KR101809908B1 - 5-알파환원효소억제제를 포함하는 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 조성물은 5-알파환원효소억제제를 포함하는 조성물에 관한 것으로 상기 조성물은 수성 유체와 접촉 시 액상결정을 형성할 수 있어 5-알파환원효소억제제가 장기간에 걸쳐 지속적으로 약물을 일정하게 방출시킬 수 있으며, 5-알파환원효소억제제 투여에 따른 자극 반응을 현저히 완화하여 조성물의 안전성을 향상시킬 수 있다.

Description

5-알파환원효소억제제를 포함하는 조성물{Pharmaceutical composition comprising 5-α reductase inhibitor}
본 발명은 약리학적 활성물질로 5-알파환원효소억제제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
서방성 제제(sustained-release formulation)는 단회 투여로 약리학적 활성물질을 지속적으로 방출하여 반복 투여 시 일어날 수 있는 부작용을 방지하고 일정 시간 또는 일정 기간 이상 약리학적 활성물질의 유효농도 범위를 유지할 수 있는 제제이다.
서방성 제제와 관련된 기술에는 액상결정(liquid crystal)기술이 있다. 액상결정 기술은 지질액상 물질을 이용하여 비층상(non-lamellar) 및 이중연속상(bi-continuous) 특성의 액상결정 기술을 서방성 주사 약물전달 시스템에 접목한 기술이다. 약물을 함유한 액상결정 제제를 근육 또는 피하에 주사하면, 주사부위에서 젤상의 액상결정을 형성한 후, 액상결정에서 약물이 수개월에 걸쳐 일정 속도로 방출되어 서방성 주사제의 기능을 발휘한다. 따라서 이러한 액상결정 기술을 이용하여 환자의 복약 편의성 증대 및 장기간 지속적인 약효 유지가 가능한 약제학적 조성물을 제공할 수 있다.
5-알파환원효소는 전립선, 모포, 피지선 등에서 남성 호르몬인 테스토스테론(testosterone)을 디하이드로테스토스테론(dehydrotestosterone, DHT)으로 환원시키는 생체 촉매이다. 상기 디하이드로테스토스테론은 탈모 및 전립선비대증 등에 관여하는 것으로 알려져 있다. 따라서 조직 중의 디하이드로테스토스테론의 생성을 억제하는 5-알파환원효소억제제는 전립선비대증 치료제로 사용되고 있으며 탈모의 예방 및 치료에도 사용될 수 있다.
전립선 비대증 (benign prostate hyperplasia, BPH)은 대표적인 노인성 질환으로 요도가 압박되어 배뇨장애를 초래한다. 전립선 비대증의 원인은 연령증가와 남성 호르몬의 영향 등이 있다. 전립선 내에서 5-알파환원효소에 의해 테스토스테론으로부터 전환된 디하이드로테스토스테론은 전립선의 발달과 비대에 영향을 미쳐 전립선 비대증을 유발하는 것으로 알려져 있다. 이 질환은 전립선 조직의 절제 수술로 치료가 가능하나 환자가 대부분 노인으로 수술 대상이 제한되며, 수술 후 부작용 및 재발 등의 문제로 인해 간편한 약물 요법이 선호되고 있다. 5-알파환원효소억제제는 디하이드로테스토스테론의 생성을 선택적으로 억제함으로서 항안드로겐 활성 효과를 발현시켜 비대해진 전립선을 축소시켜 배뇨장애를 개선할 수 있다.
또한 탈모는 모발이 탈락하는 수가 평균보다 많아지는 상태를 말하며 유전적 요인, 영양 결핍, 스트레스 등 다양한 원인으로 발생한다. 그 중 가장 흔한 형태인 남성형 탈모는 과도한 디하이드로테스토스테론에 의해 유발되는 것으로 알려져 있다. 구체적으로 디하이드로테스토스테론은 모낭 주변에서 에너지 생성의 저하와 단백질 합성의 억제를 야기하여 모낭세포의 세포 증식을 억제하고, 탈모를 일으키는 단백질을 유도하여 남성형 탈모를 유발하는 것으로 알려져 있다. 또한 탈모가 있는 부위의 조직은 다른 두피 조직보다 5-알파환원효소의 활성이 높은 것으로 알려져 있다. 따라서 5-알파환원효소억제제는 디하이드로테스토스테론의 생성을 억제하여 남성형 탈모를 효과적으로 예방하고 치료할 수 있다.
시판되는 5-알파환원효소억제제로는 피나스테리드(Propecia®, Proscar®) 및 두타스테리드(Avodart®) 등이 있다. 피나스테리드(Propecia®, Proscar®)는 타입 Ⅱ 5-알파환원효소의 억제제로 1일 1회 5 mg의 복용으로 전립선 비대증 치료에 사용되며, 탈모에는 1일 1회 1 mg씩 복용한다. 두타스테리드(Avodart®)는 타입 Ⅰ, Ⅱ 5-알파환원효소 모두를 억제하며 1일 1회 0.5 mg의 복용으로 전립선 비대증과 탈모 치료에 사용된다. 5-알파환원효소억제제는 남성호르몬 작용을 나타내는 테스토스테론에는 영향이 없고 디하이드로테스토스테론의 생성만 선택적으로 억제하여 비교적 안전한 치료제로 인식되지만 수개월 이상 지속적으로 복용해야 효과가 발현되는 특징이 있다. 또한 전립선 비대증이나 탈모의 경우 약물을 장기간 혹은 평생 지속적으로 투여해야 하기 때문에 시판 제품이 1일 1회 투여임에도 불구하고 환자의 복약순응도가 낮은 한계점이 있다.
이에 본 발명자들은 이전 발명들을 토대로 약리학적 활성물질로서 5-알파환원효소억제제를 포함하고 수성유체가 없는 상태에서 지질 액상이며 수성유체 상에서 액상결정을 형성하는 약제학적 조성물을 발명하였다. 상기 약제학적 조성물은 약리학적 활성물질로서 선택된 5-알파환원효소억제제의 서방성을 제공하여 안정성과 복약순응도를 개선할 수 있다.
본 발명자들은 액상결정 기술을 이용한 서방성 지질 초기제제 및 이를 함유하는 약제학적 조성물을 발명한 바 있으며, 이에 대해서는 KR10-2012-0093677호, KR10-2012-0157562호, KR10-2012-0157582 및 KR10-2012-0157583호로 특허출원하였다.
그러나 상기 제제 조성물의 형태로 5-알파환원효소억제제가 국소 부위에 투여되면 투여부위에 심한 자극이 발생할 가능성이 존재할 수 있다. 제품 개발과 임상 적용을 위하여 안전성은 반드시 고려되어야 하는 요소이므로 액상결정 형성을 통해 서방성을 달성할 수 있으면서도 5-알파환원효소억제제의 국소 부위에 투여에 따른 심한 자극을 해결할 수 있는 새로운 조성물이 필요하였다.
이하 본 발명과 관련될 수 있는 선행기술을 검토하였다.
국제공개특허 WO 1996/012817호는 여드름 치료를 위한 약리학적 활성물질의 병용 투여 방법에 대해 개시하고 있다. 구체적으로 여드름 치료를 위해 5-알파환원효소억제제와 항염증제를 병용 투여하는 방법에 대해 설명하고 있다. 그러나 상기 특허는 액상결정 조성물과 관련이 없을 뿐 아니라 여드름 치료 방법에 대한 특허라는 점에서 본 발명과 상이하다.
국제공개특허 WO 2004/006937호는 서방출을 목적으로 하는 비생분해성 고분자(non-biodegradable polymer)를 이용한 피하 이식용 조성물에 대해 개시하고 있으며, 적용 가능한 약물로 5-알파환원효소억제제, 특히 피나스테리드(finasteride) 나 두타스테리드(dutasteride)를 사용할 수 있음을 설명하고 있다. 그러나 상기 특허는 액상결정을 형성하지 못할 뿐 아니라 비생분해성 고분자를 사용해야 한다는 점에서 본 발명과 상이하다.
국제공개특허 WO 2013/142274호는 빈뇨 치료를 목적으로 진통제와 5-알파환원효소억제제를 병용 투여하는 방법에 대해 설명하고 있다. 그러나 상기 특허는 액상결정 조성물과 관련이 없을 뿐 아니라 빈뇨 치료 방법에 대한 특허라는 점에서 본 발명과 상이하다.
미국등록특허 제6,486,204호는 COX-2 선택적 비스테로이드성 소염진통제로서 로페콕시브(rofecoxib)를 단독 투여 또는 다른 약물과 병용 투여를 통한 전립선 암 예방 및 치료 방법에 대해 개시하고 있으며, 병용 투여 가능한 약물로 5-알파환원효소억제제를 사용할 수 있음을 설명하고 있다. 그러나 상기 특허는 액상결정을 형성하는 조성물에 대한 언급이 없을 뿐 아니라 로페콕시브의 항암 용도개발을 목적으로 한다는 점에서 본 발명과 상이하다.
미국공개특허 US 2006/0204588호는 데포 형태의 서방 주사도 가능한 2,000 nm 이하의 나노 입자 조성물에 대해 개시하고 있다. 적용 가능한 약물로 피나스테리드, 두타스테리드, 탐스로신(tamsulosin)를 사용할 수 있음을 설명하고 있으며, 안정화제로 인지질과 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레이트가 사용될 수 있음을 설명하고 있다. 그러나 상기 특허의 조성은 액상결정을 형성하지 못할 뿐 아니라 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레이트는 폴리머 형태의 거대분자로서 폴리에틸렌 옥사이드가 가교 결합된 물질이며, 2000 nm 이하의 입자에 대한 조성이라는 점에서 입자 성상을 가지지 않는 본 발명과 상이하다.
미국공개특허 US 2013/0251786호는 전립선 비대증 치료를 목적으로 히알루론산 분해 효소를 포함하는 리포좀 조성에 대해 개시하고 있으며, 병용 투여 가능한 약물로 5-알파환원효소억제제를 사용할 수 있음을 설명하고 있다. 또한 리포좀을 구성하는 양친매성 지질로서 포스파티딜콜린을 사용할 수 있다고 설명하고 있다. 그러나 상기 특허의 조성은 액상결정이 형성되지 않을 뿐 아니라 5-알파환원효소억제제와 함께 본 발명에 사용되지 않는 히알루론산 분해 효소를 병용 투여하여야 한다는 점에서 본 발명과 상이하다.
국내출원특허공보 제10-2012-0093677호 국내출원특허공보 제10-2012-0157562호 국내출원특허공보 제10-2012-0157582호 국내출원특허공보 제10-2012-0157583호 국제공개특허공보 WO 1996/012817호 국제공개특허공보 WO 2004/006937호 국제공개특허공보 WO 2013/142274호 미국등록특허공보 제6,486,204호 미국공개특허공보 US 2006/0204588호 미국공개특허공보 US 2013/0251786호
본 발명은 5-알파환원효소억제제의 서방성을 증가시켜 환자의 복약 편의성 및 약효를 장시간 지속시킬 수 있는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 5-알파환원효소억제제를 국소부위 투여에 따른 부작용을 개선할 수 있는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 5-알파환원효소억제제(5-α reductase inhibitor); 및
비스테로이드성 항염증 약물(non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID), 코르티코스테로이드(corticosteroid) 및 이들의 혼합물을 포함하고,
수성유체가 없는 상태에서 지질 액상이며 수성유체 상에서 액상결정(liquid crystal)을 형성하는 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 상기 조성물은 5-알파환원효소억제제와 함께 비스테로이드성 항염증 약물, 코르티코스테로이드 또는 이들의 혼합물을 투여함으로써 5-알파환원효소억제제의 투여에 따른 발적, 염증 등의 국소부위 자극 증상을 현저히 개선한 안전성을 가진다.
또한 본 발명에 따른 상기 조성물은 수성 유체가 없는 상태에서는 지질 액상이나 신체 등에 투여되어 수성 유체 등과 접촉 시 액상결정을 형성하며 우수한 안정성을 갖는다. 따라서 상기 조성물의 인체 투여 시 상기 5-알파환원효소억제제 및 비스테로이드성 항염증 약물, 코르티코스테로이드가 액상결정으로부터 서서히 방출되어 1주일 이상, 바람직하게는 1개월 이상 동안 그 효과를 발휘할 수 있으며, 서방성이 우수하여 환자의 복약 편의성 및 약효의 지속 시간을 연장할 수 있다.
5-알파환원효소억제제는 전립선을 비후시키는 디하이드로테스토스테론(dihydrotestosterone: DHT)를 차단시켜 전립선 조직의 분화를 감소시키고, 그 크기를 감소시킴으로써 장기적으로 요속을 증가시키고 배뇨장애증상을 완화시킨다. 이러한 디하이드로테스토스테론의 호르몬 차단 효과를 통해 전립선 비대증, 남성 호르몬성 탈모, 근치적 전립선적출술 후 치료보조제 또는 다모증 치료에 사용되기도 한다. 그러나 수개월 이상 장기 복용하여야 약효가 발현되는 특징을 갖는 약물이나 현재는 1일 1회 경구제로 복용해야하는 제품들이 시판되고 있다.
본 발명의 약리학적 활성물질로 사용이 가능한 5-알파환원효소억제제는 두타스테리드(dutasteride), 피나스테리드(finasteride), 벡슬로스테리드(bexlosteride), 에프리스테리드(epristeride), 이존스테리드(izonsteride), 라피스테리드(lapisteride), 투로스테리드(turosteride), 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는 두타스테리드(dutasteride), 피나스테리드(finasteride), 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 더욱 바람직하게는 두타스테리드(dutasteride) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
비스테로이드성 항염증 약물은 구조적으로 스테로이드류가 아닌 발열, 통증, 염증 등에 사용하는 약제의 총칭으로 COX(cyclooxygenase)효소를 저해하여 염증을 일으키는 주요원인 물질인 프로스타글란딘(prostaglandin)의 합성을 억제함으로써 치료 효과를 나타내는 약물이다. 본 발명에서 비스테로이드성 항염증 약물은 아세클로페낙(aceclofenac), 아세메타신(acemetacin), 알미노프로펜(alminoprofen), 암페낙(amfenac), 아파존(apazone), 아스피린(aspirin), 브롬페낙(bromfenac), 부펙사막(bufexamac), 쎄레콕시브(celecoxib), 콜린 살리실레이트(choline salicylate), 시녹시캄(cinnoxicam), 클로닉신(clonixin), 덱시부프로펜(dexibuprofen), 덱스케토프로펜(dexketoprofen), 디클로페낙(diclofenac), 디플루니살(diflunisal), 에몰파존(emorfazone), 에토돌락(etodolac), 에토리콕시브(etoricoxib), 에텐자미드(ethenzamide), 펠비낙(felbinac), 페노프로펜(fenoprofen), 플루페나민산(flufenamic acid), 플루비프로펜(flurbiprofen), 이부프로펜(ibuprofen), 이미다졸 살리실레이트(imidazole salicylate), 인도메타신(indomethacin), 이소프로필안티피린(isopropylantipyrine), 케토프로펜(ketoprofen), 케토로락(ketorolac), 로녹시캄(lornoxicam), 록소프로펜(loxoprofen), 메클로페나메이트(meclofenamate), 멜록시캄(meloxicam), 메페남산(mefenamic acid), 모니플루메이트(morniflumate), 나부메톤(nabumetone), 나프록센(naproxen), 네포팜(nefopam), 니메술리드(nimesulide), 옥사프로진(oxaprozin), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 펠루비프로펜(pelubiprofen), 페닐부타존(phenylbutazone), 피록시캄(piroxicam), 프라노프로펜(pranoprofen), 프로글루메타신(proglumetacin), 로페콕시브(rofecoxib), 살살레이트(salsalate), 살리실레이트(salicylate), 설린닥(sulindac), 탈니플루메이트(talniflumate), 테녹시캄(tenoxicam), 티아프로펜산(tiaprofenic acid), 톨페남산(tolfenamic acid), 톨메틴(tolmetin), 발데콕시브(valdecoxib), 잘토프로펜(zaltoprofen), 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는 덱스케토프로펜(dexketoprofen), 이부프로펜(ibuprofen), 인도메타신(indomethacin), 케노프로펜(ketoprofen), 케토록락(ketorolac), 로녹시캄(lornoxicam), 멜록시캄(meloxicam), 네포팜(nefopam), 피록시캄(piroxicam), 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 더욱 바람직하게는 로녹시캄(lornoxicam), 멜록시캄(meloxicam) 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
코르티코스테로이드(corticosteroid)는 글루코코르티코이드 수용체(glucocorticoid receptor)에 결합하여 리포코르틴(lipocortin)의 생성을 촉진하고 리포코르틴이 포스포리파아제-A2(phospholipase-A2)를 저해하여 아라키돈산 연쇄반응(arachidonate cascade)에 의한 프로스타글란딘(prostaglandin)의 생합성을 억제함으로써 항염증, 면역 억제등과 같은 치료 효과를 나타내는 약물이다. 본 발명에서 코르티코스테로이드는 베크로메타손 디프로피오네이트(beclomethasone dipropionate), 베타메타손(betamethasone), 부데소니드(budesonide), 데플라자코르트(deflazacort), 덱사메타손(dexamethasone), 디플루프레드네이트(difluprednate), 에피네프린(epinephrine), 플루드로코티손(fludrocortisone), 플루오시놀론 아세토니드(fluocinolone acetonide), 플루오코르틴(fluocortin), 플루오로메톨론(fluorometholone), 플루티카손(fluticasone), 히드로코르티손(hydrocortisone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 프레드니솔론(prednisolone), 프레드니손(prednisone), 트리암시놀론(triamcinolone), 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는 베타메타손(betamethasone), 덱사메타손(dexamethasone), 에피네프린(epinephrine), 히드로코르티손(hydrocortisone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 프레드니솔론(prednisolone), 트리암시놀론(triamcinolone), 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 더욱 바람직하게는 베타메타손(betamethasone), 덱사메타손(dexamethasone), 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용하는 비스테로이드성 항염증 약물과 코르티코스테로이드는 항염증, 진통에 효과가 있어 5-알파환원효소억제제의 국소 부위 투여 시 발생할 수 있는 자극성을 완화시켜 약제학적 조성물의 안전성을 개선시킨다.
본 발명에 따른 조성물은 물과 같은 수성 유체가 없는 상태에서는 지질 액상이나 물과 같은 수성 유체와 접촉 시 액상결정을 형성하여 상기 활성성분을 지속적으로 서방출 시킬 수 있다.
본 발명에 있어서 상기 액상결정은 비층상 구조를 가지는 액상결정일 수 있으며, 바람직하게는 큐빅(cubic) 또는 헥사고날(hexagonal) 구조를 가지는 액상결정일 수 있다. 본 발명의 비층상 액상결정은 유수(oil, water)가 규칙적으로 혼재되고 배열되어 내상과 외상이 구분될 수 없는 상태의 액상결정으로 유수의 규칙적인 배열에 의해 액체상(liquid phase)과 고체상(solid phase)의 중간상(mesophase)의 성질을 가지고 있다. 또한 이러한 비층상 액상결정의 내부는 뫼비우스의 띠와 같은 무수히 많은 수통로가 존재하고 이들 수통로들이 지질층으로 둘러싸인 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 조성물이 수성 유체와 접촉 시 이와 같이 비층상 구조의 액상결정을 형성할 수 있기 때문에 체외에서는 액상 형태를 유지하여 인체에 용이하게 비경구 투여, 예를 들면, 주사 투여, 바람직하게는 국소 부위 주사 투여 될 수 있으며, 체내에 주입시 형성된 비층상 구조의 액상결정으로 인하여 우수한 서방성 효과를 수득할 수 있다.
본 발명의 상기 조성물은,
a) 극성헤드기에 -OH(hydroxyl)기가 2개 이상 존재하는 솔비탄 불포화지방산 에스터(sorbitan unsaturated fatty acid ester);
b) 포스포리피드(phospholipid);
c) 이온화기를 가지지 않고 소수성 부분은 탄소수가 15개 내지 40개 의 트리아실기를 가지거나 탄소링 구조를 가지는 액상결정 강화제(liquid crystal hardener);
d) 약리학적 활성물질로서 5-알파환원효소억제제(5-α reductase inhibitor); 및
e) 비스테로이드성 항염증 약물(non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID), 코르티코스테로이드(corticosteroid) 및 이들의 혼합물을 포함하고 수성유체가 없는 상태에서 지질 액상이며 수성유체 상에서 액상결정(liquid crystal)을 형성하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 활성성분인 d) 및 e)가 체내에서 액상결정을 형성하여 서방출 될 수 있도록 하기 위해 상기 a) 내지 c) 성분을 포함할 수 있다.
본 발명에 있어 상기 a) 내지 c) 성분을 사용하여 상기 조성물이 수성 유체 접촉 시 액상결정을 형성하는 경우 상기 활성성분이 1주일 이상, 바람직하게는 1개월 이상에 걸쳐 거의 일정한 속도로 지속 방출될 수 있어 서방성이 현저히 향상된다. 또한 상기 조성물 투여 시 활성성분이 초기에 급격하게 방출되는 현상이 억제될 수 있다.
본 발명에 있어, 솔비탄 불포화지방산 에스터(sorbitan unsaturated fatty acid ester)는 액상결정 형성제로서 기능한다. 본 발명의 조성물에 있어 액상결정 형성제로서 상기 솔비탄 불포화지방상 에스터를 사용함으로써 다른 종류의 액상결정 형성제를 사용하는 것에 비해 서방성이 우수한 제제가 제조될 수 있고 또한 생분해성을 나타내어 안전성을 개선시킬 수 있다.
상기 솔비탄 불포화지방산 에스터(sorbitan unsaturated fatty acid ester)는 극성헤드기, 즉 헤테로사이클릭 알킬 고리에 -OH(hydroxyl)가 2개 이상 존재하는 [화학식 1]의 화합물을 의미하며, 이중에서 솔비탄 모노에스터(sorbitan monoester)는 R1=R2=OH, R3=R, 솔비탄 디에스터(sorbitan diester)는 R1=OH, R2=R3=R, 여기서 R은 탄소수가 4 내지 30이며 이중결합을 1개 이상 포함하는 알킬 에스터 그룹(alkyl ester group)을 의미한다.
[화학식 1]
Figure 112014068162158-pat00001
구체적으로 본 발명의 솔비탄 불포화지방산 에스터는 식물성 오일(예: 야자유, 피마자유, 올리브유, 땅콩 기름, 평지씨유, 옥수수 기름, 참깨유, 면실유, 대두유, 해바라기 기름, 홍화유, 아마인유 등), 동물성 지방 및 오일(예: 유지방, 돼지 기름 및 우지) 뿐만 아니라 고래 기름 및 어유로부터 수득될 수 있는 지방산에서 유래하는 솔비탄 모노에스터(sorbitan monoester), 솔비탄 세스퀴에스터(sorbitan sesquiester), 솔비탄 디에스터(sorbitan diester) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 솔비탄 모노에스터(sorbitan monoester)는 솔비탄에 1개의 지방산 그룹이 에스터 결합된 것으로 솔비탄 모노올레이트(sorbitan monooleate), 솔비탄 모노리놀레이트(sorbitan monolinoleate), 솔비탄 모노팔미톨레이트(sorbitan monopalmitoleate), 솔비탄 모노미리스톨레이트(sorbitan monomyristoleate) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 솔비탄 세스퀴에스터(sorbitan sesquiester)는 솔비탄에 평균 1.5개의 지방산 그룹이 에스터 결합된 것으로 솔비탄 세스퀴올레이트(sorbitan sesquioleate), 솔비탄 세스퀴리놀레이트(sorbitan sesquilinoleate), 솔비탄 세스퀴팔미톨레이트(sorbitan sesquipalmitoleate), 솔비탄 세스퀴미리스톨레이트(sorbitan sesquimyristoleate) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 솔비탄 디에스터(sorbitan diester)는 솔비탄에 2개의 지방산 그룹이 에스터 결합된 것으로 솔비탄 디올레이트(sorbitan dioleate), 솔비탄 디리놀레이트(sorbitan dilinoleate), 솔비탄 디팔미톨레이트(sorbitan dipalmitoleate), 솔비탄 디미리스톨레이트(sorbitan dimyristoleate) 및 이들의 혼합물 중에서 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 솔비탄 불포화지방산 에스터는 솔비탄 모노올레이트(sorbitan monooleate), 솔비탄 세스퀴올레이트(sorbitan sesquioleate), 솔비탄 모노리놀레이트(sorbitan monolinoleate), 솔비탄 모노팔미톨레이트(sorbitan monopalmitoleate), 솔비탄 모노미리스톨레이트(sorbitan monomyristoleate) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택하여 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 포스포리피드(phospholipid)는 종래에 리포좀(liposome) 과 같은 층상 구조(lamellar phase structure)의 제조에 필수적으로 사용되어 온 물질이나 독자적으로는 비층상 구조(non-lamellar phase structure)인 액상결정을 형성할 수 없다. 하지만 본 발명의 솔비탄 불포화지방산 에스터에 의해 촉발되는 비층상 구조에 참여하여 액상결정을 안정화시키는 역할을 한다.
본 발명의 포스포리피드는 식물 또는 동물에서 유래된 형태이며, 구체적으로 포화 또는 불포화된 탄소수 4개 내지 30개인 알킬 에스터 기를 가지며, 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine), 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine), 포스파티딜세린(phosphatidylserine), 포스파티딜글리세린(phosphatidylglycerine), 포스파티딜이노시톨(phosphatidylinositol), 포스파티딘산(phosphatidic acid), 스핑고미엘린(sphingomyelin) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
그리고 포스포리피드는 콩이나 계란 등과 같이 식물이나 동물에서 유래된 형태이며, 포스포리피드에 결합되는 알킬 에스터 그룹은 모노 및 디팔미토일(mono- and dipalmitoyl), 모노 및 디미리스토일(mono- and dimyristoyl), 모노 및 디라우릴(mono- and dilauryl), 모노 및 디스테아릴(mono- and distearyl) 등의 포화 지방산 에스터나 모노 및 디리놀레일(mono- and dilinoleyl), 모노 및 디올레일(mono- and dioleyl), 모노 및 디 팔미톨레일(mono- and dipalmitoleyl), 모노 및 디미리스톨레일(mono- and dimyristoleyl) 등의 불포화 지방산 에스터가 있으며 또는 포화 지방산 에스터와 불포화 지방산 에스터가 함께 존재하는 형태일 수 있다.
본 발명의 액상결정 강화제(liquid crystal hardener)는 독자적으로는 액상결정 형성제처럼 비층상 구조의 액상결정을 형성할 수 없을 뿐 아니라 포스포리피드처럼 리포좀과 같은 층상 구조를 형성하지도 못한다. 하지만 본 발명의 액상결정 강화제는 액상결정 형성제에 의해 촉발되는 비층상 구조에 참여하여 비층상 구조의 곡률(curvature, 뒤틀림)을 높여 유수(oil, water)의 규칙적인 혼재 정도를 더욱 높이는 결과를 가져온다. 이러한 액상결정 강화제로서의 기능을 가지기 위해서는 분자구조 내부에 극성이 매우 제한적으로 존재하고 동시에 비극성을 나타내는 부위의 부피가 큰(bulky)것이 유리하다.
하지만 본 발명의 액상결정 강화제는 이상과 달리 실제로는 매우 특이하게도 직접적이고 반복적인 실험을 통해서만 인체에 투여가능하고 생체에 적합한 물질이 선택될 수 있었으며 그 결과, 본 발명의 조성물에 적합한 액상결정 강화제는 각각이 상이한 분자구조를 가지고 있어 한가지의 구조로 설명할 수 없었다. 다만, 본 발명의 조성물에 적합한 액상결정 강화제를 밝혀낸 후 이들의 구조를 관찰해 볼 때, 카르복실기나 아민기와 같은 이온화기를 가지지 않고 소수성 부분은 전체 탄소수가 15개 내지 40개의 부피가 큰 (bulky) 트리아실기를 가지거나 탄소 링 구조를 가지는 물질임을 확인할 수 있었다. 바람직하게는 카르복실기나 아민기와 같은 이온화기를 가지지 않고 약한 극성 부분으로서 수산화기 및 에스터 구조를 최대 1개 가지며 상대적으로 소수성 부분은 전체 탄소수가 20개 내지 40개의 부피가 큰 (bulky) 트리아실기를 가지거나 탄소 링 구조를 가지는 물질이다.
따라서 구체적으로 본 발명의 액상결정 강화제는 트리글리세리드(triglyceride), 레티닐 팔미테이트(retinyl palmitate), 토코페롤 아세테이트(tocopherol acetate), 콜레스테롤(cholesterol), 벤질 벤조에이트(benzyl benzoate), 유비퀴논(ubiquinone) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 토코페롤 아세테이트(tocopherol acetate), 콜레스테롤(cholesterol), 벤질 벤조에이트(benzyl benzoate) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 조성물에 있어 상기 활성성분인 d) 및 e)는 앞서 기재한 바와 같다.
본 발명에 따른 조성물은 물과 같은 수성 유체가 없는 상태에서는 지질 액상이나 물과 같은 수성 유체와 접촉 시 액상결정을 형성하여 상기 활성성분을 지속적으로 서방출 시킬 수 있다.
본 발명에 있어서 상기 액상결정은 비층상 구조를 가지는 액상결정일 수 있으며, 바람직하게는 큐빅(cubic) 또는 헥사고날(hexagonal) 구조를 가지는 액상결정일 수 있다. 본 발명의 비층상 액상결정은 유수(oil, water)가 규칙적으로 혼재되고 배열되어 내상과 외상이 구분될 수 없는 상태의 액상결정으로 유수의 규칙적인 배열에 의해 액체상(liquid phase)과 고체상(solid phase)의 중간상(mesophase)의 성질을 가지고 있다. 또한 이러한 비층상 액상결정의 내부는 뫼비우스의 띠와 같은 무수히 많은 수통로가 존재하고 이들 수통로들이 지질층으로 둘러싸인 형태를 취할 수 있다 .
본 발명의 조성물이 상기 a) 내지 c) 성분을 포함하고 있기 때문에 수성 유체와 접촉 시 장시간 활성성분을 일정한 속도로 서방출 시키는 비층상 구조의 액상결정을 형성할 수 있다. 상기 a) 내지 c) 성분을 포함함으로써 상기 조성물은 종래의 다른 액상결정을 위한 물질을 사용한 조성물에 비하여 약물의 방출 지속 기간은 더 연장될 수 있으며, 또한 초기에 약물이 급격하게 방출되거나 또는 과도한 서방화로 인해 초기 약물이 방출되는데까지 걸리는 시간인 lag time이 길어지는 문제점을 해결할 수 있으며, 약물 투여부터 30일 이상의 장기간 동안 약물이 일정한 속도로 활성성분을 지속 방출 시킬 수 있다.
본 발명의 조성물은 5-알파환원효소억제제의 가용화를 위한 유기용매가 추가 함유될 수 있고, 바람직하게는 N-메틸피롤리돈(N-methylpyrrolidone), 디메틸설폭시드(dimethyl sulfoxide), 벤질알코올(benzyl alcohol), 벤질벤조에이트(benzyl benzoate), 디메틸아세트아미드(dimethylacetamide), 에탄올(ethanol) 및 이들의 혼합물 중에서 선택할 수 있으나, 이에 한정된 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 전립성 비대증, 남성 호르몬성 탈모, 근치적 전립선적출수 후 치료 보조제 또는 다모증 치료용 조성물일 수 있다.
본 발명의 조성물은 비경구 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 경구 투여되는 경우에 비해 비경구 투여되는 경우 그 효과가 보다 향상될 수 있다. 보다 구체적으로 본 발명의 조성물에 포함된 활성성분을 주사로 비경구 투여하는 경우 5-알파환원효소억제제의 투여에 따른 자극을 감소시켜 발적, 염증 등의 증상을 현저히 개선할 수 있다.
본 발명의 조성물은 국소 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 조성물은 연고 또는 겔의 형태로 피부 표면에 도포되거나 또는 주사투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 주사 투여될 수 있으며, 피하 주사, 근육 주사 중 어느 투여 형태도 가능하고, 투여 형태는 각각의 약리활성 물질의 특성에 의해서 선택될 수 있다.
본 발명의 조성물은, 국소 부위에 주사로 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 조성물이 전립성 비대증 치료에 사용되는 경우 전립성 부근에 주사로 투여될 수 있으며, 이 경우 상기 조성물은 피하에서 액상결정을 형성하여 포함된 활성성분을 서서히 서방출시킬 수 있다. 또는 본 발명의 조성물이 탈모증 치료로 사용되는 경우 발모가 필요로 하는 머리의 특정 부위에 주사로 투여될 수 있으며, 이 경우 상기 조성물은 두피의 피하에서 액상결정을 형성하여 포함된 활성성분을 서서히 서방출시킬 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물이 목적하는 액상결정에 적합한 a) 및 b)의 중량비는 10:1 내지 1:50이며, 바람직하게는 5:1 내지 1:10이다. a) + b) 및 c)의 중량 비는 1000:1 내지 1:1이며, 바람직하게는 100:1 내지 2:1이다. 상기의 범위 내에서, 본 발명에서 목적하는 액상결정에 의한 서방성 효과를 보다 더 잘 발현할 수 있으며, 비율을 조절하여 서방출 양상을 조절함으로써 약물의 초기 과도 방출 또는 lag time이 길어지는 현상을 효과적으로 억제할 수 있다
또한, 본 발명의 약제학적 조성물에서 약리학적 활성물질인 5-알파환원효소억제제의 서방성을 제공하기에 적합한 a) + b) + c) 및 d) 중량비는 10000:1 내지 1:100이며, 바람직하게는 1000:1 내지 1:10 이다.
본 발명의 약제학적 조성물에서 비스테로이드성 항염증 약물의 국소 자극 완화 목적으로 액상결정에 적합한 a) + b) + c) 및 e) 중량비는 10000:1 내지 1:1이며, 바람직하게는 1000:1 내지 5:1 이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 상기 함량으로 a) 내지 e) 성분을 포함할 때 각각의 약리학적 활성물질의 서방성 방출 효과가 우수하다.
본 발명에서 수성유체는 물을 포함하여 생체점막액, 눈물, 땀, 침, 위장관액, 혈관외액, 세포외액, 간질액(interstitial fluid) 또는 혈장과 같은 체액을 의미한다. 따라서, 수용성 체액이 외계환경을 형성하는 신체 표면, 부위 또는 강(예를 들어, 신체내)과 접촉할 때 본 발명의 조성물은 액상으로부터 전환되어 반고형의 외관을 나타내는 액상결정을 형성하게 된다. 이와 같이 본 발명의 조성물은 인체 적용 전에는 지질 액상이지만 실제 인체에 적용 시 서방성을 나타내는 액상결정으로 전환된다.
본 발명에서, 액상결정은 매우 제한된 조건에서 유수(oil, water)가 규칙적으로 혼재되고 배열되어 내상과 외상이 구분될 수 없는 상태인 비층상 구조를 가지며, 이러한 비층상 구조는 특이하게 유수의 규칙적인 배열로 인하여 액체상(liquid phase)과 고체상(solid phase)의 중간상(mesophase)의 성질을 가진다. 이는, 기존에 약제학적 제형의 설계에 널리 사용되어 온 미셀(micelle), 에멀젼(emulsion), 마이크로에멀젼(microemulsion), 리포좀(liposome), 이중지질막(lipid bilayer) 등은 모두 층상 구조의 특징을 공통적으로 가지며, 이러한 층상 구조는 수중유(o/w, oil in water) 또는 유중수 (w/o, water in oil)의 형태로 내층 (inner phase)과 외층(out phase)이 구분됨으로써 형성되는 것과 상이한 구조를 가진다.
본 발명에서, '액상결정'을 나타내는 액상결정화 현상은 수성유체에 노출됨으로써 비층상 구조(non-lamellar phase structure)인 액상결정(liquid cystal)이 형성되는 현상을 의미한다.
본 발명의 약리학적 활성물질인 5-알파환원효소억제제는 장기간 동안 전신 투여 시에도 안전성이 대체로 양호한 약물로 알려져 있다. 그러나 연고 제제 또는 주사제와 같이 국소부위에 투여 시, 특히 주사 투여 시, 투여 부위에 5-알파환원효소억제제에 의한 국소 부종, 발적, 경화등의 자극성이 나타나므로 적용이 제한된다. 이에 본 발명에서는 서방성 지질 초기제제에 항염증 효과가 우수한 비스테로이드성 항염증 약물과 코르티코스테로이드를 도입하여 안전성이 우수한 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 수성유체의 존재 하에서 액상결정을 형성하여 약리학적 활성물질인 5-알파환원효소억제제의 서방출을 유도함으로써 장기간 치료효과를 지속하게 됨에 따라 환자의 편의성이 증대된다. 또한, 약제학적 조성물 내에 5-알파환원효소억제제는 장기간 높은 안정성을 나타낸다.
본 발명의 약제학적 조성물은 a) 솔비탄 불포화지방산 에스터 중에서 선택된 1종 이상, b) 포스포리피드 중에서 선택된 1종 이상, c) 액상결정 강화제 중에서 선택된 1종 이상, d) 5-알파환원효소억제제 중에서 선택된 1종 이상 및 e) 비스테로이드성 항염증 약물, 코르티코스테로이드 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상을 혼합하여 실온 또는 상온에서 제조될 수 있으며 필요시 열을 가하거나 호모게나이저를 이용하여 제조할 수 있다. 이때, 호모게나이저는 고압호모게나이저, 초음파호모게나이저, 파쇄호모게나이저 등에서 선택되어 사용될 수 있다.
본 발명에 있어, 제조 과정에서 약리학적 활성물질인 5-알파환원효소억제제의 가용화를 위한 유기용매가 추가 함유될 수 있고, 바람직하게는 N-메틸피롤리돈(n-methylpyrrolidone), 디메틸설폭시드(dimethyl sulfoxide), 벤질알코올(benzyl alcohol), 벤질벤조에이트(benzyl benzoate), 디메틸아세트아미드(dimethylacetamide), 에탄올(ethanol) 및 이들의 혼합물 중에서 선택할 수 있으나, 이에 한정된 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 수성 유체가 없는 상태에서 지질 액상이며, 수성 유체의 존재하에서 액상결정을 형성한다. 이러한 특징을 이용하여 본 발명의 약제학적 조성물은 주사, 도포, 적하, 패드, 분무 등에서 선택되는 방법으로 인체에 적용됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물로서 주사제, 연고제, 겔제, 로션제, 액제, 현탁제, 분무제, 흡입제, 점안제, 점착제, 첩부제 등에 적용가능하다. 특히 주사제 투여 경로로는 피하 주사, 근육 주사 중 어느 투여 형태도 가능하고, 투여 형태는 각각의 약리활성 물질의 특성에 의해서 선택될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 투여량은 사용된 약리학적 활성물질의 공지된 투여량과 동일하며, 환자의 질환의 종류, 증상 정도, 연령, 성별 등에 따라 달라질 수 있으며 약리학적 활성물질 및 약제의 특성에 따라 비경구 투여가 가능하다.
본 발명의 약제학적 조성물을 인간을 포함한 포유류에게 투여함으로써 약리학적 활성물질을 서방성으로 방출시켜 이의 약리효과를 지속시키는 방법 및 용도를 추가로 제공한다.
본 발명의 5-알파환원효소억제제와 비스테로이드성 항염증 약물 및 코르티코스테로이드를 포함하는 약제학적 조성물은 수성 유체와 접촉 시 액상결정을 형성할 수 있기 때문에 5-알파환원효소억제제의 투여에 따른 자극 반응을 현저히 감소시킬 수 있는 안전성이 우수한 약제학적 조성물이다.
또한, 액상결정을 형성할 수 있는 물질로 솔비탄 불포화지방산 에스터를 포함하고 있어, 조성물의 안정성을 현저히 향상시키며 수성유체가 없는 상태에서는 액상형태이며 수성유체 상인 체내에서는 신속하게 액상결정을 형성한다. 따라서 약리학적 활성물질인 5-알파환원효소억제제는 약제학적 조성물 내에서 안정성이 높고, 서방성이 우수하여 환자의 복약편의성 증대 및 장기간 치료효과를 지속할 수 있으므로 수개월 이상의 장기 투여 시 치료 효과를 보이는 전립선 비대증, 남성 호르몬성 탈모, 근치적 전립선적출술 후 치료보조제 또는 다모증 치료에 효과적이다.
도 1은 비교예 2, 비교예 3, 실시예 4 및 실시예 7의 수성유체 상에서의 상 변화 거동을 나타낸 것이다.
도 2는 비교예 1 및 실시예 4의 약리학적 활성물질의 in vivo 방출 거동을 나타낸 것이다.
도 3은 비교예 2, 비교예 3, 비교예 4, 실시예 4 및 실시예 7의 약제학적 조성물의 체내 안전성을 확인하기 위한 in vivo 국소내성 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 비교예 3, 비교예 5 및 실시예 4의 비스테로이드성 항염증 약물의 투약 방법에 따른 약제학적 조성물의 체내 안전성을 비교하기 위한 in vivo 국소내성 시험 결과를 나타낸 것이다.
이하, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 구체적으로 설명한다. 단, 이들 실시예 및 실험예는 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용된 첨가제는 약전규격의 부형제 및 Aldrich, Lipoid, Croda, Seppic사로부터 구입한 시약으로 사용하였다.
[ 실시예 1 내지 30] 본 발명의 약제학적 조성물 제조
실시예 1
[표 1]의 실시예 1의 성분 및 함량을 사용하여 본 발명의 제제를 제조하였다.
활성성분인 두타스테리드 및 로녹시캄을 제외한 나머지 성분들을 혼합하고 25~75℃의 물중탕 환경에서 호모게나이저(PowerGen model125. Fisher)로 1,000~3,000 rpm의 조건 하에서 0.5~3시간 동안 균질화하여 지질 용액을 제조하였다. 제조된 지질 용액을 상온에서 방치하여 약 25℃ 열평형 상태로 만든 후 여기에 실시예 1에서 약리학적 활성물질로서 사용된 두타스테리드 및 비스테로이드성 항염증 약물인 로녹시캄을 첨가하였다. 이 후, 호모게나이저로 약 5~30분간 약 1,000~3,000 rpm의 조건하에서 균질화하여 용액 상의 약제학적 조성물을 제조하였다.
실시예 2 내지 30
상기 [표 1] 내지 [표 3]의 실시예 2 내지 30에 기재된 각 성분 및 함량을 사용한 점을 제외하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 지질 용액 및 활성성분이 포함된 약제학적 조성물을 각각 제조하였다.
[표 1]
Figure 112014068162158-pat00002
[표 2]
Figure 112014068162158-pat00003
[표 3]
Figure 112014068162158-pat00004
[ 비교예 1 내지 4]
비교예 1
비교예 1은 두타스테리드를 약리학적 활성 성분으로 포함하는 아보다트(GlaxoSmithKline) 연질캡슐 0.5 mg을 사용하였다.
비교예 2
하기 [표 4]의 비교예 2의 성분 및 함량을 사용하여 지질용액을 제조하였다.
[표 4]의 비교예 2의 성분들을 혼합하고 25~75 ℃의 물중탕 환경에서 호모게나이저(PowerGen model125. Fisher)로 1,000~3,000 rpm의 조건 하에서 0.5~3시간 동안 균질화하여 지질 용액을 제조하였다.
비교예 3 및 4
상기 [표 4]의 비교예 3 및 4에 기재된 각 성분 및 함량을 사용한 점을 제외하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 지질 용액 및 활성성분이 포함된 약제학적 조성물을 각각 제조하였다.
[표 4]
Figure 112014068162158-pat00005
비교예 5
하기 [표 5]의 비교예 5의 성분 및 함량으로 비교예 5의 조성물을 제조하였다. 메글루민과 폴록사머 188을 물에 녹인 용액과 멜록시캄, 글라이신을 에탄올과 글라이코푸롤에 녹인 용액을 상온 교반 조건하에서 혼합하여 멜록시캄 현탁액을 제조하였다.
[표 5]
Figure 112014068162158-pat00006
[ 실험예 1] 제조된 약제학적 조성물의 약리학적 활성물질 함량 확인
본 발명의 실시예를 통해 제조된 약제학적 조성물 내에 약리학적 활성물질의 함량을 확인하기 위해 약리학적 활성물질로 사용된 두타스테리드의 함량을 확인하고 그 결과를 하기 [표 6]에 나타내었다. 두타스테리드의 함량은 HPLC로 정량하였으며, 분석 조건은 아래와 같다.
<두타스테리드의 HPLC 분석 조건>
·칼럼: 4.6 X 250 mm, 5 μm
·칼럼온도: 35℃
·검출기: 자외부흡광광도계(측정파장 : 220 nm)
·유속: 1.0 mL/분
·주입량: 10 μL
·이동상: 정제수, 아세토니트릴(acetonitrile) 및 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid) (부피비 48 : 52 : 0.025)의 혼액
[표 6]
Figure 112014068162158-pat00007
[표 6]에서와 같이 비교예 3, 비교예 4, 실시예 4, 실시예 6, 실시예 7 및 실시예 18의 약제학적 조성물은 모두 두타스테리드 기준함량(100%)대비 ± 3% 이내로 매우 이상적인 측정값을 나타내었다.
[ 실험예 2] 수성유체 상에서의 액상결정( liquid crystal ) 확인
본 발명의 실시예를 통해 제조된 약제학적 조성물들이 수성유체 상에서 이상적인 액상결정(liquid crystal)을 형성하는지 확인하였다. 액상 형태의 비교예 2 내지 비교예 4, 실시예 1 내지 30의 조성물을 주사기에 충진하여, 2 g의 PBS (pH 7.4)에 주사하였으며, 실시예 1 내지 30의 조성물의 액상결정 형성 여부는 하기 [표 1] 내지 [표 3]에 기재하였으며, 이 중 실시예 4, 7 및 비교예 2 및 4의 조성물에 대한 결과는 [도 1]에 나타내었다.
실시예 4, 7 및 비교예 2 및 4의 지질 용액 또는 약제학적 조성물은 수성 유체가 없는 상태에서는 유동성을 갖는 액상형태를 보였다. 이 액상 형태의 지질 용액 또는 약제학적 조성물을 수성유체(PBS) 상에 주사하면 상기 모든 지질 용액 또는 약제학적 조성물은 수성 유체 상에서 구형의 액상결정을 형성하였다. 이를 통해 실시예의 약제학적 조성물는 약리학적 활성물질인 5-알파환원효소억제제와 비스테로이드성 항염증 약물 및 코르티코스테로이드를 함유한 상태에서도 액상결정 구조를 형성함이 확인되었다.
[ 실험예 3] in vivo 에서의 약제학적 조성물의 PK 확인
다음과 같은 실험을 통하여 in vivo 상에서의 본 발명 조성물의 약물 방출거동을 확인하였다. 두타스테리드 투여중량이 30.0 mg/kg(사람 용량으로서 약 30일 해당량)이 되도록 일회용 주사기를 이용하여 실시예 4의 조성물을 평균 300 g의 9주령 SD 랫트(수컷) 6마리의 등에 피하로 주사하였다.
경구제와의 PK 프로파일 비교를 위하여 비교예 1을 두타스테리드 투여중량이 1.7 mg/kg(사람 용량으로서 1일 해당량)이 되도록하여 평균 300 g의 9주령 SD 랫트(수컷) 6마리에게 경구 투여하였다.
SD 랫트의 혈장 샘플에서 두타스테리드의 농도를 LC-MS/MS(액체크로마토그래피-질량분석기)를 사용하여 30일간 PK 프로파일(pharmacokinetic profile)을 분석하였으며 그 결과는 [도 2]에 도시하였다. [도 2]의 결과는 실험에 사용한 랫트 6마리에 대한 평균값을 도시한 것이다.
실시예 4은 1개월 용량을 투여하였음에도 불구하고, 초기 약물 농도가 36 ng/mL를 나타낸 반면, 1일 용량을 경구 투여한 비교예 1은 초기 약물 농도 192 ng/mL을 나타내었다. 이로부터 본 발명의 실시예 4의 조성물이 경구 제제에서 종종 나타내는 초기 약물의 과방출이 현저하게 억제됨을 알 수 있었다. 또한, 실시예 4의 조성물은 30일간 거의 일정한 정도의 약물 농도를 유지함을 알 수 있으며, 이로부터 비교예 1과 비교하였을 때 서방성 제제가 가져야하는 이상적인 PK 거동 및 우수한 서방성을 보여 주었다.
[ 실험예 4] in vivo 에서의 국소내성 시험
다음과 같은 실험을 통하여 in vivo 상에서 본 발명 조성물의 안전성을 확인하였다.
5-알파환원효소억제제로 두타스테리드만을 포함하는 조성물인 비교예 3과, 두타스테리드 및 항염증작용을 가지는 항히스타민을 포함하는 조성물인 비교예 4를 두타스테리드로서 30.0 mg/kg(사람 용량으로서 약 30일 해당량)이 되도록 일회용 주사기를 이용하여 평균 300 g의 9주령 SD 랫트(수컷) 6마리의 등에 피하로 주사하였다. 이 경우 상기 [도 3]에서 확인할 수 있는 바와 같이 투여 부위에서 부종, 발적, 경화 등의 국소 자극성이 관찰되었다. [도 3]에서와 같이 항히스타민을 첨가한 비교예 4는 비교예 3과 비교하여 3일 결과에서는 국소 자극성이 완화되는 양상을 보였지만, 7일 결과에서는 유사한 자극 정도를 보였다.
한편, 비교예 3 및 4의 조성물의 자극성이 활성성분에 의한 것인지 지질 용액에 의한 것인지 확인하기 위해 약리학적 활성물질이 첨가되지 않은 비교예 2의 조성물을 일회용 주사기를 이용하여 평균 300 g의 9주령 SD 랫트(수컷) 6마리의 등에 피하로 주사하였다. 상기 비교예 2의 조성물의 투여량은 상기 비교예 4 조성물의 전체 투여량과 동일하게 투여하였다. 상기 도 3에서 확인할 수 있는 바와 같이 비교예 2의 지질 용액은 전혀 자극성을 나타내지 않음을 알 수 있었다.
비스테로이드성 항염증 약물 계열로 멜록시캄과 로녹시캄을 첨가한 실시예 4, 실시예 7의 약제학적 조성물을 피하 주사하여 국소 부위에서의 자극성 억제 효과를 관찰하였다. 투여 용량은 두타스테리드로서 30.0 mg/kg(사람 용량으로서 약 30일 해당량)이 되도록 일회용 주사기를 이용하여 실시예 4 및 실시예 7의 조성물을 평균 300 g의 9주령 SD 랫트(수컷) 6마리의 등에 피하로 주사하였다.
본 발명의 비스테로이드성 항염증 약물 계열인 멜록시캄(실시예 4)과 로녹시캄(실시예 7)을 첨가한 약제학적 조성물에서는 약리학적 활성물질이 포함되지 않은 비교예 2와 유사한 정도로 자극성이 나타나지 않아 안전성이 우수함을 확인하였다. 그 이외에 실시예를 이용한 실험에서도 5-알파환원효소억제제의 국소 자극성이 완화되는 효과를 확인하였다. 따라서 비스테로이드성 항염증 약물과 코르티코스테로이드를 첨가한 약제학적 조성물은 5-알파환원효소억제제의 국소 부위 투여 시 발생되는 자극성이 개선되는 것을 확인하였다.
[ 실험예 5] 항염증 약물의 투여 방법 및 경로별 in vivo 에서의 국소내성 시험
다음과 같은 실험을 통하여 in vivo 상에서의 비스테로이드성 항염증 약물의 투여 방법 및 경로에 따른 약제학적 조성물의 피하 내 안전성을 확인하였다.
약리학적 활성물질로 두타스테리드만을 포함하는 조성물인 비교예 3을 투여한 군, 비교예 3의 조성물과 함께 경구로 비교예 5의 조성물을 투여한 군, 및 비교예 3의 조성물과 함께 피하 주사로 비교예 5의 조성물을 투여한 군의 항염증 효과를 비교하였다. 또한, 두타스테리드와 함께 비스테로이드성 항염증 약물인 멜록시캄을 포함하는 실시예 4의 조성물을 투여한 군의 항염증 효과도 함께 확인하였다.
비교예 3 및 비교예 4의 조성물은 두타스테리드로서 30.0 mg/kg(사람 용량으로서 약 30일 해당량)이 되도록 일회용 주사기를 이용하여 평균 300 g의 9주령 SD 랫트(수컷) 6마리의 등에 피하로 주사하였다. 한편 비교예 5의 조성물의 경구 및 피하 주사 투여량은 각각 멜롭시캄으로서 17.0 mg/kg이 되도록 300 g의 9주령 SD 랫트(수컷) 6마리에게 각각 투여하였다.
[도 4]에서와 같이 비스테로이드성 항염증 약물을 포함하지 않은 비교예 3만을 투여한 군은 투여 부위에서 부종, 발적, 경화 등의 국소 자극성이 관찰되었고, 비교예 3의 조성물과 함께 멜록시캄 현탁액을 피하 주사로 투여한 군에서도 유사한 정도의 자극성이 관찰되었다. 비교예 3의 조성물과 함께 멜록시캄 현탁액을 경구로 투여한 군에서는 3일 결과에서 국소 자극성이 완화되는 양상을 보였으나 이후 7일 결과에서는 비교예 3과 유사한 국소 자극성을 보이며, 투여 초기에만 항염증 효과를 나타내는 것을 확인하였다. 그러나, 두타스테리드와 함께 멜록시캄을 포함하는 조성물을 함께 피하 주사한 실시예 4에서는 7일간 국소 자극성이 관찰되지 않는 것을 확인하였다. 멜록시캄 이외의 비스테로이드성 항염증 약물과 코르티코스테로이드를 포함한 실시예에서도 투여 방법 및 경로별 유사한 국소내성 결과를 확인하였고, 이는 항염증 약물은 투여 방법 및 투여 경로에 따라 상이한 항염증 효과를 보이며, 상기 항염증 약물을 액상결정(liquid crystal)에 도입하여 투여 하였을 때 그 효과의 정도 및 지속 기간이 연장되어 우수한 안전성을 나타냄을 확인하였다.

Claims (22)

  1. a) 극성헤드기에 -OH(hydroxyl)기가 2개 이상 존재하는 솔비탄 불포화지방산 에스터(sorbitan unsaturated fatty acid ester);
    b) 포스포리피드(phospholipid);
    c) 이온화기를 가지지 않고 소수성 부분은 탄소수가 15개 내지 40개의 트리아실기를 가지거나 탄소링 구조를 가지는 액상결정 강화제(liquid crystal hardener);
    d) 약리학적 활성물질로서 5-알파환원효소억제제(5-α reductase inhibitor); 및
    e) 비스테로이드성 항염증 약물(non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID), 코르티코스테로이드(corticosteroid) 또는 이들의 혼합물을 포함하고,
    상기 솔비탄 불포화지방산 에스터(sorbitan unsaturated fatty acid ester)는 솔비탄 모노올레이트(sorbitan monooleate), 솔비탄 모노리놀레이트(sorbitan monolinoleate), 솔비탄 모노팔미톨레이트(sorbitan monopalmitoleate), 솔비탄 모노미리스톨레이트(sorbitan monomyristoleate), 솔비탄 세스퀴올레이트(sorbitan sesquioleate), 솔비탄 세스퀴리놀레이트 (sorbitan sesquilinoleate), 솔비탄 세스퀴팔미톨레이트 (sorbitan sesquipalmitoleate), 솔비탄세스퀴미리스톨레이트 (sorbitan sesquimyristoleate), 솔비탄 디올레이트(sorbitan dioleate), 솔비탄 디리놀레이트(sorbitan dilinoleate), 솔비탄 디팔미톨레이트(sorbitan dipalmitoleate), 솔비탄 디미리스톨레이트(sorbitan dimyristoleate) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고,
    상기 포스포리피드(phospholipid)는 포화 또는 불포화된 탄소수가 4 내지 30인 알킬 에스터 기를 가지는 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine), 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine), 포스파티딜세린(phosphatidylserine), 포스파티딜글리세린(phosphatidylglycerine), 포스파티딜이노시톨(phosphatidylinositol), 포스파티딘산(phosphatidic acid), 스핑고미엘린(sphingomyelin) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고,
    상기 액상결정 강화제는 트리글리세리드(triglyceride), 레티닐 팔미테이트(retinyl palmitate), 토코페롤 아세테이트(tocopherol acetate), 콜레스테롤(cholesterol), 벤질 벤조에이트(benzyl benzoate), 유비퀴논(ubiquinone) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고,
    상기 5-알파환원효소억제제는 두타스테리드(dutasteride), 피나스테리드(finasteride), 벡슬로스테리드(bexlosteride), 에프리스테리드(epristeride), 이존스테리드(izonsteride), 라피스테리드(lapisteride), 투로스테리드(turosteride), 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고,
    상기 비스테로이드성 항염증 약물은 아세클로페낙(aceclofenac), 아세메타신(acemetacin), 알미노프로펜(alminoprofen), 암페낙(amfenac), 아파존(apazone), 아스피린(aspirin), 브롬페낙(bromfenac), 부펙사막(bufexamac), 쎄레콕시브(celecoxib), 콜린 살리실레이트(choline salicylate), 시녹시캄(cinnoxicam), 클로닉신(clonixin), 덱시부프로펜(dexibuprofen), 덱스케토프로펜(dexketoprofen), 디클로페낙(diclofenac), 디플루니살(diflunisal), 에몰파존(emorfazone), 에토돌락(etodolac), 에토리콕시브(etoricoxib), 에텐자미드(ethenzamide), 펠비낙(felbinac), 페노프로펜(fenoprofen), 플루페나민산(flufenamic acid), 플루비프로펜(flurbiprofen), 이부프로펜(ibuprofen), 이미다졸 살리실레이트(imidazole salicylate), 인도메타신(indomethacin), 이소프로필안티피린(isopropylantipyrine), 케토프로펜(ketoprofen), 케토로락(ketorolac), 로녹시캄(lornoxicam), 록소프로펜(loxoprofen), 메클로페나메이트(meclofenamate), 멜록시캄(meloxicam), 메페남산(mefenamic acid), 모니플루메이트(morniflumate), 나부메톤(nabumetone), 나프록센(naproxen), 네포팜(nefopam), 니메술리드(nimesulide), 옥사프로진(oxaprozin), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 펠루비프로펜(pelubiprofen), 페닐부타존(phenylbutazone), 피록시캄(piroxicam), 프라노프로펜(pranoprofen), 프로글루메타신(proglumetacin), 로페콕시브(rofecoxib), 살살레이트(salsalate), 살리실레이트(salicylate), 설린닥(sulindac), 탈니플루메이트(talniflumate), 테녹시캄(tenoxicam), 티아프로펜산(tiaprofenic acid), 톨페남산(tolfenamic acid), 톨메틴(tolmetin), 발데콕시브(valdecoxib), 잘토프로펜(zaltoprofen), 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고,
    상기 코르티코스테로이드는 베클로메타손 디프로피오네이트(beclomethasone dipropionate), 베타메타손(betamethasone), 부데소니드(budesonide), 데플라자코르트(deflazacort), 덱사메타손(dexamethasone), 디플루프레드네이트(difluprednate), 에피네프린(epinephrine), 플루드로코티손(fludrocortisone), 플루오시놀론 아세토니드(fluocinolone acetonide), 플루오코르틴(fluocortin), 플루오로메톨론(fluorometholone), 플루티카손(fluticasone), 히드로코르티손(hydrocortisone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 프레드니솔론(prednisolone), 프레드니손(prednisone), 트리암시놀론(triamcinolone), 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인,
    수성유체가 없는 상태에서 지질 액상이며 수성유체 상에서 액상결정(liquid crystal)을 형성하는 조성물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 5-알파환원효소억제제가 두타스테리드(dutasteride), 피나스테리드(finasteride), 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 5-알파환원효소억제제가 두타스테리드(dutasteride) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 조성물.
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 상기 비스테로이드성 항염증 약물이 덱스케토프로펜(dexketoprofen), 이부프로펜(ibuprofen), 인도메타신(indomethacin), 케노프로펜(ketoprofen), 케토록락(ketorolac), 로녹시캄(lornoxicam), 멜록시캄(meloxicam), 네포팜(nefopam), 피록시캄(piroxicam), 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 비스테로이드성 항염증 약물이 로녹시캄(lornoxicam), 멜록시캄(meloxicam), 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  8. 삭제
  9. 제1항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드가 베타메타손(betamethasone), 덱사메타손(dexamethasone), 에피네프린(epinephrine), 히드로코르티손(hydrocortisone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 프레드니솔론(prednisolone), 트리암시놀론(triamcinolone), 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드가 베타메타손(betamethasone), 덱사메타손(dexamethasone), 트리암시놀론(triamcinolone), 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 비경구 투여되는 것인 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 주사 투여되는 것인 조성물.
  13. 제1항, 제3항, 제4항, 제6항, 제7항, 및 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia, BPH), 남성 호르몬성 탈모 또는 다모증 치료용인 것인 조성물.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 제1항에 있어서, 상기 솔비탄 불포화지방산 에스터(sorbitan unsaturated fatty acid ester)는 솔비탄 모노올레이트(sorbitan monooleate), 솔비탄 세스퀴올레이트(sorbitan sesquioleate), 솔비탄 모노리놀레이트(sorbitan monolinoleate), 솔비탄 모노팔미톨레이트(sorbitan monopalmitoleate), 솔비탄 모노미리스톨레이트(sorbitan monomyristoleate) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 제1항에 있어서, 상기 액상결정 강화제가 토코페롤 아세테이트(tocopherol acetate), 콜레스테롤(cholesterol), 벤질 벤조에이트(benzyl benzoate) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 유기용매를 더 포함하는 것인 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 유기용매는 N-메틸피롤리돈(N-methylpyrrolidone), 디메틸설폭시드(dimethyl sulfoxide), 벤질알코올(benzyl alcohol), 벤질벤조에이트(benzyl benzoate), 디메틸아세트아미드(dimethylacetamide), 에탄올(ethanol) 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 것인 조성물.
  22. 제1항, 제3항, 제4항, 제6항, 제7항, 및 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 근치적 전립선 적출술 후 치료보조용인 것인 조성물.
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