RU2574883C2 - Рентгеноконтрастное вещество (варианты) - Google Patents
Рентгеноконтрастное вещество (варианты) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2574883C2 RU2574883C2 RU2014118822/15A RU2014118822A RU2574883C2 RU 2574883 C2 RU2574883 C2 RU 2574883C2 RU 2014118822/15 A RU2014118822/15 A RU 2014118822/15A RU 2014118822 A RU2014118822 A RU 2014118822A RU 2574883 C2 RU2574883 C2 RU 2574883C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- elements
- cluster
- mass content
- hydroxymethyl
- Prior art date
Links
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 42
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 42
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 210000004940 Nucleus Anatomy 0.000 claims abstract 3
- -1 -CH 2 CH (CH 3 ) 2 Chemical group 0.000 claims description 51
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N Isonicotinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 45
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical class O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006344 nonafluoro n-butyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001824 selenocyanato group Chemical group *[Se]C#N 0.000 claims description 3
- 230000000670 limiting Effects 0.000 claims description 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 claims 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 abstract description 58
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N Rhenium Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 56
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 208000001083 Kidney Disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010029149 Nephropathy Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010029151 Nephropathy Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 48
- 239000000047 product Substances 0.000 description 34
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 33
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 24
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 13
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 13
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N Isonicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 10
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 8
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 8
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 6
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 229910052798 chalcogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 5
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- UPZNFEYZMRXDPD-UHFFFAOYSA-M pyridine-4-carboxylic acid;chloride Chemical compound [Cl-].OC(=O)C1=CC=NC=C1 UPZNFEYZMRXDPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 description 4
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N Diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007374 clinical diagnostic method Methods 0.000 description 3
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 3
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 210000003414 Extremities Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000004770 chalcogenides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 2
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 2
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 2
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- ARXKVVRQIIOZGF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-Butanetriol Chemical compound OCCC(O)CO ARXKVVRQIIOZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-Formylpyridine Chemical class O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-VKHMYHEASA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NC[C@H](O)CO KQIGMPWTAHJUMN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010048650 Cholinesterase inhibition Diseases 0.000 description 1
- 210000004544 DC2 Anatomy 0.000 description 1
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N Iopromide Chemical compound COCC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)N(C)CC(O)CO)=C1I DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 1
- AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N N,N-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(C)=O AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N-diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 231100000614 Poison Toxicity 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N Propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046736 Urticarias Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic Effects 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000819 hypertonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible Effects 0.000 description 1
- 230000002530 ischemic preconditioning Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning Effects 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Inorganic materials [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000268 renotropic Effects 0.000 description 1
- 150000003281 rhenium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000004729 solvothermal method Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052714 tellurium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины, в частности к рентгенологии, и может быть использовано в качестве рентгеноконтрастного средства при рентгенологических исследованиях различных органов. Описано рентгеноконтрастное вещество на основе гексаядерных кластерных комплексов рения выраженных формулами: [{Re6Q8}L1 nL2 mX6-n-m]q и [{Re6Q8}L1 nL2 mY6-n-m]q, содержащих октаэдрическое кластерное ядро {Re6Q8}, в котором Q - это S или Se; где L1 и L2 обозначают пиридинсодержащие лиганды, которые связаны с кластерным ядром посредством Re-N связи, где Х обозначает остатки органических и неорганических одноосновных кислот и Y обозначает остатки органических и неорганических двухосновных кислот. Технический результат заключается в снижении токсичности рентгеноконтрастного вещества и, как следствие, в уменьшении вероятности возникновения контраст индуцирующей нефропатии. Уникальной особенностью изобретения является электронейтральность и наличие биологически безопасного лигандного окружения с гидрофильными неионогенными функциональными группами, что обеспечивает изоосмолярность физиологическим жидкостям. Достигается возможность снижения вводимых доз препарата. 2 н.п. ф-лы, 4 пр.
Description
Изобретение относится к области медицины, в частности к рентгенологии, и может быть использовано в качестве рентгеноконтрастного средства при рентгенологических исследованиях различных органов.
Используемые в рентгенодиагностике контрастные вещества применяются для улучшения визуализации внутренних органов и анатомических структур при лучевых методах исследования, например, в рентгеновской компьютерной томографии и рентгенографии. Рентгенопозитивные препараты, используемые в большинстве случаев, как правило, содержат йод. По своим физико-химическим свойствам различают ионные и неионные контрастные препараты. Изначально были разработаны ионные йодсодержащие контрастные препараты, которые в настоящее время все еще используются в рентгенодиагностике. Некоторые недостатки ионных препаратов, обусловленные диссоциацией молекул, электрической заряженностью частиц и гипертоничностью, иногда проявляются в развитии таких побочных реакций, как тошнота, рвота, крапивница и др. В неионных контрастных препаратах йод связан ковалентными связями, что заметно снижает риск осложнений. На сегодняшний день наибольшее распространение получили неионные препараты, такие как «Ультравист», «Визипак», «Омнипак». Они широко применяются в тех методах лучевой диагностики, где требуются большое количество контрастного препарата и высокие скорости его введения (компьютерная томография, цифровая субтракционная ангиография (DSA).
Кластерные комплексы рения типа [{Re6Q8}L6], где Q - S, Se; a L - моно- или полидентатный органический или неорганический лиганд, являются чрезвычайно перспективными рентгеноконтрастными средами за счет высокой электронной плотности кластерного ядра и, как следствие, высокой рентгеновской контрастности.
В работе «Новый класс рентгеноконтрастных соединений на основе октаэдрических металлокластерных комплексов», авторы: А.А. Красильникова, М.А. Шестопалов, К.А. Брылев, О.П. Хрипко, В.Ю. Марченко, И.А. Кирилова, Л.В. Шестопалова (Материалы II Международного Форума «Инновации в медицине: основные проблемы и пути их решения. Высокотехнологичная медицина как элемент инновационной экономики») была оценена токсичность кластерного комплекса состава Na1-6-xHx[{Re6Se8}(P(CH2CH2COO)3)6] и продемонстрирована его рентгеновская контрастность при помощи компьютерной томографии на крысах. Была показана низкая токсичность при однократном введении раствора кластерного комплекса в дозах 100, 200, 400, 500 и 800 мг/кг веса тела. Наблюдаемое при этом негативное влияние на состояние почечных канальцев и печеночных сосудов можно объяснить высокой степенью ионности и осмолярности данного соединения, а также токсическим действием высвободившихся фосфинов.
Наиболее близким решением к заявляемому изобретению является патент US 5804161 (А) (приоритет от 1996/08/26, МПК A61K 49/04), где в качестве рентгеноконтрастной среды предлагается использовать гексаядерные кластерные комплексы [{M6Q8}BnL6-n]x, где M - Rh или Re; Q - О, S, Se или Те; В - одновалентные не мостиковые атомы или молекулы; a L - фосфиновые PR3 группы, содержащие одну или несколько амино- или гидрокси-групп. Одним из важных недостатков данного изобретения является наличие в составе органических фосфинов. При введении фосфинсодержащих кластерных комплексов в организм возможно высвобождение свободных фосфорорганических соединений за счет гидролиза. Известно, что такие фосфорорганические соединения являются чрезвычайно ядовитыми веществами. При попадании в организм они вызывают необратимые процессы ингибирования холинэстеразы, в результате чего фермент утрачивает способность гидролизовать ацеилхалин, который оказывает мускариноподобное и никотиноподобное действие. Посредством активации холинергических систем эти вещества влияют на многие органы, длительно нарушая их функции даже при благоприятном исходе отравления. [Руководство для врачей скорой помощи // под редакцией В.А. Михайлович, А.Г. Мирошнеченко - 4-е изд., перераб. и доп. - Санкт-Петербург: Издательский дом СПбМАПО, 2007, 805 стр. ]
Задачей изобретения является создание безопасного рентгеноконтрастного вещества на основе октаэдрических кластерных комплексов рения, обладающего высокой химической устойчивостью и высокой степенью водорастворимости, что обусловливает его высокую диагностическую эффективность, низкую токсичность и хорошую переносимость.
Задача решается заменой высокотоксичных фосфинов на более безопасные и физиологически совместимые производные никотиновой или изоникотиновой кислот, а также производные пиридинальдегида. Согласно настоящему изобретению в качестве рентгеноконтрастных веществ предложены два варианта соединений на основе гексаядерных кластерных комплексов рения, описываемые следующими формулами: вариант 1 [{Re6Q8}L1 nL2 mX6-n-m]q и вариант 2 [{Re6Q8}L1 nL2 mY6-n-m]q. Данные комплексы содержат октаэдрическое кластерное ядро {Re6Q8}, в котором Q - это S или Se; L1 и L2 обозначают органические пиридинсодержащие лиганды, которые связаны с кластерным ядром посредством Re-N связи; в варианте 1: X обозначает остатки органических и неорганических одноосновных кислот, в варианте 2: Y обозначает остатки органических и неорганических двухосновных кислот.
Вариант 1 является предпочтительным.
Вариант 1. Задача решается созданием рентгеноконтрастного вещества, выраженного формулой [{Re6Q8}L1 nL2 mX6-n-m]q, содержащего октаэдрическое кластерное ядро {Re6Q8}, где: Q - S или Se; n=0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; m=0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; n+m=0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; q=4-, 3-, 2-, 1-, 0, 1+ или 2+; X является однозарядным анионным лигандом органической или неорганической природы и может быть выбран из ряда:
F-, Cl-, Br-, I-, CN-, SCN-, SeCN-, ОН-, NO-,
,
, SH-,
,
,
,
, HRCOO- или
, где R обозначает предельный или непредельный алифатический или ароматический остаток, в том числе содержащий фтор, состоящий из: -Н, -СН3, -CH2CH3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН2СН2СН3, -СН2СН(СН3)2, -СН(СН3)СН2СН3, -С(СН3)3, -С6Н5, -C6H4CH3, -C5H4N, -CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CF(CF3)2, -CF2CF2CF2CF3, -CF2CF(CF3)2, -CF(CF3)CF2CF3, -C(CF3)3, -C6F5.
L1 и L2 обозначают пиридинсодержащие лиганды, которые связаны с кластерным ядром посредством Re-N связи, и выбраны из ряда производных никотиновой или изоникотиновой кислот, содержащих в составе группы R1: гидрокси-, или амино-, или диэтаноламино-, пропан-2,3-диол-1-амино-, или пропан-1,3-диол-2-амино-, или 2-гидроксиметил-пропан-1,3-диол-2-амино-, или гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси- или 6-(4,6-бис-(гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси)-1,3,5-триазин)-гексан-2,3,4,5,-пентаол-1-окси-группы; или выбраны из ряда производных 4-пиридинальдегида или 3-пиридинальдегида, содержащих в составе группы R2: трис-(гидроксиметил)метильные, или 2,3-дигидроксипропильные или бис-(гидроксиметил)метильные группы.
Пример 1, в котором L1 и L2 - производные никотиновой или изоникотиновой кислот, содержащие группы R1:
При этом R1 обозначает:
гидрокси-группы
-OH;
или амино-группы
- NH2;
или диэтаноламино-группы (-N(CH2CH2OH)2):
или пропан-2,3-диол-1-амино-группы (-NHCH2CH(OH)CH2OH):
или пропан-1,3-диол-2-амино-группы (-NHCH(CH2OH)2):
или 2-гидроксиметил-пропан-1,3-диол-2-амино-группы (-NHC(СН2ОН)3):
или гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси-группы
(-ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН):
или 6-(4,6-бис-(гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси)-1,3,5-триазин)-гексан-2,3,4,5,-пентаол-1-окси-группы
(-ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)CH2O[C3N3](ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН)2):
Предлагаемое вещество может быть получено следующим образом.
Детали синтезов октаэдрических кластерных комплексов состава [{Re6Q8}(4-Py-СООН)4Х2] с изоникотиновой кислотой 4-Py-СООН=L2, где R1=-ОН: 200 мг октаэдрического халькогалогенидного кластерного комплекса рения Csn[{Re6Q8}X6] (где X=Cl, Br или I; Q=S, n=4; Q=Se, n=3), k мг изоникотиновой кислоты в соотношении 1:20 по молям (где k - это масса изоникотиновой кислоты в зависимости от используемого кластерного комплекса рения, k=233, 208, 185, 209, 187 или 169 мг изоникотиновой кислоты для кластерных комплексов рения Cs4[{Re6S8}Cl6], Cs4[{Re6S8}Br6], Cs4[{Re6S8}I6], Cs3[{Re6Se8}Cl6], Cs3[{Re6Se8}Br6] или Cs3[{Re6Se8}I6] соответственно) и 2 мл диметилформамида загружают в стеклянные ампулы, которые герметично закрывают (например, запаивают), нагревают до 100°C и выдерживают при данной температуре в течение 84 часов. Конечный продукт выделяется добавлением этилового спирта к реакционной смеси. Выходы продуктов составляют ~70%.
ИК (инфракрасный) спектры полученных соединений содержат все полосы колебаний, характерные для координированного органического лиганда. По данным элементного анализа для Re6S8Cl2C24H20N4O8 теоретическое массовое содержание элементов (%): С 14,9; Н 1,0; N 2,9; экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 14,8; Н 1,0; N 2,8. Для Re6S8Br2C24H20N4O8 теоретическое массовое содержание элементов (%): С 14,2; Н 1,0; N 2,8; экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 14,4; Н 0,9; N 2,7. Для Re6S8I2C24H20N4O8 теоретическое массовое содержание элементов (%): С 13,6; Н 1,0; N 2,6; экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 13,8; Н 0,9; N 2,6. Для Re6Se8Cl2C24H20N4O8 теоретическое массовое содержание элементов (%): С 12,5; Н 0,9; N 2,4; экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 12,3; Н 0,9; N 2,4. Для Re6Se8Br2C24H20N4O8 теоретическое массовое содержание элементов (%): С 12,0; Н 0,8; N 2,3; экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 11,8; Н 0,9; N 2,4. Для Re6Se8I2C24H20N4O8 теоретическое массовое содержание элементов (%): С 11,6; Н 0,8; N 2,3; экспериментально найденное массовое содержание элементов: С 11,6; Н 0,9; N 2,3.
Таким образом, были получены кластерные комплексы рения состава [{Re6Q8}(4-Py-COOH)4X2] с изоникотиновой кислотой 4-Py-СООН=L2, где R1=-ОН.
Синтезы октаэдрических кластерных комплексов рения состава [{Re6Q8}(3-Py-СООН)4Х2] с никотиновой кислотой 3-Py-СООН=L1, где R1=-ОН, осуществляют аналогично вышеописанным синтезам октаэдрических кластерных комплексов рения состава [{Re6Q8}(4-Py-COOH)4X2] с изоникотиновой кислотой 4-Py-СООН. Выходы продуктов составляют ~70%.
Детали синтезов октаэдрических кластерных комплексов состава [{Re6Q8}(4-Py-CONH2)4X2] с изоникотинамидом (производное изоникотиновой кислоты с аминогруппой) 4-Py-CONH2=L2, где R1=-NH2: в стеклянные ампулы загружают 150 мг октаэдрического халькогалогенидного кластерного комплекса рения Csn[{Re6Q8}X6] (где X=Cl, Br или I; Q=S, n=4; Q=Se, n=3) и k мг изоникотинамида в соотношении 1:20 по молям (где k - это масса изоникотинамида в зависимости от используемого кластерного комплекса рения, k=172, 153, 137, 155, 139 или 126 мг изоникотинамида для кластерных комплексов рения Cs4[{Re6S8}Cl6], Cs4[{Re6S8}Br6], Cs4[{Re6S8}I6], Cs3[{Re6Se8}Cl6], Cs3[{Re6Se8}Br6] или Cs3[{Re6Se8}I6] соответственно) и 1 мл диметилформамида. Ампулы герметично закрывают (например, запаивают), нагревают до 100°C и выдерживают при данной температуре в течение 84 часов. Конечный продукт выделяют добавлением диэтилового эфира к реакционной смеси и промывают метанолом. Выходы продуктов составляют ~55%.
ИК спектры полученных соединений содержат все полосы колебаний, характерные для координированного органического лиганда. По данным элементного анализа для Re6S8Cl2C24H24N8O4 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 14,9; Н 1,3; N 5,8; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 15,0; Н 1,2; N 5,9. Для Re6S8Br2C24H24N8O4 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 14,3; Н 1,2; N 5,5; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 14,4; Н 1,1; N 5,5. Для Re6S8I2C24H24N8O4 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 13,6; Н 1,1; N 5,3; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 13,5; Н 1,2; N 5,3. Для Re6S8Cl2C24H24N8O4 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 12,5; Н 1,1; N 4,9; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 12,4; Н 1,2; N 4,7. Для Re6Se8Br2C24H24N8O4 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 12,0; Н 1,0; N 4,7; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 11,9; Н 1,1; N 4,5. Для Re6Se8I2C24H24N8O4 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 11,6; Н 1,0; N 4,5; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 11,6; Н 1,1; N 4,5.
Таким образом, были получены кластерные комплексы рения состава [{Re6Q8}(4-Py-CONH2)4X2] с изоникотинамидом (производное изоникотиновой кислоты с амино-группой) 4-Py-CONH2=L2, где R1=-NH2.
Синтезы октаэдрических кластерных комплексов рения состава [{Re6Q8}(3-Py-CONH2)4X2] с никотинамидом 3-Py-CONH2=L1, где R1=-NH2, осуществляют аналогично вышеописанным синтезам октаэдрических кластерных комплексов рения состава [{Re6Q8}(4-Py-CONH2)4X2] с изоникотинамидом 4-Py-CONH2. Выходы продуктов составляют ~80%
Детали синтезов октаэдрических кластерных комплексов рения состава [{Re6Q8}(4-Py-C(O)NHC(CH2OH)3)4X2] с производным изоникотиновой кислоты с 2-гидроксиметил-пропан-1,3-диол-2-амино-группой 4-Py-C(O)NHC(CH2OH)3=L2, где R1=-NHC(CH2OH)3: 150 мг октаэдрического халькогалогенидного кластерного комплекса рения Csn[{Re6Q8}X6](X=Cl, Br или I; Q=S, n=4; Q=Se, n=3) и k мг 4-Ру-С(O)NHC(CH2OH)3 в соотношении 1:20 по молям (где k - это масса 4-Ру-C(O)NHC(CH2OH)3 в зависимости от используемого кластерного комплекса рения, k=389, 337, 296, 326, 289 или 258 мг 4-Py-C(O)NHC(CH2OH)3 для кластерных комплексов рения Cs4[{Re6S8}Cl6], Cs4[{Re6S8}Br6], Cs4[{Re6S8}I6], Cs3[{Re6Se8}Cl6], Cs3[{Re6Se8}Br6] или Cs3[{Re6Se8}I6] соответственно) и 1 мл диметилформамида загружают в стеклянные ампулы, которые герметично закрывают (например, запаивают), нагревают до 100°C и выдерживают при данной температуре в течение 84 часов. Конечный продукт выделяют добавлением диэтилового эфира к реакционной смеси и промывают метанолом. Выходы продуктов составляют ~60%.
Соединения охарактеризованы 1Н ЯМР-спектроскопией. ИК спектры содержат все полосы колебаний, характерные для координированного органического лиганда. По данным элементного анализа для Re6S8Cl2C40H64N8O16 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 20,4; Н 2,7; N 4,8; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 20,3; Н 2,6; N 4,7. Для Re6S8Br2C40H64N8O16 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 19,6; Н 2,6; N 4,6; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 19,3; Н 2,5; N 4,4. Для Re6S8I2C40H64N8O16 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 18,9; Н 2,5; N 4,4; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 19,0; Н 2,5; N 4,5. Для Re6Se8Cl2C40H64N8O16 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 17,6; Н 2,4; N 4,1; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 17,4; Н 2,4; N 4,2. Для Re6Se8Br2C40H64N8O16 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 17,0; Н 2,3; N 4,0; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 16,7; Н 2,2; N 3,9. Для Re6Se8I2C40H64N8O16 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 16,5; Н 2,2; N 3,8; теоретическое массовое содержание элементов: С 16,4; Н 2,3; N 3,8.
Таким образом, были получены кластерные комплексы рения состава [{Re6Q8}(4-Py-C(O)NHC(CH2OH)3)4X2] с производным изоникотиновой кислоты с 2-гидроксиметил-пропан-1,3-диол-2-амино-группой 4-Py-C(O)NHC(CH2OH)3=L2, где R1=-NHC(CH2OH)3.
Аналогично синтезам октаэдрических кластерных комплексов рения состава [{Re6Q8}(4-Py-C(O)NHC(CH2OH)3)4X2] с производным изоникотиновой кислоты с гид-роксиметил-пропан-1,3-диол-2-амино-группой 4-Py-C(O)NHC(CH2OH)3 осуществляют:
- синтезы октаэдрических кластерных комплексов рения состава: [{Re6Q8}(3-Py-С(O)NHC(СН2ОН)3)4Х2] с производным никотиновой кислоты с гидроксиметил-пропан-1,3-диол-2-амино-группой 3-Py-C(O)NHC(CH2OH)3=L1, где R1=-NHC(CH2OH)3, выходы продуктов составляют ~60%;
- синтезы [{Re6Q8}(4-Py-C(O)N(CH2CH2OH)2)4X2] с производным изоникотиновой кислоты с диэтаноламино-группой 4-Py-C(O)N(CH2CH2OH)2=L2, где R1=-N(CH2CH2OH)2, выходы продуктов составляют ~55%;
- синтезы [{Re6Q8}(3-Py-C(O)N(CH2CH2OH)2)4X2] с производным никотиновой кислоты с диэтаноламино-группой 3-Py-C(O)N(CH2CH2OH)2=L1, где R1=-N(CH2CH2OH)2, выходы продуктов составляют -50%;
- синтезы [{Re6Q8}(4-Py-C(O)NHCH2CH(OH)CH2OH)4X2] с производным изоникотиновой кислоты с пропан-2,3-диол-1-амино-группой 4-Py-C(O)NHCH2CH(OH)CH2OH=L2, где R1=-NHCH2CH(OH)CH2OH, выходы продуктов составляют ~70%;
- синтезы [{Re6Q8}(3-Py-C(O)NHCH2CH(OH)CH2OH)4X2] с производным никотиновой кислоты с пропан-2,3-диол-1-амино-группой 3-Ру-C(O)NHCH2CH(OH)CH2OH=L1, где R1=-NHCH2CH(OH)CH2OH, выходы продуктов составляют ~80%;
- синтезы [{Re6Q8}(4-Py-C(O)NHCH(CH2OH)2)4X2] с производным изоникотиновой кислоты с пропан-1,3-диол-2-амино-группой 4-Py-C(O)NHCH(CH2OH)2=L2, где R1=-NHCH(CH2OH)2, выходы продуктов составляют ~70%;
- синтез [{Re6Q8}(3-Py-C(O)NHCH(CH2OH)2)4X2] с производным никотиновой кислоты с пропан-1,3-диол-2-амино-группой 3-Py-C(O)NHCH(CH2OH)2=L1, где R1=-NHCH(CH2OH)2, выходы продуктов составляют ~80%.
Детали синтезов октаэдрических кластерных комплексов рения состава [{Re6Q8}(4-Ру-С(O)ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН)6]Х2 с производным изоникотиновой кислоты с гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси-группой 4-Ру-С(O)ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН=L2, где R1=-ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН: 150 мг октаэдрического халькогалогенидного кластерного комплекса рения Csn[{Re6Q8}X6] (X=Cl, Br или I; Q=S, n=4; Q=Se, n=3) и k мг 4-Ру-С(O)ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН в соотношении 1:20 по молям (где k - это масса 4-Ру-С(O)ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН в зависимости от используемого кластерного комплекса рения, k=203, 229, 256, 226, 252 или 279 мг 4-Ру-С(O)ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН для кластерных комплексов рения Cs4[{Re6S8}Cl6], Cs4[{Re6S8}Br6], Cs4[{Re6S8}I6], Cs3[{Re6Se8}Cl6], Cs3[{Re6Se8}Br6] или Cs3[{Re6Se8}I6] соответственно) и 1 мл диметилформамида загружают в стеклянные ампулы, которые герметично закрывают, нагревают до 100°C и выдерживают при данной температуре в течение 84 часов. Конечный продукт выделяют добавлением диэтилового эфира к реакционной смеси и промывают этанолом. Выходы продуктов составляют ~60%.
ИК спектры содержат все полосы колебаний, характерные для координированного органического лиганда. По данным элементного анализа для Re6S8Cl2C72H102N6O42 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 27,3; Н 3,2; N 2,7; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 27,3; Н 3,2; N 2,9. Для Re6S8Br2C72H102N6O42 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 26,6; Н 3,2; N 2,6; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 26,4; Н 3,1; N 2,4. Для Re6S8I2C72H102N6O42 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 25,8; Н 3,1; N 2,5; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 25,7; Н 3,2; N 2,5. Для Re6Se8Cl2C72H102N6O42 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 24,4; Н 2,9; N 2,4; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 24,4; Н 3,0; N 2,3. Для Re6Se8Br2C72H102N6O42 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 23,8; Н 2,8; N 2,3; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 23,9; Н 2,8; N 2,4. Для Re6Se8I2C72H102N6O42 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 23,2; Н 2,8; N 2,3; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 23,3; Н 2,9; N 2,4.
Таким образом, были получены кластерные комплексы рения состава [{Re6Q8}(4-Py-C(O)OCH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH2OH)6]X2 с производным изоникотиновой кислоты с гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси-группой 4-Ру-С(O)ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН=L2, где R1=-ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН.
Аналогично синтезам октаэдрических кластерных комплексов рения состава [{Re6Q8}(4-Py-C(O)OCH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH2OH)6]X2 с производным изоникотиновой кислоты с гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси-группой 4-Ру-С(O)ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН осуществляют синтезы октаэдрических кластерных комплексов рения состава:
- [{Re6Q8}(3-Py-C(O)OCH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH2OH)6]X2 с производным никотиновой кислоты с гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси-группой 4-Ру-С(O)ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН=L1, где R1=-ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН, выходы продуктов составляют ~60%;
- [{Re6Q8}(4-Ру-С(O)ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)CH2O[C3N3](ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН)2)6]Х2 с производным изоникотиновой кислоты с 6-(4,6-бис-(гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси)-1,3,5-триазин)-гексан-2,3,4,5,-пентаол-1-окси-группой 4-Ру-С(O)ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)CH2O[C3N3](ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН)2=L2, где R1=-
ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)CH2O[C3N3](ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(OH)CH2OH)2, выходы продуктов составляют ~70%;
-[{Re6Q8}(3-Py-C(O)OCH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH2O[C3N3](OCH2CH(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН)2)6]Х2 с производным никотиновой кислоты с 6-(4,6-бис-(гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси)-1,3,5-триазин)-гексан-2,3,4,5,-пентаол-1-окси-группой 3-Py-C(O)OCH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH2O[C3N3](OCH2CH(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН)2=L2, где R1=-ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(OH)CH2O[C3N3](OCH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH2OH)2, выходы продуктов составляют ~50%.
Пример 2, в котором L1 и L2 - основания Шиффа, полученные из 4-пиридинальдегида или 3-пиридинальдегида, содержащие полиспиртовые группы R2:
или
При этом R2 обозначает:
трис-(гидроксиметил)метильная группа (-С(CH2OH)3):
или 2,3-дигидроксипропильная группа (-CH2CH(OH)СН2ОН):
или бис-(гидроксиметил)метильная группа (-СН(CH2OH)2):
Предлагаемые комплексы могут быть получены следующим образом.
Детали синтезов октаэдрических кластерных комплексов рения состава [{Re6Q8}(4-Py-СН=МС(CH2OH)3)6]Х2 с производным основания Шиффа, полученным из 4-пиридинальдегида, с трис-(гидроксиметил)метильной группой 4-Py-CH=NC(CH2OH)3=L1, где R2=-С(CH2OH)3: 150 мг октаэдрического халькогалогенидного кластерного комплекса рения Csn[{Re6Q8}X6] (X=Cl, Br или I; Q=S, n=4; Q=Se, n=3) и k мг 4-Py-CH=NC(CH2OH)3 в соотношении 1:20 по молям (где k - это масса 4-Ру-CH=NC(CH2OH)3 в зависимости от используемого кластерного комплекса рения, k=362, 314, 275, 303, 269 или 240 мг 4-Py-CH=NC(CH2OH)3 для кластерных комплексов рения Cs4[{Re6S8}Cl6], Cs4[{Re6S8}Br6], Cs4[{Re6S8}I6], Cs3[{Re6Se8}Cl6], Cs3[{Re6Se8}Br6] или Cs3[{Re6Se8}I6] соответственно) и 1 мл диметилформамида загружают в стеклянные ампулы, которые герметично закрывают, нагревают до 100°C и выдерживают при данной температуре в течение 84 часов. Конечный продукт выделяют добавлением диэтилового эфира к реакционной смеси и промывают метанолом. Выходы продуктов составляют ~90%.
Соединения охарактеризованы 1Н ЯМР-спектроскопией. ИК спектры содержат все полосы колебаний, характерные для координированного органического лиганда. По данным элементного анализа для Re6S8Cl2C60H84N12O18 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 26,6; Н 3,1; N 6,2; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 26,6; Н 3,1; N 6,3. Для Re6S8Br2C60H84N12O18 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 25,8; Н 3,0; N 6,0; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 25,6; Н 3,0; N 6,0. Для Re6S8I2C60H84N12O18 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 24,9; Н 2,9; N 5,8; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 24,9; Н 2,8; N 5,7. Для Re6Se8Cl2C60H84N12O18 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 23,4; Н 2,8; N 5,5; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 23,3; Н 2,7; N 5,3. Для Re6Se8Br2C60H84N12O18 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 22,7; Н 2,7; N 5,3; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 22,5; Н 2,7; N 5,3. Для Re6Se8I2C60H84N12O18 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 22,1; Н 2,6; N 5,2; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 22,1; Н 2,7; N 5,2.
Таким образом, были получены кластерные комплексы рения состава [{Re6Q8}(4-Py-CH=NC(CH2OH)3)6]X2 с производным основания Шиффа, полученным из 4-пиридинальдегида, с трис-(гидроксиметил)метильной группой 4-Ру-CH=NC(CH2OH)3=L1, где R2=-С(СН2ОН)3.
Аналогично синтезам октаэдрических кластерных комплексов рения состава [{Re6Q8}(4-Py-CH=NC(CH2OH)3)6]X2 с производным основания Шиффа, полученным из 4-пиридинальдегида, с трис-(гидроксиметил)метильной группой 4-Ру-CH=NC(CH2OH)3 осуществляют синтезы октаэдрических кластерных комплексов рения состава:
-[{Re6Q8}(3-Py-CH=NC(CH2OH)3)6]X2 с производным основания Шиффа, полученным из 3-пиридинальдегида, с трис-(гидроксиметил)метильной группой 3-Ру-CH=NC(CH2OH)3=L2, где R2=-С(СН2ОН)3, выходы продуктов составляют ~50%;
-[{Re6Q8}(4-Py-CH=NCH2CH(OH)CH2OH)6]X2 с производным основания Шиффа, полученным из 4-пиридинальдегида, с 2,3-дигидроксипропильная группой 4-Ру-CH=NCH2CH(OH)CH2OH=L1, где R2=-СН2СН(ОН)СН2ОН, выходы продуктов составляют ~70%;
-[{Re6Q8}(3-Py-CH=NCH2CH(OH)CH2OH)6]X2 с производным основания Шиффа, полученным из 3-пиридинальдегида, с 2,3-дигидроксипропильная группой 3-Ру-CH=NCH2CH(OH)CH2OH=L2, где R2=-СН2СН(ОН)СН2ОН, выходы продуктов составляют ~80%;
-[{Re6Q8}(4-Py-CH=NCH(СН2ОН)2)6]Х2 с производным основания Шиффа, полученным из 4-пиридинальдегида, с бис-(гидроксиметил)метильная группой 4-Ру-CH=NCH(CH2OH)2=L1, где R2=-СН(СН2ОН)2, выходы продуктов составляют ~80%;
- [{Re6Q8}(3-Py-CH=NCH(СН2ОН)2)6]Х2 с производным основания Шиффа, полученным из 3-пиридинальдегида, с бис-(гидроксиметил)метильная группой 3-Ру-CH=NCH(CH2OH)2=L2, где R2=-СН(СН2ОН)2, выходы продуктов составляют ~75%.
Вариант 2. Задача решается созданием рентгеноконтрастного вещества, описываемого формулой [{Re6Q8}Ll nL2 mY6-n-m]q,
содержащего октаэдрическое кластерное ядро {Re6Q8}, где: Q - S или Se;
n=0, 1, 2, 3, 4 или 5; m=0, 1, 2, 3, 4 или 5; n+m=0, 1, 2, 3, 4 или 5; q=10-, 8-, 6-, 4-, 2- или 0; Y является двухзарядным анионным лигандом органической или неорганической природы и может быть выбран из ряда:
SO3 2-, S2O3 2-, SeSO3 2-, SeO3 2-, HPO4 2-, HPO3 2-, C2O4 2-, -OOC-(M)n-COO-, где n равен 0-6, a M - предельный или непредельный алифатический или ароматический остаток, в том числе содержащий фтор.
L1 и L2 обозначают пиридинсодержащие лиганды, которые связаны с кластерным ядром посредством Re-N связи, и выбраны из ряда производных никотиновой или изоникотиновой кислот, содержащих в составе группы R1: гидрокси-, или амино-группы; или выбраны из ряда производных 4-пиридинальдегида или 3-пиридинальдегида, содержащих в составе группы R2: трис-(гидроксиметил) метальные или 2,3-дигидроксипропильные или бис-(гидроксиметил) метальные группы.
Пример 3, в котором L1 и L2 - производные никотиновой или изоникотиновой кислот, содержащие группы R1:
При этом R1 обозначает:
гидрокси-группы
OH
или амино-группы
NH2
Предлагаемые комплексные соединения могут быть получены следующим образом.
Детали синтезов октаэдрических кластерных комплексов состава Na2[{Re6Q8}(4-Py-COOH)4(SO3)2] с изоникотиновой кислотой 4-Py-СООН=L2, где R1=-ОН: 100 мг октаэдрического гексасульфитного кластерного комплекса рения Na10[{Re6Q8}(SO3)6] и k мг изоникотиновой кислоты в соотношении 1:20 по молям (где k - это масса изоникотиновой кислоты в зависимости от используемого кластерного комплекса рения, k=118 или 100 мг изоникотиновой кислоты для кластерных комплексов рения Na10[{Re6S8}(SO3)6] или Na10[{Re6Se8}(SO3)96] соответственно) и 3 мл воды загружают в стеклянные ампулы, которые герметично закрывают, нагревают до 100°C и выдерживают при данной температуре в течение 24 часов. Итоговый раствор отфильтровывают и упаривают досуха. Выходы продуктов составляют ~70%.
Соединения охарактеризованы 1Н ЯМР-спектроскопией. ИК спектры содержат все полосы колебаний, характерные для координированного органического лиганда. По данным элементного анализа для Na2Re6S10C36H20N4O14 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 19,5; Н 0,9; N 2,5; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 19,6; Н 1,1; N 2,4. Для Na2Re6Se8S2C36H20N4O14 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 16,1; Н 0,8; N 2,1; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 16,2; Н 0,9; N 2,2.
Таким образом, были получены кластерные комплексы рения состава Na2[{Re6Q8}(4-Py-COOH)4(SO3)2] с изоникотиновой кислотой 4-Py-СООН=L2, где R1=-ОН.
Синтез октаэдрических кластерных комплексов рения состава Na2[{Re6Q8}(3-Py-СООН)4(SO3)2] с никотиновой кислотой 3-Py-СООН=L1, где R1=-ОН, осуществляют аналогично вышеописанным синтезам октаэдрических кластерных комплексов рения состава Na2[{Re6Q8}(4-Py-COOH)4(SO3)2] с изоникотиновой кислотой 4-Py-СООН. Выходы продуктов составляют ~85%.
Детали синтезов октаэдрических кластерных комплексов рения состава Na2[{Re6Q8}(4-Py-CONH2)4(SO3)2] с изоникотинамидом (производное изоникотиновой кислоты с амино-группой) 4-Py-CONH2=L2, где R1=-NH2: 100 мг октаэдрического гексасульфитного кластерного комплекса рения Na10[{Re6Q8}(SO3)6] и k мг изоникотинамида в соотношении 1:20 по молям (где k - это масса изоникотинамида в зависимости от используемого кластерного комплекса рения, k=117 или 138 мг изоникотинамида для кластерных комплексов рения Na10[{Re6S8}(SO3)6] или Na10[{Re6Se8}(SO3)6] соответственно) и 2 мл диметилформамида загружают в стеклянные ампулы, которые герметично закрывают, нагревают до 100°C и выдерживают при данной температуре в течение 24 часов. Итоговые растворы отфильтровывают, и продукт реакции выделяют добавлением диэтилового эфира к раствору. Выходы продуктов составляют ~65%.
Соединения охарактеризованы 1Н ЯМР-спектроскопией. ИК спектры содержат все полосы колебаний, характерные для координированного органического лиганда. По данным элементного анализа для Na2Re6S10C24H24N8O10 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 13,9; Н 1,2; N 5,4; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 13,9; Н 1,2; N 5,4. Для Na2Re6Se8S2C24H24N8O10 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 11,8; Н 1,0; N 4,6; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 11,8; Н 1,0; N 4,6.
Таким образом, были получены кластерные комплексы рения состава Na2[{Re6Q8}(4-Py-CONH2)4(SO3)2] с изоникотинамидом (производное изоникотиновой кислоты с амино-группой) 4-Py-CONH2=L2, где R1=-NH2.
Синтезы октаэдрических кластерных комплексов рения состава Na2[{Re6Q8}(3-Py-CONH2)4(SO3)2] с никотинамидом 3-Py-CONH2=L1, где R1=-NH2, осуществляют аналогично синтезам октаэдрических кластерных комплексов рения состава Na2[{Re6Q8}(4-Py-CONH2)4(SO3)2] с изоникотинамидом 4-Py-CONH2. Выходы продуктов составляют ~65%.
Пример 4, в котором L1 и L2 - производные 4-пиридинальдегида или 3-пиридинальдегида, содержащие полиспиртовые группы R2:
или
При этом R2 обозначает:
трис-(гидроксиметил)метильная группа (-С(CH2OH)3):
или 2,3-дигидроксипропильная группа (-СН2СН(ОН)CH2OH):
или бис-(гидроксиметил)метильная группа (-СН(CH2OH)2):
Предлагаемые комплексные соединения могут быть получены следующим образом.
Детали синтезов октаэдрических кластерных комплексов рения состава Na2[{Re6Q8}(4-Ру-СН=NC(CH2OH)3)4(SO3)2] с производным основания Шиффа, полученным из 4-пиридинальдегида, с трис-(гидроксиметил)метильной группой 4-Ру-СН=NC(СН2ОН)3=L1, где R2=-С(CH2OH)3: 150 мг октаэдрического гексасульфитного кластерного комплекса рения Na10[{Re6Q8}(SO3)6] (Q=S или Se) и k мг 4-Py-CH=NC(CH2OH)3 в соотношении 1:20 по молям (где k - это масса 4-Py-CH=NC(CH2OH)3 в зависимости от используемого кластерного комплекса рения, k=302 или 256 мг 4-Ру-СН=NC(CH2OH)3 для кластерных комплексов рения Na10[{Re6S8}(SO3)6] или Na10[{Re6Se8}(SO3)6] соответственно) и 1 мл диметилформамида загружают в стеклянные ампулы, которые герметично закрывают, нагревают до 100°C и выдерживают при данной температуре в течение 84 часов. Итоговые растворы отфильтровывают, продукты реакций выделяют добавлением диэтилового эфира к растворам и промывают метанолом. Выходы продуктов составляют ~50%.
Соединения охарактеризованы 1Н ЯМР-спектроскопией. ИК спектры содержат все полосы колебаний, характерные для координированного органического лиганда. По данным элементного анализа для Na2Re6S10SC40H56N8O18 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 19,6; Н 2,3; N 4,6; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 19,7; Н 2,3; N 4,5. Для Na2Re6Se8S2C40H56N8O18 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 17,2; Н 2,0; N 4,0; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 17,3; Н 2,1; N 4,0.
Таким образом, были получены кластерные комплексы рения состава Na2[{Re6Q8}(4-Py-CH=NC(CH2OH)3)4(SO3)2] с производным основания Шиффа, полученным из 4-пиридинальдегида, с трис-(гидроксиметил)метильной группой 4-Ру-CH=NC(CH2OH)3=L1, где R2=-С(СН2ОН)3.
Аналогично синтезам октаэдрических кластерных комплексов рения состава Na2[{Re6Q8}(4-Py-CH=NC(CH2OH)3)4(SO3)2] с производным основания Шиффа, полученным из 4-пиридинальдегида, с трис-(гидроксиметил)метильной группой 4-Ру-CH=NC(CH2OH)3 осуществляют синтезы октаэдрических кластерных комплексов рения состава:
- Na2[{Re6Q8}(3-Py-CH=NC(CH2OH)3)4(SO3)2] с производным основания Шиффа, полученным из 3-пиридинальдегида, с трис-(гидроксиметил)метильной группой 3-Ру-CH=NC(CH2OH)3=L2, где R2=-С(СН2ОН)3, выходы продуктов составляют ~65%;
- Na2[{Re6Q8}(4-Py-CH=NCH2CH(OH)CH2OH)4(SO3)2] с производным основания Шиффа, полученным из 4-пиридинальдегида, с 2,3-дигидроксипропильная группой 4-Py-CH=NCH2CH(OH)CH2OH=L1, где R2=-СН2СН(ОН)СН2ОН, выходы продуктов составляют ~60%;
-Na2[{Re6Q8}(3-Py-CH=NCH2CH(OH)CH2OH)4(SO3)2] с производным основания Шиффа, полученным из 3-пиридинальдегида, с 2,3-дигидроксипропильная группой 3-Py-CH=NCH2CH(OH)CH2OH=L2, где R2=-СН2СН(ОН)СН2ОН, выход продуктов составляют ~70%;
- Na2[{Re6Q8}(4-Py-CH=NCH(CH2OH)2)4(SO3)2] с производным основания Шиффа, полученным из 4-пиридинальдегида, с бис-(гидроксиметил)метильная группой 4-Py-CH=NCH(CH2OH)2=L1, где R2=-СН(СН2ОН)2, выходы продуктов составляют ~50%;
- Na2[{Re6Q8}(3-Py-CH=NCH(CH2OH)2)4(SO3)2] с производным основания Шиффа, полученным из 3-пиридинальдегида, с бис-(гидроксиметил)метильная группой 3-Py-CH=NCH(CH2OH)2=L2, где R2=-СН(СН2ОН)2, выходы продуктов составляют ~55%.
Основным методом синтеза рентгеноконтрастных веществ на основе октаэдрических кластерных комплексов рения является сольвотермальный синтез в безводных условиях. Общая химическая процедура заключается во взаимодействии неорганических халькогенидных кластерных комплексов рения с заранее подобранными высокогидрофильными органическими лигандами L1 и/или L2 (полигидроксильные производные пиридина) в высококипящих апротонных полярных растворителях, таких как N,N-диметилформамид, N,N-диэтилформамид, N,N-диметилацетамид, N,N-диэтилацетамид, диметилсульфоксид, N-метилпирролидон, 1,2-этиленкарбонат или 1,2-пропиленкарбонат.
В качестве неорганических халькогенидных кластерных комплексов рения могут выступать как гомолептические, так и гетеролептические соединения типа Mex[{Re6Q8}X6] или Mey[{Re6Q8}Y6], Me = катионы щелочных металлов, или аммоний, или первичные, или вторичные, или третичные, или четвертичные аммониевые основания, протон или гидроксоний;
х=3 или 4;
y=10;
Q=S или Se;
X=F-, Cl-, Br-, I-, CN-, SCN-, SeCN-, OH-, NO-, NO2 -, NO3 - SH-, CF3 -, H2PO4 -, H2PO3 -, H2PO2 -, HRCOO- или RSO3 -; например: Cs4[{Re6S8}Br6], Cs3[{Re6Se8}Br6], Na4[{Re6Se8}(OH)6], Cs4[{Re6S8}(OOCCH3)6] Na4[{Re6Se8}(OH)2(CN)4] или Na4[{Re6S8}(OH)4(CN)2];
Y=SO3 2-, S2O3 2-, SeSO3 2-, SeO3 2-, HPO4 2-, HPO3 2-, C2O4 2-, -ООС-(M)n-СОО-, где n равен 0-6, a M - предельный или непредельный алифатический или ароматический остаток, в том числе содержащий фтор, R обозначает предельный или непредельный алифатический или ароматический остаток, в том числе содержащий фтор, состоящий из: -Н, -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН2СН2СН3, -СН2СН(СН3)2, -СН(СН3)СН2СН3, -С(СН3)3, -С6Н5, -C6H4CH3, -C5H4N, -CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CF(CF3)2, -CF2CF2CF2CF3, -CF2CF(CF3)2, -CF(CF3)CF2CF3, -C(CF3)3, -C6F5; например: K10[{Re6S8}(SO3)6], Na10[{Re6S8}(S2O3)6], Na10[{Re6Se8}(SeO3)6] или K4H6[{Re6S8}(OOC(CH2)4COO)6].
Высокогидрофильными органическими лигандами L1 и/или L2 выступают синтетические производные пиридина (никотиновой или изоникотиновой кислот, 4-пиридинальдегида или 3-пиридинальдегида), содержащие в своем составе: гидрокси-, амино-, диэтаноламино-, пропан-2,3-диол-1-амино-, пропан-1,3-диол-2-амино-, 2-гидроксиметил-пропан-1,3-диол-2-амино-, гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси- или 6-(4,6-бис-(гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси)-1,3,5-триазин)-гексан-2,3,4,5,-пентаол-1-окси-группы.
Предлагаемые лиганды могут быть получены следующим образом.
Детали синтеза органических лигандов на основе изоникотиновой кислоты с диэтаноламино-группой 4-Py-C(O)N(CH2CH2OH)2:
1,246 г хлорангидрида изоникотиновой кислоты растворяют в 10 мл тетрагидрофурана и медленно по каплям добавляют 2,6 мл трипропиламина, затем добавляют 0,8 г диэтаноламина и оставляют перемешиваться в течение суток. Далее упаривают тетрагидрофуран, остаток промывают ацетонитрилом, полученное масло растворяют в этаноле, и отфильтровывают. Затем упаривают раствор, из полученного остатка выделяют 4-Ру-CON(CH2CH2OH)2 на хроматографической колонке. Выход продукта составляет: 370 мг (25%).
Наблюдаемые полосы в ИК спектре: υCONHR=1630 см-1, υC-H, N-H=3330 см-1 (широкая). По данным элементного анализа для C10H14N2O3 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 57,1; Н 6,7; N 13,3; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 57,3; Н 6,3; N 13,2. ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, м.д.): 3,237 (t, J=6 Гц, 2Н, NCH2), 3,426 (t, J=6 Гц, 2Н, NCH2), 3,508 (d, J=6 Гц, 2H, CH2OH), 3,605 (d, J=6 Гц, 2H, CH2OH), 4,77 (уширенный, 2Н, ОН), 7,357 (d, J=5,5 Гц, 2Н, CHpy), 8,617 (d, J=5,5 Гц, 2Н, NCHpy).
Синтез органического лиганда на основе никотиновой кислоты с диэтаноламино-группой 3-Py-C(O)N(CH2CH2OH)2 осуществляют аналогично вышеописанному синтезу органического лиганда на основе изоникотиновой кислоты с диэтаноламино-группой 4-Py-C(O)N(CH2CH2OH)2.
Синтез органического лиганда на основе изоникотиновой кислоты с гидроксиметил-пропан-1,3-диол-2-амино-группой 4-Ру-С(O)NHC(СН2ОН)3:
360 мг хлорангидрида изоникотиновой кислоты смешивают с 2,42 г трис-(гидроксиметил)аминометана в 7 мл диметилформамида. Реакционную смесь в закрытой емкости выдерживают в печи при 100°C в течение 84 часов. При охлаждении выпадает избыток трис-(гидроксиметил)аминометана. Осадок отделяют от раствора, раствор концентрируют, затем добавляют небольшое количество диоксида кремния и отфильтровывают через слой силикагеля с помощью хлороформа и спирта в соотношении 10:1. Затем упаривают смесь хлороформа и спирта и высушивают кристаллы продукта. Выход продукта: 330 мг (73%). Монокристалл, пригодный для РСА, был получен с помощью перекристаллизации из смеси этилацетата и спирта.
Наблюдаемые полосы в ИК спектре: υCONHR=1640 см-1, υC-H,N-H=3220 см-1 (широкая). ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, м.д.): 3,421 (d, J=5,5 Гц, 2Н, CH2OH), 3,516 (d, J=6 Гц, 4Н, CH2OH), 3,683 (d, J=5,5 Гц, 2Н, CH2OH), 4,634 (t, J=5,5 Гц, 1H, СНа), 4,688 (t, J=6 Гц, 2Н, СН2), 4,704 (t, J=5,5 Гц, 1Н, СНе), 7,453 (m, пиридильный фрагмент), 7,676 (m, 2Н, пиридильный фрагмент), 7,916 (m, пиридильный фрагмент), 8,139 (m, пиридильный фрагмент), 8,685 (m, 2Н, пиридильный фрагмент). По данным элементного анализа для C10H18N2O6 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 45,8; Н 6,9; N 10,7; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 46,2; Н 7,0; N 10,8.
Синтез органического лиганда на основе никотиновой кислоты с гидроксиметил-пропан-1,3-диол-2-амино-группой 3-Py-C(O)NHC(CH2OH)3 осуществляют аналогично синтезу органического лиганда на основе изоникотиновой кислоты с гидроксиметил-пропан-1,3-диол-2-амино-группой 4-Py-C(O)NHC(CH2OH)3.
Детали синтеза органического лиганда на основе изоникотиновой кислоты с гек-сан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси-группой 4-Ру-С(O)ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН: 4,55 г сорбитола растворяют при нагревании до 140°C в 25 мл диметилформамида. Смесь охлаждают до 120°C и добавляют 1,43 г трипропиламина. Смесь охлаждают до 100°C и добавляют раствор 0,89 г хлорангидрида изоникотиновой кислоты в 5 мл диметилформамида. Выдерживают при 100°C в течение часа, затем упаривают растворитель. Оставшееся твердое вещество обрабатывают ацетоном и этанолом и отфильтровывают сорбитол. Этанол упаривают и обрабатывают реакционную смесь этилацетатом. Выход продукта составляет: 0,37 г (26%). По данным элементного анализа для C12H17NO7 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 50,2; Н 6.0; N 4,9; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 49,8; Н 6,0; N 4,8.
Синтез органического лиганда на основе никотиновой кислоты с гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси-группой 3-Ру-С(O)ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН осуществляют аналогично синтезу органического лиганда на основе изоникотиновой кислоты с гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси-группой 4-Ру-С(O)ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН.
Детали синтеза органического лиганда на основе изоникотиновой кислоты с пропан-2,3-диол-1-амино-группой 4-Py-C(O)NHCH(OH)CH2OH: 1 г хлорангидрида изоникотиновой кислоты и 5,11 г 3-аминопропан-1,2-диола растворяют в 20 мл диметилформамида и ставят в печь на 84 ч при 100°C. По окончании реакции реакционную смесь концентрируют и отфильтровывают через небольшой слой силикагеля (элюент: смесь хлороформа и этанола). Растворитель упаривают и получают 4-Ру-CONHCH(OH)CH2OH в виде масла. Выход продукта: 1,04 (95%).
ЯМР 1Н (500 МГц, ДМСО-d6, м.д.): 2,969 (m, 2Н, NCH2), 3,1-3,4 (m, 3Н, ОСН, ОСН2), 4,51 (уширенный s, 1H, ОН), 4,74 (уширенный s, 1Н, ОН), 7,732 (m, пиридильный фрагмент), 8,686 (m, пиридильный фрагмент). ЯМР (ядерный магнитный резонанс) 13С (500 МГц, ДМСО-d6, м.д.): 41,34 (NCH2), 64,31 (ОСН2), 70,86 (ОСН), 121,86 (СН пиридильный фрагмент), 142,15 (С пиридильный фрагмент), 150,73 (NCH пиридильный фрагмент), 162,01 (СО).
Аналогично синтезу органического лиганда на основе изоникотиновой кислоты с пропан-2,3-диол-1-амино-группой 4-Py-C(O)NHCH(OH)CH2OH осуществляют синтез органических лигандов на основе:
- изоникотиновой кислоты с пропан-1,3-диол-2-амино-группы 4-Ру-C(O)NHCH(CH2OH)2;
- на основе никотиновой кислоты с пропан-2,3-диол-1-амино-группой 3-Ру-C(O)NHCH(OH)CH2OH;
- на основе никотиновой кислоты с пропан-1,3-диол-2-амино-группы 3-Ру-C(O)NHCH(CH2OH)2.
Синтез органического лиганда на основе изоникотиновой кислоты с 6-(4,6-бис-(гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси)-1,3,5-триазин)-гексан-2,3,4,5,-пентаол-1-окси-группой 4-Ру-С(O)ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)CH2O[C3N3](ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН)2: 10,47 г [C3N3](ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН)3 растворяют при нагревании до 140°C в 25 мл диметилформамида. Охлаждают смесь до 120°C и добавляют 2,41 г трипропиламина. Охлаждают смесь до 100°C и добавляют раствор 1,5 г хлорангидрида изоникотиновой кислоты в 5 мл диметилформамида. Выдерживают при 100°C в течение часа. Затем упаривают растворитель. Обрабатывают ацетоном и этанолом и отфильтровывают [C3N3](OCH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH2OH)3. Этанол упаривают и обрабатывают реакционную смесь этилацетатом. Выход продукта составляет: 2,14 г (35%).
По данным элементного анализа для C27H42N4O19 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 44,6; Н 5.8; N 7,7; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 44,8; Н 5,9; N 7,8.
Синтез органического лиганда на основе никотиновой кислоты с 6-(4,6-бис-(гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси)-1,3,5-триазин)-гексан-2,3,4,5,-пентаол-1-окси-группой 3-Ру-С(O)ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)CH2O[C3N3](ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН)2 осуществляют аналогично синтезу органического лиганда на основе изоникотиновой кислоты с 6-(4,6-бис-(гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси)-1,3,5-триазин)-гексан-2,3,4,5,-пентаол-1-окси-группой 4-Ру-С(O)ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)CH2O[C3N3](ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН)2.
Детали синтеза органического лиганда на основе основания Шиффа, полученного из 4-пиридинальдегида, с трис-(гидроксиметил)метильная группой 4-Ру-CH=NC(CH2OH)3: раствор 4-пиридинальдегида (1,77 г) в небольшом количестве метанола медленно добавляют к раствору трис-(гидроксиметил)аминометана (2 г) (соотношение реагентов 1:1) в воде. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до выпадения осадка. Осадок отделяют от раствора, промывают последовательно холодной водой, этанолом, диэтиловым эфиром. Полученное соединение перекристаллизовывают из этанола или метанола. Выход продукта составляет 90%.
ИК спектр (KBr): νмакс=3500-3100 (ОН, NH), 1612, 1488 (аром.) cm-1.
1Н ЯМР (400 МГц, [D6] ДМСО (диметилсульфоксид)): δ=8,57 (d, J=4,0 Гц, 2 Н, Н-аром.), 7,42 (d, J=4,8 Гц, 2 Н, Н-аром.), 5,43 (d, J2-H,NH=10,8 Гц, 1 Н, 2-Н), 4,84 (br. s, 2 Н, ОН), 3,70 (d, J=8,0 Гц, 1 Н, СН2, кольцо), 3,67 (d, J=8,0 Гц, 1 Н, СН2, кольцо), 3,44 (s, 2 Н, СН2), 3,41 (d, J=11,2 Гц, 1 Н, СН2), 3,32 (d, J=11,2 Гц, 1 Н, СН2), 2,96 (d, JNH, 2-Н=10,8 Гц, 1 Н, NH) м.д. 13С ЯМР (ядерный магнитный резонанс): δ=(100 МГц, [D6] ДМСО (диметилсульфоксид)): 149,6, 149,1, 121,2 (С-аром.), 90,0 (С-2), 69,1 (С-5), 67,3 (С-4), 62,7, 62,4 (2С, СН2) м.д. По данным элементного анализа для C10H14N2O3 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 57,1; Н 6,7; N 13,3; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 57.1; Н 6,7; N 13,2.
Аналогично синтезу органического лиганда на основе основания Шиффа, полученного из 4-пиридинальдегида, с трис-(гидроксиметил)метильная группой 4-Ру-СН=NC(CH2OH)3 осуществляют синтез органических лигандов:
- на основе основания Шиффа, полученного из 3-пиридинальдегида, с трис-(гидроксиметил)метильная группой 3-Ру-СН=NC(CH2OH)3;
- на основе основания Шиффа, полученного из 4-пиридинальдегида, с 2,3-дигидроксипропильная группой 4-Py-CH=NCH2CH(OH)CH2OH;
- на основе основания Шиффа, полученного из 3-пиридинальдегида, с 2,3-дигидроксипропильная группой 3-Py-CH=NCH2CH(OH)CH2OH;
- на основе основания Шиффа, полученного из 4-пиридинальдегида, с бис-(гидроксиметил)метильная группой 4-Py-CH=NCH(CH2OH)2;
- на основе основания Шиффа, полученного из 3-пиридинальдегида, с бис-(гидроксиметил)метильная группой 3-Py-CH=NCH(CH2OH)2.
Все экспериментальные исследования проводились согласно правилам «Надлежащей лабораторной практики», в соответствии с правовыми и этическими нормами обращения с животными. Биологические испытания кластерных соединений на токсичность проводили по следующей схеме:
Были использованы крысы-самцы Wistar, массой 250-280 г, полученные из вивария ИЦиГ СО РАН, разделенные на 5 групп по 10 особей. Перед инъекцией всех животных взвешивали.
В группах опыта внутрибрюшинно вводили 2-3 мл водного раствора кластерного соединения с производным изоникотиновой кислоты с гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси-группой [{Re6S8}(4-Ру-С(O)ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН)3)6]Cl2 для достижения общей дозы 1 г/кг, 5 г/кг, 15 г/кг, 50 г/кг, в группе контроля использовали 2 мл физиологического раствора. Спустя 2 суток наблюдения выживших животных и животных контрольной группы подвергали эвтаназии. Осуществляли патолого-анатомическое исследование всех животных, затем забирали образцы для гистологического анализа. Выживаемость крыс при внутрибрюшинном введении кластерного комплекса составляла 100% при дозе 1 г/кг, 100% при дозе 5 г/кг, 78% при дозе 15 г/кг, 0% при дозе 50 г/кг, 100% в контрольной группе. Рассчитанная LD50 составила 42 г/кг. После введения препарата в дозе 50 г/кг у животных наблюдались общее возбуждение, увеличение двигательной активности и частоты дыхания, гиперемия конечностей и ушных раковин. Затем через 7-10 минут указанные явления исчезали.
При патологоанатомическом исследовании павших животных изменения внутренних органов не были обнаружены. При макроскопическом исследовании выживших животных патологических изменений внутренних органов не обнаружено. При гистологическом исследовании павших животных патологические изменения, характерные для общетоксического поражения, были обнаружены только в печени и почках. Остальные органы были без изменений. Гистологические исследования остальных животных не выявили отличий от контрольной группы.
В группах опыта внутрибрюшинно вводили 3-4 мл водного раствора кластерного соединения с производным изоникотиновой кислоты с гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси-группой [{Re6Se8}(4-Ру-С(O)ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН)3)6]Cl2 для достижения общей дозы 1 г/кг, 5 г/кг, 15 г/кг, 50 г/кг, в группе контроля использовали 4 мл физиологического раствора. Спустя 2 суток наблюдения выживших животных и животных контрольной группы подвергали эвтаназии. Осуществляли патоморфологическое исследование всех животных, затем забирали образцы для гистологического анализа. Выживаемость крыс при внутрибрюшинном введении кластерного комплекса составляла 100% при дозе 1 г/кг, 99% при дозе 5 г/кг, 74% при дозе 15 г/кг, 1% при дозе 50 г/кг. В контрольной группе выживаемость составила 100%. Рассчитанная LD50 составила 39 г/кг. После введения препарата в высокой дозе 50 г/кг у животных наблюдались выраженная ажитация, увеличение двигательной активности и частоты дыхания, повышение температуры и покраснение конечностей и ушных раковин. Затем через 7-10 минут указанные явления исчезали. Сравнительный анализ гистологического материала остальных групп животных и контрольной группы различий не выявил.
Аналогом кластерных соединений по физико-химическим параметрам является изоосмолярный йодсодержащий рентгенконтрастный препарат «Визипак-320» (Никомед, Австрия). Известно, что 50% летальная доза для «Визипак» составляет 24,2 г йода/кг массы тела. Расчетная 50% летальная доза кластерного соединения составляет 42 г/кг, что доказывает более низкую его токсичность в сравнении с коммерчески доступным аналогом.
Технический результат заключается в снижении токсичности рентгеноконтрастного вещества и, как следствие, в уменьшении вероятности возникновения контраст индуцирующей нефропатии. Уникальной особенностью предлагаемого изобретения является электронейтральность и наличие биологически безопасного лигандного окружения с гидрофильными неионогенными функциональными группами, что обеспечивает изоосмолярность физиологическим жидкостям. Достигается возможность снижения вводимых доз препарата.
Claims (2)
1. Рентгеноконтрастное вещество, соответствующее формуле:
[{Re6Q8}L1 nL2 mX6-n-m]q,
содержащее октаэдрическое кластерное ядро {Re6Q8}, где: Q - S или Se;
n=0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; m=0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; n+m=0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; q=4-, 3-, 2-, 1-, 0, 1+ или 2+; X является однозарядным анионным лигандом органической или неорганической природы, и выбрано из ряда: F-, Cl-, Br-, I-, CN-, SCN-, SeCN-, ОН-, NO-, NO2 -, NO3 -, SH-, CF3 -, H2PO4 -, H2PO3 -, H2PO2 -, HRCOO- или RSO3 -, где R обозначает предельный или непредельный алифатический или ароматический остаток, в том числе содержащий фтор, состоящий из: -Н, -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН2СН2СН3, -СН2СН(СН3)2, -СН(СН3)СН2СН3, -С(СН3)3, -C6H5, -С6Н4СН3, -C5H4N, -CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CF(CF3)2, -CF2CF2CF2CF3, -CF2CF(CF3)2, -CF(CF3)CF2CF3, -C(CF3)3, -C6F5; a L1 и L2 обозначают пиридинодержащие лиганды, которые связаны с кластерным ядром посредством Re-N связи, и выбраны из ряда производных никотиновой или изоникотиновой кислот, содержащих в составе группы R1: гидрокси-, или амино-, или диэтаноламино-, или пропан-2,3-диол-1-амино-, или пропан-1,3-диол-2-амино-, или 2-гидроксиметил-пропан-1,3-диол-2-амино-, или гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси- или 6-(4,6-бис-(гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси)-1,3,5-триазин)-гексан-2,3,4,5,-пентаол-1-окси-группы; или выбраны из ряда производных 4-пиридинальдегида или 3-пиридинальдегида, содержащих в составе группы R2: трис-(гидроксиметил)метильные или 2,3-дигидроксипропильные или бис-(гидроксиметил)метильные группы.
[{Re6Q8}L1 nL2 mX6-n-m]q,
содержащее октаэдрическое кластерное ядро {Re6Q8}, где: Q - S или Se;
n=0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; m=0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; n+m=0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; q=4-, 3-, 2-, 1-, 0, 1+ или 2+; X является однозарядным анионным лигандом органической или неорганической природы, и выбрано из ряда: F-, Cl-, Br-, I-, CN-, SCN-, SeCN-, ОН-, NO-, NO2 -, NO3 -, SH-, CF3 -, H2PO4 -, H2PO3 -, H2PO2 -, HRCOO- или RSO3 -, где R обозначает предельный или непредельный алифатический или ароматический остаток, в том числе содержащий фтор, состоящий из: -Н, -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН2СН2СН3, -СН2СН(СН3)2, -СН(СН3)СН2СН3, -С(СН3)3, -C6H5, -С6Н4СН3, -C5H4N, -CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CF(CF3)2, -CF2CF2CF2CF3, -CF2CF(CF3)2, -CF(CF3)CF2CF3, -C(CF3)3, -C6F5; a L1 и L2 обозначают пиридинодержащие лиганды, которые связаны с кластерным ядром посредством Re-N связи, и выбраны из ряда производных никотиновой или изоникотиновой кислот, содержащих в составе группы R1: гидрокси-, или амино-, или диэтаноламино-, или пропан-2,3-диол-1-амино-, или пропан-1,3-диол-2-амино-, или 2-гидроксиметил-пропан-1,3-диол-2-амино-, или гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси- или 6-(4,6-бис-(гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси)-1,3,5-триазин)-гексан-2,3,4,5,-пентаол-1-окси-группы; или выбраны из ряда производных 4-пиридинальдегида или 3-пиридинальдегида, содержащих в составе группы R2: трис-(гидроксиметил)метильные или 2,3-дигидроксипропильные или бис-(гидроксиметил)метильные группы.
2. Рентгеноконтрастное вещество, соответствующее формуле:
[{Re6Q8}L1 nL2 mY6-n-m]q,
содержащее октаэдрическое кластерное ядро {Re6Q8}, где: Q - S или Se;
n=0, 1, 2, 3, 4 или 5; m=0, 1, 2, 3, 4 или 5; n+m=0, 1, 2, 3, 4 или 5; q=10-, 8- 6-, 4-, 2- или 0; Y является двухзарядным анионным лигандом органической или неорганической природы, и выбран из группы, состоящей из: SO3 2-, S2O3 2-, SeSO3 2-, SeO3 2-, HPO4 2-, HPO3 2-, C2O4 2-, -OOC-(M)n-COO-, где n=0-6, а М - предельный или непредельный алифатический или ароматический остаток, в том числе содержащий фтор; а L1 и L2 обозначают пиридинсодержащие лиганды, которые связаны с кластерным ядром посредством Re-N связи, и выбраны из ряда производных никотиновой или изоникотиновой кислот, содержащих в составе группы R1: гидрокси-, или амино- группы; или выбраны из ряда производных 4-пиридинальдегида или 3-пиридинальдегида, содержащих в составе группы R2: трис-(гидроксиметил) метильные или 2,3-дигидроксипропильные или бис-(гидроксиметил) метильные группы.
[{Re6Q8}L1 nL2 mY6-n-m]q,
содержащее октаэдрическое кластерное ядро {Re6Q8}, где: Q - S или Se;
n=0, 1, 2, 3, 4 или 5; m=0, 1, 2, 3, 4 или 5; n+m=0, 1, 2, 3, 4 или 5; q=10-, 8- 6-, 4-, 2- или 0; Y является двухзарядным анионным лигандом органической или неорганической природы, и выбран из группы, состоящей из: SO3 2-, S2O3 2-, SeSO3 2-, SeO3 2-, HPO4 2-, HPO3 2-, C2O4 2-, -OOC-(M)n-COO-, где n=0-6, а М - предельный или непредельный алифатический или ароматический остаток, в том числе содержащий фтор; а L1 и L2 обозначают пиридинсодержащие лиганды, которые связаны с кластерным ядром посредством Re-N связи, и выбраны из ряда производных никотиновой или изоникотиновой кислот, содержащих в составе группы R1: гидрокси-, или амино- группы; или выбраны из ряда производных 4-пиридинальдегида или 3-пиридинальдегида, содержащих в составе группы R2: трис-(гидроксиметил) метильные или 2,3-дигидроксипропильные или бис-(гидроксиметил) метильные группы.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2014118822/15A RU2574883C2 (ru) | 2014-05-08 | Рентгеноконтрастное вещество (варианты) |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2014118822/15A RU2574883C2 (ru) | 2014-05-08 | Рентгеноконтрастное вещество (варианты) |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2014118822A RU2014118822A (ru) | 2015-11-20 |
RU2574883C2 true RU2574883C2 (ru) | 2016-02-10 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5804161A (en) * | 1996-05-14 | 1998-09-08 | Nycomed Salutar Inc. | Contrast agents |
RU2147243C1 (ru) * | 1994-09-27 | 2000-04-10 | Нюкомед Имагинг А/С | Контрастное средство |
RU2366434C1 (ru) * | 2007-12-07 | 2009-09-10 | Институт неорганической химии им. А.В. Николаева Сибирского отделения Российской Академии наук | Гексаядерные кластерные комплексы рения на основе радиоактивных изотопов, обладающие противоопухолевыми свойствами |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2147243C1 (ru) * | 1994-09-27 | 2000-04-10 | Нюкомед Имагинг А/С | Контрастное средство |
US5804161A (en) * | 1996-05-14 | 1998-09-08 | Nycomed Salutar Inc. | Contrast agents |
RU2366434C1 (ru) * | 2007-12-07 | 2009-09-10 | Институт неорганической химии им. А.В. Николаева Сибирского отделения Российской Академии наук | Гексаядерные кластерные комплексы рения на основе радиоактивных изотопов, обладающие противоопухолевыми свойствами |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Santoro et al. | Iron (II) complexes of tridentate indazolylpyridine ligands: Enhanced spin-crossover hysteresis and ligand-based fluorescence | |
Urankar et al. | Click-triazole N2 coordination to transition-metal ions is assisted by a pendant pyridine substituent | |
Adams et al. | Chemistry of organometalloid complexes with potential antidotes: structure of an organoarsenic (III) dithiolate ring | |
JPS62190175A (ja) | 1−置換−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンおよび類縁体 | |
Sutradhar et al. | Malonato complexes of oxidovanadium (IV): Synthesis, structural characterization and exploration of their insulin mimetic properties | |
Hassaballa et al. | Formation of lanthanide and actinide oxonium ion complexes with crown ethers from a liquid clathrate medium | |
Znovjyak et al. | Synthesis and investigations of mixed-ligand lanthanide complexes with N, N′-dipyrrolidine-N′′-trichloracetylphosphortriamide, dimethyl-N-trichloracetylamidophosphate, 1, 10-phenanthroline and 2, 2′-bipyrimidine | |
Ilyakina et al. | New bis-o-benzosemiquinonato tin (IV) complexes | |
Parker Jr et al. | Comparative structural and ligand-exchange properties of organocobalt B12 models. Improved synthetic procedures for Costa models and the structures of two pyridine complexes with methyl and neopentyl ligands | |
Busse et al. | Synthesis and characterisation of bismuth (III) aminoarenesulfonate complexes and their powerful bactericidal activity against Helicobacter pylori | |
González-Pérez et al. | A Windmill-Shaped Hexacopper (II) Molecule Built Up by Template Core-Controlled Expansion of Diaquatetrakis (μ2-adeninato-N 3, N 9) dicopper (II) with Aqua (oxydiacetato) copper (II) | |
Nakai et al. | Control of lanthanide coordination environment: synthesis, structure, and oxygen-sensitive luminescence properties of an eight-coordinate Tb (III) complex | |
Shmelev et al. | Cadmium-inspired self-polymerization of {lniiicd2} units: Structure, magnetic and photoluminescent properties of novel trimethylacetate 1D-polymers (Ln= Sm, Eu, Tb, Dy, Ho, Er, Yb) | |
Li et al. | Rare earth metal oxalatophosphonates: syntheses, structure diversity, and photoluminescence properties | |
Olyshevets et al. | Synthesis and characterization of anionic lanthanide (III) complexes with a bidentate sulfonylamidophosphate (SAPh) ligand | |
Li et al. | Novel organotin complexes derived from 2, 2′-selenodiacetic acid: synthesis and biological evaluation | |
Lorenz et al. | Lanthanide (III) sandwich and half‐sandwich complexes with bulky cyclooctatetraenyl ligands: synthesis, structures, and magnetic properties | |
Coskran et al. | Polycyclic Group V Ligands. II. 2, 6, 7-Trioxa-1, 4-diphosphabicyclo [2.2. 2] octane and Derivatives | |
Sanina et al. | Synthesis and X-ray and Spectral Study of the Compounds [Q4N] 2 [Fe2 (S2O3) 2 (NO) 4](Q= Me, Et, n-Pr, n-Bu) | |
RU2574883C2 (ru) | Рентгеноконтрастное вещество (варианты) | |
Simenel et al. | o‐Carboxybenzoylferrocene. Bioactivity and chemical Modifications | |
Bai et al. | Hybrid 1, 2, 3-Triazole Supported CuII Complexes: Tuning Assembly and Weak Interaction-Driven Crystal Growth | |
Allen et al. | Lanthanide Complexes of the Kläui Metalloligand, CpCo (P O (OR) 2) 3: An Examination of Ligand Exchange Kinetics between Isotopomers by Electrospray Mass Spectrometry | |
Taaima et al. | Synthesis, characterization and antibacterial activity of mixed ligand derived for vanillin with some transition metals | |
Varbanov et al. | New strategies towards advanced CT contrast agents. Development of neutral and monoanionic sulfur-bridged W (V) dimeric complexes |