RU2366434C1 - Гексаядерные кластерные комплексы рения на основе радиоактивных изотопов, обладающие противоопухолевыми свойствами - Google Patents
Гексаядерные кластерные комплексы рения на основе радиоактивных изотопов, обладающие противоопухолевыми свойствами Download PDFInfo
- Publication number
- RU2366434C1 RU2366434C1 RU2007145531/15A RU2007145531A RU2366434C1 RU 2366434 C1 RU2366434 C1 RU 2366434C1 RU 2007145531/15 A RU2007145531/15 A RU 2007145531/15A RU 2007145531 A RU2007145531 A RU 2007145531A RU 2366434 C1 RU2366434 C1 RU 2366434C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- rhenium
- complexes
- cluster
- hexanuclear
- radioactive isotopes
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается применения гексаядерного кластерного комплекса рения состава K4[Re6S8(CN)6] на основе радиоактивных изотопов в качестве противоопухолевого средства в радиотерапии и/или фотодинамической терапии. Изобретение позволяет снизить дозы общего облучения организма через адресную доставку препарата. 1 ил.
Description
Изобретение относится к кластерным комплексам рения на основе радиоактивных изотопов, которые могут быть использованы в области медицины, и в частности, для диагностики и в процедурах радио- и фотодинамической терапии злокачественных новообразований (раковых опухолей).
Радиотерапия является второй после хирургии наиболее важной процедурой при лечении рака. В настоящее время более 50% всех пациентов, больных раком, проходят курс радиотерапии на первой стадии лечения. Во время внешней радиотерапии здоровые ткани также неизбежно подвергаются облучению ионизирующей радиацией, что может привести к серьезному повреждению органов. Поэтому уменьшение побочных эффектов радиотерапии является очень важной задачей. Одним из наиболее обещающих путей понижения ионизирующего облучения на здоровые ткани является использование радиоактивных препаратов, которые могут быть селективно доставлены непосредственно в опухоли в виде молекулярных переносчиков.
Такой подход получил свое развитие после открытия радиоактивного генератора на основе метастабильного изотопа технеция (99mТс) [S.Jurisson, D.Berning, W.Jia, D.Ma, Coordination compounds in nuclear medicine, Chem. Rev., 1993, v.93, pp.1137-1156]. Было установлено, что некоторые типы комплексных соединений технеция, характеризующиеся определенной структурой и типом лигандов, способны к предпочтительной локализации в определенных органах, и это было использовано для получения изображений внутренних органов с помощью сцинцилляционных камер [M.J.Heeg, S.S.Jurisson, The role of inorganic chemistry in the development of radiometal agents for cancer therapy, Acc. Chem. Res., 1999, v.32, pp.1053-1060]. Последующий прогресс в данной области произвел революцию в медицинской диагностике и сделал этот подход надежным клиническим методом диагностики состояния целого ряда внутренних органов.
Дальнейшее развитие данного метода привело к использованию соединений радиоактивных изотопов рения l86Re и l88Re в качестве радиотерапевтических препаратов. Поскольку изотопы рения имеют периоды полураспада больше, чем у технеция (186Re - 90 ч; l88Re -17 ч; тогда как 99mТс - 6 ч), имея при этом сильную β-эмиссию (l86Re - 1070 keV; 188Re - 2120 keV; 99mTc - не имеет β-эмиссии), то подобные свойства комплексов рения дают возможность обработки больных тканей высокой радиоактивной дозой препаратом с меньшей массой и в течение более длительного времени [J.R.Dilworth, S.J.Parrott, The biomedical chemistry of technetium and rhenium, Chem. Soc. Rev., 1998, v.27, pp.43-55; R. Bonnett, Metal complexes for photodynamic therapy, in "Comprehensive coordination chemistry, II, From biology to nanotechnology", 2004, v.9, Applications of coordination chemistry, pp.945-1003]. До последнего времени исследования в данной области были сфокусированы на моноядерных комплексах рения, а кластерные комплексы для данных целей не использовались.
Радиофармацевтические комплексы рения на основе изотопов 186Re и l88Re находят применение в радиодиагностике и радиотерапии. Так соединение рения с HEDP (гидроксоэтилендифосфоновая кислота С(СН3)(ОН){РО(ОН)2}2) неустановленного состава использовалось для получения сцинтилляционных изображений костной ткани за счет способности дифосфонатных лигандов координироваться к ионам кальция [W.A.Volkert, Е.А.Deutsch, in Advances in Metals in Medicine, ed. M.J.Abrams and B.A.Murrer, JAI Press, USA, 1993, p.115]. Высокое сродство фосфонатов к активно растущей костной ткани используют при облегчении болей при раке костей. Комплексы рения с тетрадентатными лигандами типа N2S2 или N3S (аналоги почечному агенту MAG3 - меркаптоацетилтриглицину) обладают липофильными свойствами. Комплексы димеркаптаноянтарной кислоты широко используются для получения сцинтилляционного изображения относительно редких раковых новообразований щитовидной железы. Во всех этих случаях использовались моноядерные комплексы рения. Однако моноядерные комплексы с большими органическими лигандами характеризуются относительно малым содержанием активного компонента - атомов рения, поэтому для обработки больных тканей высокой радиоактивной дозой требуется большое количество препарата и, как следствие, это ведет к побочным эффектам - неизбежному облучению ионизирующей радиацией здоровых органов и тканей, что может привести к серьезному повреждению органов.
Задачей изобретения является расширение и создание более эффективных средств для противоопухолевой терапии. Техническим эффектом изобретения является снижение вводимой дозы препарата и понижение дозы общего облучения организма через адресную доставку препарата, содержащего кластерные комплексы рения, с высоким содержанием активного компонента, а также расширение области применения средства путем применения кластерных комплексов рения для радиотерапии и/или для фотодинамической терапии.
Задача решается тем, что гексаядерные кластерные комплексы рения на основе радиоактивных изотопов с общей формулой Re6Q8L6, где Q- S или Se, L-неорганические или органические лиганды, выбранные из ряда: CI, Br, I, CN, SCN, Н2O, ОН, ОС2Н5, замещенные пиридины, алкил- и арилфосфины, карбоксилаты, аминокислоты применяют в качестве противоопухолевого средства, а также тем, что их применяют в радиотерапии и/или фотодинамической терапии.
Первым отличительным признаком изобретения является кластерные комплексы рения формулы Re6Q8L6 на основе радиоактивных изотопов, обладающие противоопухолевыми свойствами, вторым признаком является их применение для радиотерапии и/или фотодинамической терапии.
Гексаядерные кластерные комплексы на основе радиоактивных изотопов рения l86Re и 188Re типа Re6Q8L6 представляют собой металлический кластер - октаэдр Re6, стабилизированный внутренними µ3-Q лигандами, в результате чего образуется кластерное ядро {Re6S8}2+. На чертеже приведена структура рениевого кластерного комплекса. При такой стехиометрии кластерного ядра атомы металла в {Re6Q8} оказываются координационно ненасыщенными и удовлетворение их координационных потребностей достигается за счет взаимодействия с внешними лигандами - L, при этом образуется устойчивый кластерный комплекс [Re6Q8L6]. При этом внутренние лиганды Q влияют на устойчивость комплекса, сохраняют его внутреннюю координацию (структуру комплекса), а внешние лиганды L служат для организации адресной доставки именно в пораженные ткани, органы с последующим избирательным накоплением данного кластерного соединения в таких тканях.
Такие кластерные комплексы рения отличаются более высоким содержанием атомов металла по сравнению с моноядерными комплексами рения. В зависимости от того какой внешний лиганд входит в кластерный комплекс можно изменять растворимость комплекса в водных и органических средах, а также другие свойства, что дает возможность управлять адресной доставкой таких комплексов в различные ткани организма.
Поскольку активным элементом (действующим компонентом) радиофармацевтических препаратов служат атомы металла, то кластерные комплексы рения, отличающиеся более высоким содержанием атомов металла по сравнению с моноядерными комплексами, позволят обработать больные ткани высокой радиоактивной дозой препаратом с меньшей массой (меньшим количеством дозы введенного препарата), что благоприятно для исключения возможных побочных негативных эффектов. С другой стороны, гексаядерные кластерные комплексы рения обладают сильной люминесценцией в области 650-750 нм, это свойство позволяет использовать их для фотодинамической терапии (ФДТ). Вместе с радиоактивным действием атомов металла (β-эмиссия изотопов l86Re и l88Re) наличие дополнительно люминесцентных свойств у Re6Q8L6 может привести не только к высокому лечебному эффекту при существенно меньших дозах препарата, но и, возможно, к синергетическому лечебному эффекту вследствие комплексного воздействия двух различных процедур - β-излучения (лучевой терапии) и фотолюминесценции (фотодинамической терапии). Наличие фотолюминесценции и адресная доставка этих комплексов может использоваться и для диагностики в выявлении новообразований.
Таким образом, гексаядерные кластерные комплексы на основе радиоактивных изотопов рения типа Re6Q8L6, где (Q=S, Se; L = неорганические и органические лиганды), могут использоваться в качестве действующих компонентов в препаратах, обладающих двойным лечебным эффектом, для диагностики и лечения раковых опухолей (в лучевой и/или фотодинамической терапии). Кроме того, они растворимы в воде и органических средах, что более удобно в применении этих веществ в качестве активных компонентов в фармацевтических препаратах.
Типичный способ получения кластерных комплексов рения.
Получают кластерные комплексы путем взаимодействия смеси металлического рения, жидкого брома и элементарного халькогена, например S или Se, реагенты берут в стехиометрическом количестве и при нагревании до 850°С в течение 1-2-х часов получают нерастворимое соединение Re6Q8Br2. Затем его обрабатывают расплавом гидроксида калия и получают K4Re6Q8(OH)6. Полученный растворимый комплекс K4Re6Q8(OH)6 осаждают спиртом из водного раствора. Для получения K4[Re6S8(CN)6] проводят обработку Re6S8Br2 расплавом цианида калия.
Комплексы с другими лигандами получают заменой гидроксид-лигандов в водном растворе. Так, получение устойчивого аниона производного тиогидроксокомплекса
"[Re6S8(OH)5MPEG550]4-" проводят путем замещения одной группы ОН на амфифильный сополимер (MPEG550).
Проведены систематические экспериментальные исследования по биораспределению гексаядерных кластерных комплексов [Re6Q8L6] (Q=S, Se; L=OH, CN, MPEG550) в некоторых клетках человека и внутренних органах крыс.
Пример 1. Кластерные комплексы [Re6Q8(OH)6] (Q=S и/или Se) и производный тиогидроксокомплекс "[Re6S8(OH)5MPEG550]", полученные типичным способом, использовали в экспериментальных исследованиях. Методами конфокальной микроскопии и проточной цитометрией изучено поглощение клетками шейного аденокарцинома человека (HeLa) водных растворов кластерных комплексов [Re6Q8(OH)6] (Q=S, Se) и производного тиогидроксокомплекса "[Re6S8(OH)5MPEG550]". Установлено, что кластерные комплексы усваиваются клетками, локализуясь в ядрах. Эксперименты на других линиях клеток - легочные эпителиальные раковые образования человека А549 и человеческая остеосаркома (HOS), показали такие же результаты.
Пример 2. Кластерный комплекс K4[Re6S8(CN)6], полученный типичным способом, использовали для изучения биораспределения кластерных комплексов рения в органах животных в качестве тестируемого вещества. Распределение и приоритетное накопление тестируемого вещества во внутренних органах лабораторных крыс определено в формате острой токсичности с однократным введением препарата в дозе 1/5LD50. Полученные данные показали, что наибольшее накопление рения регистрируется в печени - 1,83 и далее по убыванию: мозговое вещество почек (1,70), селезенка (1,52), корковое вещество почек (0,87), миокард левого желудочка сердца (0,38), бедренная мышца (0,33), красный костный мозг (0,25). Указанные особенности распределения рения свидетельствуют о том, что комплекс, накапливаясь преимущественно в печени, возможно, участвует в метаболических процессах. Накопление тестируемого вещества в мозговом веществе почек свидетельствует о том, что оно экскретируется почками, так как именно в этой части почек сосредоточены дистальные канальцы и собирательные трубочки, формирующие терминальную мочу. Накопление рения в селезенке можно связать с избирательным накоплением данного кластерного соединения в иммунных структурах органа.
Эти исследования показали, что кластерные комплексы перспективны для использования данных соединений для разработки препаратов, предназначенных для лечения лимфопролиферативных заболеваний и, прежде всего, лимфом.
Таким образом преимущества предлагаемых веществ перед существующими аналогами состоит в их высоком лечебном эффекте и расширении области применения, основанном на комплексном воздействии радио- и/или
фотодинамической терапии (УФ излучения), простоте синтеза препаратов и сравнительно невысокой их стоимости. Высокая эффективность лечебного воздействия позволит существенно понизить дозы применяемого препарата и понизить дозы общего облучения организма через адресную доставку препарата, содержащего полиядерные (кластерные) комплексы рения, с высоким содержанием активного компонента.
Claims (1)
- Применение гексаядерного кластерного комплекса рения состава K4[Re6S8(CN)6] на основе радиоактивных изотопов в качестве противоопухолевого средства в радиотерапии и/или фотодинамической терапии.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2007145531/15A RU2366434C1 (ru) | 2007-12-07 | 2007-12-07 | Гексаядерные кластерные комплексы рения на основе радиоактивных изотопов, обладающие противоопухолевыми свойствами |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2007145531/15A RU2366434C1 (ru) | 2007-12-07 | 2007-12-07 | Гексаядерные кластерные комплексы рения на основе радиоактивных изотопов, обладающие противоопухолевыми свойствами |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2007145531A RU2007145531A (ru) | 2009-06-20 |
RU2366434C1 true RU2366434C1 (ru) | 2009-09-10 |
Family
ID=41025316
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2007145531/15A RU2366434C1 (ru) | 2007-12-07 | 2007-12-07 | Гексаядерные кластерные комплексы рения на основе радиоактивных изотопов, обладающие противоопухолевыми свойствами |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2366434C1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2574883C2 (ru) * | 2014-05-08 | 2016-02-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика Е.Н. Мешалкина" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "ННИИПК имени акад. Е.Н. Мешалкина" Минздрава России) | Рентгеноконтрастное вещество (варианты) |
RU2624776C2 (ru) * | 2015-10-28 | 2017-07-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт неорганической химии им. А.В. Николаева Сибирского отделения Российской академии наук | Способ получения трис(2-карбоксиэтил)фосфиновых октаэдрических халькогенидных кластерных комплексов рения (варианты) |
-
2007
- 2007-12-07 RU RU2007145531/15A patent/RU2366434C1/ru not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2574883C2 (ru) * | 2014-05-08 | 2016-02-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика Е.Н. Мешалкина" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "ННИИПК имени акад. Е.Н. Мешалкина" Минздрава России) | Рентгеноконтрастное вещество (варианты) |
RU2624776C2 (ru) * | 2015-10-28 | 2017-07-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт неорганической химии им. А.В. Николаева Сибирского отделения Российской академии наук | Способ получения трис(2-карбоксиэтил)фосфиновых октаэдрических халькогенидных кластерных комплексов рения (варианты) |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2007145531A (ru) | 2009-06-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2477161C2 (ru) | Карборанилпорферины и их применение | |
Miranda | Medicinal inorganic chemistry: An updated review on the status of metallodrugs and prominent metallodrug candidates | |
JP4247110B2 (ja) | 新規メタロポルフィリン及び放射線治療用放射線増感剤としてのそれらの使用 | |
JP2502601B2 (ja) | 放射性配位レニウム薬剤の単離および精製方法 | |
KR20070028312A (ko) | 교란된 막에 결합하는 화합물 및 그 이용 방법 | |
US10918746B2 (en) | Radioactive compositions and methods for their therapeutic use | |
Zhou et al. | 64Cu-labeled melanin nanoparticles for PET/CT and radionuclide therapy of tumor | |
CN107308466A (zh) | 具有肿瘤血管靶向性的多肽、分子探针及其制备方法和应用 | |
RU2366434C1 (ru) | Гексаядерные кластерные комплексы рения на основе радиоактивных изотопов, обладающие противоопухолевыми свойствами | |
Dormehl et al. | Biodistribution and pharmacokinetics of variously sized molecular radiolabelled polyethyleneiminomethyl phosphonic acid as a selective bone seeker for therapy in the normal primate model | |
Iwai et al. | Localizing efficiency of [48V] vanadyl-pheophorbide in tumor as a new tumor imaging agent | |
KR101829913B1 (ko) | 방사성 금속 표지 벤조사이아졸 유도체 및 그 유도체를 포함하는 방사성 의약품 | |
ES2898708T3 (es) | Ligandos macrocíclicos lipófilos, sus complejos, así como sus usos médicos | |
CN116472068A (zh) | 治疗性放射性标记的缀合物及其在疗法中的用途 | |
US9579409B2 (en) | Composition for therapeutic use, including an organic lipid phase and a rare-earth radioisotope complex | |
Crabb et al. | Metals and Life Chapter 9 | |
KR102621851B1 (ko) | 포피린 유도체 및 암의 영상화, 진단, 또는 치료용 조성물 | |
Jalilian et al. | Preparation, distribution, stability and tumor imaging properties of [62Zn] bleomycin complex in normal and tumor-bearing mice | |
Jalilian et al. | Development of 62Zn bleomycin as a possible PET tracer | |
CN102336908B (zh) | 一种99mTc配合物、其制备方法、中间体及其应用 | |
JP7237366B2 (ja) | アスタチン溶液及びその製造方法 | |
CN101486708B (zh) | 一类锝-99m标记的肿瘤乏氧显像剂及其制备方法和应用 | |
KR100955665B1 (ko) | 테크네튬-99m 표지 산화철 나노입자의 제조방법 및 이를포함하는 암 질환의 진단용 영상화제 또는 치료제 | |
CN117731806A (zh) | 放射性核素标记的地诺单抗、其前体化合物、制法和应用 | |
BR102020019102A2 (pt) | Medicamento teranóstico para tratamento e diagnóstico de cânceres e doenças ósseas e seu processo de obtenção |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20131208 |