RU2390331C2 - Жидкие депо-препараты - Google Patents
Жидкие депо-препараты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2390331C2 RU2390331C2 RU2006146009/15A RU2006146009A RU2390331C2 RU 2390331 C2 RU2390331 C2 RU 2390331C2 RU 2006146009/15 A RU2006146009/15 A RU 2006146009/15A RU 2006146009 A RU2006146009 A RU 2006146009A RU 2390331 C2 RU2390331 C2 RU 2390331C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- viscosity
- depot
- composition according
- composition
- mixture
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 113
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 107
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 278
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims abstract description 101
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 100
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 claims abstract description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 44
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims abstract description 39
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 36
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 claims abstract description 33
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims abstract description 33
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims abstract description 33
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims abstract description 31
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims abstract description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 24
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims abstract description 13
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 148
- AFSHUZFNMVJNKX-UHFFFAOYSA-N 1,2-di-(9Z-octadecenoyl)glycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC AFSHUZFNMVJNKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 91
- AFSHUZFNMVJNKX-LLWMBOQKSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC AFSHUZFNMVJNKX-LLWMBOQKSA-N 0.000 claims description 91
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 86
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 39
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 claims description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 34
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 claims description 33
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 claims description 33
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 claims description 32
- CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N benzydamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCCN(C)C)=NN1CC1=CC=CC=C1 CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 30
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 29
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 29
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 29
- -1 cartolol Chemical compound 0.000 claims description 24
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 19
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 16
- 229960000333 benzydamine Drugs 0.000 claims description 15
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 14
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 13
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 claims description 13
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 claims description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 11
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 11
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 claims description 10
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 9
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 9
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 claims description 9
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 9
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 8
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 8
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 8
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 claims description 7
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 7
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 claims description 7
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 claims description 7
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 6
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 claims description 6
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 claims description 6
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 claims description 6
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 6
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 6
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 6
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 6
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 claims description 5
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 5
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 5
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 5
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 5
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 claims description 5
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 claims description 5
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 claims description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 5
- 210000000282 nail Anatomy 0.000 claims description 5
- UDSFVOAUHKGBEK-CNQKSJKFSA-N testosterone undecanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCC)[C@@]1(C)CC2 UDSFVOAUHKGBEK-CNQKSJKFSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000746 testosterone undecanoate Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 claims description 5
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 claims description 5
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 5
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 claims description 4
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 4
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 4
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 4
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 claims description 4
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 claims description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 4
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 4
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 4
- DDYAPMZTJAYBOF-ZMYDTDHYSA-N (3S)-4-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical class [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DDYAPMZTJAYBOF-ZMYDTDHYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 claims description 3
- NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N GnRH Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 3
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 claims description 3
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims description 3
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 claims description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims description 3
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 3
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 claims description 2
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 claims description 2
- XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N Alphagan Chemical compound C1=CC2=NC=CN=C2C(Br)=C1NC1=NCCN1 XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010048461 Genital infection Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002610 apraclonidine Drugs 0.000 claims description 2
- IEJXVRYNEISIKR-UHFFFAOYSA-N apraclonidine Chemical compound ClC1=CC(N)=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 IEJXVRYNEISIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 claims description 2
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003679 brimonidine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000722 brinzolamide Drugs 0.000 claims description 2
- HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N brinzolamide Chemical compound CCN[C@H]1CN(CCCOC)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 2
- YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N chlorhexidine gluconate Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003333 chlorhexidine gluconate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 claims description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 2
- PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N dibenzyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N dorzolamide Chemical compound CCN[C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003933 dorzolamide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 claims description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 claims description 2
- 229940121381 gonadotrophin releasing hormone (gnrh) antagonists Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 2
- YNQQEYBLVYAWNX-WLHGVMLRSA-N ketotifen fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 YNQQEYBLVYAWNX-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003630 ketotifen fumarate Drugs 0.000 claims description 2
- IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N levobunolol Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)CNC(C)(C)C IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000831 levobunolol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001828 levocabastine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 2
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 claims description 2
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 claims description 2
- RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N pilocarpine hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002139 pilocarpine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 claims description 2
- 210000004906 toe nail Anatomy 0.000 claims description 2
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002368 travoprost Drugs 0.000 claims description 2
- TVHAZVBUYQMHBC-SNHXEXRGSA-N unoprostone Chemical compound CCCCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O TVHAZVBUYQMHBC-SNHXEXRGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004317 unoprostone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 claims description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 claims 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 claims 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- NWIUTZDMDHAVTP-UHFFFAOYSA-N betaxolol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 NWIUTZDMDHAVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N dimethyl(dioctadecyl)azanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 claims 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 claims 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims 1
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 claims 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 18
- 238000004880 explosion Methods 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 abstract description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 188
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 164
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 159
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 36
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 36
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 26
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 23
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 23
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 20
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 19
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 15
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 12
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 11
- 208000005888 Periodontal Pocket Diseases 0.000 description 10
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 10
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 10
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 10
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 10
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 10
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 description 9
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 9
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 9
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 9
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 9
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 8
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 8
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 8
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 8
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 8
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 8
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 8
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 7
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 7
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000010408 film Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 6
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 6
- JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N [(2r)-3-hexadecanoyloxy-2-[(9e,12e)-octadeca-9,12-dienoyl]oxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 5
- RARSHUDCJQSEFJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxypropiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RARSHUDCJQSEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 5
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 4
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 4
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 4
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 4
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 4
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 4
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010587 phase diagram Methods 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 4
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 4
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 210000000515 tooth Anatomy 0.000 description 4
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 3
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006735 Periostitis Diseases 0.000 description 3
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000035587 bioadhesion Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 3
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 3
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 description 3
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003460 periosteum Anatomy 0.000 description 3
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 3
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 3
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 108700004121 sarkosyl Proteins 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 3
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 3
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 3
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 3
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 3
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 3
- NGGMYCMLYOUNGM-FKSJYSFPSA-N (2e,4e,6e,8e)-10-[[(3r,4r,5s,6r)-5-methoxy-4-[(2r,3r)-2-methyl-3-(3-methylbut-2-enyl)oxiran-2-yl]-1-oxaspiro[2.5]octan-6-yl]oxy]-10-oxodeca-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound C([C@H]([C@H]([C@H]1[C@]2(C)[C@H](O2)CC=C(C)C)OC)OC(=O)\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O)C[C@@]21CO2 NGGMYCMLYOUNGM-FKSJYSFPSA-N 0.000 description 2
- DSNRWDQKZIEDDB-SQYFZQSCSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC DSNRWDQKZIEDDB-SQYFZQSCSA-N 0.000 description 2
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- GGYKPYDKXLHNTI-UHFFFAOYSA-N 2,6,10,14-tetramethylhexadecane Chemical compound CCC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C GGYKPYDKXLHNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 2
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 2
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 2
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 2
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037848 Metastatic bone disease Diseases 0.000 description 2
- 229920001730 Moisture cure polyurethane Polymers 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 2
- 102000055135 Vasoactive Intestinal Peptide Human genes 0.000 description 2
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 2
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 2
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000000064 cholinergic agonist Substances 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 238000000604 cryogenic transmission electron microscopy Methods 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 229940105990 diglycerin Drugs 0.000 description 2
- GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N diglycerol Chemical compound OCC(O)COCC(O)CO GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- DLAHAXOYRFRPFQ-UHFFFAOYSA-N dodecyl benzoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 DLAHAXOYRFRPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001983 hard palate Anatomy 0.000 description 2
- 201000000615 hard palate cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 2
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 229960003521 interferon alfa-2a Drugs 0.000 description 2
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N linoleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000004001 molecular interaction Effects 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003870 salicylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 2
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 2
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 2
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 2
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- PLFFHJWXOGYWPR-HEDMGYOXSA-N (4r)-4-[(3r,3as,5ar,5br,7as,11as,11br,13ar,13bs)-5a,5b,8,8,11a,13b-hexamethyl-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-hexadecahydrocyclopenta[a]chrysen-3-yl]pentan-1-ol Chemical compound C([C@]1(C)[C@H]2CC[C@H]34)CCC(C)(C)[C@@H]1CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@@H]1[C@@H](CCCO)C PLFFHJWXOGYWPR-HEDMGYOXSA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXRNCOAKURWTIQ-UHFFFAOYSA-L 4,5,6,7-tetrabromo-1,3,2$l^{2}-benzodioxabismole;hydrate Chemical compound O.BrC1=C(Br)C(Br)=C2O[Bi]OC2=C1Br UXRNCOAKURWTIQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 244000144927 Aloe barbadensis Species 0.000 description 1
- 235000002961 Aloe barbadensis Nutrition 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102000012936 Angiostatins Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 108700042778 Antimicrobial Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000044503 Antimicrobial Peptides Human genes 0.000 description 1
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002723 Atrial Natriuretic Factor Human genes 0.000 description 1
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 1
- RKLNONIVDFXQRX-UHFFFAOYSA-N Bromperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Br)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 RKLNONIVDFXQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 206010007270 Carcinoid syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 101710091342 Chemotactic peptide Proteins 0.000 description 1
- WJLVQTJZDCGNJN-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 WJLVQTJZDCGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009660 Cholinergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101000904177 Clupea pallasii Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N Decamethylcyclopentasiloxane Chemical compound C[Si]1(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O1 XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034423 Delivery Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 1
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 description 1
- 101710119601 Growth hormone-releasing peptides Proteins 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 229920004011 Macrolon® Polymers 0.000 description 1
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 description 1
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 1
- 108010074084 Muscle Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008934 Muscle Proteins Human genes 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010029803 Nosocomial infection Diseases 0.000 description 1
- 108010077850 Nuclear Localization Signals Proteins 0.000 description 1
- 208000010195 Onychomycosis Diseases 0.000 description 1
- 102000001490 Opioid Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010093625 Opioid Peptides Proteins 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150062589 PTGS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 206010034016 Paronychia Diseases 0.000 description 1
- 241000029132 Paronychia Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000183024 Populus tremula Species 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 101000595041 Rattus norvegicus Podocalyxin Proteins 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102400000096 Substance P Human genes 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEFQLINVKFYRCS-UHFFFAOYSA-N Triclosan Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl XEFQLINVKFYRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009311 VIPoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- DSNRWDQKZIEDDB-GCMPNPAFSA-N [(2r)-3-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC DSNRWDQKZIEDDB-GCMPNPAFSA-N 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 description 1
- 125000002714 alpha-linolenoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001384 anti-glaucoma Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000002886 arachidonoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003910 behenoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000008316 benzisoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011953 bioanalysis Methods 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000004397 blinking Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229960004037 bromperidol Drugs 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 229960002962 butenafine Drugs 0.000 description 1
- ABJKWBDEJIDSJZ-UHFFFAOYSA-N butenafine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN(C)CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 ABJKWBDEJIDSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical class C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229940086555 cyclomethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000003260 cyclooxygenase 1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 1
- 239000004053 dental implant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000021434 dietary agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- OCUJLLGVOUDECM-UHFFFAOYSA-N dipivefrin Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(OC(=O)C(C)(C)C)C(OC(=O)C(C)(C)C)=C1 OCUJLLGVOUDECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000966 dipivefrine Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 125000004016 elaidoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000004904 fingernail bed Anatomy 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229960004675 fusidic acid Drugs 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical compound O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 229940074076 glycerol formal Drugs 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 208000037824 growth disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003162 iloperidone Drugs 0.000 description 1
- XMXHEBAFVSFQEX-UHFFFAOYSA-N iloperidone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 XMXHEBAFVSFQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical group O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229950000038 interferon alfa Drugs 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 1
- 239000002973 irritant agent Substances 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 125000000403 lignoceroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012705 liquid precursor Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940003234 medrox Drugs 0.000 description 1
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000020786 mineral supplement Nutrition 0.000 description 1
- 229940029985 mineral supplement Drugs 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000000921 morphogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JLTCWSBVQSZVLT-UHFFFAOYSA-N n-[6-amino-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]-1-[19-amino-7-(2-amino-2-oxoethyl)-10-(3-amino-3-oxopropyl)-13-benzyl-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxa Chemical compound NCCCCC(C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C1NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(N)CSSC1.N1C(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 JLTCWSBVQSZVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004084 narcotic analgesic agent Substances 0.000 description 1
- 229940037525 nasal preparations Drugs 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000000734 parasympathomimetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001499 parasympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005542 parasympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 229940097134 periochip Drugs 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036314 physical performance Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001907 polarising light microscopy Methods 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960001807 prilocaine Drugs 0.000 description 1
- MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N prilocaine Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1C MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000036561 sun exposure Effects 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 description 1
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 229960003410 testosterone decanoate Drugs 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 description 1
- 201000005882 tinea unguium Diseases 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229960003500 triclosan Drugs 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 1
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 230000009677 vaginal delivery Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 235000019195 vitamin supplement Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940072358 xylocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1274—Non-vesicle bilayer structures, e.g. liquid crystals, tubules, cubic phases, cochleates; Sponge phases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/23—Calcitonins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/31—Somatostatins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
- A61K8/0295—Liquid crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
- A61K8/04—Dispersions; Emulsions
- A61K8/046—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/37—Esters of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/37—Esters of carboxylic acids
- A61K8/375—Esters of carboxylic acids the alcohol moiety containing more than one hydroxy group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
- A61K8/498—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom having 6-membered rings or their condensed derivatives, e.g. coumarin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/55—Phosphorus compounds
- A61K8/553—Phospholipids, e.g. lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/67—Vitamins
- A61K8/678—Tocopherol, i.e. vitamin E
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/68—Sphingolipids, e.g. ceramides, cerebrosides, gangliosides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/92—Oils, fats or waxes; Derivatives thereof, e.g. hydrogenation products thereof
- A61K8/922—Oils, fats or waxes; Derivatives thereof, e.g. hydrogenation products thereof of vegetable origin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0063—Periodont
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7015—Drug-containing film-forming compositions, e.g. spray-on
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
- A61Q17/04—Topical preparations for affording protection against sunlight or other radiation; Topical sun tanning preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q3/00—Manicure or pedicure preparations
- A61Q3/02—Nail coatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/10—General cosmetic use
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
- A61K2800/59—Mixtures
- A61K2800/592—Mixtures of compounds complementing their respective functions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Birds (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
Abstract
Изобретение относится к составам, образующим in vivo биологически активную депо-композицию, которые содержат маловязкие нежидкокристаллические смеси диацилглицерина, токоферола, фосфатидилхолина и кислородсодержащего органического растворителя, где биоактивный агент растворен или диспергирован в данной смеси, и где составы образуют жидкокристаллическую фазовую структуру при контакте с жидкостью тела. Указанные составы пригодны для получения парентеральных, непарентеральных и местных депо-композиций для замедленного высвобождения активных агентов. Изобретение относится также к способу получения и применению составов по изобретению и к способу доставки активного агента. Составы по изобретению обеспечивают пролонгированное контролируемое высвобождение активного агента в отсутствие эффектов «взрыва» или «задержки» при начальном высвобождении. 7 н. и 27 з.п. ф-лы, 8 ил., 20 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к предшественникам препаратов (препаратам-предшественникам) для образования in situ липидных композиций с контролируемым высвобождением. В частности, данное изобретение относится к препаратам-предшественникам в форме маловязких смесей (таких как молекулярные растворы) амфифильных компонентов и по меньшей мере одного биоактивного агента, которые претерпевают по меньшей мере один фазовой переход под действием водных жидкостей, таких как жидкости тела, с образованием, таким образом, матрицы с контролируемым высвобождением, которая возможно является биоадгезивной.
Многие биоактивные агенты, включая лекарственные средства, питательные вещества, витамины и так далее, имеют "функциональное окно". То есть существует интервал концентраций, в котором можно наблюдать, что эти агенты обеспечивают некоторый биологический эффект. Когда концентрация в соответствующей части тела (например, местно или как это демонстрирует концентрация в сыворотке) падает ниже определенного уровня, данному агенту не может быть приписан полезный эффект. Аналогично, обычно существует верхний уровень концентрации, выше которого при увеличении концентрации не получают дополнительной пользы. В некоторых случаях увеличение концентрации выше конкретного уровня приводит к нежелательным или даже опасным эффектам.
Некоторые биоактивные агенты имеют длительный период биологического полувыведения и/или широкое функциональное окно и, таким образом, их можно вводить периодически, поддерживая функциональную биологическую концентрацию на протяжении значительного промежутка времени (например, от 6 часов до нескольких суток). В других случаях скорость клиренса является высокой и/или функциональное окно является узким и, таким образом, для того, чтобы поддерживать биологическую концентрацию в рамках этого окна, требуются регулярные (или даже непрерывные) дозы малых количеств. Это может быть особенно затруднительным, когда желательными являются непероральные пути введения (например, парентеральное введение). Кроме того, в некоторых случаях, таких как подборка имплантов (например, заместителей суставов или пероральных имплантов), область желательного действия может оставаться недоступной для повторного введения. В таких случаях одиночное введение должно обеспечивать терапевтический уровень активного агента на протяжении всего промежутка времени, когда требуется эта активность.
Использовались и предлагались различные способы замедленного высвобождения биологически активных агентов. Такие способы включают перорально вводимые композиции с медленным высвобождением, такие как покрытые таблетки, препараты, предназначенные для постепенного поглощения, такие как чрескожные пластыри и импланты с медленным высвобождением, такие как "палочки", имплантированные под кожу.
Один способ, посредством которого предлагается осуществить постепенное высвобождение биоактивного агента, представляет собой так называемую "депо"-инъекцию. В этом способе биоактивный агент готовят в виде препарата с носителями, обеспечивающими постепенное высвобождение активного агента в течение периода продолжительностью несколько часов или суток. Они часто основаны на разрушающейся матрице, которая постепенно диспергируется в теле с высвобождением активного агента.
Наиболее распространенный из общепризнанных способов депо-инъекции основан на полимерной депо-системе. Обычно она представляет собой биоразлагаемый полимер, такой как поли(молочная кислота) (PLA) и/или поли(сополимер молочной и гликолевой кислоты) (PLGA), и может находиться в форме раствора в органическом растворителе, пред-полимера, смешанного с инициатором, инкапсулированных полимерных частиц или полимерных микросфер. Полимер или полимерные частицы удерживают активный агент и постепенно разрушаются, высвобождая данный агент посредством медленной диффузии и/или по мере поглощения матрицы. Примеры таких систем включают системы, описанные в US 4938763, US 5480656 и US 6113943, и могут приводить к доставке активных агентов на протяжении промежутка времени вплоть до нескольких месяцев. Эти системы, однако, имеют ряд ограничений, включая сложность изготовления и трудность стерилизации (особенно микросфер). Также заметным недостатком является местное раздражение, вызываемое молочной и/или гликолевой кислотой при высвобождении в месте инъекции. Также часто требуется довольно сложная процедура приготовления инъекционной дозы из предшествующего порошка.
С точки зрения доставки лекарственного средства, недостатком полимерных депо-композиций также является допустимость только относительно низких загрузок лекарства и наличие профиля высвобождения "взрыв/задержка". Природа полимерной матрицы, особенно когда ее применяют в виде раствора пред-полимера, вызывает начальный взрыв высвобождения лекарственного средства при первом введении композиции. После этого следует период медленного высвобождения, по мере того как начинается разрушение матрицы, с последующим в конце увеличением скорости высвобождения до желательного замедленного профиля. Такой профиль высвобождения с взрывом/задержкой может приводить к тому, что до достижения поддерживаемой функциональной концентрации концентрация активного агента in vivo непосредственно после введения "взрывается" до значений выше функционального окна, затем на протяжении лаг-периода понижается до значений ниже нижнего значения функционального окна. С функциональной и токсикологической точки зрения очевидно, что такой профиль высвобождения с взрывом/задержкой является нежелательным и может быть опасным. Он также может ограничивать равновесную концентрацию, которую можно обеспечить, из-за угрозы побочных эффектов в точке "пика".
Предпринимались попытки исследовать предыдущие депо-системы с точки зрения проблемы взрывного высвобождения. В частности, предлагалось применение гидролизованной полимолочной кислоты и включение блок-сополимеров полимолочной кислоты-полиэтиленгликоля с получением полимерной системы со "слабым взрывом", описанной в US 6113943 и US 6630115. Эти системы обеспечивают улучшенные профили, но эффект взрыв/задержка сохраняется, и они не решают других вопросов, таких как раздражение, вызванное применением полимеров, дающих кислые продукты разрушения.
Одна альтернатива более традиционным депо-системам на основе полимеров предложена в US 5807573. Там предложена основанная на липидах система диацилглицерина, фосфолипида и, возможно, воды, глицерина, этиленгликоля или пропиленгликоля, образующая систему введения в обращенной мицеллярной фазе "L1" или в кубической жидкокристаллической фазе. Так как эта депо-система образована физиологически хорошо переносимыми диацилглицеринами и фосфолипидами и не дает продуктов разрушения полимерных систем в виде молочной кислоты или гликолевой кислоты, у этой системы имеется меньшая тенденция инициировать воспаление в месте инъекции. Жидкокристаллические фазы, однако, имеют высокую вязкость, и фаза L2 также может быть слишком вязкой для легкости применения. Авторы US 5807573 также не дают какой-либо in vivo оценки профиля высвобождения данного препарата и, таким образом, не ясно, обеспечивается "взрывной" профиль или нет.
Применение неламеллярных фазовых структур (таких как жидкокристаллические фазы) в доставке биоактивных агентов в настоящее время является достаточно традиционным. Такие структуры образуются, когда амфифильное соединение подвергают воздействию растворителя, так как амфифил имеет как полярные, так и неполярные группы, которые группируются с образованием полярных и неполярных участков. Эти участки могут эффективно солюбилизировать как полярные, так и неполярные соединения. Кроме того, многие структуры, образованные амфифилами в полярных и/или неполярных растворителях, имеют очень значительную площадь полярной/неполярной границы, на которой могут быть адсорбированы и стабилизированы другие амфифильные соединения. Амфифилы также можно вводить в композицию для защиты активных агентов, по меньшей мере до некоторой степени, от агрессивных биологических сред, включая ферменты, и обеспечивая, таким образом, полезный контроль стабильности и высвобождения активного агента.
Образование неламеллярных участков на фазовых диаграммах амфифил/вода, амфифил/масло и амфифил/масло/вода является хорошо известным явлением. Такие фазы включают жидкокристаллические фазы, такие как кубическую Р, кубическую D, кубическую G и гексагональную фазу, которые на молекулярном уровне представляют собой жидкость, но демонстрируют в значительной степени дальный порядок, и фазу L3, которая содержит множественно взаимосвязанную непрерывную в обоих направлениях сеть двухслойных пластов, являющихся неламеллярными, но не имеют дальнего порядка жидкокристаллических фаз. В зависимости от кривизны их амфифильных пластов эти фазы можно описать как нормальные (средняя кривизна в направлении неполярного участка) или обращенные (средняя кривизна в направлении полярного участка).
Неламеллярные жидкокристаллические и L3-фазы являются термодинамически устойчивыми системами. То есть они не являются просто метастабильным состоянием, которое будет разделяться и/или преобразовываться в слои, ламеллярные фазы и тому подобное, а представляют собой стабильную термодинамическую форму смеси липид/растворитель.
Наряду с тем, что эффективность известных липидных депо-препаратов высока, существуют некоторые аспекты, в которых их эффективность меньше идеальной. В частности, предложенные кубические жидкокристаллические фазы являются относительно вязкими по природе. Это делает введение стандартным шприцем затруднительным и, возможно, болезненным для пациента и делает невозможной стерилизацию посредством фильтрации, так как данная композиция не может пройти через необходимую мелкопористую мембрану. В результате, композиции необходимо готовить в высокостерильных условиях, что увеличивает сложность изготовления. Когда используются фазы L2, они обычно имеют более низкую вязкость, но все же могут вызывать трудности при введении и обеспечивают доступ только к малому участку фазовой диаграммы. В частности, растворители, используемые в известных липидных препаратах, оказывают только ограниченный эффект в снижении вязкости смеси. Например, вода будет индуцировать образование высоковязкой жидкокристаллической фазы, а такие растворители как глицерин и гликоли имеют высокую вязкость и не обеспечивают какого-либо значительного полезного снижения вязкости композиции. Гликоли обычно также являются токсичными и плохо переносимыми in vivo и могут вызывать раздражение при местном применении.
Кроме того, известные липидные композиции в фазе L2 с низким содержанием растворителя могут поддерживать только относительно низкий уровень многих биоактивных агентов из-за их ограниченной растворимости в компонентах смеси в отсутствии воды. В присутствии воды, однако, данные препараты принимают вид высоковязкой кубической жидкокристаллической фазы. Было бы очень полезным предложение депо-системы, которую можно было бы инъецировать с низкой вязкостью и которая обеспечила бы высвобождение требуемой концентрации биоактивного агента с использованием меньшего объема депо-композиции.
Известные липидные депо-композиции также имеют практический доступ только к определенным фазовым структурам и композициям, потому что другие смеси или являются слишком высоковязкими для введения (например, смеси с высокими концентрациями фосфолипидов) или подвержены риску разделения на две или более отдельные фазы (такие как фаза L2 в равновесии с фазой, обогащенной фосфолипидом). В частности, концентрации фосфолипидов выше 50% недостижимы известными способами, и из фазовой диаграммы, показанной в US 5807573, очевидно, что желательная кубическая фаза стабильна при не более чем 40% фосфолипида. В результате, на практике было невозможно предложить депо-композиции с высокой концентрацией фосфолипидов или имеющие гексагональную жидкокристаллическую фазовую структуру.
Авторы настоящего изобретения теперь установили, что путем получения препарата-предшественника, содержащего определенные амфифильные компоненты, по меньшей мере один биоактивный агент и биологически приемлемый растворитель, особенно в маловязкой фазе, такой как молекулярный раствор, можно получить препарат-предшественник, разрешающий многие недостатки предыдущих депо-препаратов. В частности, данный препарат-предшественник является простым в изготовлении, может быть подвергнут стерильной фильтрации, имеет низкую вязкость (делающую возможным легкое и менее болезненное введение), позволяет включить высокий уровень биоактивного агента (позволяя, таким образом, использовать меньшее количество композиции) и/или образует in vivo требуемую неламеллярную депо-композицию, имеющую контролируемый "взрывной" или "невзрывной" профиль высвобождения. Данные композиции также образованы из веществ, которые являются нетоксичными, биоприемлемыми и биоразлагаемыми. Кроме того, данный препарат-предшественник подходит для образования депо-композиций после парентерального введения и также после непарентерального (например, местного) введения в полости тела и/или на поверхности тела, или куда-либо в другое место.
В первом аспекте настоящего изобретения, таким образом, предложен препарат-предшественник, содержащий маловязкую смесь:
а) по меньшей мере одного нейтрального диациллипида и/или токоферола;
б) по меньшей мере одного фосфолипида;
в) по меньшей мере одного биосовместимого (предпочтительно кислородсодержащего) органического растворителя;
где по меньшей мере один биоактивный агент растворен или диспергирован в маловязкой смеси, и где препарат-предшественник образует или способен образовывать по меньшей мере одну жидкокристаллическую фазовую структуру при контакте с водной жидкостью.
В общем случае, водной жидкостью будет жидкость тела, такая как жидкость с поверхности слизистой оболочки, слезы, пот, слюна, желудочно-кишечная жидкость, внесосудистая жидкость, внеклеточная жидкость, интерстициальная жидкость или плазма, и данный препарат-предшественник будет образовывать жидкокристаллическую фазовую структуру при контакте с поверхностью тела, областью или полостью (например, in vivo), при контакте с водной жидкостью тела. Препарат-предшественник по изобретению перед введением обычно не будет содержать какого-либо значительного количества воды.
Во втором аспекте изобретения также предложен способ доставки биоактивного агента в организм человека или животного, не являющегося человеком (предпочтительно млекопитающего), включающий введение (предпочтительно парентерально) препарата-предшественника, содержащего маловязкую смесь:
а) по меньшей мере одного нейтрального диациллипида и/или токоферола;
б) по меньшей мере одного фосфолипида;
в) по меньшей мере одного биосовместимого (предпочтительно кислородсодержащего) органического растворителя;
и по меньшей мере одного биоактивного агента, растворенного или диспергированного в маловязкой смеси, с образованием, таким образом, по меньшей мере одной жидкокристаллической фазовой структуры при контакте с водной жидкостью in vivo после введения. Предпочтительно, препарат-предшественник, введенный таким способом, представляет собой препарат-предшественник по изобретению, как описано выше.
Способ введения, подходящий для указанного выше способа по изобретению, будет являться способом, пригодным для состояния, которое нужно лечить, и для используемого биоактивного агента. Парентеральное депо, таким образом, будет образовано посредством парентерального (например, подкожного или внутримышечного) введения, тогда как биоадгезивная непарентеральная (например, местная) депо-композиция может быть образована путем введения на поверхность кожи, слизистую оболочку и/или ногти, на глазную, назальную, оральную или внутреннюю поверхности или в полости, такие как назальная, ректальная, вагинальная или буккальная полости, периодонтальный карман, или полости, образованные после извлечения природной или имплантированной структуры, или перед введением импланта (например, сустава, стента, косметического импланта, зубного импланта, зубной пломбы или другого импланта).
В другом аспекте настоящего изобретения также предложен способ получения жидкокристаллической композиции (особенно депо-композиции), включающий воздействие на препарат-предшественник, содержащий маловязкую смесь:
а) по меньшей мере одного нейтрального диациллипида и/или токоферола;
б) по меньшей мере одного фосфолипида;
в) по меньшей мере одного биосовместимого (предпочтительно кислородсодержащего) органического растворителя;
и по меньшей мере одного биоактивного агента, растворенного или диспергированного в маловязкой смеси, водной жидкости (особенно in vivo и/или особенно жидкости тела, как указано в данном описании изобретения). Предпочтительно вводимый препарат-предшественник представляет собой препарат-предшественник по настоящему изобретению, как описано в данном описании изобретения. Воздействие жидкости "in vivo" очевидно может происходить внутри организма или полости тела или может происходить на поверхности тела, такой как поверхность кожи, в зависимости от природы композиции.
Жидкокристаллическая композиция, образующаяся таким способом, предпочтительно является биоадгезивной, как описано в данном описании изобретения.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ получения препарата-предшественника, подходящего для введения биоактивного агента (предпочтительно млекопитающему) субъекту, причем указанный способ включает получение маловязкой смеси:
а) по меньшей мере одного нейтрального диациллипида и/или токоферола;
б) по меньшей мере одного фосфолипида;
в) по меньшей мере одного биосовместимого (предпочтительно кислородсодержащего) органического растворителя;
и растворение или диспергирование по меньшей мере одного биоактивного агента в маловязкой смеси или по меньшей мере в одном из компонентов (а), (б) или (в) перед получением маловязкой смеси. Предпочтительно препарат-предшественник, полученный таким образом, представляет собой препарат по изобретению, как описано в данном описании изобретения.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение маловязкой смеси:
а) по меньшей мере одного нейтрального диациллипида и/или токоферола;
б) по меньшей мере одного фосфолипида;
в) по меньшей мере одного биосовместимого (предпочтительно кислородсодержащего) органического растворителя;
где по меньшей мере один биоактивный агент растворен или диспергирован в маловязкой смеси, в изготовлении препарата-предшественника для применения в замедленном введении указанного активного агента, где указанный препарат-предшественник способен образовать по меньшей мере одну жидкокристаллическую фазовую структуру при контакте с водной жидкостью.
Термин "маловязкая жидкость", при использовании в данном описании изобретения, указывает смесь, которую можно легко ввести субъекту и, в частности, легко ввести при помощи устройства из стандартного шприца и иглы. На это может указывать, например, возможность дозирования из одноразового шприца на 1 мл через иглу 22 awg (American Wire Gauge, американский сортамент проволоки) (или 23 размера) посредством ручного давления. В особенно предпочтительном воплощении маловязкая смесь должна быть смесью, способной проходить через стандартную мембрану для стерильной фильтрации, такую как фильтрующий шприц 0,22 мкм. В других предпочтительных воплощениях аналогичное функциональное определение подходящей вязкости можно определить как вязкость препарата-предшественника, который можно распылить с использованием компрессорного насоса или устройства для распыления под давлением с использованием традиционного оборудования для распыления. Типичный интервал подходящих вязкостей будет, например, от 0,1 до 5000 мПа·с, предпочтительно от 1 до 1000 мПа·с при 20°С.
Обнаружилось, что путем добавления небольших количеств маловязкого растворителя, как указано в данном описании изобретения, можно обеспечить очень значительное изменение вязкости. Как показано на Фиг.2, например добавление только 5% растворителя может снизить вязкость в 100 раз, а добавление 10% может снизить вязкость вплоть до 10000 раз. Для того чтобы добиться такого нелинейного синергетического эффекта в снижении вязкости, важно, чтобы использовался растворитель подходящей низкой вязкости и подходящей полярности. Такие растворители включают растворители, описанные в данном описании изобретения ниже.
Особенно предпочтительными примерами маловязких смесей являются молекулярные растворы и/или изотропные фазы, такие как фазы L2 и/или L3. Как описано выше, L3 представляет собой неламеллярную фазу взаимосвязанных пластов, которые имеют некоторую фазовую структуру, но не имеют упорядоченности дальнего порядка, присущей жидкокристаллической фазе. В отличие от жидкокристаллических фаз, которые обычно являются высоковязкими, фазы L3 имеют более низкую вязкость. Очевидно, что смеси фазы L3 и молекулярного раствора и/или частиц фазы L3, суспендированных в основном объеме молекулярного раствора из одного или более компонентов, также являются подходящими. Фаза L2 представляет собой так называемую "обращенную мицеллярную" фазу или микроэмульсию. Наиболее предпочтительные маловязкие смеси представляют собой молекулярные растворы, фазы L3 и их смеси. Фазы L2 являются менее предпочтительными, за исключением набухших фаз L2, как описано ниже.
Согласно настоящему изобретению предложен препарат-предшественник, содержащий компоненты (а), (б), (в) и по меньшей мере один биоактивный агент, как указано в данном описании изобретения. Одним из значительных преимуществ препарата-предшественника по изобретению является то, что компоненты (а) и (б) можно ввести в состав в широком интервале соотношений. В частности, можно получить и использовать препараты-предшественники по настоящему изобретению, имеющие значительно более высокое отношение фосфолипида к нейтральному диациллипиду и/или токоферолу, чем это было достижимо ранее, без риска разделения фаз и/или неприемлемо высоких вязкостей в препарате-предшественнике. Массовые соотношения компонентов (а):(б), таким образом, могут быть любыми от 5:95, вплоть до 95:5. Предпочтительные соотношения обычно будут от 90:10 до 20:80 и более предпочтительно от 85:15 до 30:70. В одном предпочтительном воплощении изобретения имеет место большая доля компонента (б), чем компонента (а). То есть массовое соотношение (а):(б) составляет ниже 50:50, например от 48:52 до 2:98, предпочтительно от 40:60 до 10:90, и более предпочтительно от 35:65 до 20:80.
Количество компонента (в) в препаратах-предшественниках по изобретению будет по меньшей мере достаточно для обеспечения малой вязкости смеси (например, молекулярного раствора, см. выше) компонентов (а), (б) и (в) и будет легко определимым для любой конкретной комбинации компонентов стандартными способами. Само фазовое поведение можно проанализировать посредством таких методик как визуальное наблюдение в комбинации с поляризационной световой микроскопией, ядерным магнитным резонансом, крио-трансмиссионной электронной микроскопией (крио-ТЕМ), для поиска растворов, фаз L2 или L3 или жидкокристаллических фаз. Вязкость можно измерить непосредственно стандартными способами. Как описано выше, подходящей практической вязкостью является такая, при которой смесь может быть эффективно введена посредством шприца и, особенно, стерильно отфильтрована. Ее легко оценить, как указано в данном описании изобретения. Максимальное количество компонента (в), которое нужно включить, будет зависеть от точного применения препарата-предшественника, но обычно желательные свойства будут обеспечены любым количеством, образующим маловязкую смесь (например, молекулярный раствор, см. выше) и/или раствор с достаточно низкой вязкостью. Так как введение излишне больших количеств растворителя субъекту обычно является нежелательным, количество компонента (в) обычно будет ограничено не более чем десятикратным (например, трехкратным) превышением минимального количества, требующегося для образования маловязкой смеси, предпочтительно не более чем пятикратным, и наиболее предпочтительно не более чем двухкратным превышением этого количества. Композиция по настоящему изобретению, однако, может содержать большее количество растворителя, чем было бы приемлемым в композиции с немедленным дозированием. Это происходит потому, что процесс, посредством которого медленно высвобождаются активные агенты (например, образование оболочек жидкокристаллической фазы, как описано в данном описании изобретения), также служит для задержки выхода растворителя из композиции. В результате, растворитель высвобождается на протяжении некоторого времени (например, минут или часов), а не мгновенно, и, следовательно, может лучше переноситься организмом.
Более высокие доли растворителя также можно использовать для непарентеральных (например, местных) применений, особенно на поверхностях тела, где растворитель будет теряться путем испарения, а не поглощаться организмом. Для таких применений можно использовать количества, вплоть до 100 раз превышающие минимальное количество растворителя (например, вплоть до 95% по массе композиции, предпочтительно вплоть до 80% по массе, и более предпочтительно вплоть до 50% по массе), особенно когда желательным является очень тонкий слой образующегося непарентерального депо.
Когда композиции по изобретению готовят как (непарентеральный) препарат в виде аэрозольного спрея (например, для местной или системной доставки активного агента), композиция также может содержать пропеллент. Такие композиции также могут включать высокую долю растворителя, компонента (в), как рассмотрено выше, так как большая часть данного растворителя будет испаряться при дозировании композиции.
Подходящие пропелленты представляют собой летучие соединения, которые будут смешиваться с композицией по изобретению при давлении спреевого дозатора без образования высоковязких смесей. Очевидно, что они должны иметь приемлемую биосовместимость. Подходящие пропелленты будут легко определены простым тестированием, и примеры включают углеводороды (особенно C1-C4 углеводороды), диоксид углерода и азот. Также могут быть приемлемыми летучие фторуглеводороды, такие как HFC 134, 137а, 227еа и/или 152а.
В качестве общего руководства, масса компонента (в) обычно будет составлять примерно от 0,5 до 50% от общей массы раствора (а-б-в). Эта доля предпочтительно (особенно для инъецируемых доз) составляет от 2 до 30%, и более предпочтительно от 5 до 20% по массе.
Компонент "а", как указано в данном описании изобретения, представляет собой нейтральный липидный компонент, содержащий полярную "головную" группу, а также неполярные "хвостовые" группы. Обычно головные и хвостовые участки липида связаны сложноэфирной группировкой, но это присоединение может происходить посредством эфирной, амидной, углерод-углеродной связи или другого присоединения. Предпочтительные полярные головные группы являются неионными и включают полиолы, такие как глицерин, диглицерин, и группировки сахаров (например, на основе инозитольных и глюкозильных группировок); и сложные эфиры полиолов, такие как ацетатные или сукцинатные сложные эфиры. Предпочтительные полярные группы представляют собой глицерин и диглицерин, особенно глицерин.
В одном предпочтительном аспекте компонент (а) представляет собой диациллипид, в том смысле, что он имеет две неполярные "хвостовые" группы. Это обычно предпочтительно для применения моноацильных ("лизо") липидов, так как они обычно хуже переносятся in vivo. Две неполярные группы могут иметь одинаковое или разное число атомов углерода, и каждая из них, независимо, может быть насыщенной или ненасыщенной. Примеры неполярных групп включают С6-С32алкильные и алкенильные группы, которые обычно присутствуют в виде сложных эфиров длинноцепочечных карбоновых кислот. Их часто описывают путем указания числа атомов углерода и числа ненасыщенных связей в углеродной цепи. Таким образом, CX:Z означает углеводородную цепь, имеющую Х атомов углерода и Z ненасыщенных связей. Конкретные примеры включают капроиловые (С6:0), каприлоиловые (С8:0), каприловые (С10:0), лауроиловые (С12:0), миристоиловые (С14:0), пальмитоиловые (С16:0), фитаноиловые (С16:0), пальмитолеоиловые (С16:1), стеароиловые (С18:0), олеоиловые (С18:1), элаидоиловые (С18:1), линолеоиловые (С18:2), линоленоиловые (С18:3), арахидоноиловые (С20:4), бегеноиловые (С22:0) и лигноцероиловые (С24:9) группы. Таким образом, типичные неполярные цепи основаны на жирных кислотах природных сложноэфирных липидов, включая капроновую, каприловую, каприновую, лауриновую, миристиновую, пальмитиновую, фитановую, пальмитолиновую, стеариновую, олеиновую, элаидиновую, линолевую, линоленовую, арахидоновую, бегеновую или лигноцеровую кислоты или соответствующие спирты. Предпочтительными неполярными цепями являются пальмитиновая, стеариновая, олеиновая и линолевая кислоты, особенно олеиновая кислота.
Диациллипид, когда он используется как весь компонент "а" или его часть, может быть синтетическим или может происходить из очищенных и/или химически модифицированных природных источников, таких как растительные масла. В качестве компонента (а) можно использовать смеси любого числа диациллипидов. Наиболее предпочтительно этот компонент будет включать по меньшей мере часть диацилглицерина (DAG), особенно глицериндиолеат (GDO). В одном предпочтительном воплощении компонент (а) состоит из DAG. Это может быть один DAG или смесь DAG. Наиболее предпочтительным примером является DAG, содержащий по меньшей мере 50%, предпочтительно по меньшей мере 80%, и даже содержащий по существу 100% GDO.
Альтернативным или дополнительным наиболее предпочтительным классом соединений для применения в качестве всего компонента (а) или его части являются токоферолы. Термин "токоферол", при использовании в данном описании изобретения, означает неионный липидный токоферол, часто известный как витамин Е, и/или его любые подходящие соли и/или аналоги. Подходящими будут аналоги, обеспечивающие фазовое поведение, отсутствие токсичности и фазовый переход при воздействии водных жидкостей, характерное для композиций по настоящему изобретению. Такие аналоги обычно не будут образовывать жидкокристаллических фазовых структур в виде чистого соединение в воде. Наиболее предпочтительным токоферолом является сам токоферол, имеющий указанную ниже структуру. Очевидно что, особенно в случае, когда он очищен из природного источника, могут присутствовать небольшие доли нетокоферольного "загрязнения", но этого будет недостаточно, чтобы изменить полезное фазовое поведение или отсутствие токсичности. Обычно токоферол будет содержать не более 10% соединений - нетокоферольных аналогов, предпочтительно не более 5%, и наиболее предпочтительно не более 2% по массе.
Токоферол
В другом полезном воплощении изобретения компонент (а) состоит по существу из токоферолов, в частности из токоферола, показанного выше.
Предпочтительная комбинация составных частей компонента (а) представляет собой смесь по меньшей мере одного DAG (например, GDO) с по меньшей мере одним токоферолом. Такие смеси включают от 2:98 до 98:2 по массе токоферола:GDO, например от 10:90 до 90:10 токоферола: GDО и, особенно, от 20:80 до 80:20 этих соединений. Также подходящими являются аналогичные смеси токоферола с другими DAG.
Компонент "б" в настоящем изобретении представляет собой по меньшей мере один фосфолипид. Как и в случае с компонентом (а), этот компонент содержит полярную головную группу и по меньшей мере одну неполярную хвостовую группу. Различие между компонентами (а) и (б) принципиально лежит в полярной группе. Неполярные части, таким образом, можно подходящим образом получать из жирных кислот или соответствующих спиртов, рассмотренных выше для компонента (а). Обычно, фосфолипид будет содержать две неполярные группы, хотя одна или более чем одна составная часть этого компонента может иметь одну неполярную группировку. Когда присутствует более чем одна неполярная группа, они могут быть одинаковыми или разными.
Предпочтительные полярные "головные" группы фосфолипидов включают фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин и фосфатидилинозит. Наиболее предпочтительным является фосфатидилхолин (PC). В предпочтительном воплощении компонент (б), таким образом, состоит по меньшей мере из 50% PC, предпочтительно по меньшей мере из 70% PC, и наиболее предпочтительно по меньшей мере из 80% PC. Компонент (б) может по существу состоять из PC.
Фосфолипидная часть даже более подходящим образом, чем диациллипидная часть, может происходить из природного источника. Подходящие источники фосфолипидов включают яйцо, сердце (например, коровье), мозг, печень (например, коровью) и растительные источники, включая сою. Такие источники могут обеспечить одну или более чем одну составную часть компонента (б), который может содержать любую смесь фосфолипидов.
Так как препараты-предшественники по изобретению следует вводить субъекту для контролируемого высвобождения активного агента, предпочтительно, чтобы компоненты (а) и (б) являлись биосовместимыми. В этом отношении предпочтительно использовать, например, диациллипиды и фосфолипиды, а не моноацильные (лизо) соединения. Заметным исключением из этого является токоферол, как описано выше. Хотя он и имеет только одну алкильную цепь, он не является "лизо" липидом в традиционном смысле. Природа токоферола как хорошо переносимого незаменимого витамина очевидно делает его весьма подходящим по биосовместимости.
Кроме того, наиболее предпочтительно, чтобы липиды и фосфолипиды компонентов (а) и (б) являлись встречающимися в природе (происходящими из природного источника или имеющими синтетическое происхождение). Встречающиеся в природе липиды имеют тенденцию вызывать меньшее воспаление и реакцию организма субъекта. Это не только более удобно для данного субъекта, но и может увеличивать время пребывания образующихся депо-композиций, особенно парентеральных депо, так как к месту введения рекрутируется меньшая активность иммунной системы. Однако в некоторых случаях может быть желательным включение в компоненты (а) и/или (б) доли липида, не встречающегося в природе. Это может быть, например, "эфирный липид", в котором головные и хвостовые группы связаны простой эфирной связью, а не сложноэфирной связью. Такие липиды, не встречающиеся в природе, например, можно использовать для изменения скорости разрушения образующейся депо-композиции путем приобретения большей или меньшей растворимости или уязвимости в отношении механизмов разрушения, присутствующих в сайте высвобождения активного агента. Хотя в объем настоящего изобретения попадают все соотношения, в общем случае по меньшей мере 50% каждого из компонентов (а) и (б) будут липидами, встречающимися в природе. Эта доля предпочтительно будет составлять по меньшей мере 75% и может составлять вплоть до по существу 100%.
Две особенно предпочтительные комбинации компонентов (а) и (б) представляют собой GDO с PC и токоферол с PC, особенно в интервале 30-90 мас.% GDO/токоферол, 10-60 мас.% PC и 1-30% растворителя (особенно этанола, NMP (N-метилпирролидона) и/или изопропанола).
Помимо амфифильных компонентов (а) и (б) препараты-предшественники по данному изобретению также могут содержать дополнительные амфифильные компоненты в относительно низких содержаниях. В одном воплощении изобретения препарат-предшественник содержит вплоть до 10% (по массе компонентов (а) и (б) заряженного амфифила, особенно анионного амфифила, такого как жирная кислота. Предпочтительные жирные кислоты для этой цели включают капроновую, каприловую, каприновую, лауриновую, миристиновую, пальмитиновую, фитановую, пальмитолиновую, стеариновую, олеиновую, элаидиновую, линолевую, линоленовую, арахидоновую, бегеновую или лигноцеровую или соответствующие спирты. Предпочтительными жирными кислотами являются пальмитиновая, стеариновая, олеиновая и линолевая кислоты, особенно олеиновая кислота. Особенно полезным является то, чтобы данный компонент использовался в комбинации с катионным пептидным активным агентом (смотрите ниже). Полагают, что комбинация анионного липида и катионного пептида обеспечивает композицию с замедленным высвобождением особенной ценности. Отчасти это может быть обусловлено улучшенной защитой пептида от разлагающих его ферментов, присутствующих in vivo.
Компонент "в" препаратов-предшественников по изобретению представляет собой кислородсодержащий органический растворитель. Так как данный препарат-предшественник должен образовывать депо-композицию после введения (например, in vivo) при контакте с водной жидкостью, желательно, чтобы этот растворитель переносился субъектом и был способен смешиваться с водной жидкостью и/или диффундировать или растворяться из препарата-предшественника в водную жидкость. Таким образом, предпочтительными являются растворители, имеющие по меньшей мере умеренную растворимость в воде.
В предпочтительном варианте растворитель является таким, что относительно малое его добавление к композиции, содержащей (а) и (б), т.е. менее 20%, или более предпочтительно менее 10%, обеспечивает большое снижение величины вязкости на один порядок или более. Как раскрыто в данном описании изобретения, добавление 10% растворителя может обеспечить снижение величины вязкости на два, три или даже четыре порядка по сравнению с композицией, не содержащей растворителя, даже если эта композиция представляет собой раствор или фазу L2, не содержащую растворителя, или содержащую неподходящий растворитель, такой как воду (относится к особому случаю, рассмотренному ниже) или глицерин.
Типичные растворители, подходящие для применения в качестве компонента (в), включают по меньшей мере один растворитель, выбранный из спиртов, кетонов, сложных эфиров (включая лактоны), простых эфиров, амидов и сульфоксидов. Примеры подходящих спиртов включают этанол, изопропанол и глицеринформаль. Моноолы (моноспирты) являются предпочтительными по сравнению с диолами и полиолами. Когда используются диолы и полиолы, их предпочтительно используют в комбинации с по меньшей мере равным количеством моноола или другого предпочтительного растворителя. Примеры кетонов включают ацетон и пропиленкарбонат. Подходящие простые эфиры включают диэтиловый эфир, гликофурол, диэтиленгликоля моноэтиловый эфир, диметилизобарбид и полиэтиленгликоли. Подходящие сложные эфиры включают этилацетат и изопропилацетат, а диметилсульфид представляет собой подходящий сульфидный растворитель. Подходящие амиды и сульфоксиды включают диметилацетамид (DMA), N-метилпирролидон (NMP), 2-пирролидон и диметилсульфоксид (DMSO). Менее предпочтительные растворители включают диметилизосорбид, тетрагидрофурфуриловый спирт, диглим и этиллактат.
Так как препараты-предшественники предназначены для введения живому субъекту, необходимо, чтобы растворитель, компонент (в) был достаточно биосовместимым. Степень этой биосовместимости будет зависеть от способа применения и, так как компонент (в) может быть любой смесью растворителей, очевидно, что может присутствовать определенное количество растворителя, который в больших количествах не был бы приемлемым. В целом, однако, растворитель или смесь, образующая компонент (в), не должна вызывать неприемлемых реакций у субъекта при введении. Обычно такие растворители будут представлять собой углеводороды или предпочтительно кислородсодержащие углеводороды, причем обе группы возможно будут иметь другие заместители, такие как азотсодержащие группы. Предпочтительно, чтобы компонент (в) не содержал или небольшое количество компонента (в) содержало галогено-замещенные углеводороды, так как они склонны иметь более низкую биосовместимость. Когда необходима часть галогенированного растворителя, такого как дихлорметан или хлороформ, эта доля обычно будет минимизирована. Очевидно, что можно использовать больший диапазон растворителей, когда депо-композиции будут образовываться непарентерально, чем когда депо будет парентеральным.
Компонент (в), при использовании в данном описании изобретения, может представлять собой один растворитель или смесь подходящих растворителей, но обычно будет иметь низкую вязкость. Это важно, так как одним из ключевых аспектов настоящего изобретения является то, что оно обеспечивает препараты-предшественники, которые имеют низкую вязкость, и главная роль подходящего растворителя состоит в снижении этой вязкости. Это снижение будет комбинацией эффекта более низкой вязкости растворителя и эффекта молекулярных взаимодействий между растворителем и липидной композицией. Одним наблюдением авторов настоящего изобретения является то, что кислородсодержащие растворители с низкой вязкостью, описанные в данном описании изобретения, осуществляют очень полезные и неожиданные молекулярные взаимодействия с липидными частями композиции, обеспечивая, таким образом, нелинейное снижение вязкости при добавлении небольшого объема растворителя. Вязкость "маловязкого" растворителя, компонента (в) (одиночный растворитель или смесь) обычно должна составлять не более 18 мПа·с при 20°С. Предпочтительно она составляет не более 15 мПа·с, более предпочтительно, не более 10 мПа·с и, наиболее предпочтительно, не более 7 мПа·с при 20°С.
Растворитель, компонент (в), обычно, по меньшей мере частично, будет теряться при образовании in vivo депо-композиции или разбавляться путем поглощения воды из окружающего воздуха и/или ткани. Следовательно, предпочтительно, чтобы компонент (в) по меньшей мере до некоторой степени смешивался с водой и/или диспергировался в воде, и по меньшей мере он не должен отталкивать воду до такой степени, чтобы предотвращать поглощение воды. В этом отношении также предпочтительными являются кислородсодержащие растворители с относительно малым числом атомов углерода (например, вплоть до 10 атомов углерода, предпочтительно вплоть до 8 атомов углерода). Очевидно что, когда присутствует больше атомов кислорода, растворитель будет иметь тенденцию оставаться растворимым в воде при наличии большего числа атомов углерода. Отношение углерода к гетероатому (например, N, О, предпочтительно кислороду), таким образом, часто будет составлять приблизительно от 1:1 до 6:1, предпочтительно от 2:1 до 4:1. Когда используется растворитель с отношением, находящимся вне одного из этих предпочтительных интервалов, тогда предпочтительно он будет присутствовать в количестве не более 75%, предпочтительно не более 50%, в комбинации с предпочтительным растворителем (таким как этанол). Это можно использовать, например, для снижения скорости испарения растворителя из препарата-предшественника для того, чтобы контролировать скорость образования жидкокристаллического депо.
Дополнительным преимуществом настоящих препаратов-предшественников является то, что в систему можно включить большее количество биоактивного агента. В частности, путем подходящего выбора компонентов (а)-(в) (особенно (в)) в препаратах-предшественниках можно растворить или суспендировать большие количества активного агента. Обычно липидные компоненты в отсутствие воды относительно плохо солюбилизируются, а в присутствии воды образует фазы, слишком вязкие для легкого введения. Более высокие соотношения биоактивного агента можно включить путем применения подходящих растворителей в качестве компонента (в), и этот уровень будет либо растворяться в депо-композиции, когда она образуется in situ, или может образовать микрокапли или микрокристаллы, которые будут постепенно растворяться и высвобождать активный агент. Подходящий выбор растворителя возможно будет осуществить путем традиционного экспериментирования в рамках представленных в данном описании изобретения указаний.
Препараты-предшественники по настоящему изобретению обычно не содержат значительных количеств воды. Так как по существу из липидной композиции невозможно удалить все следовые количества воды, данную характеристику следует воспринимать как указание на то, что существует только такое минимальное следовое количество воды, которое не может быть легко удалено. Такое количество обычно будет составлять менее 1% по массе, предпочтительно менее 0,5% по массе препарата-предшественника. В одном предпочтительном аспекте препараты-предшественники по данному изобретению не содержат глицерин, этиленгликоль или пропиленгликоль и содержат не более чем следовое количество воды, как описано только что.
Однако существует конкретное воплощение настоящего изобретения, в котором могут быть допустимы более высокие доли воды. Это имеет место, когда вода присутствует как часть компонента-растворителя в комбинации с дополнительным смешивающимся с водой компонентом (в) (одиночным растворителем или смесью). В этом воплощении может присутствовать вплоть до 10 мас.% воды, при условии что также присутствует по меньшей мере 3 мас.%, предпочтительно по меньшей мере 5%, и более предпочтительно по меньшей мере 7 мас.% компонента (в), и компонент (в) является смешивающимся с водой, и что образующиеся препараты-предшественники остаются невязкими и, таким образом, не образуют жидкокристаллической фазы. Обычно будет присутствовать большее количество компонента (в) по массе, чем масса воды, включенной в препарат-предшественник. Наиболее подходящие растворители для применения с водой в этом аспекте изобретения включают этанол, изопропиловый спирт, NMP, ацетон и этилацетат.
Препараты-предшественники по настоящему изобретению содержат один или более чем один биоактивный агент (указываемый также в данном описании изобретения как "активный агент"). Активные агенты могут представлять собой любое соединение, обладающее нужным биологическим или физиологическим эффектом, такое как белок, лекарственное средство, антиген, питательное вещество, косметическое средство, ароматическое вещество, корригент, диагностический агент, фармацевтический агент, витамин или диетический агент, и будут приготовлены в виде препарата в количестве, достаточном для обеспечения in vivo концентрации на функциональном уровне (включая локальные концентрации для местных композиций). При некоторых обстоятельствах один или более из компонентов (а), (б) и/или (в) также может быть активным агентом, хотя предпочтительно активный агент не должен быть одним из этих компонентов. Наиболее предпочтительными активными агентами являются фармацевтические агенты, включая лекарственные средства, вакцины и диагностические агенты.
Лекарственные агенты, которые можно доставлять посредством настоящего изобретения, включают лекарственные средства, которые действуют на клетки и рецепторы, периферические нервы, адренергические рецепторы, холинергические рецепторы, скелетные мышцы, сердечно-сосудистую систему, гладкие мышцы, систему циркуляции крови, эндокринную и гормональную систему, систему кровообращения, синоптические сайты, синаптические сайты нейроэффекторов, иммунную систему, репродуктивную систему, скелетную систему, аутакоидную систему, пищеварительную и экскреторную системы, гистаминную систему и центральную нервную систему.
Примеры лекарственных средств, которые можно доставлять посредством композиции по настоящему изобретению, включают, без ограничения ими, антибактериальные агенты, такие как β-лактамы или макроциклические пептидные антибиотики, противогрибковые агенты, такие как полиеновые макролиды (например, амфотерицин В) или азольные противогрибковые средства, противораковые и/или противовирусные лекарственные средства, такие как нуклеозидные аналоги, паклитаксел и его производные, противовоспалительные агенты, такие как нестероидные противовоспалительные лекарственные средства и кортикостероиды, сердечно-сосудистые лекарственные средства, включая агенты, понижающие уровень холестерина и давление крови, анальгетики, антипсихотические средства и антидепрессанты, включая ингибиторы захвата серотонина, простагландины и их производные, вакцины и модуляторы костных процессов. Диагностические агенты включают соединения, меченые радиоизотопами, и контрастирующие агенты, включая агенты, усиливающие контрастность рентгеновских лучей, ультразвука и MRI (магнитно-резонансная томография). Питательные вещества включают витамины, коферменты, биологически активные добавки и пр.
Особенно подходящие активные агенты включают агенты, которые в нормальных условиях имели бы короткое время пребывания в организме из-за быстрого распада или экскреции, и агенты с плохой пероральной биодоступностью. Они включают активные агенты на основе пептидов, белков и нуклеиновых кислот, гормоны и другие встречающиеся в природе агенты в их природной или модифицированной формах. Путем введения таких агентов в виде депо-композиций, образующихся из препарата-предшественника по настоящему изобретению, данные агенты обеспечиваются на постоянном уровне на протяжении промежутка времени, длительность которого может составлять сутки, недели или даже несколько месяцев, несмотря на наличие высоких скоростей клиренса. Это обеспечивает явные преимущества в показателях стабильности и соблюдения пациентами схемы и режима лечения по сравнению с многоразовой ежесуточной дозировкой в течение того же самого промежутка времени. В одном предпочтительном воплощении активный агент, таким образом, имеет время биологического полувыведения (при проникновении в кровяную систему) менее 1 суток, предпочтительно менее 12 часов, и наиболее предпочтительно менее 6 часов. В некоторых случаях это время может быть коротким, например 1-3 часа или менее. Подходящими агентами также являются агенты с плохой пероральной биодоступностью по сравнению с той, которая достигается при инъекции, когда активный агент также или альтернативно имеет биодоступность ниже 0,1%, особенно ниже 0,05% в пероральных препаратах.
Активные агенты на основе пептидов и белков включают лекарственные средства для человека и ветеринарии, выбранные из группы, состоящей из адренокортикотропного гормона (АСТН) и его фрагментов, ангиотензина и родственных ему пептидов, антител и их фрагментов, антигенов и их фрагментов, атриальных натрийуретических пептидов, биоадгезивных пептидов, брадикининов и родственных им пептидов, кальцитонинов и родственных им пептидов, фрагментов рецепторных белков клеточной поверхности, хемотаксических пептидов, циклоспоринов, цитокинов, динорфинов и родственных им пептидов, эндорфинов и фрагментов Р-лидотропина, энкефалина и родственных ему белков, ингибиторов ферментов, иммуностимулирующих пептидов и полиаминокислот, фрагментов фибронектина и родственных ему пептидов, желудочно-кишечных пептидов, агонистов и антагонистов гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH), глюкагоноподобных пептидов, пептидов, высвобождающих гормон роста, иммуностимулирующих пептидов, инсулинов и инсулиноподобных факторов роста, интерлейкинов, гормонов, высвобождающих лютенизирующий гормон (LHRH), и родственных им пептидов, меланоцит-стимулирующих гормонов и родственных им пептидов, пептидов, относящихся к сигналу ядерной локализации, нейротензинов и родственных им пептидов, нейротрансмиттерных пептидов, опиоидных пептидов, окситоцинов, вазопрессинов и родственных им пептидов, паращитовидного гормона и его фрагментов, протеинкиназ и родственных им пептидов, соматостатинов и родственных им пептидов, субстанции Р и родственных ей пептидов, трансформирующих факторов роста (TGF) и родственных им пептидов, фрагментов фактора некроза опухолей, токсинов и токсоидов и функциональных пептидов, таких как противораковые пептиды, включая ангиостатины, антигипертензивные пептиды, пептиды, обладающие противосвертывающим действием, и противомикробные пептиды, выбранные из группы, состоящей из белков, таких как иммуноглобулины, ангиогенины, морфогенные белки кости, хемокины, колониестимулирующие факторы (CSF), цитокины, факторы роста, интерфероны (тип I и II), интерлейкины, лептины, факторы, ингибирующие лейкемию, факторы стволовых клеток, трансформирующие факторы роста и факторы некроза опухолей.
Дополнительным значительным преимуществом депо-композиций по настоящему изобретению является то, что активные агенты высвобождаются постепенно на протяжении длительных периодов времени без необходимости повторной дозировки. Композиции, таким образом, очень подходят для ситуаций, когда соблюдение пациентом схемы и режима лечения является затруднительным, ненадежным, и когда очень важным является уровень дозировки, как, например, в случае активных агентов, изменяющих настроение, активных агентов с узким терапевтическим окном и активных агентов, вводимых детям или людям, чей стиль жизни не является совместимым с надежным режимом дозировки, а также для активных агентов, влияющих на "стиль жизни", когда неудобство повторной дозировки может перевесить пользу от активного агента. Конкретные классы активных агентов, для которых этот аспект обеспечивает особое преимущество, включают контрацептивные средства, гормоны, включая контрацептивные гормоны, и особенно гормоны, используемые для детей, такие как гормон роста, антиаддиктивные агенты, добавки, такие как витамины или минеральные добавки, антидепрессанты и противоконвульсивные средства.
Катионные пептиды являются особенно подходящими для применения, когда часть препарата-предшественника включает анионный амфифил, такой как жирную кислоту. В этом воплощении предпочтительные пептиды включают октреотид, ланреотид, кальцитонин, окситоцин, интерферон-бета и -гамма, интерлейкины 4, 5, 7 и 8 и другие пептиды, имеющие изоэлектрическую точку выше рН 7, особенно выше рН 8.
В одном предпочтительном аспекте настоящего изобретения композиция по изобретению является такой, что фаза I2 или смешанная фаза, включающая фазу I2, образуется при воздействии водных жидкостей и в композицию включен полярный активный агент. Особенно подходящие полярные активные агенты включают пептидные и белковые активные агенты, олигонуклеотиды и небольшие водорастворимые активные агенты, включая перечисленные выше. Особенно интересными в этом аспекте являются пептид октреотид и другие пептиды, родственные соматостатину, интерфероны альфа и бета, глюкагоноподобные пептиды 1 и 2, лупрорелин и другой агонист GnRH, абареликс и другие антагонисты GnRH, интерферон-альфа и -бета, золендронат и ибандронат и другие бифосфонаты и полярный активный хлоргексидин (например, хлоргексидина диглюконат и хлоргексидина дигидрохлорид).
Особым преимуществом настоящего изобретения при использовании в комбинации с белковыми/пептидными активными агентами является то, что подавляется агрегация активного агента. В одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения, таким образом, предложен депо-предшественник и, в частности, депо-композиция, как описано в данном описании изобретения, которая содержит по меньшей мере один пептидный (например, антитело) или белковый активный агент, где не более 5% активного агента находится в агрегированной форме. Предпочтительно агрегировано не более 3%, и наиболее предпочтительно в агрегированной форме находится не более 2% (особенно менее 2%). Эта стабилизация неагрегированного белка является весьма полезной с точки зрения высокой эффективности, небольших побочных эффектов и предсказуемого профиля поглощения. Кроме того, ожидается, что белковые/пептидные терапевтические агенты будут иметь низкие уровни агрегации белка для того, чтобы обеспечить одобрение регулирующими органами.
Количество биоактивного агента, которое нужно приготовить с препаратами-предшественниками по настоящему изобретению, будет зависеть от функциональной дозы и промежутка времени, на протяжении которого депо-композиция, образующаяся при введении, будет обеспечивать замедленное высвобождение. Обычно доза, приготовленная в виде препарата, для конкретного агента будет приблизительно эквивалентна нормальной суточной дозе, умноженной на число суток, на протяжении которых данный препарат должен обеспечить высвобождение. Очевидно, это количество необходимо будет подобрано с учетом любых побочных эффектов большой дозы в начале лечения, и, таким образом, это обычно будет максимальной используемой дозой. Точное количество, подходящее в любом случае, легко будет определено соответствующим экспериментированием.
В одном воплощении препараты-предшественники по настоящему изобретению обычно будут вводить парентерально. Это введение обычно не будет осуществляться внутрисосудистым способом, но предпочтительно будет подкожным, внутриполостным или внутримышечным. Обычно такое введение будет осуществляться путем инъекции, причем данный термин используется в данном описании изобретения для указания любого способа, при котором препарат проходит через кожу, например посредством иглы, катетера или безигольного инжектора.
В парентеральных (особенно подкожных) депо-предшественниках предпочтительными активными агентами являются активные агенты, подходящие для системного введения, включая антибактериальные агенты (включая амикацин, моноциклин и доксициклин), местные и системные анальгетики (включающие бупивакаин, трамадол, фентанил, морфин, гидроморфон, метадон, оксикодон, кодеин, аспирин, ацетаминофен), NSAIDS (нестероидные противовоспалительные лекарственные средства) (такие как ибупрофен, напроксен, кетепрофен, индометансин, сулиндак, толметин, салициловые кислоты, такие как салициламид, дифлунизал), ингибиторы Сох1 или Сох2 (такие как целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб), противораковые агенты (включая октреотид, ланреотид, бусерелин, лупрорелин, госерелин, трипторелин, аворелин, деслореин, абареликс, дегареликс, фулвестрант, интерферон-альфа, интерферон-бета, дарбепоэтин-альфа, эпоэтин-альфа, -бета, -дельта и паклитаксел), антипсихотические средства (подобные бромперидолу, рисперидону, оланзапину, илоперидону, палиперадону, пипотиазину и зуклопентиксолу), противовирусные агенты, антиконвульсанты (например, тиагабин, топирамат или габапентин) или никотин, гормоны (такие как тестостерон и тестостерона ундеканоат, медроксипрогестерон, эстрадиол), гормоны роста (подобные гормону роста человека) и факторы роста (подобные гранулоцитарно-макрофагальному колониестимулирующему фактору).
В альтернативном воплощении препараты по настоящему изобретению могут образовать непарентеральные депо, где активный агент медленно высвобождается на поверхности тела. В этом воплощении особенно важно, чтобы препараты-предшественники по изобретению и/или жидкокристаллические депо-композиции, образованные из них, предпочтительно были биоадгезивными. То есть композиции должны покрывать поверхность, на которую их нанесли и/или на которой они образуются, как это целесообразно, и должны оставаться на ней, даже когда эта поверхность подвергается воздействию потока воздуха или жидкости, и/или трения. Особенно предпочтительно, чтобы образующиеся жидкокристаллические депо-композиции были устойчивы к промыванию водой. Например, небольшой объем депо-предшественника можно нанести на поверхность тела и в течение 5 минут подвергать воздействию потока воды, величиной в пятьсот раз больше собственного объема депо-предшественника в минуту. После такой обработки композицию можно считать биоадгезивной, если было потеряно менее 50% биоактивного агента. Предпочтительно этот уровень потерь будет сравнимым при пропускании потока воды в 1000 раз и более предпочтительно в 10000 раз превышающего объем композиции в минуту в течение пяти или предпочтительно 10 минут.
Хотя непарентеральные депо-композиции по настоящему изобретению могут поглощать некоторое количество или всю воду, необходимую для образования жидкокристаллической фазовой структуры, из биологических поверхностей, с которыми они контактируют, некоторое дополнительное количество воды также может поглощаться из окружающего воздуха. В частности, когда образуется тонкий слой с большой площадью поверхности, тогда сродство данной композиции к воде может быть достаточным для того, чтобы она образовала жидкокристаллическую фазовую структуру при контакте с водой, находящейся в воздухе. В данном воплощении "водная жидкость", упоминаемая в данном описании изобретения, таким образом, по крайней мере частично представляет собой воздух, содержащий некоторое количество влаги.
Непарентеральные депо-композиции обычно будут образовываться путем местного нанесения препарата-предшественника на поверхность тела или в естественную или искусственно полученную полость тела и/или на поверхность импланта. Это нанесение может представлять собой непосредственное нанесение жидкости, например путем распыления, окунания, промывания, нанесения с помощью прижимного или шарикового ролика, внутриполостной инъекции (например, в открытую полость с применением или без применения иглы), смазывания, закапывания (особенно в глаза), намазывания и аналогичными способами. Высокоэффективный способ представляет собой аэрозольное распыление или распыление нагнетанием, и очевидно требуется, чтобы вязкость препарата-предшественника была настолько низкой, насколько это возможно, и, таким образом, очень подходящей для композиций по изобретению. Непарентеральные депо, однако, можно использовать для введения системных агентов, например, трансмукозально или трансдермально.
Непарентеральные депо также можно использовать для нанесения на поверхности, в частности имплантов и веществ, которые будут находиться в контакте с телом или с частью или с жидкостью тела. Приспособления, такие как импланты, катетеры и прочее, таким образом, можно обрабатывать путем окунания в препараты-предшественники по изобретению или опрыскивания препаратами-предшественниками по изобретению, которые будут формировать устойчивый слой, уменьшающий попадание инфекционного агента. Противоинфекционные активные агенты особенно подходят для этого аспекта.
Состояния, особенно подходящие для каузального или симптоматического лечения при помощи местных биоадгезивных депо-композиций по настоящему изобретению, включают состояния кожи (такие как болезненность, возникающую по любой причине, включая образование трещин, царапин) и состояния кожи, включая экзему и герпес), состояния глаз, болезненность в гениталиях (включая болезненность, обусловленную генитальной инфекцией, такой как генитальный герпес), инфекции и состояния ногтей пальцев рук и/или ног (такие как бактериальные или грибковые инфекции ногтей, например, онихомикоз или паронихия). Биоадгезивные препараты местного типа также можно использовать для введения системных активных агентов (например, препарата), в частности путем поглощения кожей, пероральным, чрескожным или ректальным путями. Предпочтительным примером является лекарство против укачивания, а также никотин (например, для помощи против курения). Там, где это позволяет контекст "местное введение", как оно упоминается в данном описании изобретения, включает системные агенты, нанесенные непарентерально на конкретный участок тела.
Периодонтальные инфекции особенно подходят для лечения композициями по настоящему изобретению. В частности, известные композиции для лечения периодонтальной инфекции трудны в нанесении или, как правило, неэффективны. Наиболее широко используемая периодонтальная депо-композиция включает вставку в периодонтальное пространство коллагенового "чипа", из которого высвобождается противоинфекционный агент. Этот чип трудно вставить, и он не соответствует по форме и объему периодонтальному пространству, так что могут остаться необработанными карманы с инфекцией. В отличие от этого, композиции по настоящему изобретению, наносимые в виде маловязких препаратов-предшественников, можно легко и быстро инъецировать в периодонтальное пространство, и они будут растекаться, точно адаптируясь к этому пространству и заполняя доступный объем. Данные композиции затем быстро поглощают воду с образованием прочного геля, устойчивого к водным условиям во рту. Единственная известная предыдущая попытка такого инъекционного периодонтального лечения основывалась на дисперсиях относительно высокой вязкости, которые было трудно наносить и которые были подвержены нежелательному разделению фаз. Теперь все эти недостатки исправлены в композициях по настоящему изобретению, как описано в данном описании изобретения. Очень подходящими активными агентами для периодонтального введения являются противоинфекционные агенты, особенно бензидамин, трамадол и хлоргексидин.
Непарентеральные депо-композиции также очень полезны в комбинации с нефармацевтическими активными агентами, такими как косметические активные агенты, ароматизаторы, эфирные масла и пр. Такие нефармацевтические депо будут сохранять важные аспекты биоадгезии и замедленное высвобождение, обеспечивая продолжительные косметические эффекты, но и могут быть легко нанесены распылением или натиранием. Это также применимо к агентам, которые имеют как косметическую, так и медицинскую (особенно профилактическую) пользу, например солнцезащитным агентам. Так как депо-композиции местного типа обеспечивают прочные водостойкие барьеры, которые могут солюбилизировать высокие уровни активных агентов, они особенно подходят для солнцезащитных кремов в комбинации с агентами, поглощающими и/или рассеивающими ультрафиолетовый свет (UV, например UVa, UVb и/или UVc), особенно когда желательными являются высокие уровни защиты. Данные композиции, кроме того, являются высоко биосовместимыми и могут действовать, увлажняя и смягчая кожу в процессе солнечного воздействия. Композиции по изобретению, содержащие смягчающие агенты, такие как Aloe vera, также являются очень подходящими для применения с целью смягчения и увлажнения после воздействия солнечного света или на коже, которая является сухой, воспаленной или поврежденной, например из-за раздражения, ожога или ссадин.
Активные агенты, особенно подходящие для непарентерального (например, местного) введения в виде депо, включающего пероральный, буккальный, назальный, глазной, кожный и вагинальный пути доставки, включают антибактериальные агенты, такие как хлоргексидин, хлорамфеникол, триклозан, тетрациклин, тербинафин, тобрамицин, фузидат натрия, бутенафин, метронидазол (последний особенно для (например, симптоматического) лечения розовых угрей - акне взрослых и некоторых вагинальных инфекций), антивирусные агенты, включая ацикловир, противоинфекционные агенты, такие как биброкатол, ципрофлоксацин, левофлоксацин, местные анальгетики, такие как бензидамин, лидокаин, прилокаин, ксилокаин, бупивакаин, анальгетики, такие как трамадол, фентанил, морфин, гидроморфон, метадон, оксикодон, кодеин, аспирин, ацетаминофен, NSAIDS, такие как ибупрофен, флурбипрофен, напроксен, кетопрофен, фенопрофен, диклофенак, этодалак, дифлунизал, оксапроксин, пироксикам, индометансин, сулиндак, толметин, салициловые кислоты, такие как салициламид и дифлунизал, ингибиторы Сох1 или Сох2, такие как целекоксиб, рофекоксиб или валдекоксиб, кортикостероиды, противораковые и иммуностимулирующие агенты (например, метиламинолевулината гидрохлорид, интерферон-альфа и -бета), антиконвульсанты (например, тиагабина топирамат или габапентин), гормоны (такие как тестостерон и тестостерона ундеканоат, медроксипрогестерон, эстрадиол), гормоны роста (подобные гормону роста человека) и факторы роста (подобные гранулоцитарно-макрофагальному колониестимулирующему фактору), иммунодепрессанты (циклоспорин, сиролимус, такролимус), никотин и противовирусные агенты (например, ацикловир).
Некоторые конкретные активные агенты, которые, как обнаружили авторы изобретения, образуют высокоэффективные депо по изобретению, включают следующие:
Для инъецируемых депо-продуктов длительного действия с гидрофильными активными агентами;
1) октреотид (или другие аналоги соматостатина, такие как ланреотид, для лечения саркоидных и VIР(вазоактивный интестинальный пептид)-продуцирующих опухолей и акромегалии). Формируемые подкожные депо, особенно с GDO и PC (фосфатидилхолином), имеющие продолжительность замедленного высвобождения более одного месяца, у которых выявляется менее 20% октреотида, распавшегося за один месяц в депо, разбухающем в воде при 37°С. Наблюдалась неожиданно хорошая стабильность, и обнаружилось, что она лучше, чем у октреотида, приготовленного в виде препарата в микросферах. Депо демонстрировало менее чем 5%-ное разрушение продукта препарата-предшественника за восемь недель при 4°С.
2) гормон роста человека. Для лечения нарушений роста и дефицитов гормона роста. Формируемое подкожное депо, особенно с GDO и PC, имеющее продолжительность замедленного высвобождения более двух недель.
3) интерферон-альфа для лечения рака и вирусных инфекций. Формируемое подкожное депо, особенно с GDO и PC, имеющее продолжительность замедленного высвобождения более одного месяца.
4) лейпролид. Формируемое депо имеют непрерывную доставку (предпочтительно непрерывную доставку в пределах терапевтического окна) в течение минимум одного месяца.
Для инъекционных депо длительного действия липофильных/амфифильных активных агентов;
1) рисперидон,
2) оланзапин,
3) тестостерона ундеканоат.
Формируемые депо (1)-(3) имеют непрерывную доставку (предпочтительно непрерывную доставку в пределах терапевтического окна) в течение минимум двух недель.
Для местных биоадгезивных продуктов с контролируемым высвобождением для перорального (включая буккальное и периодонтальное) введения;
1) бензидамин (местный анальгетик, противовоспалительное средство) или другой местный анальгетик, анальгетик, противовоспалительное, антибактериальное, антигрибковое средство или их комбинация. Композиция обеспечивает устойчивый эффект на слизистой оболочке рта, в частности на поврежденной, имеющей повышенную чувствительность инфицированной слизистой оболочке, например у пациентов, страдающих мукозитом полости рта (индуцированным, например, химио- и радиотерапией). В частности для лечения мукозита полости рта.
2) трамадол (анальгетик). Обеспечивает композицию с устойчивым системным обезболивающим эффектом.
3) хлоргексидина глюконат (антибактериальное средство) для лечения периодонтальных и местных инфекций. Особенно для долговременного эффекта в периодонтальном кармане. Композиции приводят к образованию депо, высвобождающих хлоргексидин в течение более 1 ч, предпочтительно более 6 ч, наиболее предпочтительно более 24 ч, при нанесении в виде жидкости, образующей биоадгезивный гель in situ. Наблюдаемое время образования поверхностного геля составляло от 1 секунды до 5 мин.
Формируемые депо (1)-(3) имеют высокую степень включения активного агента и высокую степень устойчивости к смыванию. Препараты-предшественники находятся в форме жидкости, вводимые в виде спрея или струи/промывки жидкостью в случае (1) и (2), и гелеобразующей жидкости в случае (3), когда жидкость наносят в периодонтальный карман, например, путем инъекции.
Для непарентеральных (например, местных или системных) биоадгезивных продуктов с контролируемым высвобождением для назального введения;
1) фентанил (анальгетик) обеспечивает быстрое начало и постоянную продолжительную анальгезию при введении в виде спрея,
2) диазепам (средство против тревоги) обеспечивает непарентеральное назальное депо с системным эффектом, дающее быстрое начало и постоянную продолжительность. Вводится в виде спрея.
Для местных биоадгезивных средств с контролируемым высвобождением для введения в глаза:
1) диклофенак (NSAID) с постоянной продолжительностью действия. Вводится в виде жидкости, образующей фазы in situ.,2) пилокарпин (парасимптомиметик, холинергический агонист) для лечения глаукомы,
3) левокабастина гидрохлорид, кетотифена фумарат, обеспечивающие получение жидкости для закапывания в глаза с целью обеспечения долговременного облегчения аллергического конъюнктивита с длительным промежутком времени между повторным нанесением,
4) пилокарпина гидрохлорид для лечения синдрома Шегрена,
5) дексаметазон (кортикостероид),
6) хлорамфеникол (главным образом бактериостатическое противоинфекционное средство),
7) индометацин (NSAID).
Депо (1)-(7) приготовлены в виде жидкого спрея или, более предпочтительно, капель для непосредственного нанесения на поверхность глаза и обеспечивают in situ образование депо с высокой устойчивостью к смыванию слезами или истиранию из-за моргания/потирания глаз.
Другие активные агенты, подходящие для офтальмологических композиций, включают антигистаминные препараты, стабилизаторы тучных клеток, нестероидные противовоспалительные лекарства (NSAIDs), кортикостероиды (например, для лечения аллергического конъюнктивита), противоглаукомные активные агенты, включая агенты, подавляющие/ингибирующие поступление (бета-блокирующие агенты: тимолол, бетаксолол, картеолол, левобунолол и др., местные ингибиторы карбоангидразы: дорзоламид, бринзоламид, симпатомиметики: эпинефрин, дипивефрин, клонидин, апраклонидин, бримонидин), агенты, облегчающие выделение (парасимпатомиметики (холинергические агонисты): пилокарпиновые аналоги простагландина и родственные соединения; атанопрост, травопрост, биматопрост, унопростон).
Для непарентеральных (например, местных или системных) биоадгезивных продуктов с контролируемым высвобождением для дерматологического введения:
1) ацикловир (противовирусный препарат). Композиция образует биоадгезивный продукт, образующий пленку, с устойчивой продолжительностью действия. Наносится в виде спрея или жидкости.
2) тестостерона ундеканоат (гормональная недостаточность). Биоадгезивная композиция, образующая пленку, с устойчивой продолжительностью действия. Может наноситься в виде аэрозольного или нагнетаемого спрея из пульверизатора, или в виде жидкости.
Особенно подходящими применениями дерматологических препаратов являются противоинфекционные дерматологические биоадгезивные депо для защиты в условиях окружающей среды, где вероятен контакт с инфекционными агентами (например, хирургия человека и ветеринарная хирургия, работа на скотобойне, определенные типы чистки и пр.). Биоадгезивные депо, образующиеся из композиции по изобретению, обеспечивают надежную и устойчивую защиту того, на что их наносят. Композиции с противоинфекционными агентами также можно использовать в ситуациях, когда стерильность кожи того, кто их наносит, важна для здоровья других, как, например, в случае медицинских сестер или докторов, посещающих в больнице многих пациентов, где необходимо избегать перекрестной инфекции. Предварительное покрытие композицией по настоящему изобретению может обеспечивать противодействие подхватыванию инфекционных агентов в одном месте и, таким образом, может предотвращать их перенос в другое место.
Препараты-предшественники по настоящему изобретению образуют неламеллярные жидкокристаллические депо-композиции при воздействии водных жидкостей, особенно in vivo и при контакте с поверхностями тела. Термин "неламеллярный", как он использован в данном описании изобретения, означает нормальную или обращенную жидкокристаллическую фазу (такую как кубическая или гексагональная фаза), или фазу L3, или их любую комбинацию. Термин "жидкокристаллический" означает все гексагональные, все кубические жидкокристаллические фазы и/или все их смеси. Термин "гексагональный", как он использован в данном описании изобретения, означает "нормальную" или "обращенную" гексагональную (предпочтительно обращенную), а "кубический" означает любую кубическую жидкокристаллическую фазу, если не определено иное. Путем использования препаратов-предшественников по настоящему изобретению можно получить любую фазовую структуру, присутствующую в фазовой диаграмме компонентов (а) и (б) с водой. Это обусловлено тем, что могут быть получены препараты-предшественники с более широким интервалом относительных концентраций компонента, чем в предыдущих липидных депо-системах без риска разделения фаз, или приводящие к высоковязким растворам для инъекции. В частности, в настоящем изобретении предложено применение концентраций фосфолипидов выше 50% от общего содержания амфифила. Это обеспечивает доступ к фазам, наблюдаемым только при высоких концентрациях фосфолипидов, особенно к гексагональным жидкокристаллическим фазам.
Для многих комбинаций липидов существуют только определенные неламеллярные фазы или существуют в любом стабильном состоянии. Неожиданным свойством настоящего изобретения является то, что композиции, как описано в данном описании изобретения, часто имеют неламеллярные фазы, которые отсутствуют со многими другими комбинациями компонентов. Следовательно, в одном особенно полезном воплощении настоящее изобретение относится к композициям, имеющим такую комбинацию компонентов, для которой существует область фазы I2 и/или L2, при разведении водным растворителем. Присутствие или отсутствие таких областей может быть легко протестировано для любой конкретной комбинации путем простого разбавления данной композиции водным растворителем и исследования образующихся фазовых структур способами, описанными в данном описании изобретения.
В очень полезном воплощении композиции по данному изобретению могут образовать фазу I2 или смешанную фазу, включающую фазу I2, при контакте с водой. Фаза I2 представляет собой обращенную кубическую жидкокристаллическую фазу, имеющую дискретные водные области. Эта фаза обладает особым преимуществом при контролируемом высвобождении активных агентов и особенно в комбинации с полярными активными агентами, такими как водорастворимые активные агенты, так как дискретные полярные домены предотвращают быструю диффузию активных агентов. Депо-предшественники в L2 являются высокоэффективными в комбинации с образованием депо с фазой I2. Это обусловлено тем, что фаза L2 является так называемой "обращенной мицеллярной" фазой, имеющей непрерывную гидрофобную область, окружающую дискретные полярные ядра. L2, таким образом, обладает аналогичными преимуществами с гидрофильными активными агентами. На переходных стадиях после контакта с жидкостью тела данная композиция может содержать множественные фазы, так как образование начальной поверхностной фазы будет задерживать прохождение растворителя в ядро депо, особенно при введениях внутренних депо существенных размеров. Без привязки к теории предполагается, что это временное образование поверхностной фазы, особенно жидкокристаллической поверхностной фазы, обеспечивает значительное сглаживание профиля "взрыв/задержка" у настоящих композиций путем немедленного ограничения скорости обмена между композицией и ее окружением. Временные фазы могут включать (обычно в направлении снаружи к центру депо): Н11 или Lα, I2, L2 и жидкость (раствор). Очень предпочтительно, чтобы композиция по данному изобретению была способна образовать по меньшей мере две и более предпочтительно по меньшей мере три из этих фаз одновременно на переходных стадиях после контакта с водой при физиологических температурах. В частности, весьма предпочтительно, чтобы одна из образовавшихся фаз, по меньшей мере временно, представляла собой фазу I2.
Важно понимать, что препараты-предшественники по настоящему изобретению имеют низкую вязкость. В результате эти препараты-предшественники не должны находиться в насколько-либо объемной жидкокристаллической фазе, так как все жидкокристаллические фазы обладают значительно более высокой вязкостью, допустимой при введении посредством шприца или спреевого дозатора. Препараты-предшественники по настоящему изобретению, таким образом, будут находиться в не- жидкокристаллическом состоянии, таком как раствор, фаза L2 или L2, особенно раствор или L2. Фаза L2, как она используется в данном описании изобретения, предпочтительно представляет собой "разбухшую" фазу Ls, содержащую более 10 мас.% растворителя (компонент (в)), обладающего эффектом снижения вязкости. Она отличается от "концентрированной" или "неразбухшей" фазы L2, не содержащей растворителя или содержащей меньшее количество растворителя или растворитель (или смесь), которые не обеспечивают уменьшения вязкости, связанного с кислородсодержащими маловязкими растворителями, определенными в данном описании изобретения.
При введении препараты-предшественники по настоящему изобретению претерпевают переход фазовой структуры от маловязкой смеси к высоковязкой (обычно прилипающей к ткани) депо-композиции. Обычно это будет переход от молекулярной смеси, разбухшей фазы L2 и/или L3 к одной или более (высоковязкими) жидкокристаллическими фазами, такими как нормальная или обращенная гексагональная или кубическая жидкокристаллическая фаза, или к их смесям. Как указано выше, после введения также могут иметь место дополнительные фазовые переходы. Очевидно, что полный фазовый переход не является необходимым для функционирования изобретения, но по меньшей мере поверхностный слой введенной смеси будет образовывать жидкокристаллическую структуру. Обычно этот переход будет быстрым по меньшей мере для поверхностного участка введенного препарата (эта часть в непосредственном контакте с воздухом, поверхностями тела и/или жидкостями тела). Наиболее предпочтительно, это будет происходить в течение нескольких секунд или минут (например, вплоть до 30 минут, предпочтительно вплоть до 10 минут, более предпочтительно 5 минут или менее). У остальной части композиции фаза может измениться до жидкокристаллической медленнее путем диффузии и/или по мере диспергирования поверхностного участка.
В одном предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению, таким образом, предложен препарат-предшественник, как описано в данном описании изобретения, по меньшей мере часть которого образует гексагональную жидкокристаллическую фазу при контакте с водной жидкостью. Образованная таким образом гексагональная фаза может постепенно диспергироваться, высвобождая активный агент, или может впоследствии превращаться в кубическую жидкокристаллическую фазу, которая в свою очередь затем постепенно диспергируется. Полагают, что гексагональная фаза будет обеспечивать более быстрое высвобождение активного агента, в частности гидрофобного активного агента, чем кубическая фазовая структура, особенно фаза I2 и L2. Таким образом, когда гексагональная фаза образуется до кубической фазы, это будет приводить к первоначальному высвобождению активного агента для быстрого доведения концентрации вплоть до эффективного уровня с последующим постепенным высвобождением "поддерживающей дозы" по мере разрушения кубической фазы. Таким способом можно контролировать профиль высвобождения.
Не будучи связанными теорией, полагают, что при воздействии (например, жидкостей тела) препараты-предшественники по настоящему изобретению теряют некоторое количество или весь органический растворитель, включенный в них (например, путем диффузии и/или испарения), и поглощают водную жидкость из окружающей среды тела (например, из влажного воздуха вблизи тела или из in vivo окружения) так, что по меньшей мере часть данного препарата образует неламеллярную, в высокой степени жидкокристаллическую фазовую структуру. В большинстве случаев эти неламеллярные структуры являются высоковязкими и являются легкорастворимыми или диспергируемыми в in vivo окружении, а также являются биоадгезивными и, таким образом, не легко отмываются или смываются. Кроме того, так как неламеллярная структура имеет большие полярные, неполярные и пограничные области, она является высокоэффективной в солюбилизации и стабилизации многих типов активных агентов и в их защите от механизмов разрушения. По мере того как депо-композиция, образующаяся из препарата-предшественника, постепенно разрушается на протяжении суток, недель или месяцев, активный агент постепенно высвобождается и/или диффундирует из композиции. Так как окружающая среда в рамках депо-композиции является относительно защищенной, препараты-предшественники по изобретению являются очень подходящими для активных агентов с относительно низким биологическим периодом полувыведения (см. выше).
Неожиданным открытием авторов настоящего изобретения является то, что препараты-предшественники образуют депо-композицию, которая обладает очень незначительным эффектом "взрыва" в профиле высвобождения активного агента. Это является неожиданным, так как можно было бы ожидать, что маловязкая смесь (особенно если она представляет собой раствор) препарата-предшественника будет быстро терять активный агент при воздействии воды. На самом деле, препараты-предшественники по изобретению демонстрировали значительно меньший первоначальный "взрыв", чем известные ранее депо-композиции на полимерной основе. Это проиллюстрировано в примерах, приведенных ниже, и на фигурах, прилагаемых к этому описанию изобретения. В одном воплощении согласно данному изобретению, таким образом, предложены инъецируемые препараты-предшественники и образующиеся в результате депо-композиции, где максимальная концентрация активного агента в плазме после введения не более чем в 5 раз превышает среднюю концентрацию за промежуток от 24 часов до 5 суток после введения. Это отношение предпочтительно превышает среднюю концентрацию не более чем в 4 раза и наиболее предпочтительно не более чем в 3 раза.
В дополнительном аспекте данного изобретения местные композиции можно использовать для обеспечения физического барьера на поверхностях тела в отсутствие какого-либо активного агента. В частности, из-за очень сильного биоприлипания данных композиций из настоящих композиций путем распыления или нанесения жидкости могут образовываться "барьерные" покрытия так, чтобы снизить контакт с потенциальными инфекционными или раздражающими агентами или чтобы снизить загрязнение поверхностей тела. Стойкая природа данных композиций и устойчивость к смыванию обеспечивают таким барьерам, которые можно удобно наносить в виде жидкости или путем распыления, полезные характеристики.
Данное изобретение далее будет дополнительно проиллюстрировано ссылкой на следующие неограничивающие примеры и прилагающиеся фигуры, где на Фиг.1 показано кумулятивное высвобождение метиленового синего (MB) из депо-препарата, содержащего PC/GDO/EtOH (45/45/10 мас.%) и образующего обращенную гексагональную фазу НII, при инъекции в избыток воды.
На Фиг.2 показано снижение вязкости депо-предшественника при добавлении растворителей. PC/GDO (6/4) представляет собой предшественник обращенной гексагональной фазы НII и PC/GDO (3/7) представляет собой предшественник обращенной кубической фазы I2. Показано нелинейное снижение вязкости препарата-предшественника при добавлении N-метилпирролидона (NMP) и ЕtOН.
На Фиг.3 показана концентрация в плазме кальцитонина лосося (sCT), в крысиной модели после подкожной инъекции различных PC/GDO/EtOH депо-предшественников (препаратов Е-I), содержащих 500 мкг sCT/г препарата. В качестве эталона использовали депо на основе кунжутного масла.
На Фиг.4 показано начальное высвобождение in vivo (вплоть до 48 часов) sCT (то есть концентрация в плазме в крысиной модели) из двух разных депо-препаратов F и G после подкожной инъекции.
На Фиг.5 показана концентрация в плазме (у крыс) октреотида (ОСТ) после подкожной инъекции депо-предшественника, содержащего PC/GDO/ЕtOН (36/54/10% масс.), содержащего 5 мг ОСТ/г препарата, соответствующих 0,5%-ной по массе загрузке октреотида.
На Фиг.6 показана концентрация в плазме (у крыс) октреотида (ОСТ) после подкожной инъекции депо-препарата Р (см. пример 45), содержащего PC/GDO/EtOH (47,5/47,5/5,0 мас.%), содержащего 30 мг ОСТ/г препарата, соответствующих 3%-ной загрузке лекарственного средства.
На Фиг.7 показано in vitro высвобождение хлоргексидина в избыток водной фазы из депо-препарата А (см. пример 47), содержащего PC/GDO/EtOH (36/54/10 мас.%), содержащего 50 мг хлоргексидина/г препарата, соответствующих 5%-ной загрузке лекарственного средства.
На Фиг.8 показана концентрация бупренорфина в плазме (у крыс) после подкожного введения депо-препарата, содержащего этанол (ЕtOН) и диметилсульфоксид (DMSO). Данные представляют собой средние значения со стандартными отклонениями (пример 48).
Примеры:
Пример 1. Доступность различных жидкокристаллических фаз в депо путем выбора композиции
Готовили инъецируемые препараты, содержащие различные доли фосфатидилхолина ("PC" - Epikuron 200), глицериндиолеата (GDO) и с ЕtOН в качестве растворителя для иллюстрации того, что после уравновешивания предшественника депо-препарата с избытком воды можно получить различные жидкокристаллические фазы.
Подходящие количества PC и ЕtOН взвешивали в стеклянных сосудах, и смесь помещали на шейкер, пока PC не растворялся полностью с образованием прозрачного жидкого раствора. Затем добавляли GDO с образованием инъецируемого гомогенного раствора.
Каждый препарат инъецировали в сосуд и уравновешивали с избытком воды. Фазовое поведение оценивали визуально и между скрещенными поляризаторами при 25°С. Результаты приведены в таблице 1.
Таблица 1 | ||||
Препа рат |
PC (мас.%) | GDO (мас.%) | EtOH (мас.%) | Фаза в H2O |
А | 22,5 | 67,5 | 10,0 | L2 |
В | 28,8 | 61,2 | 10,0 | I2 |
С | 45,0 | 45,0 | 10,0 | НII |
D | 63,0 | 27,0 | 10,0 | НII/Lα |
L2 = обращенная мицеллярная фаза | ||||
I2 = обращенная кубическая жидкокристаллическая фаза | ||||
НII = обращенная гексагональная жидкокристаллическая фаза | ||||
Lα = ламеллярная фаза |
Пример 2
In vitro высвобождение водорастворимого вещества
Водорастворимый краситель, метиленовый синий (MB), диспергировали в препарате С (см. пример 1) в концентрации 11 мг/г препарата. Когда инъецировали 0,5 г препарата в 100 мл воды, образовывалась густая обращенная гексагональная фаза НII. Оптическую плотность MB, высвобождаемого в водную фазу, отслеживали при 664 нм в течение промежутка времени 10 суток. Изучение высвобождения проводили в колбе Эрленмейера при 37°С и слабом перемешивании магнитной мешалкой.
Профиль высвобождения MB (см. Фиг.1) из гексагональной фазы показывает, что этот (и аналогичные) препараты представляют собой многообещающие депо-системы. Кроме того, данный препарат, по-видимому, дает слабый начальный взрыв, и профиль высвобождения показывает, что данное вещество может высвобождаться в течение нескольких недель; только примерно 50% MB высвобождается через 10 суток.
Пример 3
Вязкость в PC/GDO (6:4) или PC/GDO (3:7) при добавлении растворителя (EtOH, PG и NMP)
Смесь PC/GDO/ЕtOН получали согласно способу в примере 1. Весь или почти весь EtOH удаляли из смеси с помощью ротационного испарителя (вакуум, 40°С, 1 ч), и полученную твердую смесь взвешивали в стеклянном сосуде, после чего добавляли 2, 5, 10 или 20% растворителя (EtOH, пропиленгликоль (PG) или N-метилпирролидон (NMP)). Пробы оставляли уравновешиваться в течение нескольких суток, затем измеряли вязкость при скорости сдвига 0,1 с-1 реометром Physica UDS 200 при 25°С.
Этот пример ясно показывает необходимость растворителя в случае некоторых депо-предшественников для того, чтобы получить инъецируемый препарат (см. Фиг.2). Вязкость смесей PC/GDO, не содержащих растворитель, возрастает с увеличением доли PC. Системы с низким отношением PC/GDO (больше GDO) являются инъецируемыми при более низкой концентрации растворителя.
Пример 4
Композиция и in vitro фазовое исследование
Препараты получали согласно способу, описанному в примере 1, с композициями согласно таблице 2. К каждому препарату добавляли активное вещество (пептид), кальцитонин лосося (sCT) в концентрации 500 мкг sCT/г препарата. Препараты разрабатывались в виде гомогенных суспензий для парентерального введения (незадолго до применения требовалось перемешивание, так как лекарственное средство не полностью растворено в системе PC/GDO/ЕtOН).
Фазовое исследование в данном примере проводят в избытке крысиной сыворотки при 37°С для того, чтобы имитировать ситуацию in vivo. Таблица 2 показывает, что образуются те же самые фазы, что и в воде (сравните с таблицей 1).
Таблица 2 | |||||
Препарат | PC (мас.%) | GDO (мас.%) | ОА (мас.%) | EtOH (мас.%) | Фаза в крысиной сыворотке |
Е | 18 | 72 | - | 10 | L2 |
F | 36 | 54 | - | 10 | I2 |
G | 34 | 51 | 5 | 10 | I2 |
Н | 54 | 36 | - | 10 | НII |
I | 72 | 18 | - | 10 | НII/Lα |
ОА = олеиновая кислота |
Пример 5
Стерильная фильтрация препаратов с пониженной вязкостью
Иногда для того, чтобы получить инъецируемый препарат и иметь возможность вводить данную систему обычным шприцем (см. пример 3), необходимо понизить вязкость различными растворителями. Другим важным эффектом понижающего вязкость растворителя является то, что препараты можно стерилизовать фильтрацией.
Препараты Е-I в примере 4 исследовали в тесте стерильной фильтрации, используя фильтр 0,22 мкм (перед добавлением активного вещества). Препараты Е-Н успешно фильтровались, а препарат 1 нет, так как вязкость была слишком высокой. Следовательно, для этого препарата требовалась асептическая методика изготовления.
Пример 6
Исследование in vivo высвобождения из депо-препаратов, введенных подкожно
В исследовании in vivo высвобождения лекарственного средства у крыс использовали препараты Е-I из примера 4. Данные препараты вводили подкожно между лопатками, используя шприц (21 G, 0,6 мм × 30 мм), и доза sCT составляла 500 мкг/кг массы тела. Профиль высвобождения отслеживали в течение промежутка времени 13 суток. Концентрацию sCT в образцах плазмы крыс анализировали посредством иммуноферментного сэндвич-анализа, используя имеющийся в продаже набор от DSLabs.
На Фиг.3 показаны результаты (n=4). В качестве эталонной липидной системы выбирали чистый триглицеридный носитель на основе кунжутного масла.
Пример 7
Исследование in vivo высвобождения в начальной фазе
Препараты F и G, как в примере 6, использовали в in vivo исследовании на крысах, предназначенном для изучения первоначального "взрывного эффекта". Из Фиг.4 (n=8) видно, что ни один из исследованных препаратов не обладает сильным взрывным эффектом.
Пример 8: Получение композиций депо-предшественника с различными растворителями
В зависимости от композиции препарата, а также природы и концентрации активного вещества, предпочтительными могут быть определенные растворители.
Препараты депо-предшественника (PC/GDO/растворитель (36/54/10)) готовили с различными растворителями; NMP, PG, PEG400, глицерином/ЕtOН (90/10) способом примера 1. Все композиции депо-предшественника представляли собой гомогенные однофазные растворы с вязкостью, которая делала возможной инъекцию через шприц (23G - т.е. игла 23-го размера; 0,6 мм × 30 мм). После инъекции предшественников препарата в избыток воды с предшественниками, содержащими NMP и PG, быстро формировалась жидкокристаллическая фаза в виде высоковязкого монолита. Жидкокристаллическая фаза имела обращенную кубическую мицеллярную (I2) структуру. С PEG400, глицерином/ЕtOН (90/10) процесс увеличения вязкости/отверждения был значительно более медленным, и первоначально жидкий предшественник трансформировался в мягкий, до некоторой степени клейкий кусок. Различие во внешнем виде возможно отражает более медленное растворение PEG400 и глицерина в избытке водной фазы по сравнению с ЕtOН, NMP и PG.
Пример 9: Получение депо-композиции, содержащей гормон роста человека (hGH)
Гормон роста человека (hGH) играет критическую роль в стимулировании роста и развития организма и вовлечен в образование мышечного белка и в разрушение жиров. Недостаток данного гормона неблагоприятно влияет на многочисленные процессы в теле, такие как липидный профиль, инсулиновый статус, физическая работоспособность, плотность минеральных компонентов костей и качество жизни. Целевая доза каждые 2 недели оценивается как 0,10-0,24 мг/кг массы тела.
1 мл предшественника 2-недельного депо-препарата получали путем последовательного смешивания 10 мг hGH и 360 мг PC в 0,1 мл NMP. Добавляли к смеси 540 мг GDO с получением маловязкого предшественника депо-препарата. Инъекция данного предшественника препарата в избыток воды (шприц 23G; 0,6×30 мм) приводила к монолитной жидкокристаллической фазе (структура I2).
Пример 10: Получение депо-композиции, содержащей умеренно растворимое активное вещество
Рисперидон представляет собой нейролептическое лекарственное средство, принадлежащее к химическому классу производных бензизоксазола. Он является очень сильным дофаминовым блокатором (антагонистом); т.е. он ингибирует функционирование дофаминовых рецепторов, он является практически нерастворимым в воде и имеет lоg(Р)=3,49.
1 г депо-препарата, содержащего 50 мг рисперидона, получали путем растворения активного вещества в 0,7 г смеси 95 мас.% ЕtOН (99,5%) и 5 мас.% уксусной кислоты. В этом растворе затем растворяли 0,34 г PC и 0,51 г GDO с последующим уменьшением количества растворителя до 0,15 г (0,55 г выпаривали под вакуумом). Композиция конечного гомогенного и прозрачного депо-препарата с 50 мг рисперидона представляла собой PC/GDO/растворитель/рисперидон (32/49/14/5). Инъекция данного предшественника препарата в избыток воды (шприц 23G; 0,6 мм × 30 мм) приводила к образованию монолитной жидкокристаллической фазы (структура I2). =To есть данное количество активного вещества (5%) не меняло образование монолита и фазовое поведение после воздействия водной среды.
Пример 11: Альтернативное получение депо-композиции, содержащей рисперидон
Препарат депо-предшественника с рисперидоном также можно приготовить, используя смесь растворителей, состоящую из 90 мас.% ЕtOН (99,5%) и 10 мас.% уксусной кислоты.
50 мг рисперидона растворяли в 0,7 г смеси растворителей, после чего в этом растворе растворяли 0,36 г PC и 0,54 г GDO. 0,60 г смеси растворителей упаривали под вакуумом до гомогенного и прозрачного предшественника депо-препарата с 50 мг рисперидона (PC/GDO/растворитель/рисперидон (34/51/10/5)). Инъецирование предшественника препарата в избыток воды (шприц 23G; 0,6 мм × 30 мм) приводило к образованию монолитной жидкокристаллической фазы (структура I2). То есть данное количество активного вещества (5%) не меняло образование монолита и фазовое поведение после воздействия водной среды.
Пример 12: Температурная стабильность депо-композиции, содержащей труднорастворимое активное вещество.
Препараты депо-предшественника с рисперидоном в примерах 10 и 11 тестировали на устойчивость против кристаллизации при хранении. Каждый препарат оставался стабильным при 25°С по меньшей мере в течение двух недель и при +8°С в течение по меньшей мере одной недели.
Пример 13: Получение депо-композиции, содержащей бензидамин
Бензидамин представляет собой нестероидное противовоспалительное лекарственное средство и широко используется в качестве местного лекарственного средства при воспалительных состояниях.
1 г депо-препарата, содержащего 1,5 мг бензидамина, получали путем растворения активного вещества в смеси PC/GDO/EtOН (36/54/10), полученной как описано в примере 1. Депо-композиция была устойчивой против кристаллизации в процессе хранения при 25°С в течение по меньшей мере двух недель. Уравновешивание предшественника препарата с избытком воды приводило к высоковязкой монолитной жидкокристаллической фазе (структура I2).
Пример 14: Устойчивость поведения препарата в отношении изменений качества эксципиента
Препараты депо-предшественников получали с использованием нескольких различных сортов GDO (поставленных Danisco, Dk), таблица 3, используя способ по примеру 1. Конечные депо-предшественники содержали 36 мас.% PC, 54 мас.% GDO и 10 мас%. ЕtOН. Внешний вид депо-предшественников был нечувствительным к изменению используемого сорта, и после контакта с избытком воды образовывался монолит с поведением обращенной мицеллярной кубической фазы (структура I2).
Таблица 3. | |||
Протестированные сорта GDO. | |||
Сорт GDO | Моноглицерид (мас.%) | Диглицерид (мас.%) | Триглицерид (мас.%) |
А | 10,9 | 87,5 | 1,6 |
В | 4,8 | 93,6 | 1,6 |
С | 1,0 | 97,3 | 1,7 |
D | 10,1 | 80,8 | 10,1 |
Е | 2,9 | 88,9 | 8,2 |
F | 0,9 | 89,0 | 10,1 |
Пример 15: Получение депо-композиции, содержащей насыщенный PC (Epikuron 200SH).
Препараты депо-предшественника получали с различными количествами PC, содержащего насыщенные углеводородные цепи, путем добавления Epicuron 200SH непосредственно к смеси PC/GDO/EtOH, полученной как в примере 1. Данные препараты представлены в таблице 4. Все препараты предшественников при комнатной температуре представляли собой гомогенные однофазные образцы, тогда как с увеличением количества Epicuron 200SH они становились более вязкими. Инъецирование депо-предшественника в избыток воды давало монолит, содержащий обращенную мицеллярную кубическую структуру (I2). Монолиты, образовавшиеся из образцов, содержащих более значительные количества Epicuron 200SH, становились мутными, что, возможно, указывает на сегрегацию между Epicuron 200SH и другими компонентами при воздействии воды и образовании фазы I2.
Таблица 4 | ||||
Депо-композиция, содержащая насыщенный PC | ||||
Препарат | Насыщенный PC, Epicuron 200SH (мас.%) | PC (мас.%) | GDO (мас.%) | ЕtOН (мас.%) |
G1 | 3,9 | 34,6 | 51,9 | 9,6 |
G2 | 7,0 | 33,5 | 50,2 | 9,3 |
G3 | 14,3 | 30,8 | 46,3 | 8,6 |
Пример 16: Получение депо-предшественника, являющегося дисперсией или раствором пептида, кальцитонина лосося
Дисперсия sCT образовывалась путем добавления 500 мкг sCT/г препарата к раствору PC/GDO/EtOH (36/54/10), полученному как в примере 1.
При альтернативном способе 500 мкг sCT растворяли в избытке ЕtOН, затем добавляли PC и GDO. Затем концентрацию растворителя снижали (упаривание ЕtOН) с получением гомогенного (активное лекарство в растворе) препарата. Эту последнюю методику можно использовать для получения более высоких загрузок лекарственного средства. Этим способом можно было получить композиции предшественника, соответствующие по меньшей мере 1500 мкг растворенного sCT на грамм конечной композиции депо-предшественника.
Пример 17: Изучение in vivo высвобождения из депо-препарата, введенного подкожно
Две композиции sCT, описанные в примере 16, вводили в in vivo крысиной модели путем подкожной инъекции (между лопаток). Обнаружено, что первый депо-предшественник, содержащий диспергированный sCT, дает в некоторой степени нестабильные начальные концентрации в плазме, тогда как второй депо-предшественник, содержащий растворенный в нем sCT, давал намного более стабильные начальные уровни в плазме (см. таблицу 5).
Таблица 5 | |
Препараты | Коэффициент вариации (%CV) |
Диспергированный: 500 мкг sCT/г PC/GDO/ЕtOН (36/54/10) | 32-127 |
Растворенный: 500 мкг sCT/г PC/GDO/ЕtOН (36/54/10) | 20-37 |
Пример 18: Получение депо-композиции, содержащей пептид октреотид
Октреотид представляет собой ацетатную соль синтетического октапептида и аналогичен гормону соматостатину. Октреотид снижает образование таких веществ как гормон роста, инсулин и глюкагоны. Его используют в лечении акромегалии и для ослабления приливов и водной диареи, вызванной метастатическими раковыми опухолями (карциноидный синдром) или опухолями, названными опухолями, вырабатывающими вазоактивный интестинальный пептид (випомы).
24 мг или 60 мг октреотида растворяли в 0,1 г ЕtOН. Затем растворяли в этом растворе 0,36 г PC и 0,54 г GDO и получали предшественник депо-препарата. Инъекция данного предшественника препарата в избыток водной фазы (шприц 23G; 0,6 мм × 30 мм) приводила к образованию монолитной жидкокристаллической фазы (структура h). To есть октреотид (2,4% или 6,0%) не изменял образование монолита и фазовое поведение после воздействия водного окружения.
Препараты депо-предшественника с октреотидом в этом примере тестировали на устойчивость против кристаллизации во время хранения. Каждый препарат оставался стабильным при 4-8°С в течение по меньшей мере двух недель.
Пример 19: Изучение in vivo высвобождения из депо-препарата, содержащего октреодид, введенного подкожно
В in vivo крысиной модели высвобождение лекарственного средства октреотида отслеживали на протяжении 28 суток. Данные препараты вводили подкожно между лопаток, используя шприц (23G; 0,6 мм × 30 мм). Концентрацию октреотида в плазме крыс отслеживали в течение промежутка времени 28 суток (см. Фиг.5). Доза составляла 5 мг/кг, и объем составлял 1 мл/кг, что соответствовало загрузке лекарственного средства - 0,5% октреотида - в предшественнике депо-препарата (PC/GDO/EtOH (36/54/10)).
Из Фиг.5 (n=3) видно, что исследованный препарат дает профиль высвобождения по существу без взрывного эффекта.
Фиг.5 показывает уровни октреотида в плазме у крысиной модели после введения предшественника препарата октреотида (0,5% по октреотиду).
Пример 20: Разрушение депо-препарата у крысы
Крысе инъецировали разные объемы (1, 2, 6 мл/кг) депо-предшественника (36 мас.% PC, 54 мас.% GDO и 10 мас.% ЕtOН) и снова удаляли через промежуток времени 14 суток. Обнаружено, что по истечении этого времени у крысы подкожно все еще присутствовали значительные количества данных препаратов, см. таблицу 6.
Таблица 6 | ||
Средний диаметр депо-монолита | ||
Доза (мл/кг) | Средний диаметр на 3 сутки (мм) | Средний диаметр на 14 сутки (мм) |
1 (n=3) | 15,8 | 12,5 |
2 (n=3) | 18,5 | 15,3 |
6 (n=3) | 23,3 | 19,3 |
Пример 21: Изучение in vitro образования депо-монолита после инъекции предшественника депо-препарата между костью и надкостницей.
Предшественник (36 мас.% PC, 54 мас.% GDO и 10 мас.% ЕtOН, полученный как описано в примере 1) инъецировали посредством шприца между костью и надкостницей. Наблюдали, что данная композиция распространялась с заполнением пустот и после захвата водных жидкостей образовывала монолит, который был биоадгезивным как по отношению к кости, так и к надкостнице.
Пример 22: Биоадгезивный спрей препарата депо-предшественника
Обнаружено, что пульверизатор является удобным способом местного нанесения препарата, например, на кожу или на слизистую оболочку полости рта.
Препарат депо-предшественника, полученный как в примере 1 (36 мас.% PC, 54 мас.% GDO и 10 мас.% ЕtOН), распыляли при помощи пульверизатора на кожу и слизистую оболочку рта. Вскоре после нанесения образовывалась пленка с механическими свойствами твердого тела.
Пример 23: Устойчивость пленки местного типа
После нанесения препарата депо-предшественника на кожу, как описано в примере 22 (36 мас.% PC, 54 мас.% GDO и 10 мас.% ЕtOН), нанесенный препарат подвергали воздействию промывной воды (10 л/мин) в течение 10 минут. Препарат демонстрировал превосходные биоадгезивные свойства и устойчивость против смывания, и не было замечено никакой потери препарата.
Пример 24: Образование кубической фазы со свойствами твердого тела после воздействия воздуха на препарат депо-предшественника
После воздействия воздуха (комнатная температура, относительная влажность 40%) на препарат депо-предшественника, полученный, как описано в примере 1 (36 мас.% PC, 54 мас.% GDO и 10 мас.% ЕtOН), в течение по меньшей мере 3 часов образовывалась твердая кубическая фаза. Это образование кубической фазовой структуры демонстрирует, что пленка местного типа после нанесения будет приобретать в массе свойства неламеллярного депо без необходимости непосредственного воздействия избытка водной жидкости.
Пример 25: Препарат для лечения периодонтита и перимплантита
Для того чтобы лечить периодонтит или перимплантит, в периодонтальный карман инъецируют антибактериальный препарат, и обычно желательным является длительный эффект данного препарата.
100 мкл препарата, такого как получен в примере 1, с добавлением антибиотика хлоргексидина (PC/GDO/ЕtOН/хлоргексидин (35/53/10/2)) инъецируют через шприц в периодонтальный карман крысы. Наблюдают, что инъецированная композиция трансформируется из маловязкого препарата, который первоначально распространяется с заполнением пустот, с образованием твердой массы путем захвата десневых жидкостей. Таким образом, получается антибактериальная депо-система.
Хлоргексидин остается в GCF периодонтальных карманов на клинически эффективных уровнях (MIC 125 мкг/мл) в течение более 1 недели. Данная депо-система полностью разрушается ферментами в пределах 7-10 суток, и ее не требуется удалять.
Пример 26: Альтернативный антибактериальный препарат для лечения периодонтита или перимплантита
Альтернативный антибактериальный препарат был получен при помощи препарата, приготовленного как описано в примере 1 и содержащего антибактериальный детергент Gardol (глицин, N-метил-N-(1-оксододецил)-, натриевая соль) (PC/GDO/EtOH/Gardol (34/51/10/5)). Этот препарат инъецируют в периодонтальный карман крысы.
Наблюдали, что Gardol остается в GCF периодонтальных карманов на клинически эффективных уровнях на протяжении длительного промежутка времени (несколько суток). Данная депо-система полностью разрушается ферментами в пределах 7-10 суток, и ее не требуется удалять.
Пример 27: Адгезия препарата к высокоэнергетическим поверхностям
Для того чтобы вылечить перимплантит, важна адгезия не только к биологическим поверхностям, но также и к высокоэнергетическим поверхностям, таким как золотой или титановый имплант. Также важно, чтобы препарат приклеивался к керамическим и пластмассовым поверхностям.
Препарат (PC/GDO/ЕtOН (36/54/10)), такой как получен в примере 1, наносили на различные поверхности в полости рта. Данная композиция демонстрировала превосходную адгезию к керамическим, пластмассовым, золотым поверхностям, а также к нормальной поверхности зуба, и не могла быть смыта избытком водной жидкости. Депо, образующееся из данной композиции, оставалось в полости рта на том месте, куда его наносили, в течение по меньшей мере 6 ч.
Пример 28: Биоадгезивный препарат замедленного высвобождения фторида натрия для применения на зубах
Фторидсодержащие соединения часто нужны для противодействия поражению кариесом, и из смеси PC/GDO/ЕtOН/фторид натрия (35/53/10/2) готовили предшественник биоадгезивного препарата с эффектом депо, как показано в примере 1. Данный препарат представлял собой дисперсию фторида натрия, так как его нельзя было растворить в предшественнике. Жидкий препарат наносили на зубы при помощи кисточки. Данный препарат затвердевал при захвате слюны и образовывал депо, обеспечивающее замедленное высвобождение фторида натрия в течение длительного промежутка времени (несколько часов).
Пример 29: Депо-композиция для спрея для полости рта
Чтобы быть пригодной в качестве депо-системы местного типа в полости рта, механические свойства данной системы были скорректированы путем уменьшения отношения PC/GDO.
Смесь, содержащую PC/GDO/EtOH (27/63/10), получали согласно примеру 1. Добавляли каплю патентованного синего, чтобы визуализировать образование после нанесения. Примерно 300 мкл данного препарата распыляли в полость рта с помощью пульверизатора. Вскоре после нанесения происходило увеличение вязкости/отверждение препарата, так как он претерпевал фазовый переход при захвате водной жидкости (слюны) и потере растворителя (ЕtOН). Данный препарат имел превосходную биоадгезию к кератинизированным поверхностям, таким как твердое небо и десна. В этом случае пленка сохранялась в течение нескольких часов, несмотря на секрецию слюны и механическое истирание языком. На мягких поверхностях слизистых длительность была значительно короче (минуты).
Пример 30: Жидкая депо-композиция для полости рта
Чтобы годиться для нанесения пипеткой в полость рта, отверждение/увеличение вязкости у препарата должно быть задержано по сравнению с препаратом в виде спрея. Это требуется для того, чтобы сделать возможным удобное распределение данного препарата языком с образованием тонкой пленки в полости рта после нанесения.
К препарату, полученному как в примере 1, добавляли пропиленгликоль (PG) и ЕtOН до получения конечной композиции PC/GDO/EtOH/PG (24/56/10/10). 300 мкл данного препарата без труда наносили пипеткой в полость рта, и они распределялись в полости рта посредством языка с образованием тонкой пленки. Примерно через 20 секунд начиналось увеличение вязкости данного препарата, так как он подвергался фазовой трансформации при захвате водной жидкости (слюны) и потере растворителя (ЕtOН и PG). Примерно через одну минуту отверждение/увеличение вязкости, по-видимому, заканчивалось. Данный препарат обладал превосходной биоадгезией к керанизированным поверхностям, таким как твердое небо и десна. В данном случае пленка сохранялась в течение нескольких часов несмотря на секрецию слюны и механическое истирание языком. На мягких слизистых поверхностях длительность была значительно короче (минуты).
Пример 31: Биоадгезивные депо для ногтей
Смесь по примеру 29 распыляли на ногтевое ложе и между пальцами ног. Происходит медленное отверждение/увеличение вязкости данного препарата посредством захвата водных жидкостей (например, пота). Отверждение можно ускорить путем добавления воды после нанесения спрея. Данный препарат имеет превосходные биоадгезивные свойства и имеет продолжительность действия несколько часов.
Пример 32: Допускаемая нагрузка биоактивного агента бензидамина в предшественниках препаратов
Препараты с композициями, как они определены в таблице 7, получали, используя способ примера 1. К 0,5 г препаратов добавляли избыточное количество бензидамина (50 мг). Сосуды помещали на шейкер на трое суток при 15°С, после чего растворы фильтровали через фильтр (0,45 мкм), чтобы избавиться от кристаллов нерастворившегося бензидамина. Концентрацию бензидамина в каждом препарате определяли при помощи градиентной HPLC (жидкостной хроматографии высокого давления) на обращенной фазе и УФ-детекции при 306 нм, результаты приведены в таблице 7.
Таблица 7 | |
Композиция GDO/PC(Lipoid S100)/EtOH | Концентрация бензидамина в препарате |
67,5/22,5/10 | 3,4% |
63/27/10 | 3,2% |
58,5/31,5/10 | 3,3% |
60/20/20 | 4,0% |
56/24/20 | 4,5% |
52/28/20 | 4,3% |
Пример 33: Композиции, содержащие PC и токоферол
Препараты депо-предшественников получали с несколькими разными композициями РС/α-токоферол, используя способ примера 1 (PC сначала растворяли в подходящем количестве ЕtOН и затем добавляли α-токоферол с получением прозрачных гомогенных растворов).
Каждый препарат инъецировали в сосуд и уравновешивали с избытком воды. Фазовое поведение оценивали визуально и между скрещенными поляризаторами при 25°С. Результаты представлены в таблице 8.
Таблица 8 | |||
α-токоферол | PC | Этанол | Фаза при избытке Н2О |
2,25 г | 2,25 г | 0,5 г | Н11 |
2,7 г | 1,8 г | 0,5 г | H11/I2 |
3,15 г | 1,35 г | 0,5 г | I2 |
3,6 г | 0,9 г | 0,5 г | I2/L2 |
Пример 34: Композиция, содержащая октреотид
60 мг октреотида растворяли в 0,1 г ЕtOН. Затем в этом растворе растворяли 0,25 г PC и 0,59 г α-токоферола, и получали предшественник депо-препарата. Инъецирование предшественника препарата в избыток водного раствора (физиологический фосфатно-буферный раствор - PBS) приводило к образованию монолитной жидкокристаллической фазы (структура l2), т.е. октреотид (6,0%) не изменял образование монолита и фазовое поведение после воздействия водного окружения.
Препарат депо-предшественника с октреотидом в этом примере тестировали на устойчивость против кристаллизации на протяжении хранения. Данный препарат был стабильным при 4-8°С в течение по меньшей мере двух недель.
Пример 35: Высвобождение in vitro водорастворимого динатрия флуоресцеина
Водорастворимый краситель, динатрия флуоресцеин (Fluo), растворяли в препарате, содержащем РС/α-токоферол/этанол (27/63/10 мас.%), до концентрации 5 мг Fluo/г препарата. Когда 0,1 г данного препарата инъецировали в 2 мл физиологического фосфатно-буферного раствора (PBS), образовывалась обращенная мицеллярная (I2) фаза. Оптическую плотность Fluo, высвобождаемого в водную фазу, отслеживали при 490 нм в течение промежутка времени 3 суток. Изучение высвобождения проводили в 3 мл сосуде, закрытом алюминиевым, полностью отрываемым колпачком при 37°С. Сосуд помещали на качающийся стол при скорости 150 об/мин.
Высвобождение Fluo из РС/α-токоферольного препарата (см. таблицу 9) показывает, что этот (и аналогичные) препараты являются многообещающими депо-системами. Кроме того, заслуживает внимания отсутствие взрывного эффекта, и высвобождение указывает, что вещество может высвобождаться в течение промежутка времени от нескольких недель до месяцев; только примерно 0,4% Fluo высвобождается через 3 суток.
Таблица 9 | ||
Препарат | % высвобождения (37°С) | |
24 ч | 72 ч | |
РС/α-токоферол/ЕtOН: 27/63/10 мас.% | <0,1*% | 0,43 |
*Высвобождение менее предела обнаружения для анализа оптической плотности |
Пример 36: Препараты обезболивающего/противовоспалительного бензидамина
Препараты получали как в примере 1 путем смешивания бензидамина со смесью GDO, PC, этанола и возможно RG/AP в следующих соотношениях,
Препарат | BZD | GDO | PC | ЕtOН | PG | AP |
1 | 3,0 | 53,3 | 28,7 | 10,0 | 5,0 | 0,01 |
2 | 3,0 | 53,3 | 28,7 | 15,0 | 0 | 0,01 |
3 | 3,0 | 57,4 | 24,6 | 10,0 | 5,0 | 0,01 |
4 | 3,0 | 49,2 | 32,8 | 10,0 | 5,0 | 0,01 |
где BZD представляет собой бензидамин, EtOН представляет собой этанол, PC представляет собой фосфатидилхолин сои LIPOID S100, GDO представляет собой глицериндиолеат, PG представляет собой пропиленгликоль и АР представляет собой аскорбилпальмитат.
Все препараты представляют собой маловязкие жидкости, которые при воздействии водных условий образуют композиции с жидкокристаллической фазой.
Пример 37: Назальный препарат фентанила
Препараты получили как в примере 1 путем смешивания наркотического анальгетика фентанила со смесью GDO, PC, этанола и, возможно, PG в следующих соотношениях,
Препарат | Фентанил | PC | GDO | ЕtOН | PG |
1 | 0,05 | 34 | 51 | 10 | 5 |
2 | 0,05 | 36 | 54 | 10 | - |
3 | 0,05 | 42 | 43 | 10 | 5 |
4 | 0,05 | 45 | 45 | 10 | - |
5 | 0,15 | 34 | 51 | 10 | 5 |
6 | 0,15 | 36 | 54 | 10 | - |
7 | 0,05 | 30 | 45 | 15 | 10 |
8 | 0,15 | 30 | 45 | 15 | 10 |
где ЕtOН представляет собой этанол, PC представляет собой фосфатидилхолин сои LIPOID S100, GDO представляет собой глицериндиолеат и PG представляет собой пропиленгликоль.
Все препараты представляют собой маловязкие жидкости, подходящие для введения посредством назального спрея, которые при воздействии водных условий образуют композиции с жидкокристаллической фазой.
Пример 38: Назальные препараты диазепама
Препараты получали как в предыдущих примерах путем смешивания бензодиазепинового анксиолитического агента диазепама со смесью GDO, PC, этанола и возможно PG в следующих соотношениях,
Препарат | Диазепам | PC | GDO | ЕtOН | PG |
1 | 5 | 32 | 48 | 10 | 5 |
2 | 5 | 34 | 51 | 10 | - |
3 | 10 | 37 | 38 | 10 | 5 |
4 | 10 | 40 | 40 | 10 | - |
5 | 10 | 30 | 45 | 10 | 5 |
6 | 10 | 32 | 48 | 10 | - |
7 | 10 | 26 | 39 | 15 | 10 |
8 | 10 | 30 | 45 | 15 | - |
где ЕtOН представляет собой этанол, PC представляет собой фосфатидилхолин сои LIPOID S100, GDO представляет собой глицериндиолеат, PG представляет собой пропиленгликоль.
Все препараты представляют собой маловязкие жидкости, подходящие для введения посредством назального спрея, которые при воздействии водных условий образуют композиции с жидкокристаллической фазой.
Пример 39: Интерферон Альфа-2а
Интерфероны (INFs) используют для лечения многих типов системного рака, часто в комбинации с химиотерапией или облучением. Недавние данные свидетельствуют о том, что IFN-альфа представляет собой мультифункциональный иммуномодулирующий цитокин с сильным влиянием на цитокиновый каскад, включая некоторые противовоспалительные свойства. Эти недавно установленные иммунорегуляторные и противовоспалительные функции также могут быть важными в лечении таких заболеваний как хронический вирусный гепатит и могут помочь объяснить некоторые IFN-механизмы.
Препарат безводного предшественника получали путем растворения PC (360 мг) и GDO (540 мг) в ЕtOН (100 мг). Интерферон Альфа-2а (4 мг) растворяли в воде (76 мг), и затем этот раствор добавляли к неводному препарату предшественника с образованием маловязкого предшественника депо-препарата.
Инъецирование депо-предшественника в избыток воды (шприц 23 G; 0,6 мм × 30 мм) приводило к монолитной жидкокристаллической фазе (структура I2).
Пример 40: Лейпрорелин (лейпролид)
Лейпрорелина ацетат (или лейпролида ацетат) представляет собой синтетический нонапептидный аналог встречающегося в природе гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH или LH-RH), который при непрерывном введении (например, в виде депо-препарата) ингибирует секрецию гипофизарного гонадотропина и подавляет тестикулярный и яичниковый стероидогенез. Лейпрорелин используют для лечения прогрессирующего рака простаты.
Предшественник депо-препарата получали путем последовательного растворения 22,5 мг лейпрорелина ацетата и 360 мг PC в 100 мг NMP. К смеси добавляли 540 мг GDO с получением маловязкого молекулярного раствора предшественника депо-препарата. Инъецирование предшественника препарата в избыток воды (шприц 23 G; 0,6 мм × 30 мм) приводило к образованию монолитной жидкокристаллической фазы (структура I2).
Пример 41: Алендронат
Бисфосфонаты представляют собой структурные аналоги пирофосфатов и имеют специфическую фармакологическую активность в отношении костей благодаря сильному сродству бисфосфонатов к гидроксиапатиту, главному неорганическому компоненту кости. Соединения используют для лечения постменопаузного остеопороза, гиперкальцемии злокачественных новообразований и метастатической болезни костей (MBD).
Неводный препарат предшественника получали путем растворения PC (360 мг) и GDO (540 мг) в ЕtOН (100 мг). Алендронат (12 мг) растворяли в воде (80 мг), и затем этот раствор добавляли к неводному препарату предшественника с образованием маловязкого предшественника депо-препарата. Инъецирование депо-предшественника в избыток воды (шприц 23 G; 0,6 мм × 30 мм) приводило к образованию монолитной жидкокристаллической фазы (структура I2).
Пример 42: Оланзапин
Оланзапин представляет собой низкомолекулярное лекарственное средство, используемое для лечения пациентов с шизофренией.
Предшественник депо-препарата получали путем последовательного смешивания 50 мг оланзапина, 360 мг PC и 100 мг ЕtOН. К данной смеси добавляли 540 мг GDO, что приводило к образованию предшественника конечного депо-препарата.
Инъецирование данного предшественника препарата в избыток воды (шприц 23 G; 0,6 мм × 30 мм) приводило к образованию монолитной жидкокристаллической фазы (структура I2).
Пример 43: Препараты с клиндамицином против акне
Препараты получали, как и в предыдущих примерах, путем смешивания полусинтетического антибиотика клиндамицина (свободное основание или соль) со смесью GDO, PC, этанола и PG в следующих соотношениях (по массе).
Препарат | Клиндамицин HCl | PC | GDO | ЕtOН | PG |
1 | 1 | 30 | 54 | 10 | 5 |
2 | 2 | 29 | 54 | 10 | 5 |
3 | 1 | 34 | 50 | 10 | 5 |
4 | 2 | 33 | 50 | 10 | 5 |
Препарат | Клиндамицин основание | PC | GDO | ЕtOН | PG |
5 | 1 | 30 | 54 | 10 | 5 |
6 | 2 | 29 | 54 | 10 | 5 |
7 | 1 | 33 | 54 | 2 | 10 |
8 | 2 | 32 | 54 | 2 | 10 |
Образующиеся препараты-предшественники представляют собой маловязкие жидкости, которые после нанесения являются устойчивыми к воде, поту и пр. Препараты наносят местно на кожу в виде геля или путем распыления, и он является биоадгезивным с хорошими пленкообразующими свойствами.
Пример 44: Дополнительные примеры вязкости смесей PC/GDO при добавлении сорастворителя
Смеси PC/GDO и сорастворителя получали согласно способам из примера 1 и примера 3 в соотношениях, указанных в приведенной ниже таблице. Пробы оставляли уравновешиваться в течение нескольких суток перед проведением измерения вязкости с использованием реометра Physica USD 200 при 25°C.
Проба | PC/GDO (масс./масс.) | ЕtOН/мас.% | Глицерин/мас.% | Н2O/мас.% | Вязкость/ мПа·с |
1 | 50/50 | 3 | - | - | 1900 |
2 | 50/50 | 5 | - | - | 780 |
3 | 50/50 | 7 | - | - | 430 |
4 | 50/50 | 8 | - | - | 300 |
5 | 50/50 | 10 | - | - | 210 |
6 | 50/50 | 15 | - | - | 100 |
7 | 45/55 | 3 | - | - | 1350 |
8 | 45/55 | 5 | - | - | 540 |
9 | 45/55 | 7 | - | - | 320 |
10 | 45/55 | 8 | - | - | 250 |
11 | 45/55 | 10 | - | - | 150 |
12 | 45/55 | 15 | - | - | 85 |
13 | 40/60 | 3 | - | - | 740 |
14 | 40/60 | 5 | - | - | 400 |
15 | 40/60 | 7 | - | - | 240 |
16 | 40/60 | 8 | - | - | 200 |
17 | 40/60 | 10 | - | - | 130 |
18 | 40/60 | 15 | - | - | 57 |
19 | 40/60 | - | 10 | - | 8*106 |
20 | 40/60 | - | - | 3 | 2,5*108 |
21 | 40/60 | - | - | 5 | 4*107 |
Этот пример дополнительно демонстрирует необходимость в растворителе со свойствами понижения вязкости для получения инъецируемых препаратов. Смеси, содержащие глицерин (проба 19) или воду (пробы 20 и 21), являются слишком вязкими, чтобы быть инъецируемыми при концентрациях растворителя, эквивалентных образцам, содержащим EtOH (сравните с образцами 13, 14 и 17).
Пример 45: Композиции препарата октреотида
Препараты получали, как в примере 1, путем смешивания активного пептида октреотида со смесью GDO (одной из нескольких уровней чистоты) или токоферола, PC, этанола и возможно диолеил-PG в следующих соотношениях (по массе),
Препарат | ОСТ | EtOH | PC | GDO1 | GDO2 | GDO3 | TP | DOPG |
Е | 2 | 10 | 35,2 | - | - | 52,8 | - | - |
F | 2 | 10 | 35,2 | 52,8 | - | - | - | - |
G | 2 | 10 | 35,2 | - | 52,8 | - | - | - |
Н | 2 | 10 | 26,4 | - | - | - | 61,6 | - |
I | 1 | 10 | 35,6 | 53,4 | - | - | - | - |
J | 2 | 5 | 37,2 | - | - | 55,8 | - | - |
К | 3 | 5 | 36,8 | - | - | 55,2 | - | - |
L | 6 | 5 | 35,6 | - | - | 53,5 | - | - |
М | 3 | 5 | 35,8 | - | - | 55,2 | - | 1 |
N | 3 | 5 | 33,8 | - | - | 55,2 | - | 3 |
O | 3 | 5 | 30,8 | - | - | 55,2 | - | 6 |
Р | 3 | 5 | 46 | - | - | 46 | - | - |
Q | 3 | 10 | 43,5 | - | - | 43,5 | - | - |
R | 6 | 10 | 42 | - | - | 42 | - | - |
S | 3 | 7 | 45 | - | - | 45 | - | - |
Т | 6 | 7 | 43,5 | - | - | 43,5 | - | - |
где ОСТ представляет собой октреотид, ЕtOН представляет собой этанол, PC представляет собой фосфатидилхолин сои LIPOID S100, GDO представляет собой глицериндиолеат, ТР представляет собой α-токоферол, DOPG представляет собой диолеоилфосфатидилглицерин.
Качество GDO (согласно АС)
Моноглицериды | Диглицериды | Триглицериды | |
GDO1 | 10,9% | 87,5% | 1,4% |
GDO2 | 4,2% | 92,1% | 3,5% |
GDO3 | 0,5% | 95,3% | 4,0% |
Препарат Р (композицию см. выше) вводили крысе путем подкожной инъекции в количестве 1 мл препарата на кг массы тела, что соответствует 30 мг/кг октреотида.
Уровни октреотида в плазме отслеживали в течение 5 суток после введения для того, чтобы исследовать любой взрывной профиль. Наивысшая наблюдаемая концентрация в плазме была менее чем в три раза выше средней концентрации в плазме на протяжении первых 5 суток.
Результаты данного исследования показаны на Фиг.6.
Пример 46: Солнцезащитные препараты,Препараты получали, как и в примере 1, путем смешивания каждого из нескольких УФ-поглощающих/рассеивающих агентов со смесью GDO, PC и этанола в следующих соотношениях (по массе),
Препарат | PC | GDO | EtOH | Tioveil CM | Spectraveil FIN | Solaveil CT-100 | Tioveil 50 MOTG |
1 | 38 | 42 | 5 | - | - | - | 15 |
2 | 38 | 42 | 5 | - | - | 15 | - |
3 | 37 | 38 | 5 | 15 | 5 | - | - |
где TIOVEIL CM (Uniqema) содержит циклометикон (и) диоксид титана (и) диметикона сополиол (и) стеарат алюминия (и) оксид алюминия, SPECTRAVEIL FIN (Uniqema) содержит оксид цинка (и) С12-С15алкилбензоат (и) полигидроксистеариновую кислоту, SOLAVEIL CT-100 (Uniqema) содержит С12-С15алкилбензоат (и) диоксид титана (и) полигидроксистеариновую кислоту (и) стеарат алюминия (и) оксид алюминия, и TIOVEIL 50 MOTG (Uniqema) содержит диоксид титана (и) каприловый/каприновый триглицерид (и) минеральное масло (и) полигидроксистеариновую кислоту (и) стеарат алюминия (и) оксид алюминия.
Образующиеся предшественники препаратов демонстрируют низкую вязкость при приготовлении в виде препаратов и легко наносятся посредством пульверизатора. При контакте с поверхностями тела образуется эластичный слой, защищающий от УФ-света.
Пример 47: Периодонтальные депо с хлоргексидином
Препараты получали, как в примере 1, путем смешивания противоинфекционного агента хлоргексидина диглюконата со смесью GDO, PC и этанола в следующих соотношениях (по массе)
Таблица | ||||
Композиции депо-препарата хлоргексидина диглюконата | ||||
Препарат | Хлоргексидина диглюконат | PC | GDO | EtOH |
А | 5 | 34 | 51 | 10 |
В | 5 | 36 | 54 | 5 |
С | 7 | 33 | 50 | 10 |
D | 10 | 32 | 48 | 10 |
Е | 15 | 30 | 45 | 10 |
Препараты-предшественники депо с хлоргексидином имеют низкую вязкость и легко вводятся в периодонтальный карман. Данные композиции обеспечивают лучшее распространение и распределение активного вещества по всему периодонтальному карману по сравнению с продуктами, используемыми в настоящее время, такими как Periochip®.
Депо, образующееся после нанесения, обеспечивает защиту против повторного инфицирования кармана. Данное депо также имеет превосходные биоадгезивные свойства и приклеивается к поверхностям слизистых оболочек, зубам и костей.
Исследовали высвобождение хлоргексидина диглюконата из 250 мг препарата А (см. выше) в 0,9%-ном водном NaCl (500 мл). Данный препарат держали в цилиндрической металлической чашке, которую помещали в тефлоновый держатель на дне стандартной USP бани для высвобождения. Площадь контакта между препаратом и окружающим физиологическим раствором составляла 2,4 см2, и раствор перемешивали лопастной мешалкой со скоростью 100 об/мин.
Кривая высвобождения, показанная на Фиг.7, демонстрирует замедленное и по существу постоянное высвобождение хлоргексидрина из препарата в течение промежутка времени 24 часа.
Пример 48: Исследование in vivo высвобождения из депо-препарата, содержащего в качестве смеси со-растворителей смесь спирта-моноола и сульфоксида
1. Материалы и методы
1.1. Препарат
Препарат, содержащий активное вещество бупренорфин (BUP от Jansse, Belgium), соевый фосфатидилхолин (SPC от Lipoid, Germany), глицерин диолеат (GDO от Danisco, Denmark), этанол (ЕtOН от Kemetyl, Sweden) и диметилсульфоксид (DMSO от Merck KgaA, Germany), получали согласно Таблице ниже путем отвешивания соответствующих компонентов в стерильный сосуд для инъекций с последующим непрерывным вращением при комнатной температуре до получения полностью прозрачного и гомогенного препарата. Затем препарат подвергали стерилизации фильтрованием под давлением азота 2,5 бар (250 кПа) через PVDF фильтр 0,22 мкм от Millipore.
Таблица | |
Состав препарата | |
Номер партии | Состав (мас.%) |
B2038BUP(0)-0705-02 | BUP/SPC/GDO/EtOH/DMSO=10/40/40/5/5 |
1.2. Исследование in vivo и биоанализ
В исследовании использовали 6 самцов крыс SPF Sprague-Dawley (SPRB MOL, M&B Taconic, Lille Skensved, Denmark) с массой более 300 г при получении. Животным обеспечивали 5-дневный восстановительный период перед включением в исследование.
Животных содержали по две особи в клетках (Macrolon® III; Scanbur BK A/S, Karlslunde, Denmark) с осиновыми стружками в качестве подстилки (Tapei, Finland) и со свободным доступом к стандартному гранулированному корму для крыс (RM 1 SQC (Expanded), Special Diet Services, England) и водопроводной воде.
Под легкой анестезией стандартными методами с помощью иглы для инъекций 5G и одноразовых стерильных шприцов на 1 мл осуществляли подкожные инъекции (1,5 мл/кг, что приблизительно эквивалентно 0,5 мл на животное) препарата, описанного в Таблице.
Образцы крови для фармакокинетических анализов забирали перед осуществлением инъекции, через 3 часа, 6 часов, 9 часов, 1 сутки, 2 суток, 7 суток, 14 суток, 21 сутки и 28 суток после инъекции. Образцы крови объемом 0,4 мл собирали посредством сублингвального забора в предварительно обработанные EDTA (этилендиаминотетрауксусная кислота) пробирки.
Концентрацию BUP в плазме анализировали в образцах EDTA плазмы с помощью набора для ELISA (твердофазный иммуноферментный анализ) от Neogen, USA. Этот набор для ELISA представляет собой набор для качественного одноступенчатого анализа, предназначенный для обнаружения BUP в образцах от человека. Способ был модифицирован и откалиброван для количественного определения BUP в EDTA плазме крыс.
2. Результаты
Полученный профиль концентрации в плазме представлен на Фиг.8. Он демонстрирует пролонгированное и контролируемое высвобождение BUP на протяжении по меньшей мере 28 суток и отношение Сmах/С28 суток BUP в плазме, составляющее приблизительно 5, что свидетельствует о профиле с низким взрывом. В целом эти in vivo данные с очевидностью подтверждают полученные ранее данные о благоприятных свойствах высвобождения in vivo жидких депо-препаратов различных активных агентов.
3. Заключение
Данные, представленные на Фиг.8, свидетельствуют о том, что депо-препарат BUP, содержащий как спирт-моноол (EtOH), так и диметилсульфоксид (DMSO), обеспечивает очень удачный фармакокинетический профиль с немедленным началом, низким начальным высвобождением (взрывом) и большой длительностью in vivo.
Claims (34)
1. Состав, образующий in vivo биологически активную депо-композицию, содержащий маловязкую нежидкокристаллическую смесь:
а) по меньшей мере одного диацилглицерина и/или по меньшей мере одного токоферола;
б) по меньшей мере одного фосфатидилхолина;
в) по меньшей мере одного биосовместимого растворителя, выбранного из спиртов-моноолов, кетонов, сложных эфиров, простых эфиров, амидов, сульфоксидов и их смесей, имеющего вязкость не более 15 мПа·с при 20°С;
где по меньшей мере один биоактивный агент растворен или диспергирован в этой маловязкой смеси, где данный состав образует или способен образовывать по меньшей мере одну жидкокристаллическую фазовую структуру при контакте с жидкостью тела и где эта маловязкая нежидкокристаллическая смесь имеет вязкость от 0,1 до 5000 мПа·с при 20°С.
а) по меньшей мере одного диацилглицерина и/или по меньшей мере одного токоферола;
б) по меньшей мере одного фосфатидилхолина;
в) по меньшей мере одного биосовместимого растворителя, выбранного из спиртов-моноолов, кетонов, сложных эфиров, простых эфиров, амидов, сульфоксидов и их смесей, имеющего вязкость не более 15 мПа·с при 20°С;
где по меньшей мере один биоактивный агент растворен или диспергирован в этой маловязкой смеси, где данный состав образует или способен образовывать по меньшей мере одну жидкокристаллическую фазовую структуру при контакте с жидкостью тела и где эта маловязкая нежидкокристаллическая смесь имеет вязкость от 0,1 до 5000 мПа·с при 20°С.
2. Состав, образующий in vivo биологически активную депо-композицию, содержащий маловязкую нежидкокристаллическую смесь:
а) по меньшей мере одного токоферола и возможно по меньшей мере одного диацилглицерина;
б) по меньшей мере одного фосфатидилхолина;
в) по меньшей мере одного биосовместимого кислородсодержащего органического растворителя, имеющего вязкость не более 15 мПа·с при 20°С;
где по меньшей мере один биоактивный агент растворен или диспергирован в этой маловязкой смеси, где данный состав образует или способен образовывать по меньшей мере одну жидкокристаллическую фазовую структуру при контакте с жидкостью тела и где эта маловязкая, нежидкокристаллическая смесь имеет вязкость от 0,1 до 5000 мПа·с при 20°С.
а) по меньшей мере одного токоферола и возможно по меньшей мере одного диацилглицерина;
б) по меньшей мере одного фосфатидилхолина;
в) по меньшей мере одного биосовместимого кислородсодержащего органического растворителя, имеющего вязкость не более 15 мПа·с при 20°С;
где по меньшей мере один биоактивный агент растворен или диспергирован в этой маловязкой смеси, где данный состав образует или способен образовывать по меньшей мере одну жидкокристаллическую фазовую структуру при контакте с жидкостью тела и где эта маловязкая, нежидкокристаллическая смесь имеет вязкость от 0,1 до 5000 мПа·с при 20°С.
3. Состав по п.1 или 2, где указанная жидкокристаллическая фазовая структура является биоадгезивной.
4. Состав по п.1 или 2, где компонент (а), по существу, состоит из диацилглицеринов.
5. Состав по п.4, где указанные диацилглицерины содержат глицериндиолеат.
6. Состав по п.1 или 2, где компонент (а), по существу, состоит из по меньшей мере одного токоферола.
7. Состав по п.1 или 2, где компонент (а), по существу, состоит из смеси GDO (глицериндиолеата) и токоферола.
8. Состав по п.1 или 2, имеющий структуру молекулярного раствора фазы L2 и/или L3.
9. Состав по п.1 или 2, имеющий отношение (а) к (б) от 95:5 до 5:95 по массе.
10. Состав по п.1 или 2, содержащий компонент (в) в количестве от 0,5 до 50% по массе от суммы компонентов (а)+(б)+(в).
11. Состав по п.2, где компонент (в) выбран из спиртов, кетонов, сложных эфиров, простых эфиров, амидов, сульфоксидов и их смесей.
12. Состав по п.1 или 2, дополнительно содержащий заряженный амфифил в количестве вплоть до 10% по массе от (а)+(б).
13. Состав по п.1 или 2, где указанный активный агент выбран из лекарственных средств, антигенов, питательных веществ, косметических средств, ароматизаторов, корригентов, диагностических агентов, витаминов, пищевых добавок и их смесей.
14. Состав по п.13, где указанное лекарственное средство выбрано из гидрофильных низкомолекулярных лекарственных средств, липофильных низкомолекулярных лекарственных средств, амфифильных низкомолекулярных лекарственных средств, пептидов, белков, олигонуклеотидов и их смесей.
15. Состав по п.13, где указанное лекарственное средство выбрано из пептидов, родственных соматостатину, интерферонов, глюкагоноподобных пептидов 1 и 2, агонистов GnRH (гонадотропин-высвобождающего гормона), антагонистов GnRH, бисфосфонатов, хлоргексидина и их смесей.
16. Состав по п.1 или 2, который можно вводить посредством инъекции.
17. Состав по п.1 или 2, который можно вводить путем распыления, окунания, промывания, нанесения с помощью прижимного или шарикового ролика, смазывания, закапывания, аэрозольного распыления или распыления нагнетанием.
18. Инъецируемый состав по п.1 или 2, который образует депо, обеспечивающее замедленное высвобождение активного агента в течение по меньшей мере двух недель, где указанный активный агент содержит по меньшей мере один агент, выбранный из:
1) октреотида,
2) гормона роста человека,
3) интерферона-альфа,
4) лейпролида.
1) октреотида,
2) гормона роста человека,
3) интерферона-альфа,
4) лейпролида.
19. Инъецируемый состав по п.1 или 2, который образует депо, обеспечивающее непрерывное высвобождение активного агента в течение по меньшей мере двух недель, где указанный активный агент содержит по меньшей мере один агент, выбранный из:
1) рисперидона,
2) оланзапина,
3) тестостерона ундеканоата.
1) рисперидона,
2) оланзапина,
3) тестостерона ундеканоата.
20. Местный состав по п.1 или 2 для пероралыюго введения, который образует биоадгезивный продукт с контролируемым высвобождением, где указанный активный агент содержит по меньшей мере один агент, выбранный из:
1) бензидамина,
2) трамадола.
1) бензидамина,
2) трамадола.
21. Местный состав по п.1 или 2, пригодный для перорального введения для лечения периодонтальных и местных инфекций, где активный агент представляет собой хлоргексидина глюконат и где данный препарат-предшественник наносят в виде жидкого продукта, который in situ образует поверхностный гель через промежуток времени от 1 с до 5 мин после нанесения.
22. Непарентеральный состав по п.1 или 2 для назального введения в виде спрея, который образует биоадгезивный продукт с контролируемым высвобождением, где указанный активный агент содержит по меньшей мере один агент, выбранный из:
1) фентанила,
2) диазепама.
1) фентанила,
2) диазепама.
23. Местный состав по п.1 или 2, пригодный для офтальмического введения, где указанный активный агент содержит по меньшей мере один агент, выбранный из диклофенака, пилокарпина, левокабастина гидрохлорида, кетотифена фумарата, тимолола, бетаксолола, картеолола, левобунолола, дорзоламида, бринзоламида, эпинефрина, дипивефрина, клонидина, апраклонидина, бримонидина, пилокарпина, атанопроста, травопроста, биматопроста, унопростона, пилокарпина гидрохлорида, дексаметазона, хлорамфеникола и индометацина.
24. Непарентеральный состав по п.1 или 2 для дерматологического введения, который образует биоадгезивный продукт с контролируемым высвобождением, где активный агент выбран из:
1) ацикловира,
2) тестостерона ундеканоата.
1) ацикловира,
2) тестостерона ундеканоата.
25. Местный состав по п.1 или 2 для дерматологического введения, который образует биоадгезивный продукт с контролируемым высвобождением, где активный агент выбран из косметических средств, ароматизаторов, корригентов, эфирных масел, УФ-поглощающих агентов и их смесей.
26. Способ доставки биоактивного агента в организм человека или животного, не являющегося человеком (предпочтительно млекопитающего), включающий введение состава по любому из пп.1-25, в результате чего после введения, при контакте in vivo с жидкостью тела образуется по меньшей мере одна жидкокристаллическая фазовая структура.
27. Способ по п.26, где указанный состав вводят способом, выбранным из подкожной инъекции, внутримышечной инъекции, внутриполостной инъекции через ткань, внутриполостной инъекции в открытую полость без проникновения сквозь ткань, распыления, нанесения роликом, натирания, намазывания, смазывания, промывания или закапывания.
28. Способ получения жидкокристаллической композиции, при котором на состав по любому из пп.1-25 in vivo воздействует жидкость тела.
29. Способ получения состава, пригодного для введения биоактивного агента (предпочтительно млекопитающему) субъекту, включающий получение нежидкокристаллической маловязкой смеси:
а) по меньшей мере одного нейтрального диацилглицерина и/или по меньшей мере одного токоферола;
б) по меньшей мере одного фосфатидилхолина;
в) по меньшей мере одного биосовместимого растворителя, имеющего вязкость не более 15 мПа·с при 20°С, выбранного из спиртов-моноолов, кетонов, сложных эфиров, простых эфиров, амидов, сульфоксидов и их смесей;
и растворение или диспергирование по меньшей мере одного биоактивного агента в этой маловязкой смеси или по меньшей мере в одном из компонентов (а), (б) или (в) до образования этой маловязкой смеси, где маловязкая нежидкокристаллическая смесь имеет вязкость от 0,1 до 5000 мПа·с при 20°С.
а) по меньшей мере одного нейтрального диацилглицерина и/или по меньшей мере одного токоферола;
б) по меньшей мере одного фосфатидилхолина;
в) по меньшей мере одного биосовместимого растворителя, имеющего вязкость не более 15 мПа·с при 20°С, выбранного из спиртов-моноолов, кетонов, сложных эфиров, простых эфиров, амидов, сульфоксидов и их смесей;
и растворение или диспергирование по меньшей мере одного биоактивного агента в этой маловязкой смеси или по меньшей мере в одном из компонентов (а), (б) или (в) до образования этой маловязкой смеси, где маловязкая нежидкокристаллическая смесь имеет вязкость от 0,1 до 5000 мПа·с при 20°С.
30. Способ получения состава, пригодного для введения биоактивного агента субъекту (предпочтительно млекопитающему), включающий получение нежидкокристаллической маловязкой смеси:
а) по меньшей мере одного токоферола и возможно по меньшей мере одного диацилглицерина;
б) по меньшей мере одного фосфатидилхолина;
в) по меньшей мере одного биосовместимого кислородсодержащего органического растворителя, имеющего вязкость не более 15 мПа·с при 20°С;
и растворение или диспергирование по меньшей мере одного биоактивного агента в этой маловязкой смеси или по меньшей мере в одном из компонентов (а), (б) или (в) до образования этой маловязкой смеси, где маловязкая нежидкокристаллическая смесь имеет вязкость от 0,1 до 5000 мПа·с при 20°С.
а) по меньшей мере одного токоферола и возможно по меньшей мере одного диацилглицерина;
б) по меньшей мере одного фосфатидилхолина;
в) по меньшей мере одного биосовместимого кислородсодержащего органического растворителя, имеющего вязкость не более 15 мПа·с при 20°С;
и растворение или диспергирование по меньшей мере одного биоактивного агента в этой маловязкой смеси или по меньшей мере в одном из компонентов (а), (б) или (в) до образования этой маловязкой смеси, где маловязкая нежидкокристаллическая смесь имеет вязкость от 0,1 до 5000 мПа·с при 20°С.
31. Способ по п.29 или 30, где указанный состав представляет собой состав по любому из пп.1-25.
32. Применение состава по любому из пп.1-25 в изготовлении лекарства для использования с замедленным введением активного агента, где активный агент представляет собой лекарственное средство.
33. Применение по п.32 для лечения состояния, выбранного из бактериальной инфекции, грибковой инфекции, болезненности кожи, состояний глаз, болезненности гениталий, инфекции и состояний ногтей пальцев рук и/или ног, укачивания, аддикции, включая аддикцию к никотину, периодонтальной инфекции, конъюнктивита, глаукомы и гормональной недостаточности или дисбаланса.
34. Применение по п.32 для профилактики по меньшей мере одного состояния, выбранного из инфекции во время хирургического вмешательства, инфекций во время имплантации, солнечного ожога, инфекции в месте ожогов, порезов или ссадин, инфекций полости рта, генитальных инфекций и инфекций, являющихся следствием видов деятельности, приводящих к воздействию инфекционных агентов.
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0412530.8 | 2004-06-04 | ||
GB0412530A GB0412530D0 (en) | 2004-06-04 | 2004-06-04 | Formulation |
GB0500807A GB0500807D0 (en) | 2005-01-14 | 2005-01-14 | Formulation |
GB0500807.3 | 2005-01-14 | ||
GB0507811A GB0507811D0 (en) | 2005-04-18 | 2005-04-18 | Formulation |
GB0507811.8 | 2005-04-18 | ||
PCT/GB2005/002217 WO2005117830A1 (en) | 2004-06-04 | 2005-06-06 | Liquid depot formulations |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2006146009A RU2006146009A (ru) | 2008-07-20 |
RU2390331C2 true RU2390331C2 (ru) | 2010-05-27 |
Family
ID=34982472
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2006146009/15A RU2390331C2 (ru) | 2004-06-04 | 2005-06-06 | Жидкие депо-препараты |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (9) | US8236292B2 (ru) |
EP (1) | EP1768650B1 (ru) |
JP (1) | JP5127449B2 (ru) |
KR (1) | KR101225257B1 (ru) |
CN (1) | CN102008728B (ru) |
AT (1) | ATE401054T1 (ru) |
AU (2) | AU2005249274B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0511807C8 (ru) |
CA (1) | CA2569513C (ru) |
DE (1) | DE602005008247D1 (ru) |
DK (1) | DK1768650T3 (ru) |
ES (1) | ES2309766T3 (ru) |
IL (1) | IL179815A (ru) |
MX (1) | MXPA06014095A (ru) |
NZ (1) | NZ551990A (ru) |
PL (1) | PL1768650T3 (ru) |
RU (1) | RU2390331C2 (ru) |
SG (1) | SG173326A1 (ru) |
WO (1) | WO2005117830A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2657444C2 (ru) * | 2012-06-01 | 2018-06-13 | Ферринг Б.В. | Получение дегареликса |
Families Citing this family (110)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9067190B2 (en) * | 2003-08-04 | 2015-06-30 | Camurus Ab | Method for loading amphiphile particles with active agents |
SG173326A1 (en) * | 2004-06-04 | 2011-08-29 | Camurus Ab | Liquid depot formulations |
US20110177169A1 (en) * | 2004-07-13 | 2011-07-21 | David Anderson | Ophthalmic formulations of reversed liquid crystalline phase materials and methods of using |
MX344532B (es) * | 2004-10-01 | 2016-12-19 | Ramscor Inc | Composiciones de farmaco de liberacion sostenida convenientemente implantables. |
DE602005026998D1 (de) | 2005-01-14 | 2011-04-28 | Camurus Ab | Somatostatin-analog-formulierungen |
US9649382B2 (en) | 2005-01-14 | 2017-05-16 | Camurus Ab | Topical bioadhesive formulations |
JP5144277B2 (ja) * | 2005-01-14 | 2013-02-13 | カムルス エービー | 局所用生体付着性製剤 |
DK1845942T3 (da) * | 2005-01-14 | 2014-04-28 | Camurus Ab | GNRH-analogformuleringer |
US9060935B2 (en) * | 2005-01-21 | 2015-06-23 | Camurus Ab | Pharmaceutical lipid compositions |
DK1888031T3 (da) | 2005-06-06 | 2013-02-18 | Camurus Ab | GLP-1-analogformuleringer |
US8852638B2 (en) | 2005-09-30 | 2014-10-07 | Durect Corporation | Sustained release small molecule drug formulation |
US8911751B2 (en) * | 2005-10-11 | 2014-12-16 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Compositions for nasal delivery |
DE202006018609U1 (de) * | 2006-08-29 | 2007-05-16 | Euro-Celtique S.A. | Verwendung von Opioidformulierungen in nadellosen Vorrichtungen zur Medikamentenverabreichung |
CZ299218B6 (cs) * | 2006-11-07 | 2008-05-21 | Zentiva, A. S. | Kompozice depotních olanzapinových injekcních systému |
US8530463B2 (en) | 2007-05-07 | 2013-09-10 | Hale Biopharma Ventures Llc | Multimodal particulate formulations |
ES2562878T3 (es) | 2007-05-25 | 2016-03-08 | Indivior Uk Limited | Formulaciones de liberación sostenida de compuestos de risperidona |
GB0711656D0 (en) | 2007-06-15 | 2007-07-25 | Camurus Ab | Formulations |
AU2015227534B2 (en) * | 2007-06-15 | 2017-02-23 | Camurus Ab | Peptide slow-release formulations |
GB0716385D0 (en) | 2007-08-22 | 2007-10-03 | Camurus Ab | Formulations |
JP5539875B2 (ja) * | 2007-08-31 | 2014-07-02 | アルキメデス・デベロップメント・リミテッド | 非水性医薬組成物 |
WO2009046444A2 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Mdrna, Inc. | Formulation for intranasal administration of diazepam |
EP2886105B1 (en) | 2007-10-24 | 2018-12-05 | Camurus Ab | Controlled-release formulations |
BRPI0818913A2 (pt) * | 2007-11-01 | 2015-05-12 | Univ Rochester | Fator viii recombinante tendo elevada estabilidade |
WO2009070829A1 (en) * | 2007-12-05 | 2009-06-11 | Krius Pty Ltd | Non-aqueous oil-based fentanyl compositions for transmucosal administration |
EP2271347B1 (en) | 2008-03-28 | 2016-05-11 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administration of benzodiazepine compositions |
US8877242B2 (en) * | 2008-07-14 | 2014-11-04 | Polypid Ltd. | Sustained-release drug carrier composition |
GB0815435D0 (en) * | 2008-08-22 | 2008-10-01 | Camurus Ab | Formulations |
WO2010047681A1 (en) * | 2008-10-24 | 2010-04-29 | Bridge Pharma, Inc. | Treating xerophthalmia with norketotifen |
US8765787B2 (en) * | 2008-11-21 | 2014-07-01 | Bridge Pharma, Inc. | Methods of treatment of xerophthalmia with self-preserving ocular formulations of norketotifen |
US8299079B2 (en) | 2009-05-22 | 2012-10-30 | Kaufman Herbert E | Preparations and methods for ameliorating or reducing presbyopia |
US20100298335A1 (en) * | 2009-05-22 | 2010-11-25 | Kaufman Herbert E | Preparations and Methods for Ameliorating or Reducing Presbyopia |
AU2010272167B2 (en) * | 2009-07-14 | 2016-11-17 | Polypid Ltd. | Sustained-release drug carrier composition |
WO2011011675A1 (en) * | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Zelos Therapeutics, Inc. | Pharmaceutically acceptable formulations/compositions for peptidyl drugs |
CA2769221A1 (en) * | 2009-08-04 | 2011-02-10 | Genentech, Inc. | Concentrated polypeptide formulations with reduced viscosity |
WO2011089595A2 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-28 | Polypid Ltd. | Sustained-release nucleic acid matrix compositions |
US9272044B2 (en) | 2010-06-08 | 2016-03-01 | Indivior Uk Limited | Injectable flowable composition buprenorphine |
GB2481017B (en) | 2010-06-08 | 2015-01-07 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Microparticle buprenorphine suspension |
US10272040B2 (en) | 2010-08-12 | 2019-04-30 | Nanyang Technological University | Liposomal formulation for ocular drug delivery |
BR112013009743A2 (pt) * | 2010-10-22 | 2016-07-19 | Reddys Lab Inc Dr | uso de deposito de fosfolipidio viscoso estavel ao armazenamento para tratar ferimentos |
MX346312B (es) * | 2011-04-05 | 2017-03-15 | Optosolve Res & Dev Ltd | Tratamientos oftalmicos. |
CA2833307C (en) | 2011-04-12 | 2018-01-23 | Revogenex Inc. | Intravenous administration of tramadol |
US9592243B2 (en) | 2011-04-25 | 2017-03-14 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Medical devices and methods comprising an anabolic agent for treatment of an injury |
US9511077B2 (en) * | 2011-04-25 | 2016-12-06 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Medical devices and methods comprising an anabolic agent for wound healing |
SG194865A1 (en) | 2011-05-25 | 2013-12-30 | Camurus Ab | Controlled release peptide formulations |
WO2012160212A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-29 | Camurus Ab | Peptide controlled-release formulations |
EP2720699B1 (en) | 2011-06-14 | 2018-05-16 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administration of benzodiazepine |
KR101494594B1 (ko) * | 2011-08-30 | 2015-02-23 | 주식회사 종근당 | 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
US9555118B2 (en) * | 2011-12-05 | 2017-01-31 | Camrus Ab | Robust controlled-release peptide formulations |
KR20150000874A (ko) * | 2012-01-31 | 2015-01-05 | 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 | 비수성 액체 조성물 |
EA201491875A1 (ru) | 2012-04-17 | 2015-04-30 | Пурдью Фарма Л.П. | Системы и способы лечения индуцированного опиоидами побочного фармакодинамического ответа |
IN2014MN02214A (ru) * | 2012-05-10 | 2015-07-17 | Painreform Ltd | |
US11672843B2 (en) | 2012-05-25 | 2023-06-13 | Camurus Ab | Somatostatin receptor agonist formulations |
DK2877155T3 (da) * | 2012-07-26 | 2021-01-18 | Camurus Ab | Opioidformuleringer |
PL2877155T3 (pl) | 2012-07-26 | 2021-05-17 | Camurus Ab | Formulacje opioidowe |
FR2994390B1 (fr) | 2012-08-10 | 2014-08-15 | Adocia | Procede d'abaissement de la viscosite de solutions de proteines a concentration elevee |
TWI523863B (zh) | 2012-11-01 | 2016-03-01 | 艾普森藥品公司 | 體抑素-多巴胺嵌合體類似物 |
CN104768565B (zh) | 2012-11-01 | 2017-04-26 | 益普生制药股份有限公司 | 促生长素抑制素类似物及其二聚体 |
KR101586790B1 (ko) * | 2012-12-28 | 2016-01-19 | 주식회사 종근당 | 음이온성 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
KR101586789B1 (ko) * | 2012-12-28 | 2016-01-19 | 주식회사 종근당 | 양이온성 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
KR101586791B1 (ko) | 2012-12-28 | 2016-01-19 | 주식회사 종근당 | GnRH 유도체의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
KR101601035B1 (ko) * | 2013-02-28 | 2016-03-08 | 주식회사 종근당 | 키토산 및 액상결정 형성 물질을 포함하는 유전자 전달용 조성물 |
US9956195B2 (en) | 2014-01-07 | 2018-05-01 | Nanyang Technological University | Stable liposomal formulations for ocular drug delivery |
US11547446B2 (en) | 2014-01-13 | 2023-01-10 | Trice Medical, Inc. | Fully integrated, disposable tissue visualization device |
US10545388B2 (en) | 2014-01-31 | 2020-01-28 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Display device |
GB201404139D0 (en) * | 2014-03-10 | 2014-04-23 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Sustained release buprenorphine solution formulations |
US9956164B2 (en) | 2014-04-16 | 2018-05-01 | Veyx-Pharma Gmbh | Veterinary pharmaceutical composition and use thereof |
KR101809908B1 (ko) * | 2014-07-21 | 2018-01-25 | 주식회사 종근당 | 5-알파환원효소억제제를 포함하는 조성물 |
GB201419091D0 (en) * | 2014-10-27 | 2014-12-10 | Camurus Ab | Formulations |
NZ731309A (en) | 2014-11-07 | 2022-02-25 | Indivior Uk Ltd | Buprenorphine dosing regimens |
WO2016102683A1 (en) * | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Camurus Ab | Controlled-release formulations |
GB201516554D0 (en) * | 2015-09-18 | 2015-11-04 | Camurus Ab | Controlled-release formulations |
FI3352735T3 (fi) | 2015-09-21 | 2023-10-20 | Teva Pharmaceuticals Int Gmbh | Pitkitetysti vapauttavia olantsapiiniformulaatioita |
US9980900B2 (en) | 2015-12-22 | 2018-05-29 | Revogenex Ireland Ltd | Intravenous administration of tramadol |
US9693949B1 (en) | 2015-12-22 | 2017-07-04 | Revogenex Ireland Ltd | Intravenous administration of tramadol |
US10022321B2 (en) | 2016-06-30 | 2018-07-17 | Revogenex Ireland Ltd. | Intravenous administration of tramadol |
HUE060906T2 (hu) | 2016-09-13 | 2023-04-28 | Alar Pharmaceuticals Inc | Nyújtott felszabadulású buprenorfin-készítmények |
MX2019002999A (es) * | 2016-09-15 | 2019-07-18 | Camurus Ab | Formulaciones de analogo de prostaciclina. |
JP7138626B2 (ja) | 2016-09-27 | 2022-09-16 | カムルス エービー | アルキルアンモニウムedta塩を含む混合物及び製剤 |
JP2020511483A (ja) | 2017-03-20 | 2020-04-16 | テバ・ファーマシューティカルズ・インターナショナル・ゲーエムベーハーTeva Pharmaceuticals International GmbH | 徐放性オランザピン製剤 |
US20210145737A1 (en) * | 2017-04-20 | 2021-05-20 | Zeenar Enterprises Pty Ltd | Fast disintegrating tablet |
EP3612166A4 (en) * | 2017-04-20 | 2020-11-04 | Zeenar Enterprises Pty Ltd | LIQUID CRYSTAL GALENIC FORM FOR THE ADMINISTRATION OF STATIN |
AU2018283724B2 (en) | 2017-06-16 | 2021-08-19 | Indivior Uk Limited | Methods to treat opioid use disorder |
US10646484B2 (en) | 2017-06-16 | 2020-05-12 | Indivior Uk Limited | Methods to treat opioid use disorder |
CN107308024A (zh) * | 2017-06-23 | 2017-11-03 | 上海利康消毒高科技有限公司 | 鼠尾草精油口腔护理凝胶及制备方法 |
EP3421485A1 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-02 | Université de Strasbourg | Peptides for treatment and prevention of hyperglycaemia |
EP3437651A1 (en) | 2017-08-03 | 2019-02-06 | Université de Strasbourg | Peptides for treatment and prevention of nonalcoholic fatty liver disease |
WO2019099735A1 (en) * | 2017-11-15 | 2019-05-23 | Rhythm Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release peptide formulations |
EP3723782A1 (en) | 2017-12-14 | 2020-10-21 | Université de Strasbourg | Peptides for treatment and prevention of nonalcoholic fatty liver disease and fibrosis |
ES2965836T3 (es) | 2018-01-22 | 2024-04-17 | Foresee Pharmaceuticals Co Ltd | Composición farmacéutica para administración de liberación mantenida de buprenorfina |
CN108295045B (zh) * | 2018-03-16 | 2020-02-11 | 武汉百纳礼康生物制药有限公司 | 一种液晶凝胶微囊及其制备方法 |
WO2019182745A1 (en) | 2018-03-19 | 2019-09-26 | Bryn Pharma, LLC | Epinephrine spray formulations |
WO2019204729A1 (en) * | 2018-04-19 | 2019-10-24 | Worcester Polytechnic Institute | Compositions and methods for skin treatments |
MX2020011535A (es) * | 2018-05-01 | 2020-11-24 | Chibi Inc | Formulacion de gotas para ojos y metodos para la liberacion sostenida de medicamento a la retina. |
JP2021523223A (ja) | 2018-05-01 | 2021-09-02 | チビ,インコーポレイティド | 眼への薬物の非侵襲的な持続型送達のための液体デポー |
US11103619B2 (en) * | 2018-08-30 | 2021-08-31 | Efstathios-Andreas AGATHOS | Anticalcification treatment for impantable biological tissues using calcitonin |
CN109498547B (zh) * | 2018-12-20 | 2022-04-12 | 武汉科福新药有限责任公司 | 一种平阳霉素局部注射制剂及其制备方法 |
EP3897697B1 (en) | 2018-12-21 | 2023-03-29 | Université de Strasbourg | Peptides for treatment and prevention of diabetes and associated disorders |
KR102186704B1 (ko) | 2019-02-18 | 2020-12-04 | (주)아이엠디팜 | 서방성 지질 전구 제제 및 이를 포함하는 지질 용액 형태의 서방성 주사용 약학 조성물 |
CN111904928A (zh) * | 2019-05-07 | 2020-11-10 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种包含布托啡诺的可注射的药物组合物及其制备方法 |
JP2022533749A (ja) * | 2019-05-24 | 2022-07-25 | ピードモント アニマル ヘルス インコーポレイテッド | 長時間作用型注射用製剤およびその使用 |
WO2020240018A1 (en) | 2019-05-29 | 2020-12-03 | Camurus Ab | Administration device & regime |
EP3975991A1 (en) | 2019-05-29 | 2022-04-06 | Camurus AB | Lipid-controlled release compositions |
AU2020342591A1 (en) | 2019-09-02 | 2022-03-03 | Camurus Ab | Formulations and treatment methods |
WO2021072027A1 (en) | 2019-10-08 | 2021-04-15 | Hallux Inc. | Onychomycosis treatment compositions and methods |
CN113797167B (zh) * | 2020-06-16 | 2024-05-10 | 苏州恩华生物医药科技有限公司 | 一种塞纳布啡的储库制剂 |
AU2021299156A1 (en) | 2020-06-30 | 2023-01-19 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Injectable composition comprising GnRH analogue |
EP4277661A1 (en) | 2021-01-18 | 2023-11-22 | Anton Frenkel | Pharmaceutical dosage form |
JP2024513509A (ja) | 2021-04-08 | 2024-03-25 | ティオンラボ・セラピューティクス | 徐放性脂質前駆製剤 |
WO2023281406A1 (en) | 2021-07-06 | 2023-01-12 | Mark Hasleton | Treatment of serotonin reuptake inhibitor withdrawal syndrome |
WO2023020608A1 (zh) * | 2021-08-20 | 2023-02-23 | 苏州恩华生物医药科技有限公司 | 一种包含塞纳布啡的药物组合物 |
Family Cites Families (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4610868A (en) * | 1984-03-20 | 1986-09-09 | The Liposome Company, Inc. | Lipid matrix carriers for use in drug delivery systems |
US4938763B1 (en) * | 1988-10-03 | 1995-07-04 | Atrix Lab Inc | Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same |
MY107937A (en) * | 1990-02-13 | 1996-06-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Prolonged release microcapsules. |
EP0625069B1 (de) * | 1992-10-26 | 1998-12-30 | Schwarz Pharma Ag | Verfahren zur herstellung von mikrokapseln |
NZ276305A (en) * | 1993-11-16 | 1997-10-24 | Depotech Corp | Controlled release vesicle compositions |
WO1995026715A2 (en) * | 1994-03-30 | 1995-10-12 | Dumex-Alpharma A/S | Use of fatty acid esters as bioadhesive substances |
DK0754032T3 (da) * | 1994-04-08 | 2002-04-02 | Atrix Lab Inc | Flydende frigivelsessammensætninger |
SE518578C2 (sv) * | 1994-06-15 | 2002-10-29 | Gs Dev Ab | Lipidbaserad komposition |
ES2180599T3 (es) * | 1994-09-30 | 2003-02-16 | Mika Pharma Ges Fur Die Entwic | Composicion farmaceutica. |
FR2726762B1 (fr) * | 1994-11-10 | 1997-01-17 | Oreal | Composition cosmetique ou dermatologique sous forme d'une dispersion d'une phase huileuse dans une phase aqueuse stabilisee a l'aide de particules de gel cubique et son procede d'obtention |
US5931809A (en) * | 1995-07-14 | 1999-08-03 | Depotech Corporation | Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release |
WO1997013528A1 (en) * | 1995-10-12 | 1997-04-17 | Gs Development Ab | A pharmaceutical composition for administration of an active substance to or through a skin or mucosal surface |
CA2219698C (en) * | 1996-10-31 | 2007-09-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation |
SE511313C2 (sv) * | 1997-01-13 | 1999-09-06 | Gs Dev Ab | Komposition med reglerad frisättning innefattande fettsyraester av diacylglycerol |
US7160898B2 (en) * | 2001-12-14 | 2007-01-09 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Pharmacological treatment for sleep apnea |
BE1011899A6 (fr) * | 1998-04-30 | 2000-02-01 | Ucb Sa | Compositions pharmaceutiques gelifiables utilisables. |
TWI241915B (en) * | 1998-05-11 | 2005-10-21 | Ciba Sc Holding Ag | A method of preparing a pharmaceutical end formulation using a nanodispersion |
SE9802528D0 (sv) * | 1998-07-13 | 1998-07-13 | Gs Dev Ab | Bone tissue restoring composition |
US6143314A (en) * | 1998-10-28 | 2000-11-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Controlled release liquid delivery compositions with low initial drug burst |
JP3952617B2 (ja) * | 1998-12-11 | 2007-08-01 | 株式会社日立製作所 | 内燃機関の排ガス浄化装置,排ガス浄化方法及び排ガス浄化触媒 |
US6716449B2 (en) * | 2000-02-08 | 2004-04-06 | Euro-Celtique S.A. | Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist |
JP4659943B2 (ja) * | 2000-02-25 | 2011-03-30 | 帝三製薬株式会社 | 塩酸ブプレノルフィン含有貼付剤 |
US6455066B1 (en) * | 2000-03-10 | 2002-09-24 | Epicept Corporation | Intradermal-penetration agents for topical local anesthetic administration |
US6495164B1 (en) * | 2000-05-25 | 2002-12-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I | Preparation of injectable suspensions having improved injectability |
US6936187B2 (en) | 2001-02-21 | 2005-08-30 | Matthew Lawrence Lynch | Functionalized cubic liquid crystalline phase materials and methods for their preparation and use |
US6656385B2 (en) * | 2001-02-21 | 2003-12-02 | The Procter & Gamble Company | Functionalized cubic liquid crystalline phase materials and methods for their preparation and use |
WO2002087543A1 (en) * | 2001-05-01 | 2002-11-07 | Biozone Laboratories, Inc. | Sustained release formulations for nifedipine, dextromethorphan, and danazol |
US20030044458A1 (en) * | 2001-08-06 | 2003-03-06 | Curtis Wright | Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent |
US20040022820A1 (en) * | 2001-11-28 | 2004-02-05 | David Anderson | Reversed liquid crystalline phases with non-paraffin hydrophobes |
PT2561860T (pt) * | 2002-05-31 | 2018-05-08 | Titan Pharmaceuticals Inc | Dispositivo polimérico implantável para a libertação prolongada de buprenorfina |
WO2003106589A1 (en) * | 2002-06-13 | 2003-12-24 | Lyotropic Therapeutics, Inc. | A nanoporous particle with a retained target |
WO2004091665A1 (en) * | 2003-04-08 | 2004-10-28 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for constipation comprising a laxative and a peripheral opioid antagonist |
PL1682091T3 (pl) * | 2003-11-07 | 2017-09-29 | Camurus Ab | Kompozycje lipidów i kationowych peptydów |
SG173326A1 (en) * | 2004-06-04 | 2011-08-29 | Camurus Ab | Liquid depot formulations |
DK1845942T3 (da) * | 2005-01-14 | 2014-04-28 | Camurus Ab | GNRH-analogformuleringer |
DK1888031T3 (da) * | 2005-06-06 | 2013-02-18 | Camurus Ab | GLP-1-analogformuleringer |
SG194865A1 (en) * | 2011-05-25 | 2013-12-30 | Camurus Ab | Controlled release peptide formulations |
US9555118B2 (en) * | 2011-12-05 | 2017-01-31 | Camrus Ab | Robust controlled-release peptide formulations |
US11672843B2 (en) * | 2012-05-25 | 2023-06-13 | Camurus Ab | Somatostatin receptor agonist formulations |
JP7138626B2 (ja) * | 2016-09-27 | 2022-09-16 | カムルス エービー | アルキルアンモニウムedta塩を含む混合物及び製剤 |
CA3185526A1 (en) * | 2020-07-28 | 2022-02-03 | Laura L. Eggink | Method of treatment of neutrophil-driven inflammatory pathologies |
-
2005
- 2005-06-06 SG SG2011047453A patent/SG173326A1/en unknown
- 2005-06-06 MX MXPA06014095A patent/MXPA06014095A/es active IP Right Grant
- 2005-06-06 CN CN2010102495161A patent/CN102008728B/zh active Active
- 2005-06-06 CA CA2569513A patent/CA2569513C/en active Active
- 2005-06-06 AU AU2005249274A patent/AU2005249274B2/en active Active
- 2005-06-06 NZ NZ551990A patent/NZ551990A/en not_active Application Discontinuation
- 2005-06-06 EP EP05749850A patent/EP1768650B1/en active Active
- 2005-06-06 RU RU2006146009/15A patent/RU2390331C2/ru active
- 2005-06-06 JP JP2007514136A patent/JP5127449B2/ja active Active
- 2005-06-06 ES ES05749850T patent/ES2309766T3/es active Active
- 2005-06-06 WO PCT/GB2005/002217 patent/WO2005117830A1/en active IP Right Grant
- 2005-06-06 KR KR1020077000258A patent/KR101225257B1/ko active IP Right Grant
- 2005-06-06 US US11/628,007 patent/US8236292B2/en active Active
- 2005-06-06 BR BRPI0511807A patent/BRPI0511807C8/pt active IP Right Grant
- 2005-06-06 DK DK05749850T patent/DK1768650T3/da active
- 2005-06-06 DE DE602005008247T patent/DE602005008247D1/de active Active
- 2005-06-06 AT AT05749850T patent/ATE401054T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-06-06 PL PL05749850T patent/PL1768650T3/pl unknown
-
2006
- 2006-12-04 IL IL179815A patent/IL179815A/en active IP Right Grant
-
2007
- 2007-05-14 US US11/798,495 patent/US8236755B2/en active Active
-
2010
- 2010-07-01 AU AU2010202794A patent/AU2010202794B2/en not_active Ceased
-
2012
- 2012-06-29 US US13/537,096 patent/US8545832B2/en active Active
- 2012-07-26 US US13/558,463 patent/US20130190341A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-09-04 US US14/017,823 patent/US20140193347A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-09-15 US US14/486,035 patent/US20150064118A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-07-09 US US16/030,697 patent/US20180311163A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-08-25 US US16/947,934 patent/US20210128473A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-04-28 US US17/731,534 patent/US20230027339A1/en active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2657444C2 (ru) * | 2012-06-01 | 2018-06-13 | Ферринг Б.В. | Получение дегареликса |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20230027339A1 (en) | Lipid depot formulations | |
US9968680B2 (en) | Topical bioadhesive formulations | |
EP1848403B1 (en) | Topical bioadhesive formulations | |
CN101014319B (zh) | 液体贮库制剂 |