RU2477161C2 - Карборанилпорферины и их применение - Google Patents
Карборанилпорферины и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2477161C2 RU2477161C2 RU2009121323/04A RU2009121323A RU2477161C2 RU 2477161 C2 RU2477161 C2 RU 2477161C2 RU 2009121323/04 A RU2009121323/04 A RU 2009121323/04A RU 2009121323 A RU2009121323 A RU 2009121323A RU 2477161 C2 RU2477161 C2 RU 2477161C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- represented
- independently
- substituents
- metal ion
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 68
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 56
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- -1 hydrogen ions Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 16
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 63
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 27
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical group [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 25
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical group FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 claims description 15
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 claims description 14
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 11
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000010931 gold Substances 0.000 claims description 10
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 claims description 10
- 239000011651 chromium Substances 0.000 claims description 9
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 claims description 9
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 9
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 7
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims description 6
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 claims description 6
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 5
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 4
- 230000017105 transposition Effects 0.000 claims description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 claims description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical group [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 4
- GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N vanadium Chemical group [V]#[V] GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 claims 2
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 13
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 88
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 34
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 20
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 19
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 17
- ZOXJGFHDIHLPTG-BJUDXGSMSA-N Boron-10 Chemical compound [10B] ZOXJGFHDIHLPTG-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 16
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 16
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QCWPXJXDPFRUGF-UHFFFAOYSA-N N1C=2C=C(N=3)C=CC=3C=C(N3)C=CC3=CC(=N3)C=CC3=CC1=CC=2C1=CC=CC=C1 Chemical compound N1C=2C=C(N=3)C=CC=3C=C(N3)C=CC3=CC(=N3)C=CC3=CC1=CC=2C1=CC=CC=C1 QCWPXJXDPFRUGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 5
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 5
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- NFIVJOSXJDORSP-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(4-boronophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(B(O)O)C=C1 NFIVJOSXJDORSP-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- PBTPREHATAFBEN-UHFFFAOYSA-N dipyrromethane Chemical compound C=1C=CNC=1CC1=CC=CN1 PBTPREHATAFBEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001663 electronic absorption spectrum Methods 0.000 description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 3
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOSGCBCAISLPTR-UHFFFAOYSA-N 21,23-dibromoporphyrin Chemical class BrN1C=2C=CC1=CC=1C=CC(=CC3=CC=C(N3Br)C=C3C=CC(C=2)=N3)N=1 YOSGCBCAISLPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PRMBCBUVSYYPJY-UHFFFAOYSA-N [N]1C2=CC=C1C=C(N1)C=C([N+](=O)[O-])C1=CC([N]1)=CC=C1C=C(N1)C=CC1=C2 Chemical class [N]1C2=CC=C1C=C(N1)C=C([N+](=O)[O-])C1=CC([N]1)=CC=C1C=C(N1)C=CC1=C2 PRMBCBUVSYYPJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004177 carbon cycle Methods 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 2
- WDECIBYCCFPHNR-UHFFFAOYSA-N chrysene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=C3C4=CC=CC=C4C=CC3=C21 WDECIBYCCFPHNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000005283 ground state Effects 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 description 2
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- JBQYATWDVHIOAR-UHFFFAOYSA-N tellanylidenegermanium Chemical compound [Te]=[Ge] JBQYATWDVHIOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N vanadium atom Chemical compound [V] LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalene Chemical compound C1CCC2CCCC21 AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYPDXLJACEENP-UHFFFAOYSA-N 1,3-cycloheptadiene Chemical group C1CC=CC=CC1 GWYPDXLJACEENP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZURTQHPMXADGG-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1h-indene Chemical compound C1C=CCC2CCCC21 UZURTQHPMXADGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXWOHFUULDINMC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitrothiophen-2-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1SC=CC=1[N+]([O-])=O RXWOHFUULDINMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1 YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNIOCCJEOBFXBX-UHFFFAOYSA-N 21,23-dinitroporphyrin Chemical class [N+](=O)([O-])N1C=2C=CC1=CC=1C=CC(=CC3=CC=C(N3[N+](=O)[O-])C=C3C=CC(C=2)=N3)N=1 ZNIOCCJEOBFXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001845 4 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FBWROSAFOQUELW-UHFFFAOYSA-N 4-azabicyclo[3.1.1]heptane Chemical compound C1C2CC1CCN2 FBWROSAFOQUELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001960 7 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003627 8 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 1
- 0 CC1=C(C=C2)*3=C2C(*)=C2C=CC4=C(*)C(C=C5)=*6C5=C(C)C5=CC=C1*5*36*24 Chemical compound CC1=C(C=C2)*3=C2C(*)=C2C=CC4=C(*)C(C=C5)=*6C5=C(C)C5=CC=C1*5*36*24 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N Triphenylene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C3C2=C1 SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N anthralin Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000001204 arachidyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHOMMGQAMRXRRK-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.1.1]heptane Chemical compound C1C2CC1CCC2 SHOMMGQAMRXRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 231100000045 chemical toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N cyclobutene Chemical compound C1CC=C1 CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960002311 dithranol Drugs 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000004954 endothelial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000005281 excited state Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000002165 photosensitisation Effects 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002673 radiosurgery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- KKKDGYXNGYJJRX-UHFFFAOYSA-M silver nitrite Chemical compound [Ag+].[O-]N=O KKKDGYXNGYJJRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJQWBACJIAKDTJ-UHFFFAOYSA-N tetrabutylphosphanium Chemical compound CCCC[P+](CCCC)(CCCC)CCCC BJQWBACJIAKDTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXYHVFRRNNWPMB-UHFFFAOYSA-N tetramethylphosphanium Chemical compound C[P+](C)(C)C BXYHVFRRNNWPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMILNXHOAKSBR-UHFFFAOYSA-N tetraphenylazanium Chemical compound C1=CC=CC=C1[N+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CZMILNXHOAKSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFPINLPPFWTJW-UHFFFAOYSA-N tetraphenylphosphonium Chemical compound C1=CC=CC=C1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 USFPINLPPFWTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005580 triphenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002371 ultraviolet--visible spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/009—Neutron capture therapy, e.g. using uranium or non-boron material
- A61K41/0095—Boron neutron capture therapy, i.e. BNCT, e.g. using boronated porphyrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/10—Inactivation or decontamination of a medicinal preparation prior to administration to an animal or a person
- A61K41/17—Inactivation or decontamination of a medicinal preparation prior to administration to an animal or a person by ultraviolet [UV] or infrared [IR] light, X-rays or gamma rays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
- A61K49/106—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0485—Porphyrins, texaphyrins wherein the nitrogen atoms forming the central ring system complex the radioactive metal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Radiation-Therapy Devices (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к борсодержащему соединению формулы:
где R1, R2, R3 и R4, независимо, обозначают -NO2, галоген или заместитель, представленный следующей формулой ;
где заместители Y, независимо, находятся в орто-, мета- или параположении в фенильном кольце и, независимо, обозначают водород или заместитель, представленный формулой (3):
при условии, что, по меньшей мере, один из R1, R2, R3 и R4 обозначает заместитель, изображенный формулой (2), где Y представлен формулой (3); где Х обозначает кислород или серу; R10 и R11, независимо, выбирают из водорода и C1-C4 гидрокарбила; Z обозначает карборановый кластер, содержащий, по меньшей мере, два атома углерода и, по меньшей мере, три атома бора, или, по меньшей мере, один атом углерода и, по меньшей мере, пять атомов бора в каркасной структуре; r обозначает 0 или целое число от 1 до 20; а обозначает целое число от 1 до 4; и также при условии, что, по меньшей мере, один из R1, R2, R3 и R4 обозначает заместитель, представленный -NO2 или галогеном; и М обозначает либо два иона водорода, ион двухвалентного металла, ион трехвалентного металла, ион четырехвалентного металла, причем заряд комплекса порфирин-металл, образованного ионом трехвалентного, четырехвалентного металла, нейтрализован соответствующим числом противоанионов, дианионов. Также предложены способ визуализации опухоли и соседних тканей и способ бимодальной формы терапии рака. Изобретение позволяет получить карборанилпорферины с продолжительным временем нахождения в опухолях, которые селективно нацелены на опухолевые клетки и разрушают их с минимальным поражением здоровой ткани. 6 н. и 18 з.п. ф-лы, 4 табл., 12 пр.
Description
Эффективность радиационных и химических методов при лечении раковых заболеваний ограничивается отсутствием селективного нацеливания терапевтического агента на опухолевые клетки. В попытках сохранить нормальные ткани современные методы лечения опухолей применяют дозы облучения и/или химиотерапевтического средства, ограниченные уровнями, которые значительно ниже оптимальных или клинически адекватных. Поэтому создание соединений, способных, либо самостоятельно, либо как часть терапевтического метода, селективно нацеливаться на опухолевые клетки и разрушать их, является областью интенсивного исследования.
Вследствие известной аффинности порфиринов к неопластическим тканям возник большой интерес к использованию порфиринов в качестве агентов для доставки при лечении новообразований головного мозга, головы и шеи и родственных опухолей. Порфирины в целом относятся к классу окрашенных ароматических тетрапирролов, из них некоторые обнаружены в природе в растениях и животных, например хлорофилл и гем соответственно.
Порфирины и другие тетрапирролы со сравнительно продолжительным периодом жизни триплетного состояния уже использовались для лечения злокачественных опухолей методом фотодинамической терапии (PDT). При PDT пациенту сначала вводят инъекцию фотосенсибилизирующего лекарственного средства, как правило, порфирина. Опухолевые клетки, теперь фотосенсибилизированные, становятся чувствительными к разрушению под действием интенсивного лазерного пучка красного цвета. Полагают, что биохимический механизм поражения клеток при PDT в значительной степени опосредуется синглетным кислородом, который образуется при переносе энергии от возбужденной светом молекулы порфирина на молекулу кислорода. Однако PDT лимитируется в основном ограниченной пенетрацией красного излучения, которая составляет лишь несколько миллиметров в глубину.
Рентгеновская терапия (XRT) является наиболее распространенной лучевой (радиационной) терапией, применяемой при различных формах рака. При обычной XRT пациента облучают, используя фракционированную рентгеновскую радиотерапию без радиосенсибилизатора. Однако, если перед облучением инъецировать редиосенсибилизатор, опухолевые клетки, теперь радиосенсибилизированные, становятся более чувствительными к разрушению под действием рентгеновского облучения, нежели соседние ткани. Рентгеновские лучи относятся к радиации с низкой линейной передачей энергии (LET) из-за скорости, с которой этот тип радиации "депонирует, отлагает " энергию по мере прохождения через ткань. При использовании соединений, применяемых в настоящее время в клинической XRT, не наблюдается высокой скорости контроля опухоли при лечении рака головы и шеи и других смертельно опасных видов рака.
Обнадеживающей новой формой радиационной терапии рака с высокой LET является бор-нейтронозахватная терапия (БНЗТ, BNCT). BNCT (БНЗТ) представляет собой бимодальную форму терапии рака, основанную на селективной аккумуляции стабильного нуклида бора, известного как бор-10, или 10В, в опухоли с последующим облучением опухоли тепловыми нейтронами. Тепловые нейтроны сталкиваются с бором-10, вызывая деление ядер (реакция распада). Деление ядер вызывает высоколокализованное высвобождение огромного количества энергии в форме высокоинтенсивной (с высокой LET) радиации, которая может убивать клетки более эффективно (повышенный относительный биологический эффект), чем низкоинтенсивная (с низкой LET) радиация, такая как рентгеновские лучи.
При захвате тепловыми нейтронами бора-10 протекает следующая реакция:
10B+n→11B
11B→7Li+4He+γ (478 кэВ)
В этой ядерной реакции ядра бора-10 захватывают нейтрон, образуя метастабильный нуклид 11В, который самопроизвольно и почти мгновенно распадается на частицы 4He и 7Li, общая средняя кинетическая энергия которых равна 2.34 мэВ. Две эти ионизированные частицы проходят в мягкой ткани около 9 мкм и 5 мкм (7±2 мкм) в противоположных направлениях соответственно.
Расстояния, проходимые частицами 4He и 7Li, сравнимы с диаметром многих опухолевых и ассоциированных с опухолями клеток. Поэтому эффект BNCT приводит к появлению высоколокализованной высокоинтенсивной (с высокой LET) ионизирующей радиации внутри опухоли. Таким образом, целевая опухоль получает большую дозу радиации, в то же время соседняя нормальная ткань сохраняется.
При опухолях головного мозга после введения борсодержащего соединения головной мозг (голову) пациента облучают в области опухоли падающим на поверхность (лазерным) лучом или эпитепловыми (0.5 эВ-10 кэВ) нейтронами. Нейтроны постепенно становятся тепловыми (средняя энергия, примерно, 0.04 эВ) по мере того, как они все более глубоко проникают внутрь (в голову). Когда нейтроны становятся тепловыми, они легче захватываются бором-10, концентрирующимся в опухолевых клетках и/или в тканях, поддерживающих опухоль, так как сечение захвата (тепловых нейтронов) обратно пропорционально их скорости.
При BNCT борсодержащее соединение должно быть нетоксическим или иметь низкую токсичность при введении в терапевтически эффективных количествах, а также должно быть способно селективно аккумулироваться в опухолевой ткани. Хотя преимуществом ВРА является его низкая химическая токсичность, он накапливается (аккумулируется) в важных здоровых тканях в количествах, которые более чем нежелательны. В частности, отношение концентрации бора в опухолях при сравнении нормального мозга и мозга, имеющего опухоль, составляет, примерно, 3:1. Такая низкая специфичность ограничивает максимальную дозу ВРА для опухоли, так как допустимая для здоровой (нормальной) ткани доза является лимитирующим фактором.
Порфирины применимы не только для лечения опухолей, но эти соединения пригодны также для визуализации и диагностики опухолей. Преимуществом порфирина является то, что его молекула способна образовывать хелат с ионами металлов, находящимися внутри молекулы. Кроме того, такие хелатированные порфирины могут функционировать как инструмент для визуализации при мониторинге концентрации порфирина и/или диагностических агентов в реальном времени. Например, при образовании хелата с парамагнитными ионами металлов порфирины могут играть роль контрастных агентов при магнитно-резонансной визуализации (MRI), а при хелатировании ионов радиоактивных металлов порфирины могут выступать в роли визуализирующих агентов в однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT) или в позитронной эмиссионной томографии (PET).
Кроме того, применяя хелатированные борсодержащие порфирины в BNCT, можно неинвазивно, точно и быстро определять концентрацию и распределение бора в и вокруг опухоли и во всех тканях подвергающейся облучению области до и во время облучения. Такая диагностическая информация позволяет проводить BNCT быстрее, более точно и более безопасно, снижая воздействие эпитепловых нейтронов в тканях, о которых известно, что они содержат высокие уровни бора. Кратковременное облучение избавило бы пациента от неудобства и дискомфорта, вызываемых продолжительным нахождением головы в часто неудобном положении в отверстии реактора. Однако предполагаемое применение генерирующихся в ускорителе нейтронов, по-видимому, дает значительно более слабый поток и, следовательно, обеспечивает более длительное время облучения, так что становятся важными соединения с более продолжительным временем пребывания (удерживания) в опухоли.
Следовательно, необходимы новые соединения, в особенности борсодержащие порфирины, с продолжительным временем нахождения (пребывания, удерживания) в опухолях, которые селективно нацелены на опухолевые клетки и разрушают их с минимальным поражением здоровой (нормальной) ткани. Кроме того, существует необходимость в более эффективных методах лечения опухолей головного мозга, головы и шеи и родственных опухолей, и, более конкретно, более эффективные методы XRT и BNCT и применяемые в них соединения для доставки бора.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к низкотоксичным борсодержащим соединениям и способам их применения для лечения, визуализации и диагностики опухолей. Более конкретно, настоящее изобретение относится к низкотоксичным карборансодержащим нитропорфиринам и способам их применения, в частности, в бор-нейтронозахватной терапии (BNCT) или рентгенотерапии (XRT), для лечения опухолей мозга, головы и шеи и близлежащих (соседних) тканей.
В частности, настоящее изобретение относится к карборансодержащим порфиринам формулы:
где
R1, R2, R3 и R4, независимо, обозначают -NO2, -NH2, галоген или заместитель, представленный следующей формулой
где заместители Y, независимо, находятся в орто-, мета- или параположении в фенильном кольце и, независимо, обозначают водород, "гидрокарбил" (нециклический углеводородный остаток различной степени насыщенности), неароматический карбоциклический радикал (углеродный цикл), неароматический гетероциклический радикал, арил, алкиларил, арилалкил; или
"гидрокарбильную", неароматическую карбоциклическую, неароматическую гетероциклическую, арильную, алкиларильную или арилалкильную группу, замещенную 1-4 гидрофильными группами, выбранными из групп: гидрокси, алкокси, -C(O)OR5, -SOR6, -SO2R6, нитро, амидо, уреидо, карбамато, -SR7, -NR8R9 или полиалкиленоксида; или заместитель, представленный формулой (3)
при условии, что, по меньшей мере, один из R1, R2, R3 и R4 обозначает заместитель, представленный формулой (2), где Y представлен формулой (3);
где Х обозначает кислород или серу;
R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11, независимо, выбирают из водорода и C1-С4 гидрокарбила;
Z обозначает карборановый кластер, содержащий, по меньшей мере, два атома углерода и, по меньшей мере, три атома бора, или, по меньшей мере, один атом углерода и, по меньшей мере, пять атомов бора, в каркасной структуре;
r обозначает 0 или целое число от 1 до 20;
а обозначает целое число от 1 до 4; и
также при условии, что, по меньшей мере, один из R1, R2, R3 и R4 обозначает заместитель, представленный -NO2, -NH2 или галоген; и
М обозначает либо два иона водорода, единичный ион одновалентного металла, два иона одновалентного металла, ион двухвалентного металла, ион трехвалентного металла, ион четырехвалентного металла, ион пятивалентного металла, ион шестивалентного металла, причем заряд комплекса порфирин-металл, образованного единственным ионом одновалентного металла и порфирином, нейтрализован противоионом, а заряд комплекса порфирин-металл, образованного ионом трехвалентного, четырехвалентного, пятивалентного, шестивалентного металла, нейтрализован соответствующим числом противоанионов, дианионов или трианионов.
Z, предпочтительно, выбирают из карборанов -С2НВ9Н10 или -С2НВ10Н10, где -С2НВ9Н10 обозначает нидо орто-, мета- или паракарборан, а -С2НВ10Н10 обозначает клозо орто-, мета- или паракарборан.
М, предпочтительно, обозначает ванадий (V), марганец (Mn), железо (Fe), рутений (Ru), технеций (Те), хром (Cr), платину (Pt), кобальт (Со), никель (Ni), медь (Си), цинк (Zn), германий (Ge), индий (In), олово (Sn), иттрий (Y), золото (Au), барий (Ba), вольфрам (W) или гадолиний (Gd). В более предпочтительном варианте изобретения М обозначает (Си) или никель (Ni).
В одном варианте изобретения два из R1, R2, R3 и R4 обозначают заместители, представленные формулой (2); а обозначает 1;Y представлен формулой -X-(CR10R11)r-Z; R10 и R11 обозначают Н; г обозначает 1; Z обозначает -С2НВ10Н10, заместители - X-(CR10R11)r-Z находятся в метаположении фенильного ядра; два заместителя R1-R4, не представленные формулой (2), обозначают -NO2 или -Br, а заместители, представленные формулой (2), находятся в цис-положении в порфириновом цикле.
В другом варианте изобретения два из заместителей R1, R2, R3 и R4 изображаются формулой (2); а обозначает 1; Y представлен формулой - X-(CR10R11)r-Z; R10 и R11 обозначают Н; r обозначает 1; Z обозначает - С2НВ10Н10, заместители - Х-(CR10R11)r-Z находятся в метаположении фенильного ядра; два заместителя R1-R4, не представленные формулой (2), обозначают -NO2 или -Br, а заместители, представленные формулой (2), находятся в трансположении в порфириновом цикле.
Еще в одном варианте изобретения, когда порфириновому соединению в качестве противоиона требуется дианион, этим дианионом является порфириновый дианион (имеющий заряд минус два). Порфириновое соединение, имеющее заряд минус два, может представлять собой карборансодержащее соединение по настоящему изобретению при условии, что М отсутствует.
Настоящее изобретение включает также способы визуализации с помощью SPECT, PET или MRI, а также бимодальные формы терапии рака, такие как BNCT, XRT и PDT, которые требуют введения субъекту композиции, которая содержит одно или более порфириновых соединений, описанных выше. В предпочтительном варианте изобретения композиция представляет собой практически одно или более порфириновых соединений, описанных выше.
Подробное описание изобретения
Изобретение относится к карборансодержащим порфиринам (порфириновым соединениям) формулы:
R1, R2, R3 и R4, независимо, обозначают -NO2, -NH2, галоген или заместитель, представленный следующей формулой
при условии, что, по меньшей мере, один из R1 R2, R3 и R4 обозначает заместитель, изображенный формулой (2), и при условии, что, по меньшей мере, один из R1, R2, R3 и R4 обозначает заместитель, представленный как NO2, NH2 или галоген.
Заместители Y, независимо, находятся в одном или в обоих из орто-, мета- или параположений фенильного кольца и их количество составляет целое число от 1 до 4. Заместители Y обозначают водород, гидрокарбил, неароматический карбоциклический радикал (углеродный цикл), неароматический гетероциклический радикал, арил, алкиларил, арилалкил или алкильную, неароматическую карбоциклическую, неароматическую гетероциклическую, арильную, алкиларильную или арилалкильную группу, замещенную 1-4 гидрофильными группами, выбранными из групп: гидрокси, алкокси, -C(O)OR5, -SOR6, -SO2R6, нитро, амидо, уреидо, карбамато, -SR7, -NR8R9 или полиалкиленоксид; или заместитель, представленный формулой (3)
при условии, что, по меньшей мере, один из Y представлен формулой (3);
В формуле (3) Х обозначает кислород или серу; R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11, независимо, выбирают из водорода и C1-C4 гидрокарбила; а r обозначает 0 или целое число от 1 до 20.
Z обозначает карборановый кластер. Карборановый кластер состоит из атомов бора и атомов углерода. Карбораны представляют собой полиэдры (многогранники).
Z содержит, по меньшей мере, два атома углерода и, по меньшей мере, три атома бора, или, по меньшей мере, один атом углерода и; по меньшей мере, пять атомов бора в каркасной структуре. Некоторые примеры карборановых кластеров включают правильные полиэдрические карборановые кластеры, также известные как клозо структуры, а также ионизированные фрагменты полиэдрических кластеров, также известные как нидо структуры. Некоторые примеры предпочтительных карборанов по настоящему изобретению включают -С2НВ9Н10 или -С2НВ10Н10, где -С2НВ9Н10 обозначает нидо орто-, мета- или паракарборан, а -С2НВ10Н10 обозначает клозо орто-, мета- или паракарборан.
Введение электроноакцепторной группы, такой как нитрогруппа или галоген, в мезо- положения порфиринового кольца повышает сродство порфиринового макроцикла к электрону и, следовательно, делает получающееся в результате соединение более эффективным сенсибилизатором для рентгеновского излучения.
Электроноакцепторными группами могут являться -NO2, -NH2 или галоген. Галоген может представлять собой хлор, фтор, бром или йод. Предпочтительно, галоген представляет собой бром.
В предпочтительном варианте изобретения два из R1, R2, R3 и R4 обозначают -NO2. В другом предпочтительном варианте изобретения два из R1, R2, R3 и R4 обозначают -Br.
Гидрокарбильная (углеводородная) группа является линейной или разветвленной гидрокарбильной группой, содержащей 1-20 углеродных атомов, включающей, необязательно, до трех двойных или тройных связей. Некоторые примеры гидрокарбильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, вт-бутил, трет-бутил, пропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 3-бутинил, 2-метил-2-бутенил, н-пентил, додецил, гексадецил, октадецил и эйкозил.
Гидрокарбильная группа может быть незамещенной или иметь в качестве заместителей столько гидрофильных групп, сколько может допустить Гидрокарбильная группа, например, 1-4. Некоторые примеры подходящих гидрофильных групп включают гидрокси, алкокси, -C(O)OR5, -SOR6, -SO2R6, нитро, амидо, уреидо, карбамато, -SR7, -NR8R9 или полиалкиленоксида. R5, R6, R7, R8 и R9, независимо, выбирают из водорода и гидрокарбилных групп по определению выше, за исключением того, что гидрокарбильные группы для R5, R6, R7 и R8 содержат 1-4 атомов углерода.
Атомы углерода гидрокарбильной группы могут быть также замещены 1-4 гетероатомами. В данном описании гетероатомами являются О, S, N или NR10. R10 выбирают из водорода и гидрокарбильных групп по определению выше. Гетероатомы обычно не связаны друг с другом и, предпочтительно, отделены друг от друга, по меньшей мере, одним атомом углерода. Предпочтительно, на каждые два углеродных атома приходится не более одного гетероатома.
Неароматическое карбоциклическое или гетероциклическое кольцо представляет собой 4-, 5-, 6-, 7- или 8- членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо. Цикл может быть насыщенным или может содержать столько ненасыщенных (т.е. двойных или тройных) связей, сколько может допустить карбоциклическое кольцо.
Некоторые примеры насыщенных карбоциклических колец включают циклобутановое, циклопентановое, циклогексановое и циклогептановое кольцо. Некоторые примеры ненасыщенных карбоциклических колец включают циклобутеновое, циклопентеновое, циклогексеновое и 1,3- циклогептадиеновое кольцо.
Гетероциклическое кольцо содержит столько гетероатомов, т.е. О, S, N или NR10, сколько может допустить, например 1-4. Некоторые примеры насыщенных и ненасыщенных неароматических гетероциклических колец включают циклы пирролидинильный, пиперидиновый, тетрагидрофурановый, фурановый, тиофеновый, 1,3-оксазолидиновый, имидазольный и пиррольный. Гетероциклические кольца могут, необязательно, быть замещенными гидрокарбонилом по определению выше или 1-4 гидрофильными группами, также по определению выше.
Неароматическое карбоциклическое или гетероциклическое кольцо (цикл, циклическая система) может быть бициклическим. Некоторые примеры карбоциклических колец включают бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[3.3.0]октан, бицикло[4.3.0]нон-3-ен. Примеры неароматических гетероциклических колец (систем) включают 1,4-азабицикло[2.2.2]октан и 2-азабицикло [3.1.1]гептан.
Арильная группа может являться либо ароматической карбоциклической или гетероциклической группой. Ароматическое карбоциклическое кольцо, предпочтительно, представляет собой фенил.
Арильные кольца могут быть, необязательно, замещены гидрокарбилом по определению выше с образованию алкиларильной или алкилалкильной групп. Арильная, алкиларильная или алкилалкильная группы могут быть замещены 1-4 гидрофильными группами по определению выше.
Ароматические гетероциклические кольца содержат 1-4 гетероатома, а именно, О, S, N или NR10. Циклы, как правило, являются 5-, 6- или 7- членными. Некоторые примеры ароматических гетероциклических колец включают тиофеновый, пиридиновый, оксазольный, тиазольный, оксазиновый и пиразиновый циклы. Ароматическое гетероциклическое кольцо может быть замещено 1-4 гидрофильными группами по определению выше.
Любой из вышеуказанных циклов может быть также конденсирован с 1-3 дополнительных 5-, 6- или 7- членных арильных циклов. Некоторые примеры конденсированных циклов включают циклы (циклические системы) нафталина, антрацена, фенантрена, трифенилена, хризена, индолина, хинолина и тетраазанафталина (птеридина).
В данном описании алкоксигруппа содержит гидрокарбильный фрагмент по определению выше. Некоторые примеры алкоксигрупп включают группы метокси, этокси, пропокси, н-бутокси, трет-бутокси и додецилокси.
Полиалкиленоксид определяется формулой -(СН2)d-О-[(CH2)e-O-]x-[(СН2)f-O-]y-(СН2)g-OR', где, независимо, d обозначает 0 или целое число от 1 до 10, е обозначает 0 или целое число от 1 до 10, f обозначает число от 1 до 10, g обозначает число от 1 до 10, х и у, каждый независимо, обозначает 1 или 0, и R' обозначает либо Н, либо гидрокарбильную группу по определению выше, при условии, что когда е обозначает 0, тогда х обозначает 0; когда f обозначает 0, тогда у обозначает 0; когда е не обозначает 0, тогда х обозначает 1; и когда f не обозначает 0, тогда у обозначает 1.
Предпочтительным полиалкиленоксидом по изобретению является полиэтиленоксид. Полиэтиленоксид определяется формулой -(СН2)d-O-[(СН2)е-O-]х-[(СН2)f-O-]y-(СН2)g-OR', где, независимо, d обозначает 0 или 2, е обозначает 0 или 2, f обозначает 2, g обозначает 2, х и у, каждый независимо, обозначает 1 или 0, и R' обозначает либо Н, либо этильную группу, при условии, что когда е обозначает 0, тогда х обозначает 0; когда f обозначает 0, тогда у обозначает 0; когда е не обозначает 0, тогда х обозначает 1; и когда f не обозначает 0, тогда у обозначает 1.
В формуле (I) M может обозначать либо два иона водорода, единичный ион одновалентного металла, либо два иона одновалентного металла. Некоторые примеры подходящих ионов одновалентного металла включают Li+1, Na+1, К+1, Cu+1, Ag+1, Au+1 и Tl+1. Когда М обозначает ион одновалентного металла, заряд образующегося комплекса порфирин-металл нейтрализуется (уравновешивается) противокатионом. Некоторые примеры уравновешивающих (нейтрализующих) заряд катионов (противокатионов) включают любые из вышеприведенных ионов одновалентных металлов и аммониевые и фосфониевые катионы, такие как тетраметиламмоний, тетрабутиламмоний, тетрафениламмоний, тетраметилфосфоний, тетрабутилфосфоний и тетрафенилфосфоний. Противокатионы могут быть либо связаны, либо ассоциированы некоторым образом с комплексом порфирин-металл.
М может также обозначать ион двухвалентного металла. Некоторые примеры подходящих ионов двухвалентных металлов включают V+2, Mn+2, F+1, Ru+2, Co+2, Ni+2, Cu+2, Pd+2, Pt+2, Zn+2, Са+2, Mg+2, Sr+2 и Ва+2.
Или же М может обозначать ион трехвалентного, четырехвалентного, пятивалентного или шестивалентного металла. Некоторые примеры подходящих ионов трехвалентных металлов включают Gd+3, Y+3, In+3, Cr+3, Ga+3, Al+3, Eu+3 и Dy+3. Некоторые примеры подходящих ионов четырехвалентных металлов включают Те+4, Ge+4, Sn+4 и Pt+4. Примером подходящего иона пятивалентного металла является Tc+5. Некоторые примеры подходящих ионов пятивалентных металлов включают W+6, Tc+6 и Мо+6.
Заряд образующегося катионного комплекса порфирин-металл нейтрализуется соответствующим числом противоанионов. Анионы могут представлять собой моноанионы, дианионы или трианионы. Например, заряд катионного комплекса порфирин-металл с участием иона трехвалентного металла может нейтрализоваться единичным моноанионом с противоположным зарядом (противомоноанионом), а заряд такого комплекса с участием иона четырехвалентного металла может нейтрализоваться единичным противодианионом или двумя противомоноанионами и т.д.
Некоторые примеры подходящих противомоноанионов включают хлорид, перхлорат, сульфат, нитрат и тетрафторборат. Некоторые примеры подходящих дипротивоанионов включают оксид, сульфид или порфириновое соединение с зарядом минус два (дианион). Порфириновое соединение, имеющее заряд минус два (дианион), может представлять собой порфириновое соединение по настоящему изобретению при условии, что М отсутствует. Примером подходящего противотрианиона является фосфат.
Противомоноанион, противодианион или противотрианион может быть либо связан, либо ассоциирован некоторым образом с подходящим карборансодержащим порфирином по настоящему изобретению. Карборансодержащий порфирин может быть также связан или ассоциирован с нейтральными молекулами, такими как сольватирующие молекулы, например, воды, ацетонитрила, метанола и т.д.
М может представлять собой ион радиоактивного металла, визуализируемый с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT) или позитронной эмиссионной томографии (PET). Некоторые примеры радиоактивных металлов, применимых для SPECT, включают 67Cu, 99mTc и 111In, а примеры радиоактивных металлов, применимых для PET, включают 64Cu, 55Со. М может также являться радиоактивным металлом, применимым для терапии в качестве радиофармпрепарата. Некоторые примеры радиоактивных металлов, применимых для такой терапии, включают 90Y, 188Re, 67Cu.
М может также представлять собой ион парамагнитного металла, детектируемый магнит-резонансной томографией (MRI). Некоторые примеры таких металлов включают Mn, Fe, Co и Gd.
Помимо этого, М может представлять собой ион металла, пригодный для бор-нейтронозахватной терапии (БНЗТ, BNCT), рентгенотерапии (XRT) или фотодинамической терапии (PDT); или их комбинации. Ионы металлов, пригодные для BNCT, включают ионы металлов, описанные до настоящего времени, за исключением фотоактивных, таких как Zn и Sn. Такие фотоактивные металлы, и в частности фотоактивные металлы со сравнительно продолжительным периодом жизни триплетного состояния, являются предпочтительными для PDT. Так как доза для BNCT в 100-1000 раз выше, чем доза для PDT, это может привести в результате к значительной аккумуляции фотоактивных металлов в коже, если такие металлы используются в BNCT. Такая аккумуляция фотоактивного металла может вызвать биологическое поражение. По этим причинам фотоактивные металлы, такие как Zn и Sn нежелательны для BNCT или XRT, так как даже небольшое накопление их в коже может вызвать кожное поражение. Предпочтительными являются нефотоактивные металлы, такие как Cu, Со или Ni. Помимо этого, для XRT, высокие Z ионы, такие как Pt или Au, могут даже обеспечить дополнительный эффект киллинга клеток, если энергия рентгеновских лучей выше их К края.
Изобретение также относится к методам лечения опухолей. В предпочтительном варианте изобретения методом лечения злокачественных опухолей, в особенности опухолей мозга, является BNCT (бор-нейтронозахватная терапия). Клиническую BNCT злокачественных опухолей мозга проводили в медицинском отделении Национальной Лаборатории в Брукхевене (Brookhaven National Laboratory Medical Department), используя п-боронофенилаланин (ВРА) в качестве носителя бора (Chanana et al., Neurosurgery, 44, 1182-1192, 1999).
Описание способа BNCT из статьи Chanana et al. вводится в данное описание в качестве ссылки. Рядовые специалисты в данной области техники смогут легко адаптировать этот метод к соединениям по изобретению.
При BNCT злокачественных опухолей мозга в соответствии со способом по настоящему изобретению, например, пациенту сначала делают инфузию карборансодержащего порфирина формулы (I), высокообогащенного бором-10. Затем карборансодержащий порфирин концентрируется, предпочтительно, в опухоли мозга внутри объема эффективного облучения, который у опухолей мозга может составлять значительную часть мозга. Например, опухоли, локализованные в большей части одной полусферы или во всей этой полусфере мозга и в некоторой части противоположной полусферы или в целой противоположной полусфере мозга, могут аккумулировать борсодержащие порфирины.
Затем область опухоли облучают термическими нейтронами (первичное облучение), некоторые из них захватываются бором-10, концентрирующемся в опухоли. Относительная вероятность того, что медленные термальные нейтроны будут захвачены бор-10 нуклидом, высока по сравнению с вероятностью захвата всеми другими нуклидами, обычно присутствующими в тканях млекопитающих, при условии, что концентрация бора-10 в опухолевых тканях выше 30 мкг/г.
В ядерной реакции сразу после захвата нейтрона участвует очень малая часть ядер бор-10 в опухоли и вблизи опухоли, поэтому для того, чтобы BNCT была клинически эффективна, необходима высокая концентрация бора-10 в целевой ткани. Поэтому для того, чтобы концентрацию бора-10 в целевой ткани сделать максимальной, карборановые кластеры делают высокообогащенными бором-10. Конкретно, бор в карборановом кластере обогащают до содержания бора-10, по меньшей мере, 95атом%.
Преимуществом лечения рака по настоящему изобретению по сравнению с предыдущим уровнем техники является то, что борсодержащие порфирины по настоящему изобретению селективно накапливаются в новообразованиях в более высоких концентрациях и при повышенных отношениях содержания бора в мозге и крови, пораженных опухолью, к содержанию бора в здоровом мозге и здоровой крови по сравнению с применяемыми в настоящее время в клинике борсодержащими соединениями.
Кроме того, порфирины по настоящему изобретению, которые испытывались in vivo, являются нетоксическими в теоретически терапевтически эффективных дозах. Повышенная селективность и пониженная токсичность карборансодержащих порфиринов по настоящему изобретению способствуют селективной деструкции опухолевой ткани с минимальным нарушением здоровых тканей и функции тканей при облучении.
Другим преимуществом карборансодержащих порфиринов по настоящему изобретению является их повышенная полярность, сообщаемая полярными группами NO2, NH2 и галогеном. Более высокая полярность таких групп делает порфирины менее липофильными, что может влиять на уменьшение количества вводимого эмульгирующего сорастворителя. Следовательно, можно улучшить микролокализацию внутри опухолевой клетки, что дает повышенный относительный биологический эффект. Результаты ВЭЖХ показывают, что динитропорфирины и дибромпорфирины более полярны, так как у них меньше время удерживания, чем у медьсодержащего тетрафенилкарборанилпорфирина (CuTCPH) или медьсодержащего октабром-тетракарборанилфенилпорфирина(CuTCPBr).
Кроме того, когда Х в порфиринах обозначает кислород, простые эфирные связи в карборансодержащих порфиринах по настоящему изобретению более полярны, чем углерод- углеродные связи и, следовательно, обеспечивают дальнейшее уменьшение липофильности. В то же время простые эфирные связи обладают почти такой же устойчивостью к гидролизу и другим видам химического воздействия, что и углерод-углеродная связь.
Для накопления нужного количества соединения по настоящему изобретению в опухоли пациенту обычно вводят в виде системной инъекции или инфузии около 10-50 миллиграмм бора-10 на кг веса тела в фармацевтически приемлемом носителе. Носитель может включать такие имеющиеся в продаже растворители, как Кремофор EL, пропиленгликоль, Твин 80, полиэтиленгликоль или липосомы. Соединение вводят в виде одной или более доз, причем последнюю дозу дают, примерно, за один час - за одну неделю до облучения эпитермальными нейтронами.
Время экспозиции с нейтронами зависит от концентрации порфирина в крови, которая снижается во времени быстрее, чем концентрация порфирина в опухоли. Однако время (тайминг) введения карборансодержащего порфирина зависит от различных факторов, общеизвестных специалистам в области клинической BNCT, включая фармакокинетических характеристик соединения (например, скорости проникновения соединения в опухоль и кровеносные сосуды опухоли), и скорости экскреции из и/или метаболизма соединения в опухоли и различных других тканях, которые абсорбируют соединение.
В другом предпочтительном варианте изобретения способом лечения злокачественных опухолей является XRT. Как правило, XRT представляет собой обычную радиотерапию, которая включает низкоинтенсивным (с низкой линейной передачей энергии, LET) рентгеновским излучением, назначаемым в виде многократных фракций облучения в течение недель. Кроме того, это лечение может также включать радиохирургию, такую как гамма-нож, который применяют в виде значительно меньшего количества фракций или даже в виде одной фракции. В любом случае перед облучением в качестве бимодальной формы терапии можно вводить агент, повышающий радиацию. В настоящее время такие агенты, повышающие радиацию, включают соединения, такие как нитроимидазол или Gd тексафирин. В настоящем изобретении повышение (радиации) основано на селективной аккумуляции порфирина в опухолевой ткани в пролечиваемом объеме, с тем, чтобы последующее облучение поражало опухолевую ткань селективно относительно здоровых соседних тканей.
В другом предпочтительном варианте изобретения способом лечения злокачественных опухолей по настоящему изобретению является PDT. PDT является бимодальной формой терапии рака, основанной на аккумуляции порфирина в опухоли с последующим облучением опухоли красным лазерным лучом. В результате активации светом электрон порфирина возбуждается и переходит из синглетного основного состояния в синглетное возбужденное состояние. Затем электрон может либо вернуться в основное синглетное состояние с эмиссией света, вызывая флуоресценцию, или он может изменить свой спин за счет интеркомбинационной конверсии на триплетное состояние. При распаде триплета обратно до основного состояния синглета он может перенести энергию триплетному дикислороду (в основном триплетном состоянии), который образует высокореактивный синглетный кислород. Биомолекулы, которые наиболее легко реагируют с синглетным кислородом, включают ненасыщенные липиды и остатки альфа-аминокислот, каждый из которых является главным составляющим биологических мембран. За некоторым порогом обратимых или восстановимых поражений поражение мембран, особенно эндотелиальных клеток мембран, может привести к локальному тромбозу сосудов и остановке кровообращения.
При применении PDT по настоящему изобретению пациенту сначала вводят инъекцию или инфузию фотосенсибилизатора карборансодержащего порфирина формулы (I). Затем применяют волоконно-оптические зонды для освещения опухолевой ткани. Для злокачественных опухолей предпочтительно, чтобы пики оптической плотности PDT-фотосенсибилизаторов были в области достаточно длинных волн для проникновения в опухоль на максимальную глубину.
В предпочтительном варианте изобретения терапевтическое лечение злокачественных опухолей дополняется (усиливается) применением SPECT или PET. При использовании SPECT пациенту сначала, в виде инфузии или инъекции, вводят соединение формулы (1), в котором М обозначает ион радиоактивного металла, испускающего гамма-лучи. Затем неинвазивным способом сканируют голову пациента и концентрацию радионуклида, и, следовательно, опосредованно, среднюю концентрацию бора, определяют (изображают) в каждом пикселе или векселе, представляющем мозг или ткань опухоли мозга. При этом на каждом изображении мозга можно провести линии контура, изображающие зоны с одинаковой концентрацией бора-10.
Метод SPECT мозга, по меньшей мере, на порядок более чувствителен к следам изотопов, чем обычная радиография или компьютерная томография. Кроме того, результаты SPECT, в отличие от обычной радиографии, можно анализировать, получая количественную информацию либо в определенных объемах, либо в векселях изображений мозга, при концентрациях бора, релевантных лечению методом BNCT как на стадии разработки, так и на стадии осуществления. SPECT сканирование может показать присутствие опухоли у пациента, а также его локализацию в головном мозге или в другом месте тела. SPECT сканирование является неинвазивным, быстрым и удобным.
Однако визуализируемый с помощью позитронно-эмиссионной PET радиоизотоп Cu-64 является более легкодоступным, чем Cu-67, используемый в SPECT. В связи со значительно большей доступностью Cu-64 мы проводили преклинические PET исследования, используя порфирин, меченный Cu-64.
В другом предпочтительном варианте изобретения терапевтическое лечение злокачественных опухолей дополняется MRI. При использовании MRI пациенту сначала с помощью инъекции или инфузии вводят раствор карборансодержащего порфирина формулы (1), хелатированного подходящим парамагнитным ионом металла. При опухоли мозга сканируют затем голову пациента и визуализируют и количественно определяют концентрацию парамагнитного иона металла, следовательно, концентрацию бора в головном мозге. Метод MRI, использующий соединения по настоящему изобретению, может сделать возможным быстрое улучшенное нацеливание и планирование нейтронного облучения при BNCT до, во время и после инфузии, когда борсодержащее соединение перераспределяется в крови, опухолевой и здоровой ткани.
Синтез карборансодержащих порфиринов по настоящему изобретению проводят в виде ряда отдельных стадий. Ниже сначала кратко описываются стадии синтеза, необходимые для получения предпочтительных карборансодержащих нитропорфиринов по настоящему изобретению, причем два заместителя из R1, R2, R3 и R4 обозначают карборанилметоксифенильные группы и два заместителя обозначают нитрогруппы. Специалисты в данной области техники легко могут определить условия этих реакций.
В конкретных примерах описан предпочтительный метод синтеза соединений по настоящему изобретению. Объем данного изобретения никоим образом не ограничивается примерами, представленными в данном описании. Например, карборанилпорфиринамины и карборанилпорфирингалогениды можно синтезировать, используя смесь различных исходных и осуществляя аналогичную реакцию, такую как циклизация Линдсея (Lindsey), показанную на реакционной схеме 2.
Реакционная схема 1
где Х обозначает О или S, a Z обозначает любой карборановый кластер, содержащий, по меньшей мере, два атома углерода и, по меньшей мере, три атома бора, или, по меньшей мере, один атом углерода и, по меньшей мере, пять атомов бора в каркасной структуре. В условиях циклизации по Линдсею в качестве кислотного катализатора используют кислоту Льюиса, такую как трехфтористый бор, или кислоту Бренстеда, такую как трифторуксусная кислота, в неполярном апротонном растворителе, таком как хлористый метилен (DCM). Например, карборановый кластер может представлять собой -С2НВ9Н10 или -С2НВ10Н10, где -С2НВ9Н10 обозначает нидо орто-, мета- или пара- карборан, а -С2НВ10Н10 обозначает клозо орто-, мета- или пара-карборан.
Реакционная схема 2
где Х и Z имеют значение по определению выше. Q обозначает -NO2, -NH2 или галоген. Более подробно условия реакции описаны в примерах 4 и 6.
Реакционная схема 3
где Х и Z имеют значение по определению выше. В предпочтительном варианте изобретения М выбирают из группы, состоящей из ванадия (V), марганца (Mn), железа (Fe), рутения (Ru), технеция (Те), хрома (Cr), платины (Pt), кобальта (Со), никеля (Ni), меди (Cu), цинка (Zn), германия (Ge), индия (In), олова (Sn), иттрия (Y), золота (Au), бария (Ва), вольфрама (W) и гадолиния (Gd). В более предпочтительном варианте изобретения М обозначает (Cu) или никель (Ni). Используемая соль металла содержит ион металла М, хелатированного порфирином. Например, для соединения, в котором М, желательно, обозначает медь, в качестве соли металла можно использовать ацетат меди, т.е. Cu(ОАс)2.H2O. Растворитель А представляет собой любой растворитель или смесь растворителей, способный(ая), по меньшей мере, частично растворять порфирин и соль металла и не препятствующая включению металла в порфирин.
Порфирин V получают по реакционным схемам 1-3. Подробно синтез описан в примерах 1-5, см. ниже. Порфирин V имеет следующую структуру:
В вышеприведенном Порфирине V R1 и R3 обозначают - NO2; R2 и R4 представлены формулой (2); Y представлен формулой (3); R10 и R11 обозначают Н; Z обозначает -С2НВ10Н10 карборан; заместители Y находятся в метаположении фенильного кольца; и М обозначает Cu.
Порфирин VII получают по реакционным схемам 1-3. Синтез подробно описан далее, в примерах 1-4 и 6-7. Порфирин VII имеет следующую структуру:
В вышеприведенном Порфирине VII R1 и R3 обозначают -Br; R2 и R4 представлены формулой (2); Y представлен формулой (3); R10 и R11 обозначают Н; Z обозначает -С2НВ10Н10 карборан; заместители Y находятся в метаположении фенильного кольца; и М обозначает Cu.
Примеры
Примеры представлены ниже с целью иллюстрации и для того, чтобы описать лучший способ по изобретению в настоящее время. Объем изобретения никоим образом не ограничивается представленными в данном описании примерами.
Пример 1
Синтез пиррометана (I)
Приррометан 1 получают по методике Clezy and Smythe, Aust J Chem, 1969, 22, 239 и Bruckner et al., J Porph Phthal, 1998, 2, 455. Коротко говоря, дипиррилтион, полученный из пиррола и тиофосгена, восстанавливают натрийборогидридом, получая пиррометан (I).
Пример 2
Синтез 3-о-карборанилметоксибензальдегида (II)
3-о-Карборанилметоксибензальдегид (II) синтезируют по методу, описанному Miura et al., Tet Let, 1990, 31, 2247-2250.
Пример 3
Синтез дикарборанилфенилпорфирина (III)
Получают по методу, аналогичному описанному Bruckner et al., J Porph Phthal, 1998, 2, 455. Пиррометан (I) (97 мг, 0.66 ммоля) растворяют в сухом DCM (120 мл) в чистой сухой колбе на 250 мл, снабженной магнитной мешалкой. Раствор дезоксигенируют, продувая через него азот при перемешивании в течение 10 мин. Прибавляют 3-о-Карборанилметоксибензальдегид (II) (172 мг, 0.699 ммоля) и раствор дезоксигенируют еще в течение 5 мин. К раствору прибавляют трифторуксусную кислоту [ТФК, TFA] (11.5 мл, 0.155 ммоля) и раствор оставляют на ночь перемешиваться при комнатной температуре в атомосфере азота. Через ~18 час прибавляют п-хлоранил (500 мг, 2.03 ммоля), после чего раствор немедленно окрашивается в темно-бордовый цвет. Раствор кипятят в течение 1 часа, после чего спектр оптического поглощения показывает наличие нужного порфирина. Прибавляют водный раствор бисульфита натрия для восстановления избыточного п-хлоранила до гидрохинона, что упрощает очистку. Через 10 мин реакционную смесь обрабатывают, добавляя DCM, несколько раз промывают органический слой водой/рассолом и сушат органический слой безводным сульфатом натрия. Растворители удаляют и красный остаток растирают с метанолом для удаления гидрохинона. Твердое вещество пурпурного цвета очищают флеш-хроматографией (силикагель. 30% гексана/DCM), выход ~27 мг (~9%).
Продукт имеет следующий 1H ЯМР спектр (м.д., растворитель CDCl3): 10.344 (с, 2Н, Н метина); 9.419 (д, J=4.6 Гц, 4Н, Н пиррола); 9.058 (д, J=4.6 Гц, 4Н, Н пиррола); 7.9 73 (д, J=7.1 Гц, 2Н, ArH); 7/720-7/7 68 (м, 6Н, ArH); 4.656 (с, 4Н, ОСН2-карборан); 4.220 (с, 2Н, СН карборана); 1.5-2.9 (уш м, 20 Н, ВН) - 3.177 (с, 2Н, NH). Электронный спектр поглощения (УФ- видимый свет) продукта (в хлористом метилене) имеет следующие максимумы в нанометрах длин волн: 406, 502, 535, 574.
Пример 4
Синтез 5,15-динитро-10,20-бис(3-[о-карборанилметокси]фенил)порфирина (IV)
Получают по методу, аналогичному описанному Arnold et al, Aus J Chem, 1997, 50, 495-503. Дикарборанилфенилпорфирин (III) (20 мг, 0.025 ммоля) растворяют в безводном 1,2-дихлорэтане (DCE) (15 мл) и безводном ацетонитриле (15 мл) в чистой сухой колбе на 100 мл, снабженной магнитной мешалкой под азотом. К раствору порфирина прибавляют раствор йода (64 мг, 0.25 ммоля) в ацетонитриле (5 мл) и перемешивают при кипячении 1 час. К этому раствору прибавляют раствор нитрита серебра (80 мг, 0.53 ммоля) в ацетонитриле (5 мл) и перемешивают еще 2 час при кипячении, а затем в течение ночи при комнатной температуре. ТСХ (силикагель, 30% гексана/DCM) показывает присутствие нового продукта почти с таким же Rf, но зеленого, а не красного. Оптический спектр показывает, что это, по-видимому, заданный продукт. Реакционную смесь фильтруют через стеклянный фильтр и растворители отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в хлороформе и элюируют через небольшой слой силикагеля.
Продукт имеет следующий 1H ЯМР спектр (м.д., растворитель CDCl3): 9.31 (д, J=4.1 Гц, 4Н, Н пиррола); 9.00 (д, J=4.1 Гц, 4Н, Н пиррола); 7.889 (м, 2Н, ArH); 7.739-7.778 (м, 2Н, ArH); 7.65-7.671 (м, 2Н, ArH); 7.339-7.365 (м, 2Н, ArH); 4.650 (с, 4Н, ОСН2-карборан); 3.490 (с, 2Н, карборан СН); 1.5-2.9 (уш м, 20Н, ВН); -3.10 (с, 2Н, NH). Электронный спектр поглощения (УФ-видимый свет) продукта (в хлористом метилене) имеет следующие максимумы в нанометрах длин волн: 421, 513, 555, 589, 652.
Пример 5
Синтез медь (II) 5,15-динитро-10,20-бис(3-[о-карборанилметокси]фенил) порфирина (V)
Свободное основание 5,15-динитро-10,20-бис(3-[о-карборанилметокси]фенил)порфирин (IV) растворяют в хлороформе и к этому раствору прибавляют ацетат меди(II) моногидрат. Смесь кипятят при перемешивании в течение ночи. Оптическая спектроскопия показывает, что металлирование завершено. К реакционной смеси прибавляют DCM и трижды промывают водой, сушат (безводным сульфатом натрия) и отгоняют растворители.
Электронный спектр поглощения (УФ-видимый свет) продукта (в хлористом метилене) имеет следующие максимумы в нанометрах длин волн: 426, 545, 583.
Пример 6
Синтез 5,15-дибром-10,20-бис(3-[о-карборанилметокси]фенил)порфирина (VI)
Дикарборанилфенилпорфирин (III) обрабатывают N-бромсукцинимидом (NBS) по методу, аналогичному описанному С.Liu et al., (Chem Comm 2006, 770-772), a именно, исходный порфирин IV (126 мг, 0.156 ммоля) растворяют в смеси DCM: метанол (9/1 об/об; 30 мл). К этому раствору при перемешивании при комнатной температуре прибавляют NBS (55.6 мг, 0.312 ммоля). Примерно через 15 минут оптический спектр поглощения и ТСХ (TLC) (в 50% гексана в DCM) показывают отсутствие исходного. В оптическом спектре наблюдается сдвиг полосы Сорета в красную область с 406 к 421 нм, а TLC показывает присутствие менее полярного продукта. Реакцию прекращают, добавляя воду, и реакционную смесь обрабатывают. Сырой продукт очищают, используя элюцию с помощью DCM через слой силикагеля. Далее отфильтровывают продукт (48 мг), не растворимый в DCM, и объединяют его с продуктом (44 мг), очищенным препаративной ТСХ (диоксид кремния; 10% этилацетата в гексане). По данным ВЭЖХ отфильтрованный продукт имеет чистоту 90%, а продукт, очищенный с помощью ТСХ, имеет чистоту 83%. Общий выход в расчете на чистоту 100% составляет 84 мг (53%).
1H ЯМР спектр показывает, что мезопротоны отсутствуют. 1H ЯМР спектр (м.д., растворитель CDCl3): 9.628 (д, J=3.6 Гц, 4Н, Н пиррола); 8.815 (д, J=4.4 Гц, 4Н, Н пиррола); 7.867 (д, 2Н, ArH); 7.654-7.725 (м, 2Н, ArH); 7.296- 7.324 (м, 2Н, ArH); (м, 2Н, ArH); 4.628 (с, 4Н, ОCH2-карборан); 4.190 (с, 2Н, карборан СН); 1.5-3.0 (уш м, 20Н, ВН); -2.766 (с, 2Н, NH),
Пример 7
Синтез медь(II) 5,15-дибром-10,20-бис(3-[о-карборанилметокси]фенил) порфирина (VII)
Свободное основание дибромпорфирин VI металлируют ацетатом меди с образованием Cu(II) порфирина по методике, описанной в Примере 5. Получают 12.4 мг медьсодержащего порфирина VII с чистотой 90% (аналитическая ВЭЖХ). Спектр UV-Vis в DCMmax(нм): 418, 546. C38H42N4O2B20Br2Cu вычислено 1026.330; MALDI-TOF в дитраноле в качестве матрицы: m/z=1026.93.
Пример 8
Приготовление растворов порфиринов
Порфирин (V) эмульгируют в растворе 9% Кремофора EL и 18% пропиленгликоля в физиологическом солевом растворе.
Для приготовления раствора, содержащего ~3.7 мг/мл порфирина в растворе 9% Кремофора EL (CRM) и 18% пропиленгликоля (PRG), порфирин растворяют в тетрагидрофуране (THF) (1.5% от общего объема), а затем нагревают при 40°С 15 мин. Затем добавляют CRM (9% от общего объема) и смесь нагревают при 60°С 2 часа, при этом отгоняется основная часть THF. Охлаждают до комнатной температуры, прибавляют PRG (18% от общего объема), а затем при энергичном перемешивании по каплям медленно прибавляют физиологический солевой раствор (71.5% от общего объема). Раствор дегазируют, перемешивая в вакууме (~30 мм Hg, 4 кПа) 30-60 мин, а затем фильтруют (Millipore, 8 мкм).
Пример 9
Биораспределение порфиринового соединения V в организме мышей, несущих ЕМТ-6 карциномы
Мышам BALB/c, несущим карциномы молочной железы ЕМТ-6, имплантированные подкожно с дорсальной стороны грудной клетки, вводят общую дозу 105 миллиграмм порфиринового соединения V на килограмм веса тела (23.7 мг В/кг). В первый и второй дни после последней инъекции мышей умерщвляют и берут опухоль, кровь, мозг и печень для анализа на бор. Перед анализом на бор кровь сначала анализируют для определения гематологических показателей, которые показывают токсичность. На Таблице 1 показаны средние концентрации бора для различных типов ткани мышей BALB/c.
Таблица 1 | ||
Средние концентрации бора (мкг/г сырой ткани) в различных тканях мышей (n=5), получивших 105 мг/кг порфиринового соединения V (23.7 мг В/кг) в виде 3 интраперитонеальных (i.p.) инъекций за 8 часов в 1й или 2й дни после последней инъекции. Значения даны как среднее ± стандартное отклонение (девиация) | ||
Время после последней инъекции (дни) | 1 | 2 |
Число мышей | 5 | 5 |
Опухоль (мкг В/г) | 39.2±4.4 | 49.8±12.9 |
Кровь (мкг В/г) | 34.6±26.9 | 1.5±0.4 |
Кожа (ушная раковина) (мкг В/г) | 3.6±13.0 | 4.8±1.6 |
Головной мозг (мкг В/г) | 0.5±0.4 | 0.1±0.1 |
Печень (мкг В/г) | 145±38 | 226±25 |
Селезенка (мкг В/г) | 76.1±8.6 | 158±19 |
Почки (мкг В/г) | 12.7±6.9 | 7.1±0.5 |
Легкие (мкг В/г) | -- | 8.5±3.0 |
Сердце (мкг В/г) | 9.1±3.8 | 7.5±0.6 |
Фекалии (мкг В/г) | -- | 15.2±20.8 |
Пример 10
Изменение веса и гематологических показателей в результате введения порфирина V
Таблица 2 | ||||
Изменение веса и гематологических показателей у мышей, получивших 105 мг/кг порфиринового соединения V (23.7 мг В/кг) в 1й или 2й дни после последней инъекции. Значения даны как среднее ± стандартное отклонение (девиация) | ||||
Соединение | Порфириновое соединение V | Контроль | Порфириновое соединение V | Контроль |
Время после последней инъекции (дни) | 1 | 1 | 2 | 2 |
% изменение веса | -0.8±1.8 | 0±2.7 | -1.7±1.7 | 2.1±1.4 |
Число тромбоцитов (м/м3) | 1349±294 | 1276±83 | 515±160 | 1138±258 |
Число лейкоцитов (м/м3) | 9.9±2.6 | 4.9±2.2 | 11.8±1.8 | 7.5±2.0 |
Результаты предварительного исследования биораспределения показывают, что порфирин V является, по-видимому, перспективным кандидатом в качестве сенсибилизатора как для BNCT, так и для XRT. Хотя отношение бора в опухоли: крови составляет только 1:1 через один день после инъекций, оно повышается до >30:1 через два дня после инъекций. При относительно низкой дозе порфирина лишь ~100 мг/кг (24 мг/кг В) к опухоли доставляется, значительное количество бора, ~50 частей на миллион (м.д.). Напротив, величины для печени и селезенки ниже, чем можно было ожидать, даже для такой низкой дозы. Способность бора и порфирина нацеливаться на опухоль, в процентах от инъецируемой в опухоль дозы на грамм сырой ткани (~10.5%/г), следует считать довольно эффективной по сравнению с CuTCPH, наиболее изученным порфирином этого класса, способность которого составляет 6.1%/г на той же модели опухоли.
Пример 11
Биораспределение порфиринового соединения VII в организме мышей, несущих ЕМТ-6 карциномы
Соединение VII вводят мышам, несущим опухоль, аналогично Примеру 8, но в немного более высокой общей дозе 143 мг/кг веса тела в виде 3 i.p.инъекций за 8 часов.
Таблица 3 | ||
Средние концентрации бора (мкг/г сырой ткани) в различных тканях мышей (n=5), получивших 143 мг/кг порфиринового соединения VII (30 мг В/кг) в виде 3 интраперитонеальных (i.p.) инъекций за 8 часов в 1й или 2й дни после последней инъекции. Значения даны как среднее ± стандартное отклонение (девиация) | ||
Время после последней инъекции (дни) | 1 | 2 |
Число мышей | 5 | 5 |
Опухоль (мкг В/г) | 67.1±8.5 | 76.9±14.1 |
Кровь (мкг В/г) | 105±20 | 12.1±9.7 |
Кожа (ушная раковина) (мкг В/г) | 9.2±1.8 | 7.7±1.7 |
Головной мозг (мкг В/г) | 1.9±0.5 | 0.1±0.2 |
Печень (мкг В/г) | 183±19 | 263±34 |
Селезенка (мкг В/г) | 107±11 | 160±15 |
Почки (мкг В/г) | 38.7±7.0 | 13.0±3.6 |
Легкие (мкг В/г) | 35.8±3.7 | 17.8±6.2 |
Сердце (мкг В/г) | 20.4±4.6 | 9.4±1.1 |
Фекалии (мкг В/г) | 11.2±2.3 | 4.9±0.6 |
Пример 12
Таблица 4 | ||||
Изменение веса и гематологических показателей у мышей, получивших 143 мг/кг порфиринового соединения VII (30 мг В/кг) в 1й или 2й дни после последней инъекции. Значения даны как среднее ± стандартное отклонение (девиация) | ||||
Соединение | Порфириновое соединение VII | Контроль | Порфириновое соединение VII | Контроль |
Время после последней инъекции (дни) | 1 | 1 | 2 | 2 |
% Изменение веса | -0.3±1.4 | 0±2.7 | 0.2±2.2 | 2.1±1.4 |
Число тромбоцитов (м/м3) | 1461±229 | 1276±83 | 790±227 | 1138±258 |
Число лейкоцитов (м/м3) | 8.8±1.3 | 4.9±2.2 | 11.8±1.8 | 11.0±0.7 |
Данные биораспределения порфирина VII, приведенные в Таблице 3, показывают, что аналогично другим липофильным порфиринам, содержащим четыре тетракарборанилфенильных фрагмента в мезоположении вместо двух в данном изобретении, к опухолевой ткани можно доставить высокие количества бора и порфирина. Хотя отношение бора в опухоли: крови составляет менее 1:1 через один день после последней инъекции, еще через один день оно повышается до ~7:1, причем в опухоли концентрация бора немного выше. Это немного, если в этой дозе какая-либо токсичность ассоциируется с порфирином.
Таким образом, хотя описаны предпочтительные варианты настоящего изобретения, специалисты в данной области техники понимают, что, не отступая от сущности изобретения, можно осуществить другие варианты изобретения, которые включают все такие дополнительные модификации и изменения, которые входят в формулу изобретения.
Claims (24)
1. Соединение формулы
,
где R1, R2, R3 и R4 независимо обозначают -NO2, галоген или заместитель, представленный следующей формулой
;
где заместители Y независимо находятся в орто-, мета- или пара-положении в фенильном кольце и независимо обозначают водород или заместитель, представленный формулой (3)
при условии, что, по меньшей мере, один из R1, R2, R3 и R4 обозначает заместитель, изображенный формулой (2), где Y представлен формулой (3);
где Х обозначает кислород или серу;
R10 и R11 независимо выбирают из водорода и C1-C4 гидрокарбила;
Z обозначает карборановый кластер, содержащий, по меньшей мере, два атома углерода и, по меньшей мере, три атома бора или, по меньшей мере, один атом углерода и, по меньшей мере, пять атомов бора в каркасной структуре;
r обозначает 0 или целое число от 1 до 20;
а обозначает целое число от 1 до 4; и
также при условии, что, по меньшей мере, один из R1, R2, R3 и R4 обозначает заместитель, представленный -NO2 или галогеном; и
М обозначает либо два иона водорода, ион двухвалентного металла, ион трехвалентного металла, ион четырехвалентного металла, причем заряд комплекса порфирин-металл, образованного ионом трехвалентного, четырехвалентного металла, нейтрализован соответствующим числом противоанионов, дианионов.
,
где R1, R2, R3 и R4 независимо обозначают -NO2, галоген или заместитель, представленный следующей формулой
;
где заместители Y независимо находятся в орто-, мета- или пара-положении в фенильном кольце и независимо обозначают водород или заместитель, представленный формулой (3)
при условии, что, по меньшей мере, один из R1, R2, R3 и R4 обозначает заместитель, изображенный формулой (2), где Y представлен формулой (3);
где Х обозначает кислород или серу;
R10 и R11 независимо выбирают из водорода и C1-C4 гидрокарбила;
Z обозначает карборановый кластер, содержащий, по меньшей мере, два атома углерода и, по меньшей мере, три атома бора или, по меньшей мере, один атом углерода и, по меньшей мере, пять атомов бора в каркасной структуре;
r обозначает 0 или целое число от 1 до 20;
а обозначает целое число от 1 до 4; и
также при условии, что, по меньшей мере, один из R1, R2, R3 и R4 обозначает заместитель, представленный -NO2 или галогеном; и
М обозначает либо два иона водорода, ион двухвалентного металла, ион трехвалентного металла, ион четырехвалентного металла, причем заряд комплекса порфирин-металл, образованного ионом трехвалентного, четырехвалентного металла, нейтрализован соответствующим числом противоанионов, дианионов.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Z выбирают из карборанов -С2НВ9Н10 или -C2HB10H10, где -C2HB9H10 обозначает нидо орто-, мета- или пара-карборан, а -С2НВ10Н10 обозначает клозо орто-, мета- или пара-карборан.
3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что М обозначает ион радиоактивного металла, применимый в опосредуемой радиоизотопами радиационной терапии или визуализируемый с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT) или позитронной эмиссионной томографии (PET), ион парамагнитного металла, детектируемый магнито-резонансной томографией (MRI), ион металла, пригодный для бор-нейтронозахватной терапии (БНЗТ, BNCT), рентгенотерапии (XRT) или фотодинамической терапии (PDT) или их комбинации.
4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что М обозначает ванадий, марганец, железо, рутений, технеций, хром, платину, кобальт, никель, медь, цинк, германий, индий, олово, иттрий, золото, барий, вольфрам или гадолиний.
5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
i. два из R1, R2, R3 и R4 обозначают заместители, представленные формулой (2);
ii. а обозначает 1;
iii. Y представлен формулой (3);
iv. заместители Y находятся в мета-положениях фенильных циклов; и
v. два заместителя R1-R4, не представленные формулой (2), обозначают -NO2 или галоген.
i. два из R1, R2, R3 и R4 обозначают заместители, представленные формулой (2);
ii. а обозначает 1;
iii. Y представлен формулой (3);
iv. заместители Y находятся в мета-положениях фенильных циклов; и
v. два заместителя R1-R4, не представленные формулой (2), обозначают -NO2 или галоген.
6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что заместители, представленные формулой (2), находятся в цис-положении ("цис-конфигурации").
7. Соединение по п.5, отличающееся тем, что заместители, представленные формулой (2), находятся в транс-положении ("транс-конфигурации").
8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что два заместителя из R1-R4, не представленные формулой (2), обозначают -NO2 или -Br.
9. Соединение по п.8, отличающееся тем, что Z выбирают из карборанов -С2НВ9Н10 или -C1HB10H10, где -C2HB9H10 обозначает нидо орто-, мета- или пара-карборан, а -С2НВ10Н10 обозначает клозо орто-, мета- или пара-карборан.
10. Соединение по п.9, отличающееся тем, что М обозначает ванадий, марганец, железо, рутений, технеций, хром, платину, кобальт, никель, медь, цинк, германий, индий, олово, иттрий, золото, барий, вольфрам или гадолиний.
11. Соединение по п.10, отличающееся тем, что Х обозначает кислород, R10 и R11 обозначают водород и r обозначает 1.
12. Способ визуализации опухоли и соседних тканей у субъекта, включающий введение этому субъекту композиции, содержащей соединение формулы
,
где R1, R2, R3 и R4 независимо обозначают -NO2, галоген или заместитель, представленный следующей формулой
;
где заместители Y независимо находятся в орто-, мета- или пара-положении в фенильном кольце и независимо обозначают водород или заместитель, представленный формулой (3)
при условии, что, по меньшей мере, один из R1, R2, R3 и R4 обозначает заместитель, представленный формулой (2), где Y представлен формулой (3);
где Х обозначает кислород или серу;
R10 и R11 независимо выбирают из водорода и C1-C4 гидрокарбила;
Z обозначает карборановый кластер, содержащий, по меньшей мере, два атома углерода и, по меньшей мере, три атома бора или, по меньшей мере, один атом углерода и, по меньшей мере, пять атомов бора в каркасной структуре;
r обозначает 0 или целое число от 1 до 20;
а обозначает целое число от 1 до 4; и
также при условии, что, по меньшей мере, один из R1, R2, R3 и R4 обозначает заместитель, представленный -NO2 или галогеном; и
М обозначает либо два иона водорода, ион двухвалентного металла, ион трехвалентного металла, ион четырехвалентного металла, причем заряд комплекса порфирин-металл, образованного ионом трехвалентного, четырехвалентного металла, нейтрализован соответствующим числом противоанионов, дианионов; и диагностическую визуализацию указанного субъекта.
,
где R1, R2, R3 и R4 независимо обозначают -NO2, галоген или заместитель, представленный следующей формулой
;
где заместители Y независимо находятся в орто-, мета- или пара-положении в фенильном кольце и независимо обозначают водород или заместитель, представленный формулой (3)
при условии, что, по меньшей мере, один из R1, R2, R3 и R4 обозначает заместитель, представленный формулой (2), где Y представлен формулой (3);
где Х обозначает кислород или серу;
R10 и R11 независимо выбирают из водорода и C1-C4 гидрокарбила;
Z обозначает карборановый кластер, содержащий, по меньшей мере, два атома углерода и, по меньшей мере, три атома бора или, по меньшей мере, один атом углерода и, по меньшей мере, пять атомов бора в каркасной структуре;
r обозначает 0 или целое число от 1 до 20;
а обозначает целое число от 1 до 4; и
также при условии, что, по меньшей мере, один из R1, R2, R3 и R4 обозначает заместитель, представленный -NO2 или галогеном; и
М обозначает либо два иона водорода, ион двухвалентного металла, ион трехвалентного металла, ион четырехвалентного металла, причем заряд комплекса порфирин-металл, образованного ионом трехвалентного, четырехвалентного металла, нейтрализован соответствующим числом противоанионов, дианионов; и диагностическую визуализацию указанного субъекта.
13. Способ визуализации опухоли и соседних тканей у субъекта, включающий введение этому субъекту композиции, содержащей соединение формулы
,
где
i. два заместителя из R1, R2, R3 и R4 представлены формулой (2);
ii. а обозначает 1;
iii. Y представлен формулой (3);
iv. заместители Y находятся в мета-положении фенильного кольца;
v. два заместителя из R1-R4, не представленные формулой (2), обозначают -NO2 или Br;
vi. заместители, представленные формулой (2), находятся в трансположении ("транс-конфигурации");
vii. Z выбирают из карборанов -C2HB9H10 или -С2НВ10Н10, где -C2HB9H10 обозначает нидо орто-, мета- или пара-карборан, а -С2НВ10Н10 обозначает клозо орто-, мета- или пара-карборан;
viii. M обозначает ванадий, марганец, железо, рутений, технеций, хром, платину, кобальт, никель, медь, цинк, германий, индий, олово, иттрий, золото, барий, вольфрам или гадолиний; и
ix. Х обозначает кислород, R10 и R11 обозначают водород и r обозначает 1;
и визуализацию указанного субъекта.
,
где
i. два заместителя из R1, R2, R3 и R4 представлены формулой (2);
ii. а обозначает 1;
iii. Y представлен формулой (3);
iv. заместители Y находятся в мета-положении фенильного кольца;
v. два заместителя из R1-R4, не представленные формулой (2), обозначают -NO2 или Br;
vi. заместители, представленные формулой (2), находятся в трансположении ("транс-конфигурации");
vii. Z выбирают из карборанов -C2HB9H10 или -С2НВ10Н10, где -C2HB9H10 обозначает нидо орто-, мета- или пара-карборан, а -С2НВ10Н10 обозначает клозо орто-, мета- или пара-карборан;
viii. M обозначает ванадий, марганец, железо, рутений, технеций, хром, платину, кобальт, никель, медь, цинк, германий, индий, олово, иттрий, золото, барий, вольфрам или гадолиний; и
ix. Х обозначает кислород, R10 и R11 обозначают водород и r обозначает 1;
и визуализацию указанного субъекта.
14. Способ по любому из пп.12 или 13, отличающийся тем, что указанную визуализацию осуществляют методом, выбранным из магнито-резонансной томографии (MRI), однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT) или позитронной эмиссионной томографии (PET).
15. Способ бимодальной формы терапии рака у субъекта, включающий введение субъекту композиции, содержащей соединение формулы
,
где R1, R2, R3 и R4 независимо обозначают -NO2, галоген или заместитель, представленный следующей формулой
,
где заместители Y независимо находятся в орто-, мета- или пара-положении фенильном кольце и независимо обозначают водород или заместитель, представленный формулой (3)
при условии, что, по меньшей мере, один из R1, R2, R3 и R4 обозначает заместитель, представленный формулой (2), где Y представлен формулой (3);
где Х обозначает кислород или серу;
R10 и R11 независимо выбирают из водорода и C1-C4 гидрокарбила;
Z обозначает карборановый кластер, содержащий, по меньшей мере, два атома углерода и, по меньшей мере, три атома бора или, по меньшей мере, один атом углерода и, по меньшей мере, пять атомов бора в каркасной структуре;
r обозначает 0 или целое число от 1 до 20;
а обозначает целое число от 1 до 4; и
также при условии, что, по меньшей мере, один из R1, R2, R3 и R4 обозначает заместитель, представленный -NO2 или галогеном; и
М обозначает либо два иона водорода, ион двухвалентного металла, ион трехвалентного металла, ион четырехвалентного металла, причем заряд комплекса порфирин-металл, образованного ионом трехвалентного, четырехвалентного металла, нейтрализован соответствующим числом противоанионов, противодианионов;
и облучение указанного субъекта.
,
где R1, R2, R3 и R4 независимо обозначают -NO2, галоген или заместитель, представленный следующей формулой
,
где заместители Y независимо находятся в орто-, мета- или пара-положении фенильном кольце и независимо обозначают водород или заместитель, представленный формулой (3)
при условии, что, по меньшей мере, один из R1, R2, R3 и R4 обозначает заместитель, представленный формулой (2), где Y представлен формулой (3);
где Х обозначает кислород или серу;
R10 и R11 независимо выбирают из водорода и C1-C4 гидрокарбила;
Z обозначает карборановый кластер, содержащий, по меньшей мере, два атома углерода и, по меньшей мере, три атома бора или, по меньшей мере, один атом углерода и, по меньшей мере, пять атомов бора в каркасной структуре;
r обозначает 0 или целое число от 1 до 20;
а обозначает целое число от 1 до 4; и
также при условии, что, по меньшей мере, один из R1, R2, R3 и R4 обозначает заместитель, представленный -NO2 или галогеном; и
М обозначает либо два иона водорода, ион двухвалентного металла, ион трехвалентного металла, ион четырехвалентного металла, причем заряд комплекса порфирин-металл, образованного ионом трехвалентного, четырехвалентного металла, нейтрализован соответствующим числом противоанионов, противодианионов;
и облучение указанного субъекта.
16. Способ бимодальной формы терапии рака у субъекта, включающий введение субъекту композиции, содержащей соединение формулы
,
где
i. два заместителя из R1, R2, R3 и R4 представлены формулой (2);
ii. а обозначает 1;
iii. Y представлен формулой (3);
iv. заместители Y находятся в мета-положении фенильного кольца;
v. два заместителя из R1-R4, не представленные формулой (2), обозначают -NO2 или Br;
vi. заместители, представленные формулой (2), находятся в трансположении ("транс-конфигурации");
vii. Z выбирают из карборанов -C2HB9H10 или -C2HB10H10, где -C2HB9H10 обозначает нидо орто-, мета- или пара-карборан, а C2HB10H10 обозначает клозо орто-, мета- или пара-карборан;
viii. M обозначает ванадий, марганец, железо, рутений, технеций, хром, платину, кобальт, никель, медь, цинк, германий, индий, олово, иттрий, золото, барий, вольфрам или гадолиний; и
ix. Х обозначает кислород, R10 и R11 обозначают водород и r обозначает 1;
и облучение указанного субъекта.
,
где
i. два заместителя из R1, R2, R3 и R4 представлены формулой (2);
ii. а обозначает 1;
iii. Y представлен формулой (3);
iv. заместители Y находятся в мета-положении фенильного кольца;
v. два заместителя из R1-R4, не представленные формулой (2), обозначают -NO2 или Br;
vi. заместители, представленные формулой (2), находятся в трансположении ("транс-конфигурации");
vii. Z выбирают из карборанов -C2HB9H10 или -C2HB10H10, где -C2HB9H10 обозначает нидо орто-, мета- или пара-карборан, а C2HB10H10 обозначает клозо орто-, мета- или пара-карборан;
viii. M обозначает ванадий, марганец, железо, рутений, технеций, хром, платину, кобальт, никель, медь, цинк, германий, индий, олово, иттрий, золото, барий, вольфрам или гадолиний; и
ix. Х обозначает кислород, R10 и R11 обозначают водород и r обозначает 1;
и облучение указанного субъекта.
17. Способ по одному из пп.15 или 16, отличающийся тем, что указанное облучение проводят методом, использующим термальные или эпитермальные нейтроны или красный лазерный луч.
18. Способ по одному из пп.15 или 16, отличающийся тем, что указанная бимодальная форма терапии рака включает бор-нейтронозахватную терапию (BNCT).
19. Способ по одному из пп.15 или 16, отличающийся тем, что указанная бимодальная форма терапии рака включает фотодинамическую терапию (PDT).
20. Способ по одному из пп.15 или 16, отличающийся тем, что указанная бимодальная форма терапии рака включает рентгенотерапию (XRT).
21. Способ по одному из пп.15 или 16, отличающийся тем, что в указанной бимодальной форме терапии рака используется однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT) или позитронная эмиссионная томография (PET), причем М обозначает визуализируемый с помощью SPECT и/или PET ион радиоактивного металла.
22. Способ по одному из пп.15 или 16, отличающийся тем, что в указанной бимодальной форме терапии рака используется магниторезонансная томография (MRI), причем М обозначает ион парамагнитного металла.
23. Соединение формулы
,
где R1, R2, R3 и R4 независимо обозначают -NO2, галоген или заместитель, представленный следующей формулой
;
где заместители Y независимо находятся в орто-, мета- или пара-положении в фенильном кольце и независимо обозначают водород или заместитель, представленный формулой (3)
при условии, что, по меньшей мере, один из R1, R2, R3 и R4 обозначает заместитель, представленный формулой (2), где Y представлен формулой (3);
где Х обозначает кислород или серу;
R10 и R11 независимо выбирают из водорода и C1-C4 гидрокарбила;
Z обозначает карборановый кластер, содержащий, по меньшей мере, два атома углерода и, по меньшей мере, три атома бора или, по меньшей мере, один атом углерода и, по меньшей мере, пять атомов бора в каркасной структуре;
r обозначает 0 или целое число от 1 до 20;
а обозначает целое число от 1 до 4; и
также при условии, что, по меньшей мере, один из R1, R2, R3 и R4 обозначает заместитель, представленный -NO2 или галогеном; и
М обозначает ион трехвалентного, четырехвалентного металла; и при этом заряд комплекса порфирин-металл нейтрализуется одним или более порфириновых соединений, имеющих заряд минус два (двухвалентный отрицательный ион).
,
где R1, R2, R3 и R4 независимо обозначают -NO2, галоген или заместитель, представленный следующей формулой
;
где заместители Y независимо находятся в орто-, мета- или пара-положении в фенильном кольце и независимо обозначают водород или заместитель, представленный формулой (3)
при условии, что, по меньшей мере, один из R1, R2, R3 и R4 обозначает заместитель, представленный формулой (2), где Y представлен формулой (3);
где Х обозначает кислород или серу;
R10 и R11 независимо выбирают из водорода и C1-C4 гидрокарбила;
Z обозначает карборановый кластер, содержащий, по меньшей мере, два атома углерода и, по меньшей мере, три атома бора или, по меньшей мере, один атом углерода и, по меньшей мере, пять атомов бора в каркасной структуре;
r обозначает 0 или целое число от 1 до 20;
а обозначает целое число от 1 до 4; и
также при условии, что, по меньшей мере, один из R1, R2, R3 и R4 обозначает заместитель, представленный -NO2 или галогеном; и
М обозначает ион трехвалентного, четырехвалентного металла; и при этом заряд комплекса порфирин-металл нейтрализуется одним или более порфириновых соединений, имеющих заряд минус два (двухвалентный отрицательный ион).
24. Соединение по п.23, отличающееся тем, что порфириновые соединения, имеющие заряд минус два, представлены формулой
где R1, R2, R3 и R4 независимо обозначают -NO2, галоген или заместитель, представленный следующей формулой
;
где заместители Y независимо находятся в орто-, мета- или пара-положении в фенильном кольце и независимо обозначают водород или заместитель, представленный формулой (3)
при условии, что, по меньшей мере, один из R1, R2, R3 и R4 обозначает заместитель, представленный формулой (2), где Y представлен формулой (3);
где Х обозначает кислород или серу;
R10 и R11 независимо выбирают из водорода и C1-C4 гидрокарбила;
Z обозначает карборановый кластер, содержащий, по меньшей мере, два атома углерода и, по меньшей мере, три атома бора или, по меньшей мере, один атом углерода и, по меньшей мере, пять атомов бора в каркасной структуре;
r обозначает 0 или целое число от 1 до 20;
а обозначает целое число от 1 до 4; и
также при условии, что, по меньшей мере, один из R1, R2, R3 и R4 обозначает заместитель, представленный -NO2 или галогеном.
где R1, R2, R3 и R4 независимо обозначают -NO2, галоген или заместитель, представленный следующей формулой
;
где заместители Y независимо находятся в орто-, мета- или пара-положении в фенильном кольце и независимо обозначают водород или заместитель, представленный формулой (3)
при условии, что, по меньшей мере, один из R1, R2, R3 и R4 обозначает заместитель, представленный формулой (2), где Y представлен формулой (3);
где Х обозначает кислород или серу;
R10 и R11 независимо выбирают из водорода и C1-C4 гидрокарбила;
Z обозначает карборановый кластер, содержащий, по меньшей мере, два атома углерода и, по меньшей мере, три атома бора или, по меньшей мере, один атом углерода и, по меньшей мере, пять атомов бора в каркасной структуре;
r обозначает 0 или целое число от 1 до 20;
а обозначает целое число от 1 до 4; и
также при условии, что, по меньшей мере, один из R1, R2, R3 и R4 обозначает заместитель, представленный -NO2 или галогеном.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US11/633,139 | 2006-12-04 | ||
US11/633,139 US8287839B2 (en) | 2006-12-04 | 2006-12-04 | Carboranylporphyrins and uses thereof |
PCT/US2007/024767 WO2008133664A2 (en) | 2006-12-04 | 2007-12-03 | Carboranylporphyrins and uses thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2009121323A RU2009121323A (ru) | 2011-01-20 |
RU2477161C2 true RU2477161C2 (ru) | 2013-03-10 |
Family
ID=39476019
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2009121323/04A RU2477161C2 (ru) | 2006-12-04 | 2007-12-03 | Карборанилпорферины и их применение |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8287839B2 (ru) |
EP (1) | EP2099304B1 (ru) |
JP (1) | JP5340953B2 (ru) |
CN (1) | CN101605459B (ru) |
AU (1) | AU2007352392B2 (ru) |
CA (1) | CA2671849C (ru) |
CY (1) | CY1115816T1 (ru) |
DK (1) | DK2099304T3 (ru) |
ES (1) | ES2504173T3 (ru) |
HK (1) | HK1133552A1 (ru) |
MX (1) | MX2009005904A (ru) |
NZ (1) | NZ577386A (ru) |
PL (1) | PL2099304T3 (ru) |
PT (1) | PT2099304E (ru) |
RU (1) | RU2477161C2 (ru) |
SI (1) | SI2099304T1 (ru) |
WO (1) | WO2008133664A2 (ru) |
ZA (1) | ZA200903906B (ru) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013113391A2 (en) * | 2012-02-02 | 2013-08-08 | Brainlab Ag | Method for determining an infusion parameter |
GB201212409D0 (en) * | 2012-07-12 | 2012-08-22 | Morex Dev Partners Llp | Cancer treatment |
GB201221125D0 (en) * | 2012-11-23 | 2013-01-09 | Morex Dev Partners Llp | Pharmaceutial formulations |
CN104151339B (zh) * | 2013-05-17 | 2017-05-03 | 中国科学院近代物理研究所 | 含硼吖啶衍生物、其制备方法和应用 |
CN103936747B (zh) * | 2014-04-18 | 2016-06-22 | 济南大学 | 一种烷基取代树枝状金属卟啉及其制备方法和应用 |
US10297179B2 (en) * | 2015-02-03 | 2019-05-21 | Sony Corporation | Information processing apparatus, information processing method, and program |
JP6699004B2 (ja) * | 2015-08-25 | 2020-05-27 | 住友重機械工業株式会社 | 中性子捕捉療法システム及び中性子捕捉療法システムの制御方法 |
IT202000001048A1 (it) | 2020-01-21 | 2021-07-21 | Univ Degli Studi Padova | Nanoparticelle multifunzionali a base di nanoleghe metalliche per usi diagnostici e terapeutici. |
CN112358494B (zh) * | 2020-04-09 | 2021-09-28 | 南京大学 | 一种基于吖啶的碳硼烷衍生物及其在生物显影中的应用 |
CN113735886B (zh) * | 2020-05-13 | 2022-06-03 | 北京大学 | Pdt化合物及其制备方法和用途 |
IT202100001049A1 (it) | 2021-01-21 | 2022-07-21 | Univ Degli Studi Padova | Nanoparticelle multifunzionali a base di nanoleghe metalliche per usi diagnostici e terapeutici. |
CN116333037A (zh) * | 2021-12-17 | 2023-06-27 | 化学与精细化工广东省实验室 | 含巯基肽与氟代卟啉类偶联用作生物探针 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040106592A1 (en) * | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Vicente Maria Da Graca Henriques | Chelation of charged and uncharged molecules with porphyrin-based compounds |
RU2236411C2 (ru) * | 2002-06-06 | 2004-09-20 | Московская государственная академия тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова | Металлокомплексы карборанилпорфиринов, обладающие противоопухолевой активностью |
RU2003138076A (ru) * | 2001-06-06 | 2005-05-27 | Брукхейвен Сайенс Ассошиэйтс (Us) | Новые металлопорфирины и их применение в качестве радиосенсибилизаторов в лучевой терапии |
US20050260128A1 (en) * | 2004-05-20 | 2005-11-24 | Haitao Wu | Carboranylporphyrins and uses thereof |
Family Cites Families (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4824659A (en) * | 1985-06-07 | 1989-04-25 | Immunomedics, Inc. | Antibody conjugates |
US4783529A (en) * | 1985-12-03 | 1988-11-08 | Research Corporation Technologies | Rapid synthesis of radiolabeled porphyrin complexes for medical application |
US5672334A (en) * | 1991-01-16 | 1997-09-30 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Invivo agents comprising cationic metal chelators with acidic saccharides and glycosaminoglycans |
US5707604A (en) * | 1986-11-18 | 1998-01-13 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Vivo agents comprising metal-ion chelates with acidic saccharides and glycosaminoglycans, giving improved site-selective localization, uptake mechanism, sensitivity and kinetic-spatial profiles |
US5162231A (en) * | 1989-10-25 | 1992-11-10 | Cole Dean A | Method of using 5,10,15,20-tetrakis(carboxyphenyl)porphine for detecting cancers of the lung |
US4892941A (en) * | 1987-04-17 | 1990-01-09 | Dolphin David H | Porphyrins |
US4977268A (en) * | 1988-04-08 | 1990-12-11 | Duke University | Boron dipeptide compounds |
US4959356A (en) * | 1989-05-26 | 1990-09-25 | The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy | Porphyrins for boron neutron capture therapy |
FR2656866B1 (fr) * | 1990-01-10 | 1992-05-15 | Cis Bio Int | Derives de porphyrine et metalloporphyrines eventuellement couples a une molecule biologiquement active, et composition pharmaceutique les contenant. |
US5149801A (en) * | 1990-11-21 | 1992-09-22 | The Regents Of The University Of California | Boronated porphyrin compounds |
US5654423A (en) * | 1990-11-21 | 1997-08-05 | Regents Of The University Of California | Boronated metalloporphyrine and therapeutic methods |
US5312896A (en) * | 1992-10-09 | 1994-05-17 | Sri International | Metal ion porphyrin-containing poly(imide) |
DE4305523A1 (de) * | 1993-02-17 | 1994-08-18 | Diagnostikforschung Inst | Meso-Tetraphenylporphyrin-Komplexverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
US5466679A (en) * | 1993-05-17 | 1995-11-14 | The Ohio State University Research Foundation | Carboranyl uridines and their use in boron neutron capture therapy |
US5489673A (en) * | 1993-08-16 | 1996-02-06 | University Of Washington | Iodinated borane cage molecules as X-ray contrast media |
US5599796A (en) * | 1993-12-02 | 1997-02-04 | Emory University | Treatment of urogenital cancer with boron neutron capture therapy |
JPH07330773A (ja) * | 1994-06-07 | 1995-12-19 | Toyo Hatsuka Kogyo Kk | ポルフィリン誘導体とその用途 |
US5563132A (en) * | 1994-06-21 | 1996-10-08 | Bodaness; Richard S. | Two-step cancer treatment method |
JP2685128B2 (ja) * | 1995-07-21 | 1997-12-03 | 東北大学長 | カルボラン含有ガドリニウム−dtpa錯体、その中間体、およびこれらの製造方法 |
US5877165A (en) * | 1995-11-02 | 1999-03-02 | Brookhaven Science Associates | Boronated porhyrins and methods for their use |
US5776925A (en) * | 1996-01-25 | 1998-07-07 | Pharmacyclics, Inc. | Methods for cancer chemosensitization |
US5955586A (en) * | 1996-03-22 | 1999-09-21 | Sessler; Jonathan L. | Highly boronated derivatives of texaphyrins |
US6375930B2 (en) * | 1996-06-04 | 2002-04-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Membrane incorporation of texaphyrins |
US6270749B1 (en) * | 1996-12-11 | 2001-08-07 | Pharmacyclics, Inc. | Use of Texaphyrin in ocular diagnosis and therapy |
WO1998030102A1 (en) * | 1997-01-09 | 1998-07-16 | Emory University | Non-iron metalloporphyrins and methods of use |
US6010805A (en) * | 1998-05-26 | 2000-01-04 | United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force | Ion conducting electrolyte material containing a lithium porphyrin complex |
US6759092B2 (en) * | 1999-12-03 | 2004-07-06 | Bhp Steel (Jla) Pty Ltd. | Method and apparatus of coating a moving substrate surface employing smoothing roll of particular surface roughness and controlled to operate at particular surface speed |
WO2001085736A1 (en) | 2000-05-09 | 2001-11-15 | The Regents Of The University Of California | Porphyrin-based neutron capture agents for cancer therapy |
US6765092B2 (en) * | 2000-07-21 | 2004-07-20 | North Carolina State University | Regioisomerically pure oxochlorins and methods of synthesis |
FR2812637B1 (fr) * | 2000-08-01 | 2002-10-25 | Anulm Ass Nantaise Pour L Util | Nouveaux composes derives de dihydroporphyrine et leurs applications |
JP4944348B2 (ja) * | 2000-09-08 | 2012-05-30 | 三栄源エフ・エフ・アイ株式会社 | テトラフェニルバクテリオクロリン誘導体およびそれを含む組成物 |
US6849607B2 (en) * | 2001-05-09 | 2005-02-01 | Health Research, Inc. | Galectin recognized photosensitizers for photodynamic therapy |
WO2002096417A1 (en) * | 2001-05-31 | 2002-12-05 | Miravant Pharmaceuticals, Inc. | Substituted porphyrin and azaporphyrin derivatives and their use in photodynamic therapy, radioimaging and mri diagnosis |
US6566517B2 (en) * | 2001-06-06 | 2003-05-20 | Brookhaven Science Associates, Llc | Metalloporphyrins and their uses as imageable tumor-targeting agents for radiation therapy |
EP1279676A1 (en) * | 2001-07-19 | 2003-01-29 | Institut Curie | Porphyrin derivatives for photodynamic therapy |
US20040019095A1 (en) * | 2002-01-29 | 2004-01-29 | Ziwei Xiao | N, N'-dimethylated N-confused porphyrins |
US7087214B2 (en) * | 2002-02-01 | 2006-08-08 | Zentaris Gmbh | Water-soluble porphyrin platinum compounds with high tumor selectivity and their use for the treatment of benign and malignant tumor diseases |
US7423133B2 (en) * | 2002-08-23 | 2008-09-09 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Fluorescent glycosides and methods for their use |
GB0222945D0 (en) | 2002-10-03 | 2002-11-13 | Psimei Pharmaceuticals Plc | Therapeutic compositions |
ITFI20030063A1 (it) | 2003-03-11 | 2004-09-12 | Molteni & C | Metallo ftalocianine boronate, loro preparazione, composizioni |
US20070093463A1 (en) * | 2004-05-20 | 2007-04-26 | Brookhaven Science Associates, Llc | Radiation enhancement agent for X-ray radiation therapy and boron neutron-capture therapy |
US6989443B2 (en) * | 2004-06-28 | 2006-01-24 | Brookhaven Science Associates, Llc | Carboranylporphyrins and uses thereof |
GB0415663D0 (en) * | 2004-07-13 | 2004-08-18 | Psimei Pharmaceuticals Plc | Compound |
GB0427589D0 (en) * | 2004-12-16 | 2005-01-19 | Psimei Pharmaceuticals Plc | Process for the preparation of a substituted porphyrin |
US7582751B2 (en) * | 2005-07-29 | 2009-09-01 | North Carolina State University | Methods and intermediates for the synthesis of porphyrins |
-
2006
- 2006-12-04 US US11/633,139 patent/US8287839B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-12-03 RU RU2009121323/04A patent/RU2477161C2/ru active
- 2007-12-03 CA CA2671849A patent/CA2671849C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-03 MX MX2009005904A patent/MX2009005904A/es active IP Right Grant
- 2007-12-03 PL PL07874160T patent/PL2099304T3/pl unknown
- 2007-12-03 EP EP07874160.0A patent/EP2099304B1/en active Active
- 2007-12-03 WO PCT/US2007/024767 patent/WO2008133664A2/en active Application Filing
- 2007-12-03 PT PT78741600T patent/PT2099304E/pt unknown
- 2007-12-03 AU AU2007352392A patent/AU2007352392B2/en not_active Ceased
- 2007-12-03 CN CN200780044807.3A patent/CN101605459B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-03 DK DK07874160.0T patent/DK2099304T3/da active
- 2007-12-03 JP JP2009540246A patent/JP5340953B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-03 ZA ZA200903906A patent/ZA200903906B/xx unknown
- 2007-12-03 NZ NZ577386A patent/NZ577386A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-12-03 SI SI200731513T patent/SI2099304T1/sl unknown
- 2007-12-03 ES ES07874160.0T patent/ES2504173T3/es active Active
-
2010
- 2010-02-09 HK HK10101467.0A patent/HK1133552A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-09-10 US US13/608,305 patent/US8673265B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-09-24 CY CY20141100781T patent/CY1115816T1/el unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2003138076A (ru) * | 2001-06-06 | 2005-05-27 | Брукхейвен Сайенс Ассошиэйтс (Us) | Новые металлопорфирины и их применение в качестве радиосенсибилизаторов в лучевой терапии |
RU2236411C2 (ru) * | 2002-06-06 | 2004-09-20 | Московская государственная академия тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова | Металлокомплексы карборанилпорфиринов, обладающие противоопухолевой активностью |
US20040106592A1 (en) * | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Vicente Maria Da Graca Henriques | Chelation of charged and uncharged molecules with porphyrin-based compounds |
US20050260128A1 (en) * | 2004-05-20 | 2005-11-24 | Haitao Wu | Carboranylporphyrins and uses thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL2099304T3 (pl) | 2014-11-28 |
JP2010511704A (ja) | 2010-04-15 |
NZ577386A (en) | 2011-11-25 |
CY1115816T1 (el) | 2017-01-25 |
CN101605459B (zh) | 2014-12-31 |
US20130004419A1 (en) | 2013-01-03 |
WO2008133664A2 (en) | 2008-11-06 |
WO2008133664A3 (en) | 2008-12-31 |
AU2007352392A1 (en) | 2008-11-06 |
SI2099304T1 (sl) | 2014-11-28 |
MX2009005904A (es) | 2009-08-24 |
EP2099304B1 (en) | 2014-06-25 |
EP2099304A4 (en) | 2011-03-16 |
US8287839B2 (en) | 2012-10-16 |
PT2099304E (pt) | 2014-10-02 |
ES2504173T3 (es) | 2014-10-08 |
CA2671849C (en) | 2015-11-24 |
HK1133552A1 (en) | 2010-04-01 |
DK2099304T3 (da) | 2014-10-06 |
RU2009121323A (ru) | 2011-01-20 |
ZA200903906B (en) | 2010-08-25 |
CN101605459A (zh) | 2009-12-16 |
CA2671849A1 (en) | 2008-11-06 |
US8673265B2 (en) | 2014-03-18 |
AU2007352392B2 (en) | 2012-09-20 |
JP5340953B2 (ja) | 2013-11-13 |
EP2099304A2 (en) | 2009-09-16 |
US20080131376A1 (en) | 2008-06-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2477161C2 (ru) | Карборанилпорферины и их применение | |
US5877165A (en) | Boronated porhyrins and methods for their use | |
US6759403B2 (en) | Metalloporphyrins and their uses as radiosensitizers for radiation therapy | |
AU2005327597B2 (en) | Carboranylporphyrins and uses thereof | |
JP4247110B2 (ja) | 新規メタロポルフィリン及び放射線治療用放射線増感剤としてのそれらの使用 | |
US20070093463A1 (en) | Radiation enhancement agent for X-ray radiation therapy and boron neutron-capture therapy | |
KR20070033006A (ko) | 카보라닐포르피린 및 그의 용도 | |
US20080279781A1 (en) | Glycosylated Carboranylporphyrins and Uses Thereof | |
US8444953B2 (en) | Symmetric and asymmetric halogen-containing metallocarboranylporphyrins and uses thereof |