RU2385858C2 - Способ получения 4-(2-гидроксиэтил)фенола высокой степени чистоты - Google Patents
Способ получения 4-(2-гидроксиэтил)фенола высокой степени чистоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2385858C2 RU2385858C2 RU2008110349/04A RU2008110349A RU2385858C2 RU 2385858 C2 RU2385858 C2 RU 2385858C2 RU 2008110349/04 A RU2008110349/04 A RU 2008110349/04A RU 2008110349 A RU2008110349 A RU 2008110349A RU 2385858 C2 RU2385858 C2 RU 2385858C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydroxyethyl
- phenol
- tert
- butylphenol
- aqueous solution
- Prior art date
Links
- 0 CC(C)(C)c1cc(*)cc(C(C)(C)C)c1O Chemical compound CC(C)(C)c1cc(*)cc(C(C)(C)C)c1O 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу получения 4-(2-гидроксиэтил)фенола (тирозола) высокой степени чистоты, который пригоден для парентерального, в том числе внутривенного, введения его водного раствора в организм больных, страдающих сердечной недостаточностью, а также для снятия абстинентного синдрома у наркобольных. Способ заключается в оксиалкилировании 2,6-ди-трет-бутилфенола этиленоксидом в присутствии катализатора и последующем деалкилировании полученного 4-(2-гидроксиэтил)-2,6-ди-трет-бутилфенола. При этом оксиалкилирование проводят в присутствии безводного четыреххлористого олова в качестве катализатора при низкой скорости реакции, деалкилирование проводят с использованием водной НВr при температуре 120-130°С, с одновременным удалением из реакционной массы воды и трет-бутилбромида, полученное соединение обрабатывают последовательно ацетатом натрия и гидроокисью натрия, с последующим подкислением солевого водного раствора 4-(2-гидроксиэтил)фенолята натрия и очисткой полученного водного раствора 4-(2-гидроксиэтил)фенола. Способ позволяет получить 4-(2-гидроксиэтил)фенол, с содержанием основного вещества не менее 99,5%.
Description
Изобретение относится к области органической химии, точнее к методу синтеза 4-(2-гидроксиэтил)фенола формулы (1):
Соединение (1) высокой степени чистоты (не менее 99,5%) пригодно для парентерального, в том числе внутривенного, введения его водного раствора в организм больных, страдающих острой сердечной недостаточностью, а также для снятия абстинентного синдрома у наркобольных. Коммерческий реактив, 2-(4-гидроксифенил)этанол, содержит 98% основного вещества и имеет т. пл. от 89 до 92°С [Алдрич. Каталог-справочник химических реактивов. 2007-2008. С.1450.] По техническим требованиям образцы коммерческого реактива не подходят для указанной выше цели. Другим недостатком коммерческого реактива является его высокая стоимость.
В известных способах получения 4-(2-гидроксиэтил)фенола (тривиальное название - тирозол) высокая чистота целевого продукта достигается либо путем его очистки, либо путем повышения селективности отдельных стадий синтеза.
Известен патент [US 5003115], в котором описан способ получения 4-(2-гидроксиэтил)фенола с использованием 4-ацетоксистирола в качестве исходного соединения. Способ заключается в эпоксидировании пероксиуксусной кислотой 4-ацетоксистирола с получением 4-ацетоксифенилоксирана с выходом 98%, с последующим гидрированием полученного полупродукта водородом на катализаторе Pd/C. Полученное соединение 2-(4-ацетоксифенил)этанол омыляют КОН с получением 4-(2-гидроксиэтил)фенола с выходом 95,9%. В патенте подробно описана сложная очистка технического 4-(2-гидроксиэтил)фенола, включающая многократную экстракцию, последующую обработку упаренного экстракта NaBH4, очистку на угле, фильтрацию через цеолит, переосаждение и последующую перегонку с получением 4-(2-гидроксиэтил)фенола чистотой 99%.
Недостаток способа - невозможность достичь необходимой степени чистоты 4-(2-гидроксиэтил)фенола даже при наличии сложной очистки.
Известен способ получения соединения (1) из бромфенола взаимодействием с 2,5-кратным избытком бутиллития в эфире или тетрагидрофуране при температуре 33-34°С с последующей реакцией образующегося интермедиата с окисью этилена при температуре от -15 до -12°С. Выход технического 4-(2-гидроксиэтил)фенола около 80% [RU 2151137]. Технический продукт очищают кристаллизацией из хлороформа и характеризуют точкой плавления 93°С, что указывает на довольно высокую степень его чистоты. Однако недостатки способа проявляются при переходе к промышленному производству: необходимость организации на предприятии параллельного производства бутиллития - нестойкого и крайне пожароопасного соединения; использование токсичного п-бромфенола высокой степени чистоты; применение пожароопасных растворителей, таких как эфир или тетрагидрофуран.
Наиболее близким техническим решением является способ получения 4-(2-гидроксиэтил)фенола исходя из 2,6-ди-трет-бутилфенола с последующим оптимальным де-трет-бутилированием полученного на первой стадии 4-(2-гидроксиэтил)-2,6-ди-трет-бутилфенола(2).
2,6-ди-трет-бутилфенол оксиэтилируется этиленоксидом в присутствии бутиллития и три-изо-бутилалюминия в толуоле при 5°С, с получением 4-(2-гидроксиэтил)-2,6-ди-трет-бутилфенола (2) с выходом 95% (чистотой 99%). Полученное соединение (2) деалкилируется с использованием п-толуолсульфоновой кислоты при 220°С. Удаление примесей производится экстракцией этилацетатом и перекристаллизацией с получением 4-(2-гидроксиэтил)фенола 95%-ной чистоты с выходом 95% [JP 2000319213].
Существенным недостатком этого способа получения 4-(2-гидроксиэтил)фенола является техническая сложность примененного способа гидроксиэтилирования 2,6-ди-трет-бутилфенола с использованием пожароопасных бутиллития и три-изо-бутилалюминия, производящихся промышленностью Японии. Эти реактивы дороги, имеют малый срок хранения и должны производиться на месте их потребления. Применение бутиллития вызывает высокую степень пожароопасности производства как на стадиях его синтеза, так и на стадии его применения [Вейганг - Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. Изд. Химия. М. 1966. С. 637-638]. Высокая технологическая оснащенность такого производства 4-(2-гидроксиэтил)фенола, необходимая для устранения пожароопасности процесса, создает значительные трудности для его реализации.
Задачей изобретения является разработка нового безопасного способа получения 4-(2-гидроксиэтил)фенола высокой степени чистоты (с содержанием основного вещества не менее 99,5%) на основе отечественного сырья.
Задача решается получением 4-(2-гидроксиалкил)фенола (1) исходя из 2,6-ди-трет-бутилфенола в три стадии, представленных на схеме:
Каждая из них принципиально известна, но содержит существенные новшества, позволяющие эффективно реализовать процесс в целом и получить 4-(2-гидроксиэтил) фенол высокой степени чистоты.
Первая стадия заключается в гидроксиэтилировании 2,6-ди-трет-бутилфенола окисью этилена в присутствии катализатора SnCl4 c образованием 4-(2-гидроксиэтил)-2,6-ди-трет-бутилфенола (2). В известном способе описана подобная реакция 2,6-ди-трет-бутилфенола и окиси пропилена [US 4603161] с получением 4-(2-гидроксипропил)-2,6-ди-трет-бутилфенола (5) с выходом 11%.
Нами установлено, что окиси олефинов при быстром их прибавлении в реакционную среду, содержащую кислотный катализатор, расходуются непроизводительно с преимущественным образованием дигликолей, которые протонируют катализатор, следствием чего является ускорение процессов де-трет-бутилирования с образованием побочных соединений: 4-трет-бутилфенола, 2,4-ди-трет-бутилфенола, 2,4,6-три-трет-бутилфенола и 4-(2-гидроксиэтил)-2-трет-бутилфенола. Снижение скорости этого нежелательного процесса достигается постепенным введением в реактор катализатора и окиси этилена и использованием в качестве растворителя трихлорэтилена, что в целом приводит к увеличению выхода соединения (2) до 92% (в расчете на вступивший в реакцию 2,6-ди-трет-бутилфенол).
Вторая стадия получения 4-(2-гидроксиэтил)фенола описана в известном патенте [RU 2218326] и заключается в де-трет-бутилировании соединения (2) под действием бромистоводородной кислоты при температуре 120-130°С с одновременной заменой алифатической гидроксильной группы на бром, что приводит к почти количественному образованию 4-(2-бромэтил)фенола (3).
Третья стадия протекает в одном сосуде и принципиально заключается в замещении брома в соединении (3) на гидроксильную группу с получением 4-(2-гидроксиэтил)фенола.
Реакция осуществляется путем кипячения бромида (3) с водным раствором ацетата натрия, что приводит к получению 4-(2-гидроксиэтил)фенола (1) и ацетата (4) в соотношении 1:3. Эту смесь кратковременно нагревают с водным раствором щелочи, что приводит к солевому водному раствору 4-(2-гидроксиэтил)фенолята натрия (пример 4), подкисляя который получают 4-(2-гидроксиэтил)фенол.
Известно, что осуществление такого прямого замещения не является эффективным: выход 4-(2-гидроксиэтил)фенола составляет 30% [В.Borkowski, Z.Nololenska, E.Lada, W.Wieniawski. // Acta Polon. Pharm. V.34. №3 (1977). S.250-255]. Известен общий подход [K.Maruyama, F.Kobayashi, A.Osuka. // Bull. Chem. Soc. Jpn. V.63 (1990). P.2672-2681], пригодный для получения производных 4-(2-гидроксиэтил)фенола, который заключается в гидролизе ацетатов. Этот процесс проводят в тетрагидрофуране разбавленной соляной кислотой при выдерживании реакционной массы при комнатной температуре в течение нескольких суток. Компоненты реакционной смеси разделяют методом колоночной хроматографии с получением производных 4-(2-гидроксиэтил)фенола с выходом 85-90%. Недостатком способа является необходимость синтеза ацетата (4), описанного в указанной выше статье, использование тетрагидрофурана с трудностью его регенерации, сложность метода разделения компонентов реакционной массы.
Далее следует стадия очистки 4-(2-гидроксиэтил)фенола, из водного раствора которого с водяным паром отгоняют летучие примеси: фенол, о- и п-трет-бутилфенолы. Далее водный раствор 4-(2-гидроксиэтил)фенола концентрируют и экстрагируют остаток метил-трет-бутиловым эфиром. Для отделения от уксусной кислоты экстракт промывают водным раствором бикарбоната натрия до нейтральной реакции или же сначала упаривают растворитель, а затем уксусную кислоту удаляют под вакуумом при умеренной температуре (не выше 50-70°С). Твердый остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т. кип. 158-168°С/2-3 мм рт.ст., с последующей кристаллизацией перегнанного продукта (1) из смеси хлороформа и этанола с получением 4-(2-гидроксиэтил)фенола (1) с т. пл. 93-94°С чистотой 99,5-99,7%.
Таким образом, подбор условий 1-й стадии (оксиэтилирования) 3-х стадийного синтеза 4-(2-гидроксиэтил)фенола в совокупности с условиями 2-й и 3-й стадий приводит к получению 4-(2-гидроксиэтил)фенола с чистотой 99,5%, пригодного для создания парентерального средства (в/в) для лечения острой сердечной недостаточности.
Достоинством предлагаемого способа является:
- отсутствие высокой пожароопасности способа получения целевых продуктов;
- использование доступного отечественного сырья;
- получение 4-(2-гидроксиэтил)фенола по заявляемому способу позволяет в единой технологической цепочке производить также важные для медицинской химии биологически активные вещества: 4-(2-метоксиэтил)фенол - действующее начало метопролола, и тирамин (по патенту RU 2218326) высокой степени чистоты.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
ПРИМЕР 1. В реактор вместимостью 0,3 л с мешалкой, капельной воронкой, термометром загружают 72,5 г (0,35 г/моль) 2,6-ди-трет-бутилфенола и растворяют в 75 мл трихлорэтилена, охлаждают раствор до -10°С. В реактор добавляют 16 мл SnCl4 и в течение 45 мин дозируют раствор 16 мл окиси этилена в 20 мл трихлорэтилена при температуре в реакторе не выше 0°С. Затем в реактор вводят новую порцию 16 мл SnCl4 и добавляют в течение 45 мин порцию раствора 16 мл SnCl4 в 20 мл трихлорэтилена при температуре не выше 2°С. Снова вводят 16 мл SnCl4 и очередную порцию раствора 16 мл окиси этилена в 20 мл трихлорэтилена дозируют в течение 30 мин при +5°С. Реакционную массу нагревают, перемешивая, до комнатной температуры, выдерживают в течение 20 мин и затем добавляют 70 мл воды. Перемешивание продолжают 20 мин, отделяют нижний кислотный слой, а органическую часть промывают водой (3 раза по 150 мл) до нейтральной реакции. Затем на вакуумном ротационном испарителе упаривают органическую часть на половину объема. Концентрированный раствор оставляют на ночь при температуре -10°С. Выпавший осадок отфильтровывают и остаток на фильтре промывают 100 мл охлажденного петролейного эфира. Получают 63,5 г (0,253 моль) 4-(2-гидроксиэтил)-2,6-ди-трет-бутилфенола (2), т. пл. 99-101°С. По данным ГЖХ полученный продукт содержит не менее 98% основного вещества. Фильтраты упаривают от растворителя и остаток, масло, (17 г) перегоняют под вакуумом, собирая 10,8 г (т. кип. 97-105°С/2-3 мм рт.ст.) отгонов 2,6-ди-трет-бутилфенола и 2,4,6-три-трет-бутилфенола, которые возвращают на новую операцию. Продолжая перегонку кубового остатка, получают 5 г соединения (2) с т. кип. 140-160°С/2 мм рт.ст. Его очищают кристаллизацией из петролейного эфира. Суммарный выход очищенного соединения (3) составляет 66,0 г (74%).
ПРИМЕР 2. В стеклянную колбу с мешалкой и капельной воронкой помещают 100 г (0,49 г/моль) 2,6-ди-трет-бутилфенола и 50 мл трихлорэтилена. К полученному раствору при -5°С в течение 70 мин прибавляют в реактор из двух капельных воронок 40 мл (0,345 г/моль) SnCl4 и охлажденный раствор 40 мл окиси этилена (0,8 г/моль) в 40 мл трихлорэтилена. Реакционную массу выдерживают при комнатной температуре 20 мин и добавляют в реактор 100 мл воды, отделяют водный раствор катализатора, а органический слой промывают водой до нейтральной реакции и упаривают. Получают 130 г масла, содержащего 58% 4-(2-гидроксиэтил)-2,6-ди-трет-бутилфенола (2) и 32% исходного 2,6-ди-трет-бутилфенола. Из него перегонкой под вакуумом отделяют 30 г 2,6-ди-трет-бутилфенола, а остаток кристаллизуют из гексана. Получают 75 г белого продукта (2) с т. пл. 97-100°С.
ПРИМЕР 3. К расплаву 0,3 кг 97%-ного 4-гидроксиэтил-2,6-ди-трет-бутилфенола (1,24 моль) при интенсивном перемешивании в течение 3 ч прибавляют 600 мл 20%-ного раствора НВr с одновременной отгонкой из реактора 1%-ного водного раствора НВr. Затем в реактор при интенсивном перемешивании в течение 3 ч постепенно прибавляют 300 мл 40%-ного раствора НВr с отгонкой из реактора 122 мл трет-бутилбромида и 260 мл разбавленной бромистоводородной кислоты. Температура кипения отгона повышается и к концу процесса составляет 123-125°С.
Из реакционной массы отделяют 40 мл непрореагировавшей бромистоводородной кислоты, из которой при охлаждении выпадает 2 г 4-(2-бромэтил)фенола. Остаток - твердое вещество - промывают водой и сушат. Получают 238 г 96,5%-ного 4-(2-бромэтил)фенола, содержащего 1,5% 4-(2-гидроксиэтил)фенола. Общий выход 4-(2-бромэтил)фенола 93%.
ПРИМЕР 4. В колбу объемом 2,5 л загружают 308 г 96,5%-ного 4-(2-бромэтил)фенола (3), полученного по примеру 3, 184 г безводного ацетата натрия и 1 л воды и смесь кипятят 3 ч. По данным ГЖХ органический слой полученной реакционной массы содержал 30% 4-(2-гидроксиэтил)фенола (1), 65% 4-(2-ацетоксиэтил)фенола (4), 2% исходного соединения (3) и 3% примесей неустановленного строения.
Раствор 80 г гранулированного NaOH в 150 мл воды прибавляют в реакционную массу при перемешивании в течение 10 мин и затем смесь кипятят в течение 30 мин. Реакционную массу упаривают под вакуумом до объема 550 мл с отгонкой с парами воды следов фенола и п-трет-бутилфенола. Остаток подкисляют 15%-ной серной кислотой до рН 4-5 и экстрагируют 200 мл метил-трет-бутилового эфира. Органический слой промывают раствором NaHCO3 до рН 6-7, затем 50 мл воды и удаляют растворитель под вакуумом. Получают 189 г твердого желтоватого вещества, содержащего по данным ГЖХ 86% 4-(2-гидроксиэтил)фенола и 14% высококипящих примесей. Перегонкой под вакуумом выделяют 140,7 г фракции с т. кип. 160-175°С (1-3 мм рт.ст.), содержащей 96% 4-(2-гидроксиэтил)фенола (1).
ПРИМЕР 5. Методика получения 4-(2-гидроксиэтил)фенола высокой степени чистоты
К 24 г перегнанного 96%-ного 4-(2-гидроксиэтил)фенола добавляют 15 мл 95%-ного этанола и нагревают до расплавления. Горячий расплав выливают тонкой струйкой в стакан, содержащий 150 мл хлороформа, при одновременном перемешивании раствора. Раствор охлаждают до комнатной температуры при периодическом перемешивании.
Кристаллы 4-(2-гидроксиэтил)фенола отфильтровывают, промывают на фильтре 50 мл хлороформа и сушат на воздухе. Получают 17,3 г 4-(2-гидроксиэтил)фенола с содержанием основного вещества по данным ГЖХ не менее 99,5-99,7%, т. пл. 93,0-94,0°С.
Claims (1)
- Способ получения 4-(2-гидроксиэтил)фенола путем оксиалкилирования 2,6-ди-трет-бутилфенола этиленоксидом в присутствии катализатора и последующего деалкилирования полученного 4-(2-гидроксиэтил)-2,6-ди-трет-бутилфенола, отличающийся тем, что оксиалкилирование проводят в присутствии безводного четыреххлористого олова в качестве катализатора при низкой скорости реакции, деалкилирование проводят с использованием водной НВr при температуре 120-130°С, с одновременным удалением из реакционной массы воды и трет-бутилбромида, полученное соединение обрабатывают последовательно ацетатом натрия и гидроокисью натрия, с последующим подкислением солевого водного раствора 4-(2-гидроксиэтил)фенолята натрия и очисткой полученного водного раствора 4-(2-гидроксиэтил)фенола.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2008110349/04A RU2385858C2 (ru) | 2008-03-20 | 2008-03-20 | Способ получения 4-(2-гидроксиэтил)фенола высокой степени чистоты |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2008110349/04A RU2385858C2 (ru) | 2008-03-20 | 2008-03-20 | Способ получения 4-(2-гидроксиэтил)фенола высокой степени чистоты |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2008110349A RU2008110349A (ru) | 2009-09-27 |
RU2385858C2 true RU2385858C2 (ru) | 2010-04-10 |
Family
ID=41168935
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2008110349/04A RU2385858C2 (ru) | 2008-03-20 | 2008-03-20 | Способ получения 4-(2-гидроксиэтил)фенола высокой степени чистоты |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2385858C2 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2558329C1 (ru) * | 2014-05-13 | 2015-07-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук (ИПХЭТ СО РАН) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(4-ГИДРОКСИФЕНИЛ)ЭТАНОЛА (n-ТИРОЗОЛА) |
CN106748716A (zh) * | 2016-11-14 | 2017-05-31 | 江苏汉阔生物有限公司 | 一种制备2,4,5‑三氟苯乙酸的新方法 |
-
2008
- 2008-03-20 RU RU2008110349/04A patent/RU2385858C2/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
КРЫСИН А.П. и др. Новые подходы к синтезу 4-(2-гидроксиэтил)фенола и поиск путей его применения в птицеводстве. Наука - производству, 2004, №5, с.24-25. * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2558329C1 (ru) * | 2014-05-13 | 2015-07-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук (ИПХЭТ СО РАН) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(4-ГИДРОКСИФЕНИЛ)ЭТАНОЛА (n-ТИРОЗОЛА) |
CN106748716A (zh) * | 2016-11-14 | 2017-05-31 | 江苏汉阔生物有限公司 | 一种制备2,4,5‑三氟苯乙酸的新方法 |
CN106748716B (zh) * | 2016-11-14 | 2018-04-03 | 江苏汉阔生物有限公司 | 一种制备2,4,5‑三氟苯乙酸的新方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2008110349A (ru) | 2009-09-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2024849C (en) | 4-hydroxytetrahydropyran-2-ones and the corresponding dihydroxycarboxylic acid derivatives, salts and esters, process for their preparation, their use as pharmaceuticals, and pharmaceutical preparations and precursors | |
CN106916060B (zh) | 一种高纯度对羟基苯乙酮的制备方法 | |
NO138374B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 4-fenoksyfenoksyalkankarboksylsyrederivater | |
CN102206151B (zh) | 王浆酸的合成方法 | |
RU2385858C2 (ru) | Способ получения 4-(2-гидроксиэтил)фенола высокой степени чистоты | |
CN105175317B (zh) | 一种制备匹可硫酸钠的方法 | |
CN107880004B (zh) | 一种5-苯氧基苯酞的制备方法 | |
CN114213260B (zh) | 一种普罗碘铵的制备方法 | |
Borek et al. | Carboxymethoxylamine | |
CN110128246B (zh) | 一种羟基酪醇的制备方法 | |
JPS58105946A (ja) | アミノブタノ−ルエステル誘導体の製法 | |
CN107325122B (zh) | 制备贝***素的新中间体及其制备方法 | |
CN1254461C (zh) | 4-(1,5-二甲基-1-乙烯基-4-己烯基)苯酚的合成方法 | |
CN115385889B (zh) | 一种奥美沙坦酯中间体的制备方法 | |
CN110885300A (zh) | 羟苯磺酸酯类化合物的合成工艺 | |
CN101665427B (zh) | 5-溴正戊酰溴的制法 | |
CN115785057B (zh) | 一种替卡格雷中间化合物及其盐的制备方法 | |
CN113801089B (zh) | 一种克立硼罗中间体的制备方法 | |
CN113563181B (zh) | 吉非罗齐杂质的去除方法 | |
CN101134715A (zh) | 3-烷氧基-1-氯丙烷的制备方法 | |
CN116354952A (zh) | 一种达比加群酯关键中间体的合成工艺 | |
CN109096047B (zh) | 一种(1r)-1,3-二苯基-1-丙醇的制备方法 | |
JPH05339256A (ja) | アルドキサンおよびパラアルド−ルを主成分とする反応粗液の製造方法 | |
JP4100003B2 (ja) | シクロペンテノロン類の精製方法 | |
CN115806481A (zh) | L-薄荷基甲酸的分离提纯方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner | ||
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160321 |
|
PD4A | Correction of name of patent owner |