RU2375058C2 - Комбинации, включающие эпотилоны, и их фармацевтическое применение - Google Patents

Комбинации, включающие эпотилоны, и их фармацевтическое применение Download PDF

Info

Publication number
RU2375058C2
RU2375058C2 RU2004105144/15A RU2004105144A RU2375058C2 RU 2375058 C2 RU2375058 C2 RU 2375058C2 RU 2004105144/15 A RU2004105144/15 A RU 2004105144/15A RU 2004105144 A RU2004105144 A RU 2004105144A RU 2375058 C2 RU2375058 C2 RU 2375058C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
combination
treatment
lower alkyl
hydrogen
epothilone
Prior art date
Application number
RU2004105144/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004105144A (ru
Inventor
Тяньлин ЧЭН (US)
Тяньлин ЧЭН
Дайана ГРИЛИ (US)
Дайана ГРИЛИ
Джон Дейвид РОТЕРМЕЛ (US)
Джон Дейвид РОТЕРМЕЛ
Маркус ВАРТМАНН (CH)
Маркус ВАРТМАНН
Жанетт Марджори ВУД (CH)
Жанетт Марджори ВУД
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2004105144A publication Critical patent/RU2004105144A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2375058C2 publication Critical patent/RU2375058C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к фармацевтической комбинации для замедления развития или лечения пролиферативного заболевания, которая включает в терапевтически эффективных количествах (а) соединение РТК787 и (б) производное эпотилона формулы I, где А означает О или NRN, где RN означает водород или низший алкил, R означает водород или низший алкил и Z означает кислород или связь, для одновременного, раздельного или последовательного применения. Также изобретение касается фармацевтической композиции, ее применения и товарной упаковки. Указанная комбинация активных компонентов обеспечивает синергетический эффект при лечении пролиферативных заболеваний. 5 н. и 2 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к комбинации, которая включает (а) бисфосфонат, соединение платины или сосудостатическое соединение и (б) производное эпотилона формулы I и необязательно, как минимум, один фармацевтически приемлемый носитель, для одновременного, раздельного или последовательного применения, в особенности, для замедления развития или лечения пролиферативного заболевания, особенно заболевания солидной опухолью; к фармацевтической композиции, включающей такую комбинацию; к применению такой комбинации для приготовления лекарственного средства для замедления развития или лечения пролиферативного заболевания; к товарной упаковке или к продукту, включающему такую комбинацию, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения и к способу лечения теплокровного животного, главным образом человека.
Несмотря на широко распространенное применение таксола® и таксотера® при лечении опухолей различных типов, влияние таксанов на выживаемость больного было умеренным, и подавляющее большинство метастатических опухолей не поддавались лечению. Лечение таксанами связано с рядом существенных побочных эффектов, как, например, периферическая невропатия и стоматит, и эффективность таксанов может быть серьезно ограничена быстроразвивающимися механизмами устойчивости к лекарственным препаратам, возможно включающими мутации тубулина или повышенную экспрессию фосфогликопротеинов, которые действуют в качестве насосов для оттока лекарственного препарата. Имея в виду такие ограничения, а также учитывая побочные эффекты, обычно наблюдаемые в случае лечения стандартными комбинациями, становится ясной необходимость выявления новых комбинаций, которые проявляют улучшенный общий профиль, включая более широкий спектр противоопухолевой активности, эффективность против опухолей, устойчивых к многим лекарственным препаратам, и большую безопасность и переносимость.
Терапевтическая эффективность бисфосфонатов была продемонстрирована при лечении болезни костей Педжета, вызванной опухолью гиперкальциемии, метастазов в кости и множественной миеломы (Н.Fleisch в сборнике "Bisphosphonates in Bone Disease. From the Laboratory to the Patient". Изд.: The Parthenon Publishing Group, Нью-Йорк/Лондон, 1997, стр.68-163).
Прямое доказательство роли "фактора роста сосудистого эндотелия" (VEGF) в качестве фактора ангиогенеза опухоли in vivo было получено в результате исследований, при которых ингибировалась экспрессия VEGF или активность VEGF. Это достигалось с помощью антител, которые ингибируют активность VEGF, с помощью доминантно-негативных мутантов VEGFR-2, которые ингибировали передачу сигнала, или при использовании РНК-методик антисмыслового VEGF. Малые молекулы, ингибирующие тирозинкиназу VEGF, раскрываются в международной заявке на патент WO 98/35958. Одна из этих молекул известна как РТК787.
Стабилизирующее влияние эпотилонов на микроканальцы было впервые описано Bollag и др. в "Cancer Research", 55, 1995, 2325-33. Подходящая схема лечения различных типов опухолей, особенно опухолей, которые не поддаются лечению с помощью других химиотерапевтических средств, в частности таксола™, описывается в международной заявке на патент WO 99/43320.
Настоящее изобретение относится к комбинации, как, например, комбинированный препарат или фармацевтическая композиция, которая включает (а) бисфосфонат, соединение платины или сосудостатическое соединение и (б) производное эпотилона формулы I,
Figure 00000001
где А означает О или NRN, где RN означает водород или низший алкил, R означает водород или низший алкил и Z означает кислород или связь, в которой активные ингредиенты (а) и (б) присутствуют в каждом случае в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, и необязательно, как минимум, один фармацевтически приемлемый носитель, для одновременного, раздельного или последовательного применения.
Если не указано иначе, в настоящем раскрытии органические радикалы и соединения, обозначенные как "низшие", содержат не более семи, предпочтительно не более четырех атомов углерода.
Соединение формулы I, где А означает кислород, R означает водород и Z означает кислород, известно как эпотилон А; соединение формулы I, где А означает кислород, R означает метил и Z означает кислород, известно как эпотилон В; соединение формулы I, где А означает кислород, R означает водород и Z означает связь, известно как эпотилон С; соединение формулы I, где А означает кислород, R означает метил и Z означает связь, известно как эпотилон D.
Термин "комбинированный препарат", как он используется в контексте, означает, в частности, "комплект частей" в том смысле, что компоненты (а) и (б) комбинации, как определено выше, могут быть дозированы независимо или путем использования различных установленных комбинаций с известными количествами компонентов (а) и (б) комбинации, то есть одновременно или в различные моменты времени. Части из комплекта частей могут затем быть применены, например, одновременно или хронологически дифференцированно, то есть в различные моменты времени и с равными или различными временными интервалами для любой части комплекта частей. Очень предпочтительно временные интервалы выбираются таким образом, чтобы воздействие на подвергающееся лечению заболевание при комбинированном использовании частей было большим, чем эффект, который мог быть получен при использовании только любого из компонентов (а) и (б) комбинации. Отношение общего количества компонента (а) комбинации к общему количеству компонента (б) комбинации, которые должны применяться в комбинированном препарате, может варьироваться, например, с целью удовлетворения потребностей субпопуляции больных, подвергающихся лечению, или потребностей отдельного больного, эти различные потребности у больных могут объясняться возрастом, полом, массой тела и т.д. Предпочтительно наблюдается, как минимум, один полезный эффект, например общее увеличение эффекта компонентов (а) и (б) комбинации, в частности синергизм, например, больший, чем аддитивный эффект, дополнительные полезные эффекты, меньшие побочные эффекты, комбинированный терапевтический эффект при неэффективной дозировке одного или обоих компонентов (а) и (б) комбинации, и очень предпочтителен сильный синергизм компонентов (а) и (б) комбинации.
Термин "заболевание солидной опухолью" означает, в частности, рак молочной железы, рак яичника, рак ободочной кишки и обычно рак желудочно-кишечного тракта, включая рак желудка, рак шейки матки, рак легкого, например мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого, рак поджелудочной железы, рак почки, глиому, меланому, злокачественную опухоль головы и шеи, рак мочевого пузыря, печеночно-клеточный рак, рак предстательной железы и саркому Капоши. Предпочтительно пролиферативными заболеваниями, подвергающимися лечению с помощью комбинации, включающей соединение платины, являются рак яичника, рак легкого, злокачественная опухоль головы или шеи, рак шейки матки, рак предстательной железы, рак ободочной кишки, рак молочной железы, рак почки, карциноидные опухоли, рак желудка или печеночно-клеточный рак. Предпочтительно пролиферативными заболеваниями, подвергающимися лечению с помощью комбинации, включающей бисфосфонат, являются рак молочной железы, рак яичника или рак легкого. Согласно другому предпочтительному варианту осуществления изобретения пролиферативным заболеванием, подвергающимся лечению комбинацией по изобретению, включающей сосудостатическое соединение, в частности РТК787, является рак яичника, рак молочной железы, рак легкого, злокачественная опухоль головы или шеи, рак шейки матки, рак предстательной железы или рак ободочной кишки.
Термин "пролиферативное заболевание", как он используется в контексте, включает заболевания солидными опухолями, такими как перечисленные выше, и, кроме того, болезнь костей Педжета, вызванную опухолью гиперкальциемию, метастазы в кости и множественную миелому.
Термин "заболевание, связанное с разрегулированным ангиогенезом" относится особенно к заболеваниям, вызванным глазной реваскуляризацией, в частности к ретинопатиям, как, например диабетическая ретинопатия или связанная с возрастом дегенерация пятна, к псориазу, гемангиобластоме, как, например, гемангиома, к пролиферативным нарушениям клеток мезангия, как, например, хронические или острые заболевания почек, например диабетическая нефропатия, злокачественный нефросклероз, к синдромам тромботической микроангиопатии или отторжению трансплантата, или особенно к воспалительному заболеванию почек, как, например, гломерулонефрит, особенно мезангиопролиферативный гломерулонефрит, гемолитический уремический синдром, диабетическая нефропатия, гипертензивный нефросклероз, к атероме, артериальному рестенозу, аутоиммунным заболеваниям, острому воспалению, фиброзным нарушениям (например, цирроз печени), к нейродегенеративным нарушениям и особенно к пролиферативным заболеваниям, в частности к пролиферативным заболеваниям, включающим опухоли, экспрессирующие рецепторы c-kit, KDR или flt-1.
Термин "бисфосфонаты", как он используется в контексте, включает, но не ограничивает этим, этридоновую кислоту, клодроновую кислоту, тилудроновую кислоту, памидроновую кислоту, алендроновую кислоту, ибандроновую кислоту, ризедроновую кислоту и золедроновую кислоту. "Этридоновая кислота" может быть применена, например, в той форме, в которой она имеется в продаже, например под товарным знаком дидронел™. "Клодроновая кислота" может быть применена, например, в той форме, в которой она имеется в продаже, например под товарным знаком скелидтм. "Памидроновая кислота" может быть применена, например в той форме, в которой она имеется в продаже, например под товарным знаком аредиатм. "Алендроновая кислота" может быть применена, например, в той форме, в которой она имеется в продаже, например под товарным знаком фозамакстм. "Ибандроновая кислота" может быть применена, например в той форме, в которой она имеется в продаже, например под товарным знаком бондранаттм. "Ризедроновая кислота" может быть применена, например, в той форме, в которой она имеется в продаже, например под товарным знаком актонелтм. "Золедроновая кислота" может быть применена, например, в той форме, в которой она имеется в продаже, например под товарным знаком зометатм.
Термин "соединение платины", как он используется в контексте, означает карбоплатин, цисплатин или оксалиплатин.
Термин "карбоплатин", как он используется в контексте, относится к противоопухолевому средству цис-диамин(1,1-циклобутандикарбоксилато)платина(II), которое раскрывается, например, в патенте США № 4140707 или R.C.Harrison и др. в Inorg. Chim. Acta 46, L15 (1980). Это лекарственное средство может быть применено, например, в той форме, в которой оно имеется в продаже, например под товарным знаком карбоплаттм или параплатинтм.
Термин "оксалиплатин", как он используется в контексте, относится к противоопухолевому средству, которое раскрывается, например, в патенте США № 5716988. Это лекарственное средство может быть применено, например, в форме, описанной в цитируемом патенте США, или в форме, в которой оно имеется в продаже, например под товарным знаком элоксантинтм или 1-ОНРтм.
Термин "цисплатин", как он используется в контексте, относится к противоопухолевому средству, также известному как цис-диаминдихлорплатина, это соединение и его применение в качестве противоопухолевого средства раскрывается, например, в патенте Германии DE 2318020.
Термин "сосудостатические соединения", как он используется в контексте, включает, но не ограничивает этим, активные ингредиенты, которые понижают активность VEGF, ингибиторы металлопротеиназ и другие соединения, обладающие сосудостатическим действием.
Активный ингредиент, который понижает активность VEGF, выбирается, в частности, из группы, состоящей из соединений, которые ингибируют тирозинкиназный рецептор VEGF, соединений, которые ингибируют рецептор VEGF, и соединений, связывающихся с VEGF. Активный ингредиент, который понижает активность VEGF, является, в частности, одним из тех соединений, белков и моноклональных антител, которые в общем и конкретно раскрываются в международных заявках на патенты WO 98/35958 (описывающей соединения формулы II), WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819, WO 01/55114, WO 01/58899 и в заявке на европейский патент ЕР 0 769 947, которые описываются М.Prewett и др. в Cancer Research 59 (1999) 5209-5218, F.Yuan и др. в Proc. Natl. Acad. Sci. USA, том 93, стр.14765-14770, декабрь 1996, Z. Zhu и др. в Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214, и J.Mordenti и др. в Toxicologic Pathology, том 27, № 1, стр.14-21, 1999, из тех соединений, которые в общем и конкретно раскрываются в международных заявках на патенты WO 00/37502 и WO 94/10202; и из тех соединений, которые описываются М.S.O'Reilly и др., Cell 79, 1994, 315-328 (ангиостатинтм) и М.S.O'Reilly и др., Cell 88, 1997, 277-285 (эндостатинтм), в каждом случае, в частности в пунктах формулы изобретения на соединения, фармацевтические препараты и конечные продукты рабочих примеров, объект изобретения которых включен таким образом в настоящую заявку путем ссылки на эти публикации. Включены подобным же образом соответствующие стереоизомеры, а также и соответствующие кристаллические модификации, например сольваты и полиморфы, которые там раскрываются. Соединения, используемые в качестве активных ингредиентов в раскрываемых здесь комбинациях, могут быть получены и применены, как описано в цитируемых здесь документах, соответственно.
Термин "РТК787", как он используется в контексте, означает соединение формулы II,
Figure 00000002
где r, n и m означают каждый кислород, R1 и R2 вместе образуют мостик субформулы II*,
Figure 00000003
А, В, D и Е означают каждый СН, G означает метилен, Х означает иминогруппу, Y означает 4-хлорфенил и связи, изображенные волнистой линией, являются двойными связями, раскрываемое, например, в примере 38 международной заявки на патент WO 98/35958. Предпочтительно такое соединение применяется в виде его соли с янтарной кислотой. Это лекарственное средство или его соль может быть применено, например, в такой форме, как раскрывается в цитируемой заявке РСТ на патент.
"Ингибиторами металлопротеиназ", как здесь определено, являются, например, маримастат (ВВ-2516), приномастат (AG3340), бай 12-9566, BMS-275291, ММ1270В и метастат (NSC 683551).
Термин "другие соединения, обладающие сосудостатическим действием", как определено здесь, относится, в частности, к соединениям EMD-121974, доксорубицину, паклитакселу, IM-862, талидомиду®, линомиду®, РКС412, AGM-1470, сурамину и полисульфату пентозана.
Производные эпотилона формулы I, где А представляет кислород или NRN, где RN означает водород или низший алкил, R означает водород или низший алкил и Z означает кислород или связь, и способы получения таких производных эпотилона, в частности, раскрываются и в общем виде и конкретно в патентах и в международных заявках на патенты WO 93/10121, в патенте США № 6194181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 и WO 00/31247 в каждом случае, в частности в пунктах формулы изобретения на соединения и конечные продукты рабочих примеров, объект изобретения в виде конечных продуктов, фармацевтические препараты и пункты формулы изобретения включены таким образом в настоящую заявку путем ссылки на эти публикации. Включены подобным же образом соответствующие стереоизомеры, а также соответствующие кристаллические модификации, например сольваты и полиморфы, которые здесь раскрываются. Производные эпотилона формулы I, в частности эпотилон В, может быть применен как часть фармацевтических композиций, которые раскрываются в международной заявке на патент WO 99/39694.
Превращение эпотилона В в соответствующий лактам раскрывается на схеме 21 (стр.31, 32) и в примере 3 международной заявки на патент WO 99/02514 (стр.48-50). Превращение соединения формулы I, которое отличается от эпотилона В, в соответствующий лактам может быть осуществлено аналогично. Соответствующие производные эпотилона формулы I, где RN означает низший алкил, могут быть получены способами, известными в данной области, как, например, с помощью реакции восстановительного алкилирования, проведенной с использованием в качестве исходного вещества производного эпотилона, в котором RN означает водород.
К тому же, структуры активных средств, упомянутых здесь по названиям, могут быть взяты из имеющегося издания стандартного краткого руководства "The Merck Index" или из базы данных, например Международные патенты (например, IMS World Publications). Соответствующее содержание включено в данном описании в виде ссылки. Любой специалист в данной области техники на основании этих ссылок сможет получить и исследовать фармацевтические симптомы и свойства на стандартных экспериментальных моделях как in vitro, так и in vivo.
Соединения, используемые в качестве компонентов (а) и (б) комбинации и описанные в данном изобретении, могут быть получены и введены, соответственно, как описано в цитируемых документах.
Будет понятным, что ссылки, описывающие компоненты (а) и (б) комбинаций, как предполагается, также включают фармацевтически приемлемые соли. Если эти компоненты (а) и (б) комбинации имеют, например, по крайней мере один центр, то они могут образовывать кислотные аддитивные соли. Соответствующие кислотные аддитивные соли могут быть также образованы, при необходимости, имея дополнительно существующий основной центр. Компоненты (а) и (б) комбинации, имея кислотную группу (например, -СООН), могут также образовывать соли с основаниями. Компонент (а) или (б) комбинации или его фармацевтически приемлемая соль может также использоваться для образования гидрата или включать другие растворители, используемые для кристаллизации.
Комбинация, которая включает (а) бисфосфонат, соединение платины или сосудостатическое соединение и (б) производное эпотилона формулы I, где А означает кислород или NRN, где RN означает водород или низший алкил, R означает водород или низший алкил и Z означает кислород или связь, комбинация, в которой активные ингредиенты присутствуют в каждом случае в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли и необязательно присутствует, как минимум, один фармацевтически приемлемый носитель, далее будет упоминаться как комбинация по изобретению.
Комбинация по изобретению тормозит рост солидных опухолей, но также жидких опухолей. В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения заболеванием, подвергающимся лечению, является рак предстательной железы, в частности резистентный к гормону рак предстательной железы с метастазом в кости. Более того, комбинации по изобретению, включающие сосудостатическое соединение, в частности РТК787, проявляют полезные эффекты при лечении заболеваний, связанных с разрегулированным ангиогенезом.
Природа пролиферативных заболеваний, подобных заболеваниям солидными опухолями, является многофакторной. При некоторых обстоятельствах могут быть объединены лекарственные препараты с различными механизмами действия. Однако как раз любая комбинация лекарственных препаратов, имеющих различный способ действия, необязательно приведет к комбинациям с полезными эффектами.
Еще более удивительными являются полученные экспериментальные данные, заключающиеся в том, что применение in vivo комбинации по изобретению по сравнению с монотерапией, использующей только один из фармацевтически активных ингредиентов, применяемых в комбинации по изобретению, приводит не только к более полезному, в частности синергистическому, антипролиферативному эффекту, например, в отношении замедления развития пролиферативного заболевания или в отношении изменения объема опухоли, и/или к более полезному, в частности синергистическому эффекту предупреждения связанных со скелетом явлений (SREs), но также к другим неожиданным полезным эффектам, например к меньшему числу побочных эффектов и к пониженной смертности и заболеваемости. Кроме того, в зависимости от вида опухоли и конкретной используемой комбинации уменьшение объема опухоли может быть достигнуто, когда используют комбинацию по изобретению в тех случаях, когда при монотерапии не может быть достигнуто уменьшение объема опухоли. Комбинации по изобретению также пригодны для предупреждения метастатического распространения опухолей и роста или развития микрометастазов. Комбинации по изобретению особенно пригодны для лечения больных с неблагоприятным прогнозом, то есть особенно таких больных, которые не реагировали на лечение или у которых наблюдался рецидив после ранее проведенного лечения с помощью одного лекарственного средства или комбинации, отличной от комбинации по изобретению.
Другим благоприятным явлением является то, что могут быть применены более низкие дозы активных ингредиентов комбинации по изобретению, например наблюдается потребность в дозах не только часто меньших, но также и менее часто применяемых, или меньшие дозы могут быть использованы для уменьшения частоты побочных эффектов. Это проводится в соответствии с желаниями и требованиями подвергающихся лечению больных.
Может быть показано с помощью известных моделей для испытаний и, в особенности, моделей для испытаний, раскрываемых здесь, что комбинация по изобретению приводит в результате к благоприятным эффектам, описанным здесь ранее. Специалист в подходящей области имеет полную возможность выбрать подходящую модель для испытания с целью доказать подобные благоприятные эффекты. Фармакологическая активность комбинации по изобретению может, например, быть продемонстрирована при клиническом изучении или с помощью методики испытания, как в основном описано далее.
Подходящие клинические исследования являются в основном рандомизированными параллельными исследованиями, проведенными методом с двойным слепым опытом под контролем плацебо. Такие исследования особенно годятся для сравнения эффектов монотерапии, использующей активные ингредиенты, и терапии, использующей комбинацию по изобретению, и для доказательства, в частности, синергизма активных ингредиентов комбинации по изобретению. Благотворные воздействия на пролиферативные заболевания, например, для предупреждения связанных со скелетом явлений (SREs) у больных раком предстательной железы с метастатическим заболеванием костей в анамнезе могут быть определены непосредственно по результатам таких исследований или с помощью изменений в моделировании исследования, которые известны сами по себе специалисту в данной области. SREs определяются как патологические явления перелома костей, явления компрессии спинного мозга, операции на костях, лучевая терапия костей и изменение противоопухолевой терапии для лечения костной боли. Предпочтительно SREs являются основными граничными точками в таких исследованиях. Кроме того, в таких исследованиях может быть оценено воздействие на показатели боли, применение аналгетиков, состояние работоспособности, показатели качества жизни, плотность костей, время развития поражения костей и общее развитие заболевания.
В подходящем плане исследования больных подвергают рандомизации с использованием метода с двойным слепым опытом для введения каждые три недели либо 2 мг золедроната внутривенно в виде 5-минутного вливания или 15-минутного вливания, 4 мг золедроната внутривенно в виде 5-минутного вливания или 15-минутного вливания либо плацебо внутривенно в виде 5-минутного вливания или 15-минутного вливания в дополнение к соединению формулы I, например 6 циклов эпотилона В, когда каждый цикл состоит из доз от 2,5 мг/м2 до 6 мг/м2 эпотилона В, вводимого в виде всасывающегося в течение 5 минут болюса один раз в неделю в течение трех недель, после чего следует 14 дней отдыха.
По другому подходящему плану исследования больных подвергают рандомизации с использованием метода с двойным слепым опытом для введения каждые две недели 45 мг оксалиплатина/м2 поверхности тела внутривенно в виде вливаний от 2 до 6 часов или соответствующего плацебо в дополнение к соединению формулы I, например 6 циклов эпотилона В, когда каждый цикл состоит из 2,5 мг/м2 эпотилона В, вводимого в виде всасывающегося в течение 5 минут болюса один раз в неделю в течение трех недель, после чего следует 14 дней отдыха.
Согласно другому подходящему плану исследования больных подвергают рандомизации с использованием метода с двойным слепым опытом для введения ежедневно, например 250 или 500 мг РТК787 или соответствующего плацебо в дополнение к соединению формулы I, например 6 циклов эпотилона В, когда каждый цикл состоит из 2,5 мг/м2 эпотилона В, вводимого в виде всасывающегося в течение 5 минут болюса один раз в неделю в течение трех недель, после чего следует 14 дней отдыха.
Согласно другому плану исследования еженедельные дозы в 0,5 мг/м2, 1,0 мг/м2, 1,5 мг/м2, 2,0 мг/м2 или 2,5 мг/м2 эпотилона В применяются в виде внутривенного вливания в течение 5 минут и цисплатин дозируется согласно стандартным методическим рекомендациям, то есть в виде недельной дозы в 20-100 мг/м2 области поверхности тела, например 30 мг/м2 еженедельно. Инъекция цисплатина разбавляется перед введением и вводится сразу после эпотилона В путем внутривенного вливания в течение 1 часа. Один цикл лечения включает введение обоих лекарственных препаратов в течение трех недель, после чего следует одна неделя отдыха.
Одной из целей настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, включающей количество, которое при совместном действии эффективно против пролиферативного заболевания, композиции, включающей комбинацию по изобретению. В такой композиции компоненты (а) и (б) комбинации могут быть введены вместе, один за другим или отдельно в виде одной объединенной лекарственной формы с унифицированной дозой или в виде двух отдельных лекарственных форм с унифицированной дозой. Лекарственная форма с унифицированной дозой может также представлять определенную комбинацию.
Фармацевтические композиции согласно изобретению могут быть приготовлены способом, который известен как таковой, и такие композиции являются пригодными для введения через тонкий кишечник, например, перорально или через прямую кишку, и для парентерального введения млекопитающим (теплокровным животным), включая человека, и содержат терапевтически эффективное количество, как минимум, только одного фармакологически активного компонента комбинации или в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, особенно подходящими для применения через тонкий кишечник или парентерально.
Новая фармацевтическая композиция содержит, например, примерно от 10% до 100%, предпочтительно примерно от 20% до примерно 60% активных ингредиентов. Фармацевтическими препаратами для комбинированной терапии при введении через тонкий кишечник или парентерально являются, например, лекарственные формы с унифицированными дозами, как, например, покрытые сахаром таблетки, таблетки, капсулы или суппозитории и, кроме того, ампулы. Если не указывается иначе, эти формы готовят способом, который известен сам по себе, например с помощью обычного смешения, гранулирования, покрытия сахаром, с помощью способов растворения или лиофилизации. Понятно, что нет необходимости, чтобы содержание единиц компонента комбинации в отдельной дозе каждой лекарственной формы составляло само по себе эффективное количество, поскольку необходимое эффективное количество может быть достигнуто путем введения множества стандартных доз.
При получении композиций для пероральной лекарственной формы могут быть применены любые из обычных фармацевтических сред, как, например, вода, гликоли, масла, спирты, вкусовые вещества, консерванты, красители; или носители, как, например, крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие средства, смазывающие вещества, связывающие вещества, средства для раздробления и им подобные в случае твердых препаратов для перорального применения, таких как, например, порошки, капсулы и таблетки, причем твердые препараты для перорального применения предпочтительней, чем жидкие препараты. Благодаря удобству их применения, таблетки и капсулы представляют наиболее предпочтительную лекарственную форму с унифицированной дозой, в этом случае явно используются твердые фармацевтические носители.
В частности, терапевтически эффективное количество каждого из компонентов комбинации по изобретению может быть введено одновременно или последовательно и в любом порядке и компоненты могут быть введены раздельно или в виде установленной комбинации. Например, способ замедления развития или лечения пролиферативного заболевания согласно изобретению может включать (i) введение первого компонента комбинации в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли и (ii) введение второго компонента комбинации в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли одновременно или последовательно в любом порядке в терапевтически эффективных количествах при их совместном действии, предпочтительно в синергически эффективных количествах, например в дневных дозах, соответствующих описанным здесь количествам. Отдельные компоненты, входящие в комбинацию по изобретению, могут быть применены отдельно в различное моменты времени в течение курса лечения или одновременно в разделенных формах или в одной объединенной форме. Кроме того, термин применение также охватывает использование пролекарства компонента комбинации, которое превращается in vivo в как таковой компонент комбинации. Данное изобретение следует поэтому рассматривать как охватывающее все подобные схемы совместного или альтернативного лечения и термин "применение" следует соответственно интерпретировать.
Эффективная доза каждого из компонентов, использованного в комбинации по изобретению, может варьироваться в зависимости от конкретного соединения или применяемой фармацевтической композиции, от способа введения, от подвергающегося лечению состояния, от тяжести подвергающегося лечению состояния. Так, схема приема комбинации по изобретению выбирается в соответствии с различными факторами, включая способ введения и деятельность почек и печени больного. Врач, клиницист или ветеринар обычной квалификации может легко определить и прописать эффективное количество отдельных активных ингредиентов, требующихся для предупреждения, противодействия или подавления развития состояния. Оптимальная точность в достижении концентрации активных ингредиентов в диапазоне, приводящем к эффективности без токсичности, требует схемы приема, основывающейся на кинетике доступности активных ингредиентов для сайтов-мишеней. Это включает рассмотрение распределения, равновесия и элиминирования активных ингредиентов.
Если теплокровным животным является человек, доза соединения формулы I предпочтительно лежит в пределах примерно от 0,25 до 75, предпочтительно от 0,5 до 50, например 2,5 мг/м2 один раз в неделю в течение двух-четырех недель, например три недели, затем свободное время от 6 до 8 дней в случае взрослого больного.
Эпотилон В предпочтительно вводят в дозе, которую рассчитывают согласно формуле (III),
Figure 00000004
где N означает число недель между курсами лечения и у равно 6, где эпотилон В применяют в более чем одном циклах лечения после промежутка времени от одной до шести недель после предыдущего лечения.
В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения эпотилон В вводится еженедельно в дозе примерно от 0,1 до 6 мг/м2, предпочтительно от 0,1 до 3 мг/м2, например 2,5 или 3,0 мг/м2, в течение трех недель после интервала от одной до шести недель, в частности интервала в одну неделю после предшествующего лечения. Согласно другому варианту осуществления изобретения упомянутый эпотилон В предпочтительно вводится человеку каждые 18-24 дня в дозе примерно между 0,3 и 12 мг/м2.
Если здесь не указывается иначе, бисфосфонаты, описанные здесь, могут вводиться в следующих дозировках:
Алендроновая кислота может быть введена человеку в пределах дозировок, варьирующихся примерно от 5 до 10 мг/день.
Клодроновая кислота может быть введена человеку, например, в пределах дозировок, варьирующихся примерно от 750 до 1500 мг/день.
Этридоновая кислота может быть введена человеку в пределах дозировок, варьирующихся примерно от 200 до 400 мг/день.
Ибандроновая кислота может быть введена человеку в пределах дозировок, варьирующихся примерно от 1 до 4 мг, каждые три-четыре недели.
Ризедроновая кислота может быть введена человеку в пределах дозировок, варьирующихся примерно от 20 до 30 мг/день.
Памидроновая кислота может быть введена человеку в пределах дозировок, варьирующихся примерно от 15 до 90 мг, каждые три-четыре недели.
Тилудроновая кислота может быть введена человеку в пределах дозировок, варьирующихся примерно от 200 до 400 мг/день.
Золедроновая кислота может быть введена человеку в пределах дозировок, варьирующихся примерно от 2 до 10 мг, в особенности 4 или 8 мг, в виде внутривенного вливания каждые 3 недели.
Карбоплатин может быть введен внутривенно человеку в пределах дозировок, варьирующихся примерно от 100 до 400 мг/м2, например 200 мг/м2 поверхности тела, примерно каждые четыре-шесть недель.
Оксалиплатин может быть введен внутривенно человеку в пределах дозировок, варьирующихся примерно от 25 до 135 мг/м2, например 45 или 85 мг/м поверхности тела, примерно каждые две-три недели.
Цисплатин может быть введен человеку в пределах дозировок, варьирующихся примерно от 25 до 100 мг/м2, примерно каждые три недели.
Если теплокровным животным является человек, доза РТК787 предпочтительно находится в пределах примерно от 50 до 1500, более предпочтительно примерно от 100 до 750 и наиболее предпочтительно от 250 до 500 мг/день.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения комбинация по изобретению включает бисфосфонат, выбранный из этридоновой кислоты, клодроновой кислоты, тилудроновой кислоты, памидроновой кислоты, алендроновой кислоты, ибандроновой кислоты, ризедроновой кислоты и наиболее предпочтительно золедроновой кислоты.
В другом варианте осуществления изобретения комбинация по изобретению включает цисплатин, оксалиплатин или карбоплатин.
Согласно другому варианту осуществления изобретения комбинация по изобретению включает сосудостатик формулы II,
где r означает 0-2, n означает 0-2, m означает 0-4,
R1 и R2 (i) являются низшими алкилами или
(и) вместе образуют мостик в субформуле II*,
связывание достигается посредством двух терминальных атомов углерода,
или
(iii) вместе образуют мостик в субформуле II**,
Figure 00000005
где один или два из кольцевых членов T1, Т2, Т3 и Т4 означают азот, а другие в каждом случае означают СН и связывание осуществляется через T1 и Т4;
А, В, D и Е независимо друг от друга означают азот или СН, при условии, что не более двух из этих радикалов являются азотом;
G означает низший алкилен, низший алкилен, замещенный ацилоксигруппой или гидроксилом, -СН2-O-, -СН3-S-, -CH2-NH-, окса- (-O-), тиа- (-S-) или иминогруппой (-NH-);
Q означает низший алкил;
R означает водород или низший алкил;
Х означает имино-, окса- или тиа-группу;
Y означает незамещенный или замещенный арил, пиридил, или незамещенный или замещенный циклоалкил; и
Z означает аминогруппу, моно- и дизамещенную аминогруппу, галоген, алкил, замещенный алкил, гидроксил, превращенный в сложный или простой эфир гидроксил, нитрогруппу, циангруппу, карбоксил, этерифицированный карбоксил, алканоил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, амидино-, гуанидино-, меркапто-, сульфо-, фенилтио-, фенил(низш.)алкилтио-, алкилфенилтиогруппу, фенилсульфонил, фенил(низш.)алкилсульфинил или алкилфенилсульфинил, заместители Z являются одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствует более чем один радикал Z;
и где связи, если присутствуют, обозначенные волнистой линией, являются либо простыми, либо двойными связями;
или N-оксид описанного соединения, где один или более атомов азота связаны с атомом кислорода, или соль такого соединения, имеющего, как минимум, одну солеобразующую группу. Предпочтительно применяемым соединением формулы II является РТК787.
Термины, применяемые для определения соединения формулы II, имеют значения, установленные в международной заявке на патент WO 98/35958, эти определения включены сюда в виде ссылки.
В соединении формулы I предпочтительно А означает кислород. R означает низший алкил, например этил или более предпочтительно метил. Z предпочтительно означает кислород.
Комбинация по изобретению может быть комбинированным препаратом или фармацевтической композицией.
Более того, настоящее изобретение относится к способу обработки теплокровного животного с пролиферативным заболеванием, в особенности с раком предстательной железы, в частности с не поддающимся лечению гормонами раком предстательной железы с костными метастазами, включающему введение животному комбинации по изобретению в количестве, которое при таком совместном воздействии терапевтически эффективно против пролиферативного заболевания, и в такой комбинации компоненты могут также присутствовать в виде их фармацевтически приемлемых солей.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению комбинации по изобретению для замедления развития или лечения пролиферативного заболевания и для приготовления лекарственного средства для замедления развития или лечения пролиферативного заболевания.
Дополнительно данное изобретение относится к применению бисфосфоната, соединения платины или сосудостатического соединения в комбинации с производным эпотилона формулы I, где А означает кислород или NRN, где RN означает водород или низший алкил, R означает водород или низший алкил и Z означает кислород или связь, для приготовления лекарственного средства для замедления развития или лечения пролиферативного заболевания.
Сверх того, данное изобретение обеспечивает товарную упаковку, включающую в качестве активных ингредиентов комбинацию по изобретению вместе с инструкциями для одновременного, раздельного или последовательного их применения для замедления развития или лечения пролиферативного заболевания.
Следующие примеры иллюстрируют описанное выше изобретение;
предполагается, однако, что они не ограничивают каким-либо образом объем изобретения. Благотворные эффекты комбинации по изобретению могут также быть определены с помощью других моделей для испытания, которые известны как таковые специалисту в данной области.
Пример 1: Клетки РС-3ММ2 карциномы предстательной железы человека, выращенные внутри большеберцовой кости у бестимусных мышей.
Суспензию клеток (2×105 клеток) линии РС-3ММ2 карциномы предстательной железы человека впрыскивают в большеберцовые кости бестимусных мышей. Рост опухоли в данной модели приводит к деструкции костей, что четко видно через 4 недели. Обработка соединениями начинается через 7 дней после введения опухолевых клеток. В это время животных разделяют на группы с одинаковыми средними и предельными размерами опухоли. Обработку затем проводят рандомизированно для различных групп и обрабатывают только наполнителями; с помощью (а) бисфосфоната, например золедроновой кислоты; компонентом комбинации (б), например эпотилоном В; или объединенными компонентами (а) и (б), например золедроновой кислотой и эпотилоном В. Анализ после 3-4 недель обработки включает оценку деструкции костей и опухолевой нагрузки.
Пример 2: Испытание бисфосфоната и эпотилона на опухолевых фрагментах карциномы DU145 предстательной железы человека, выращенной подкожно у бестимусных мышей.
Раковые опухоли DU145 предстательной железы человека выращивают подкожно у бестимусных мышей. Фрагменты опухоли (примерно 25 мг каждый) имплантируют подкожно в левый бок бестимусных мышей. Обработку соединениями начинают, когда опухоли достигают размера 80-100 мм2 (обычно через 10-15 дней). В это время животных разделяют на группы с одинаковыми средними и предельными размерами опухоли. Обработку затем проводят рандомизированно для различных групп и обрабатывают только наполнителями; с помощью (а) бисфосфоната, например золедроновой кислоты; компонентом комбинации (б), например эпотилоном В; или объединенными компонентами (а) и (б), например золедроновой кислотой и эпотилоном В. Размер опухоли (измеренный с помощью циркуля) и массу тела определяют каждые 3-5 дней.
Пример 3: Испытание оксалиплатина и эпотилона В на опухолевых фрагментах карциномы DU145 предстательной железы человека, выращенной подкожно у бестимусных мышей.
Раковые опухоли DU145 предстательной железы человека выращивают подкожно у бестимусных мышей. Фрагменты опухоли (примерно 25 мг каждый) имплантируют подкожно в левый бок бестимусных мышей. Обработку соединениями начинают, когда опухоли достигают размера 80-100 мм2 (обычно через 10-15 дней). В это время животных разделяют на группы с одинаковыми средними и предельными размерами опухоли. Обработку затем проводят рандомизированно для различных групп и обрабатывают только наполнителями; с помощью (а) оксалиплатина; (б) эпотилоном В или объединенными компонентами (а) и (б), вводимыми либо одновременно, либо последовательно в любом порядке. Размер опухоли (измеренный с помощью циркуля) и массу тела определяют каждые 3-5 дней.
Пример 4: Испытание карбоплатина и эпотилона В на фрагментах опухоли человеческого рака легкого NCI-H596, выращенного подкожно у бестимусных мышей.
На такой же модели, которая использована в примере 3, но применяя линию клеток NCI-H596 опухоли легкого, может быть продемонстрирована большая эффективность комбинации, состоящей из карбоплатина и эпотилона В, по сравнению с отдельными лекарственными средствами.
Пример 5: Испытание РТК787 и эпотилона В на подкожных ксенотрансплантатах карциномы DU145 предстательной железы человека у бестимусных мышей.
Клетки DU145 карциномы предстательной железы человека выращивают подкожно у бестимусных мышей. Опухолевые клетки (106) инъецируют подкожно в левый и правый бок бестимусных мышей. Обработку соединениями начинают через 25-32 дня, когда опухоли достигают размера 80-100 мм2. В это время животных разделяют на группы с одинаковыми средними и предельными размерами опухоли. Обработку затем проводят рандомизированно для различных групп и обрабатывают только наполнителями; с помощью 2 мг/кг эпотилона В, вводимого один раз в неделю внутривенно; 50 мг/кг РТК787, вводимого раз в день перорально, или объединенными компонентами эпотилоном В и РТК787. Изменения размера опухоли и массы тела измеряют с помощью циркулей еженедельно. Результаты демонстрируют аддитивное ингибирование роста опухоли без сопутствующей увеличенной потери массы тела.
Пример 6: Испытание эпотилона В и РТК787 на подкожных ксенотрансплантатах изогенной мышиной меланомы В16 у черных мышей.
Клетки мышиной меланомы В16 (5×104) вводят подкожно в уши черных мышей. Обработку соединениями начинают через 7 дней. В это время животных разделяют на группы с одинаковыми средними и предельными размерами опухоли. Обработку затем проводят рандомизированно для различных групп и обрабатывают только наполнителями; с помощью эпотилона В, вводимого один раз в неделю внутривенно; с помощью РТК787, вводимого раз в день перорально, или объединенными компонентами эпотилоном В и РТК787. Рост первичной опухоли контролируют еженедельно с помощью компьютерного анализа фотографических изображений меланомы. Животных подвергают аутопсии через 3 недели после стимулирования лечением. Распространение метастазов определяют с помощью взвешивания цервикальных лимфатических узлов.

Claims (7)

1. Фармацевтическая комбинация для замедления развития или лечения пролиферативного заболевания, которая включает в терапевтически эффективных количествах (а) соединение РТК787 и (б) производное эпотилона формулы I
Figure 00000006

где А означает О или RNN, где RN означает водород или низший алкил, R означает водород или низший алкил и Z означает кислород или связь,
для одновременного, раздельного или последовательного применения.
2. Комбинация по п.1, включающая производное эпотилона формулы I, где А означает кислород, R означает низший алкил или водород и Z означает кислород или связь.
3. Комбинация по п.1, где пролиферативным заболеванием является рак яичника, рак легкого, злокачественная опухоль головы или шеи, рак шейки матки, рак предстательной железы или рак ободочной кишки.
4. Фармацевтическая композиция для замедления развития или лечения пролиферативного заболевания, содержащая в терапевтически эффективном количестве комбинацию по п.1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
5. Применение комбинации по п.1 для приготовления лекарственного средства для замедления развития или лечения пролиферативного заболевания.
6. Фармацевтическая композиция, которая включает в терапевтически эффективных количествах сосудостатическое соединение, представляющее собой РТК787, в комбинации с производным эпотилона формулы I
Figure 00000006

где А означает О или NRN, где RN означает водород или низший алкил, R означает водород или низший алкил и Z означает кислород или связь,
для приготовления лекарственного средства для замедления развития или лечения заболевания, связанного с нарушенной регуляцией ангиогенеза.
7. Товарная упаковка, включающая в терапевтически эффективных количествах (а) сосудостатическое соединение, представляющее собой РТК787, и (б) производное эпотилона формулы I
Figure 00000006

где А означает О или NRN, где RN означает водород или низший алкил, R означает водород или низший алкил и Z означает кислород или связь,
вместе с инструкциями для одновременного, раздельного или последовательного их применения для замедления развития или лечения пролиферативного заболевания.
RU2004105144/15A 2001-07-19 2002-07-18 Комбинации, включающие эпотилоны, и их фармацевтическое применение RU2375058C2 (ru)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30657101P 2001-07-19 2001-07-19
US30656001P 2001-07-19 2001-07-19
US30655901P 2001-07-19 2001-07-19
US60/306,560 2001-07-19
US60/306,571 2001-07-19
US60/306,559 2001-07-19

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009128889/15A Division RU2009128889A (ru) 2001-07-19 2009-07-28 Комбинации, включающие эпотилоны, и их фармацевтическое применение

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004105144A RU2004105144A (ru) 2005-04-20
RU2375058C2 true RU2375058C2 (ru) 2009-12-10

Family

ID=27405180

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004105144/15A RU2375058C2 (ru) 2001-07-19 2002-07-18 Комбинации, включающие эпотилоны, и их фармацевтическое применение

Country Status (19)

Country Link
US (3) US20040235796A1 (ru)
EP (2) EP2210643A3 (ru)
JP (2) JP2005501825A (ru)
KR (2) KR20040030808A (ru)
CN (2) CN1283248C (ru)
AU (2) AU2002328921B2 (ru)
BR (1) BR0211271A (ru)
CA (1) CA2453108A1 (ru)
CO (1) CO5560565A2 (ru)
EC (2) ECSP084948A (ru)
HU (1) HUP0401153A3 (ru)
IL (2) IL159517A0 (ru)
MX (1) MXPA04000567A (ru)
NO (1) NO20040214L (ru)
NZ (2) NZ550174A (ru)
PL (1) PL365030A1 (ru)
RU (1) RU2375058C2 (ru)
TW (1) TWI315982B (ru)
WO (1) WO2003007924A2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2478407C1 (ru) * 2011-09-05 2013-04-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации "Медицинский радиологический научный центр" (ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России) Способ комбинированного лечения местно-распространенного рака желудка

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6867305B2 (en) 1996-12-03 2005-03-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
WO1999001124A1 (en) 1996-12-03 1999-01-14 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US7312237B2 (en) 2001-03-14 2007-12-25 Bristol-Myers Squibb Co. Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of prolilferative diseases
TWI315982B (en) * 2001-07-19 2009-10-21 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
US20050171167A1 (en) * 2003-11-04 2005-08-04 Haby Thomas A. Process and formulation containing epothilones and analogs thereof
WO2005049032A1 (en) 2003-11-18 2005-06-02 Novartis Ag Inhibitors of the mutant form of kit
US20050215604A1 (en) * 2004-03-26 2005-09-29 Kosan Biosciences, Inc. Combination therapies with epothilones and carboplatin
EP1640004A1 (en) * 2004-09-24 2006-03-29 Schering Aktiengesellschaft Use of epothilones in the treatment of bone metastases and bone tumors or cancers
US20060121511A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Hyerim Lee Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents
EP1879585B1 (en) 2005-05-02 2013-04-17 Novartis AG Use of pyrimidylamimobenzamide derivatives for the treatment of systemic mastocytosis
CN100384419C (zh) * 2005-12-02 2008-04-30 菏泽睿鹰制药集团有限公司 一种埃坡霉素缓释植入组合物及应用
CA2799202C (en) 2010-05-18 2016-07-05 Cerulean Pharma Inc. Compositions and methods for treatment of autoimmune and other diseases

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2409754A (en) * 1946-10-22 Method for obtaining hydantoins
US3475486A (en) * 1966-09-12 1969-10-28 Monsanto Co Process for preparing phosphonic acids
FR2182943A1 (en) 1972-04-10 1973-12-14 Rustenburg Platinum Mines Ltd Cis-dihalo-bis(ethyleneimine) platinum (ii) derivs - anti-cancer agents
CH605550A5 (ru) 1972-06-08 1978-09-29 Research Corp
DE2405254C2 (de) * 1974-02-04 1982-05-27 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verwendung von 3-Amino-1-Hydroxypropan-1, 1-diphosphonsäure oder ihrer wasserlöslichen Salze bei der Beeinflußung von Calciumstoffwechselstörungen im menschlichen oder tierischen Körper
FR2531088B1 (fr) * 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
IT1187828B (it) * 1985-05-24 1987-12-23 Gentili Ist Spa Composizione farmaceutica a base di difosfonati per il trattamento dell aretrosi
DE3623397A1 (de) * 1986-07-11 1988-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE4138042C2 (de) 1991-11-19 1993-10-14 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel
FR2694558B1 (fr) * 1992-08-05 1994-10-28 Sanofi Elf Monohydrate du sel disodique de l'acide 4-chlorophénylthiométhylène bisphosphonique, sa préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
HU221343B1 (en) 1992-10-28 2002-09-28 Genentech Inc Use of anti-vegf antibodies for the treatment of cancer
EP0675723A4 (en) 1992-12-23 1998-08-05 Merck & Co Inc BIPHOSPHONATE / ESTROGEN THERAPY FOR TREATING AND PREVENTING BONE LOSS.
DE69519300T2 (de) 1994-08-08 2001-05-31 Debiopharm Sa Stabiles arzneimittel enthaltend oxaliplatin
ATE289199T1 (de) * 1995-06-06 2005-03-15 Merck & Co Inc Formulierungen mit dem wasserfreien mononatriumsalz von alendronat und deren verwendung zur behandlung von knochenkrankheiten
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
ATE218556T1 (de) * 1995-11-17 2002-06-15 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-derivate und deren herstellung
JP2001500851A (ja) 1996-08-30 2001-01-23 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト エポシロンの製造法および製造過程中に得られる中間生産物
DE19638745C2 (de) 1996-09-11 2001-05-10 Schering Ag Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR)
AU753546B2 (en) 1996-11-18 2002-10-24 Helmholtz-Zentrum Fuer Infektionsforschung Gmbh Epothilone C, D, E and F, production process, and their use as cytostatic as well as phytosanitary agents
WO1999001124A1 (en) * 1996-12-03 1999-01-14 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US6605599B1 (en) * 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
SI1052974T1 (sl) * 1998-02-05 2009-10-31 Novartis Ag Farmacevtska formulacija, ki vsebuje epotilon
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
FR2775187B1 (fr) * 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
US6302838B1 (en) * 1998-02-25 2001-10-16 Novartis Ag Cancer treatment with epothilones
DE69927790T2 (de) 1998-02-25 2006-07-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthese von epothilonen, ihren zwischenprodukten und analogen verbindungen
AU5036999A (en) * 1998-06-30 2000-01-17 Schering Aktiengesellschaft Epothilon derivatives, their preparation process, intermediate products and their pharmaceutical use
DE69942097D1 (de) 1998-08-11 2010-04-15 Novartis Ag Isochinoline derivate mit angiogenesis-hemmender wirkung
DE19845798A1 (de) * 1998-09-29 2000-04-13 Schering Ag Verwendung von Neoangiogenese-Markern für Diagnose und Therapie von Tumoren, diese enthaltende Mittel, sowie Verfahren zu deren Herstellung
UA71587C2 (ru) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Translated By PlajАМИДЫ АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕЧЕБНЫХ СРЕДСТВ
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
JP4662635B2 (ja) 1998-11-20 2011-03-30 コーサン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド エポチロンおよびエポチロン誘導体を生成するための組換え方法および材料
WO2000037502A2 (en) 1998-12-22 2000-06-29 Genentech, Inc. Vascular endothelial cell growth factor antagonists and uses thereof
HU229520B1 (en) 1999-02-12 2014-01-28 Scripps Research Inst Methods for treatment of tumors and metastases using a combination of anti-angiogenic and immuno therapies
DE19908760A1 (de) * 1999-02-18 2000-08-24 Schering Ag Neue Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
EP1165085B1 (en) 1999-03-30 2006-06-14 Novartis AG Phthalazine derivatives for treating inflammatory diseases
GB9907908D0 (en) * 1999-04-07 1999-06-02 Bataille Regis Organic compounds
NZ515541A (en) * 1999-05-21 2003-03-28 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising bisphosphonates to treat angiogenesis
JP2003519183A (ja) * 2000-01-04 2003-06-17 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 心臓および動脈の石灰化を抑制する低用量ビスホスホネートの使用
GB0001930D0 (en) 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
JP4837864B2 (ja) 2000-02-09 2011-12-14 ノバルティス アーゲー 血管形成および／またはｖｅｇｆ受容体チロシンキナーゼを阻害するピリジン誘導体
US7312237B2 (en) 2001-03-14 2007-12-25 Bristol-Myers Squibb Co. Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of prolilferative diseases
TWI315982B (en) * 2001-07-19 2009-10-21 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
STEARNS ME, WANG M. EFFECTS OF ALENDRONATE AND TAXOL ON PC-3 ML CELL BONE METASTASES IN SCID MICE. INVASION METASTASIS. 1996; 16(3):116-31, [РЕФЕРАТ, НАЙДЕНО ИЗ PUBMED],. JAGDEV SP ET AL, THE BISPHOSPHONATE, ZOLEDRONIC ACID, INDUCES APOPTOSIS OF BREAST CANCER CELLS: EVIDENCE FOR SYNERGY WITH PACLITAXEL, BR J CANCER. 2001 APR 20; 84(8): 1126-34 [РЕФЕРАТ, НАЙДЕНО ИЗ PUBMED]. *
WOOD JM, BOLD G, PTK787/ZK 222584, A NOVEL AND POTENT INHIBITOR OF VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR RECEPTOR TYROSINE KINASES, IMPAIRS VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR-INDUCED RESPONSES AND TUMOR GROWTH AFTER ORAL ADMINISTRATION. CANCER RES. 2000 APR 15; 60(8):2178-89. (РЕФЕРАТ, PUBMED). BELOTTI D, VERGANI V, THE MICROTUBULE-AFFECTING DRUG PACLITAXEL HAS ANTIANGIOGENIC ACTIVITY. CLIN CANCER RES. 1996 NOV; 2(11):1843-9. МАШКОВСКИЙ М.Д. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА. В 2-Х Т.Т.2; 14-Е ИЗД., ПЕРЕРАБ., ИСПР. И ДОП. - M.: ООО ИЗД. НОВАЯ ВОЛНА ИЗДАТЕЛЬ С.Б.ДИВОВ, 2001, СТР.145-146. MARME D. TUMOR ANGIOGENESIS: NEW APPROACHES TO CANCER THERAPY. ONKOLOGIE. 2001 FEB; 24 SUPPI 1:1-5, РЕФЕРАТ. GESCHER A., CRIT REV ONCOL HEMATOL. 2000 MAY; 34(2): 127-35, РЕФЕРАТ. КУДРИН Н.А. ПРОБЛЕМЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ. ФАРМАЦИЯ N2, 1983 Г. BOLLAG DM ET AL, EPOTHILONES, A NEW CLASS OF MICROTUBULE-STABILIZING AGENTS WITH A TAXOL-LIKE MECHANISM OF ACTION, CANCER RES. 1995 JUN 1; 55(11):2325-33 [РЕФЕРА *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2478407C1 (ru) * 2011-09-05 2013-04-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации "Медицинский радиологический научный центр" (ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России) Способ комбинированного лечения местно-распространенного рака желудка

Also Published As

Publication number Publication date
EP2210643A3 (en) 2010-11-24
AU2005246964A1 (en) 2006-01-12
US20090318390A1 (en) 2009-12-24
WO2003007924A2 (en) 2003-01-30
IL159517A0 (en) 2004-06-01
IL159517A (en) 2012-04-30
TWI315982B (en) 2009-10-21
NZ550174A (en) 2008-04-30
JP2005501825A (ja) 2005-01-20
HUP0401153A2 (hu) 2004-10-28
CN1533293A (zh) 2004-09-29
CO5560565A2 (es) 2005-09-30
WO2003007924A3 (en) 2003-09-25
PL365030A1 (en) 2004-12-27
KR20040030808A (ko) 2004-04-09
BR0211271A (pt) 2004-08-03
KR20090040925A (ko) 2009-04-27
US7612052B2 (en) 2009-11-03
CN1283248C (zh) 2006-11-08
US20080119529A1 (en) 2008-05-22
US20040235796A1 (en) 2004-11-25
HUP0401153A3 (en) 2008-01-28
AU2002328921B2 (en) 2006-11-02
ECSP084948A (es) 2008-08-29
EP2210643A2 (en) 2010-07-28
JP2010159271A (ja) 2010-07-22
MXPA04000567A (es) 2004-04-20
US8008330B2 (en) 2011-08-30
CN101791308A (zh) 2010-08-04
EP1412029A2 (en) 2004-04-28
NO20040214L (no) 2004-03-18
NZ530572A (en) 2006-11-30
RU2004105144A (ru) 2005-04-20
AU2005246964B2 (en) 2008-04-24
CA2453108A1 (en) 2003-01-30
ECSP094948A (es) 2009-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8008330B2 (en) Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
RU2325906C2 (ru) Лечение рака
RU2508110C2 (ru) КОМБИНАЦИЯ (А) ИНГИБИТОРА ФОСФОИНОЗИТ-3-КИНАЗЫ И (Б) МОДУЛЯТОРА ПУТИ Ras/Raf/Mek
ZA200307665B (en) Combination comprising N-{5-[4-(4-methyl-piperazinomethyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent.
AU2002328921A1 (en) Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
US6355628B1 (en) Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides
AU2008203233B2 (en) Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
ZA200309898B (en) Combinations comprising epothilones and pharmaceutical use thereof.
EP1545534B1 (en) Use of 4-pyridylmethyl-phthalazine derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of myelodysplastic syndromes
US7754716B2 (en) Combination comprising a vasculostatic compound and an alkylating agent for the treatment of a tumor
JP2007513118A5 (ru)
JP2005507410A (ja) Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ活性のＡＴＰ競合的阻害剤とチロホスチンアナログとの組合せ剤
JP2005531622A5 (ru)
US20060058313A1 (en) Treatment of mesothelioma

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20130719