RU2363697C2 - Кристаллическая форма кальциевой соли бис-[(e)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3r, 5s)-3, 5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты] - Google Patents

Кристаллическая форма кальциевой соли бис-[(e)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3r, 5s)-3, 5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты] Download PDF

Info

Publication number
RU2363697C2
RU2363697C2 RU2006111354/04A RU2006111354A RU2363697C2 RU 2363697 C2 RU2363697 C2 RU 2363697C2 RU 2006111354/04 A RU2006111354/04 A RU 2006111354/04A RU 2006111354 A RU2006111354 A RU 2006111354A RU 2363697 C2 RU2363697 C2 RU 2363697C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dihydroxyhept
fluorophenyl
isopropyl
amino
methyl
Prior art date
Application number
RU2006111354/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006111354A (ru
Inventor
Ребекка Джейн БУТ (GB)
Ребекка Джейн БУТ
Питер Энтони СИТТЕРН (GB)
Питер Энтони Ситтерн
Джеффри Норман КРАББ (GB)
Джеффри Норман КРАББ
Джон ХОРБЕРИ (GB)
Джон ХОРБЕРИ
Дейвид Уин Калверт ДЖОУНС (GB)
Дейвид Уин Калверт ДЖОУНС
Original Assignee
АстраЗенека Ю-Кей Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34276833&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2363697(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0321127A external-priority patent/GB0321127D0/en
Priority claimed from GB0404859A external-priority patent/GB0404859D0/en
Application filed by АстраЗенека Ю-Кей Лимитед filed Critical АстраЗенека Ю-Кей Лимитед
Publication of RU2006111354A publication Critical patent/RU2006111354A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2363697C2 publication Critical patent/RU2363697C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Согласно изобретению предлагаются новые гидратная и дегидратированная полиморфные формы кальциевой соли бис-[(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты] формулы (1), которые могут быть использованы для лечения заболеваний, при которых требуется ингибирование фермента HMG-CoA редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы), в частности, таких как гиперлипедимия, гиперхолестеринемия, атеросклероз и др., способам их получения и применению.
Figure 00000011
Кристаллическая гидратная форма В указанного соединения имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, полученную на Cu-источнике излучения, с пиками при углах 2-тэта (2θ), равных 8,8, 13,1 и 21,5°. Кристаллическая дегидратированная форма В1 указанного соединения имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, полученную на Cu-источнике излучения, с пиками при углах 2-тэта (2θ), равных 4,4, 7,7, 9,0 и 20,7°. Изобретение также относится к образованию аморфной формы. 7 н. и 9 з.п. ф-лы, 4 ил.

Description

Настоящее изобретение относится к новому кристаллическому химическому соединению, более конкретно к новой кристаллической форме кальциевой соли бис-[(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты], называемой далее «Агентом» и иллюстрируемой приведенной ниже формулой (I), которая является ингибитором фермента HMG-CoA-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим A-редуктазы) и полезна в качестве фармацевтического агента, например, в лечении гиперлипидемии, гиперхолестеринемии и атеросклероза, а также других заболеваний или состояний, в которые вовлечена HMG-CoA-редуктаза. Данное изобретение также относится к способам получения этой кристаллической формы, к фармацевтическим композициям, содержащим эту кристаллическую форму, и к применению этой кристаллической формы в лечении.
Figure 00000001
В заявке на Европейский патент, публикация №521471 (далее EP A 521471), которая включена в данное описание ссылкой на нее, раскрыта аморфная (порошковая) форма Агента, которую получают путем растворения соответствующей натриевой соли в воде, добавления хлорида кальция и сбора полученного осадка фильтрованием.
В международной патентной заявке WO 2004/014872 раскрыт усовершенствованный способ осаждения аморфной формы Агента.
В международной патентной заявке WO 00/42024 раскрыта кристаллическая форма Агента, называемая в данном описании "Формой А", которую получают из смеси воды и одного или более чем одного органического растворителя, например из смеси ацетонитрила и воды 1:1. Однако подходящие условия для получения Формы А из воды в отсутствие органического сорастворителя не были найдены. Использование органических растворителей в крупномасштабном производстве обычно нежелательно по экологическим соображениям (например, обезвреживание больших объемов сточных вод) и по соображениям безопасности (например, если продукт представляет собой фармацевтическое средство, то необходимо обеспечить удаление органических растворителей из конечного продукта). Таким образом, существует насущная потребность в нахождении кристаллических форм Агента, которые могут быть получены из одной воды.
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что Агент может быть получен во второй кристаллической форме из воды без необходимости использовать органический сорастворитель.
Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая гидратная форма Агента, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при углах 2-тэта (2θ), равных 8,8, 13,1 и 21,5° (называемая далее Формой В).
Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая гидратная форма Агента, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при углах 2-тэта (2θ), равных 4,3, 8,8, 13,1, 13,7, 21,5, 22,8 и 28,9°.
Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая гидратная форма Агента, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при углах 2-тэта (2θ), равных 4,3, 8,8, 13,1, 13,7, 15,2, 15,8, 17,5, 21,5, 21,9, 22,8, 24,5 и 28,9°.
Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая гидратная форма Агента, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по существу такую, как показано на фиг.1.
Форма В, полученная согласно настоящему изобретению, по существу не содержит других кристаллических и некристаллических форм Агента. Термин «по существу не содержит других кристаллических и некристаллических форм» означает, что целевая кристаллическая форма содержит менее 50%, предпочтительно менее 20%, более предпочтительно менее 10%, более предпочтительно менее 5% любых других форм Агента.
Спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке (называемой далее XRPD или XRD) определяли путем размещения образца кристаллической формы на монокристаллической кремниевой пластинке (SSC) Siemans и разравнивания данного образца в тонкий слой с помощью предметного стекла. Используя дифрактометр Siemens D5000, образец вращали при 30 оборотах в минуту (для улучшения статистики подсчета импульсов) и облучали рентгеновским излучением, генерируемым медной длиннотонкофокусной трубкой, работающей при 40 кВ и 40 мА, с длиной волны 1,5406 ангстрем. Коллимированный пучок рентгеновских лучей от источника пропускали через установку с автоматически регулируемой расходимостью щелей при V20 (длина пути 20 мм), и отраженное излучение направляли через антирассеивающую щель 2 мм и детекторную щель 0,2 мм. Образец подвергался воздействию в течение 4 секунд с шагом 2-тэта 0,02 градуса (непрерывный режим сканирования) в интервале углов 2-тэта от 2 градусов до 40 градусов в тэта-тэта режиме. Время испытания составляло 2 часа 6 минут 40 секунд. Этот прибор был оснащен сцинтилляционным счетчиком в качестве детектора. Контроль и сбор данных осуществляли с помощью персонального компьютера DECpc LPv433sx с программным обеспечением DiffracAT (Socabim).
Спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке типичного образца Формы В показан на фиг.1.
Следует иметь в виду, что значения углов 2-тэта на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке могут слегка разниться от одного прибора к другому или от одного образца Формы В к другому, и поэтому приведенные значения не следует истолковывать как абсолютные. Следует также иметь в виду, что относительные интенсивности пиков могут разниться в зависимости от ориентации исследуемого образца, так что интенсивности, показанные в записи XRD, включенной в данное описание, являются иллюстративными и не предназначены для использования с целью абсолютного сопоставления.
Форма В может быть охарактеризована также ее инфракрасным (ИК) спектром, например спектром, который получают инфракрасной с Фурье-преобразованием спектроскопией методом диффузного отражения (Diffuse-Reflectance Infrared Fourier Transform Spectroscopy, DRIFTS). DRIFTS-спектр Формы В показан в примере 1 ниже. Этот спектр регистрировали с использованием 2% мас./мас. (в порошкообразном KBr) в спектральном диапазоне 4000-400 см-1 на ИК-Фурье спектрометре Nicolet Magna 860 ESP. Условия регистрации спектра были следующие: цифровое разрешение 2 см-1, 64 фоновых сканирования (только KBr) и 64 сканирования образца (2%-ный образец в смеси с KBr).
Следует иметь в виду, что на разрешение DRIFTS-спектров может оказывать влияние размер частиц исследуемого образца. Спектр Формы В, показанный ниже, был снят на образце, который был измельчен в тонкодисперсный порошок. Повторные образцы или альтернативные образцы могут давать DRIFTS-спектры, которые различаются по разрешению, хотя частотное положение пиков в них будет неизменным.
Форма В также может быть охарактеризована другими аналитическими методами, известными в данной области техники.
Обычно Форму В получают в гидратной форме, например с содержанием воды приблизительно 9-10% мас./мас., например приблизительно 9% мас./мас.
Кристаллизация Формы В может быть осуществлена из насыщенного раствора Агента в водной натриевой соли [(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты] (называемой далее «натриевой солью»). Предпочтительно в качестве исходного вещества используют аморфную форму Агента, которая может быть получена, например, как описано в EP A 521471. Натриевая соль может быть получена, как описано в WO 00/49014 и в примере 1 ниже.
Поэтому в следующем аспекте настоящего изобретения предложен способ производства кристаллической гидратной формы соединения формулы (I), включающий образование кристаллов из насыщенного раствора соединения формулы (I) в водной натриевой соли бис-[(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты].
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ производства кристаллической гидратной формы соединения формулы (I), включающий образование кристаллов из насыщенного раствора аморфной формы соединения формулы (I) в водной натриевой соли бис-[(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты].
Насыщение раствора натриевой соли Агентом означает добавление, например, аморфной формы к раствору натриевой соли до тех пор, пока этот раствор не станет насыщенным по отношению к данной аморфной форме. Дополнительно аморфную форму добавляют для поддержания насыщения сразу после начала кристаллизации Формы В.
Способ по данному изобретению обычно осуществляют при температуре от 20 до 45°С, более предпочтительно от 30 до 45°С, еще более предпочтительно от 37 до 43°С и предпочтительно при приблизительно 40°С.
Форма В может также быть образована путем затравливания водного раствора или суспензии аморфной формы Агента или путем длительного перемешивания раствора аморфной формы.
Полезность соединения по данному изобретению может быть продемонстрирована стандартными тестами и клиническими испытаниями, включая те, которые описаны в EP A 521471.
Согласно следующему аспекту данного изобретения предложен способ лечения болезненного состояния, при котором ингибирование HMG-CoA-редуктазы является благотворным, включающий введение теплокровному животному эффективного количества Формы В Агента. Данное изобретение также относится к применению Формы В в изготовлении лекарства для использования при болезненном состоянии.
Соединение по данному изобретению может быть введено теплокровному животному, в частности человеку, нуждающемуся в лечении заболевания, в которое вовлечена HMG-CoA-редуктаза, в форме стандартной фармацевтической композиции. Поэтому в другом аспекте данного изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая Форму В в смеси с фармацевтически приемлемым носителем.
Такие композиции можно вводить стандартным для данного болезненного состояния, которое требуется лечить, способом, например пероральным, местным, парентеральным, трансбуккальным, назальным, вагинальным или ректальным введением или ингаляцией. Для этих целей Агент может быть приготовлен в виде препарата известными в данной области способами, в форме, например, таблеток, капсул, водных или масляных растворов, суспензий, эмульсий, кремов, мазей, гелей, назальных спреев, суппозиториев, тонкоизмельченных порошков или аэрозолей для ингаляции и для парентерального применения (включая внутривенное, внутримышечное введение или инфузию) стерильного водного или масляного раствора или суспензий или стерильных эмульсий. Предпочтительным путем введения является пероральное введение. Агент следует вводить людям в суточной дозе, например, в пределах, указанных в EP A 521471. Суточные дозы можно вводить в виде разделенных доз, если необходимо, причем точное количество принимаемого Агента и путь введения зависят от массы, возраста и пола пациента, которого лечат, и от конкретного болезненного состояния, подлежащего лечению, в соответствии с принципами, известными в данной области.
Согласно следующему аспекту данного изобретения предложен способ изготовления фармацевтической композиции, содержащей Форму В в качестве активного ингредиента, включающий смешивание Формы В вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Очевидно, что описанный в WO 2004/014872 способ осаждения аморфной формы Агента из (по существу) водного раствора другой солевой формы будет, как правило, приводить к тому, что отработанные растворы, такие как маточные растворы, остающиеся после отфильтровывания выпавшего в осадок Агента, будут содержать некоторую долю остаточного Агента. Даже очень маленькая доля такого остатка может означать значительные финансовые потери, если этот способ осуществляется многократно в промышленных масштабах производства. Любое сокращение такого остатка потенциально обеспечивает экологические преимущества, снижая количество обработок, которое требуется для очистки сточных вод перед тем, как их можно сбросить.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что таких потерь можно избежать путем обработки указанных отработанных растворов (таких как маточные растворы), с тем чтобы остаточный Агент можно было выделить в виде Формы В и затем переработать в желаемую аморфную форму. Таким образом, Форма В полезна в качестве технологической добавки для выделения аморфной формы Агента. Этот аспект данного изобретения иллюстрируется в примере 3.
Таким образом, в еще одном аспекте данного изобретения предложен способ образования аморфной кальциевой соли бис-[(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты], включающий выделение Формы В, как она определена выше, из раствора и последующее превращение ее в аморфную форму.
В еще одном аспекте предложен способ образования аморфной кальциевой соли бис-[(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты], включающий смешивание раствора, содержащего кальциевую соль [(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты], с суспензией Формы В в воде, выделение Формы В и последующее превращение выделенной Формы В в аморфную форму, где Форма В является такой, как определено выше.
Способ выделения Формы В обычно осуществляют при температуре от 20 до 45°С, более предпочтительно от 30 до 45°С, еще более предпочтительно от 37 до 43°С и предпочтительно при приблизительно 40°С.
Раствор, содержащий кальциевую соль [(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты], обычно представляет собой отработанный раствор, такой как маточный раствор, остающийся после процесса образования и выделения аморфной кальциевой соли бис-[(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты] из соответствующей натриевой соли и хлорида кальция. Очевидно, что этот отработанный раствор обычно будет содержать остаточный хлорид натрия и возможно примеси с более ранних стадий процесса синтеза. Форма В, выделенная этим способом, имеет высокую степень чистоты, например более 90% в пересчете на массу сухого остатка, предпочтительно более 95%, более предпочтительно более 99%.
Количество Агента в суспензии Формы В обычно составляет приблизительно 15 мол.% от количества, содержащегося в отработанном растворе. Суспензия и отработанный раствор предпочтительно имеют концентрацию приблизительно 7 мг/мл.
В следующем аспекте данного изобретения предложено применение Формы В (как она определена в данном описании выше) в качестве технологической добавки для выделения аморфной кальциевой соли бис-[(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты].
В еще одном аспекте данного изобретения предложено применение Формы В (как она определена в данном описании выше) в качестве технологической добавки для выделения аморфной кальциевой соли бис-[(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты] из отработанных растворов.
В еще одном аспекте данного изобретения предложено применение Формы В (как она определена в данном описании выше) в качестве промежуточного соединения в производстве аморфной кальциевой соли бис-[(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты].
В некоторых случаях Агент может существовать в кристаллической форме, родственной Форме В, которая в общем имеет дальний порядок, но только с ограниченным ближним порядком, и которая обычно имеет более низкое содержание воды, чем Форма В. Эта форма, родственная Форме В, называется далее Формой В-1. Картина XRD Формы В-1 показана в примере 2.
Форма В-1 образуется путем удаления воды из кристаллической решетки Формы В. После дегидратации структура дальнего порядка Формы В сохраняется в Форме В-1, но Форма В-1 имеет только ограниченный ближний порядок. Форма В-1 может быть образована путем нагревания образца Формы В до 60°С или путем выдержки образца Формы В при относительной влажности (ОВ) 0% с использованием такого оборудования, как DVS (Dynamic Vapour Sorption, динамика сорбции паров воды) установка, например Surface Measurement Systems DVS_1, как описано в Примере 2. Форма В-1 может быть превращена назад в Форму В путем соответствующего воздействия водой, например путем суспендирования в воде. Как продемонстрировано в Примере 2, Форма В-1 имеет отличающуюся от Формы В картину XRD. Картина XRD Формы В-1 может быть получена способом, описанным выше для Формы В.
Таким образом, в другом аспекте предложена «дегидратированная гидратная» форма Агента, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при углах 2-тэта (2θ), равных 4,4, 7,7, 9,0 и 20,7°, при 0% ОВ. В еще одном аспекте предложена «дегидратированная гидратная» форма Агента, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при углах 2-тэта (2θ), равных 4,4, 9,0 и 20,7°, при 0% ОВ. В еще одном аспекте предложена «дегидратированная гидратная» форма Агента, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по существу такую, как показано на фиг.2.
Воздействие на Форму В-1 влажности выше 0% ОВ дает возможность воде снова войти в кристаллическую решетку до уровня, диктуемого ОВ окружающей среды. Однако пары воды не легко перестраивают структуру с образованием снова Формы В, следовательно это вещество продолжает не иметь ближнего порядка, и вода легко теряется при снижении относительной влажности. Абсорбция и десорбция воды может приводить к небольшим сдвигам пиков XRD.
DRIFTS-спектр Формы В-1 включен в пример 2, приведенный ниже. Экспериментальные условия были такими, как описано выше для Формы В, за исключением того, что образец был слегка измельчен.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1
Водный раствор гидроксида натрия (8% мас./мас., 27,2 мл) добавляли к перемешиваемой смеси метиламинной соли [(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты] (30 г) в очищенной воде (234 мл) при 20°С и эту смесь перемешивали в течение 15 мин. При необходимости можно провести фильтрацию смеси для удаления нерастворимого материала. Смесь концентрировали при пониженном давлении при температуре ниже 40°С до тех пор, пока не собиралось 142 мл дистиллята. Добавляли воду (90 мл) и смесь снова концентрировали при пониженном давлении при температуре ниже 40°С до тех пор, пока не собиралось 90 мл дистиллята. Полученный раствор натриевой соли [(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты] доводили до объема 295 мл водой (125 мл) при 40°С и добавляли кальциевую соль бис-[(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты] (8 г) (аморфную). После перемешивания в течение приблизительно 20 часов наблюдалось образование геля. Еще через 7 часов перемешивания при 40°С наблюдалась кристаллизация (что подтверждала оптическая микроскопия). Добавляли дополнительное количество кальциевой соли бис-[(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты] (аморфной, 17 г) и воды (100 мл). Густую суспензию перемешивали в течение еще 16 часов при 40°С, после чего все вещество становилось кристаллическим, о чем свидетельствовали результаты оптической микроскопии. Это кристаллическое вещество охлаждали до 20°С, выделяли, промывали водой (3×90 мл) и сушили в вакууме при приблизительно 35°С с получением 23 г (выход 95% в пересчете на 96%-ную концентрацию затраченной аморфной кальциевой соли).
Содержание воды 9,1% мас./мас.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ млн-1*: 1.2 (d, 3Н), 1.2 (d, 3Н), 1.3 (m, 1H), 1.5 (m, 1H), 2.0 (dd, 1H), 2.1 (dd, 1H), 3.4 (s, 3Н), 3.5 (s, 3Н), 3.8 (m, 1H), 4.2 (q, 1H), 5.5 (dd, 5,4 Гц, 1H), 6.5 (dd, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.7 (m, 2H).
*Химические сдвиги измеряли в миллионных долях относительно тетраметилсилана. Множественности пиков показаны следующим образом: s - синглет; d - дублет; t - триплет; m - мультиплет.
Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRD):
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Образец Формы В измельчали в тонкий порошок, затем смешивали с KBr до получения однородной смеси. Другие экспериментальные условия описаны выше.
Пример 2
Образец Формы В (приблизительно 6 мг) помещали в стеклянную кювету для образцов и суспендировали исходя из баланса SMS Dynamic Vapour Sorption (DVS) установки. DVS-установку затем использовали для выдержки при 0% ОВ и 30°С в течение ночи (после этого периода времени изменение массы образца составило <0,002%/мин за по меньшей мере один час). Образец затем сразу анализировали методом XRD. Образец подвергался воздействию в течение 0,40 сек с шагом 0,0357° 2θ в интервале 2θ от 3° до 30° при непрерывном сканировании, режим тэта-тэта.
Следующая запись (фиг.2) представляет собой пример картины XRD образца Формы В-1, которую хранили при 0% ОВ. Следует иметь в виду, что изменения в содержании воды образца Формы В-1 будут вызывать изменения в точных значениях 2θ, указанных ниже, причем такие изменения в содержании воды являются результатом, например, условий хранения Формы В-1.
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Пример 3: пример способа извлечения из маточного раствора
Маточные растворы кальциевой соли бис-[(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты] (6000 мл, приблизительно 7 мг/мл) и суспензию Формы В (900 мл, 0,7% мас./об. в воде) смешивали вместе при 40°С в течение 80 минут. Затем эту суспензию выдерживали в течение еще 6 часов при перемешивании при 40°С. Затем смесь охлаждали до 5°С и выдерживали при этой температуре при перемешивании в течение еще 2 часов. Форму В кальциевой соли бис-[(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты] выделяли и сушили в вакууме при 22°С в атмосфере азота. Приблизительно 75% имеющейся в маточных растворах и промывочных водах кальциевой соли бис-[(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил) амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты] было извлечено в виде выделенной кристаллической Формы В.
Форма В может быть превращена в аморфный Агент следующим образом.
Суспензию кристаллической Формы В (17,32 г) в ацетонитриле (148 мл) обрабатывали водой (70 мл) при 20°С до образования раствора. К этому раствору добавляли хлорид натрия (18,8 г) и значение pH доводили до 2,8-3,4 при 0°С водной соляной кислотой и рассолом. Продукт, [(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту], экстрагировали (или распределяли) в ацетонитрильную фазу, а затем разбавляли водой (72 мл). Значение pH доводили до 10,5 гидроксидом натрия. Затем добавляли воду, так чтобы общий объем добавленной воды и добавленного гидроксида натрия составлял 100 мл. Эту смесь промывали толуолом (125 мл). После удаления ацетонитрила из водной фазы вакуумной дистилляцией к остатку добавляли раствор хлорида кальция (3,05 г в приблизительно 30 мл воды) при 40°С в течение 20 минут. Аморфную кальциевую соль бис-[(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты] выделяли фильтрованием при 20°С, промывали водой, а затем сушили в вакууме с получением аморфного Агента (14,2 г, 82%).
Сравнительный пример 1
Для сравнения на Фиг.4 показана картина XRD для Формы А, описанной в WO 00/42024.
Figure 00000009

Claims (16)

1. Кристаллическая гидратная форма В кальциевой соли бис-[(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты] формулы I,
Figure 00000010

имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, полученную на Cu-источнике излучения, с пиками при углах 2-тэта (2θ), равных 8,8, 13,1 и 21,5°.
2. Кристаллическая гидратная форма по п.1, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при углах 2-тэта (2θ), равных 4,3, 8,8, 13,1, 13,7, 21,5, 22,8 и 28,9°.
3. Кристаллическая гидратная форма по п.1, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при углах 2-тэта (2θ), равных 4,3, 8,8, 13,1, 13,7, 15,2, 15,8, 17,5, 21,5, 21,9, 22,8, 24,5 и 28,9°.
4. Кристаллическая гидратная форма по п.1, 2 или 3, которая содержит приблизительно 9-19% воды.
5. Кристаллическая гидратная форма по п.1, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по существу такую, как показано на фиг.1.
6. Кристаллическая дегидратированная форма В1 соединения формулы I, указанной в п.1, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, полученную на Cu-источнике излучения, с пиками при углах 2-тэта (2θ), равных 4,4, 7,7, 9,0 и 20,7°.
7. Кристаллическая форма соединения формулы I (указанной в п.1), имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, полученную на Cu-источнике излучения, по существу такую, как показано на фиг.2.
8. Способ образования аморфной кальциевой соли бис-[(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты], выделением кристаллической формы, как она определена в любом из пп.1-5, из насыщенного раствора в воде и последующее превращение ее в аморфную форму.
9. Способ по п.8 смешиванием раствора аморфной кальциевой соли [(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты], с суспензией кристаллической формы, по любому из пп.1-5, в воде, выделением кристаллов кристаллической формы по любому из пп.1-5, и последующим превращением выделенных кристаллов в аморфную форму.
10. Способ по п.9, где раствор, содержащий кальциевую соль [(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты], представляет собой отработанный раствор, такой как маточный раствор, остающийся после процесса образования и выделения аморфной кальциевой соли бис-[(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты], из соответствующей натриевой соли и хлорида кальция.
11. Способ по п.9 или 10, при котором смешивание проводят при температуре от 37 до 43°С.
12. Применение кристаллической формы по любому из пп.1-5 в качестве технологической добавки для получения аморфной кальциевой соли бис-[(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты].
13. Применение по п.12 в качестве технологической добавки для получения аморфной кальциевой соли бис-[(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты] из отработанных растворов.
14. Применение кристаллической формы по любому из пп.1-5 в качестве промежуточного продукта в производстве аморфной кальциевой соли бис-[(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты].
15. Способ получения кристаллической гидратной формы В по любому из пп.1-5, заключающийся в образовании кристаллов из насыщенного раствора в воде аморфной кальциевой соли формулы (I), как эта формула определена п.1 в водной натриевой соли бис-[(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты].
16. Применение кристаллической формы по любому из пп.1-5 в изготовлении лекарства пригодного для лечения заболеваний, при которых ингибирование фермента HMG-CoA редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим A-редуктазы) является благоприятным.
RU2006111354/04A 2003-09-10 2004-09-08 Кристаллическая форма кальциевой соли бис-[(e)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3r, 5s)-3, 5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты] RU2363697C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0321127.3 2003-09-10
GB0321127A GB0321127D0 (en) 2003-09-10 2003-09-10 Chemical compounds
GB0404859A GB0404859D0 (en) 2004-03-04 2004-03-04 Chemical compound
GB0404859.1 2004-03-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006111354A RU2006111354A (ru) 2007-10-27
RU2363697C2 true RU2363697C2 (ru) 2009-08-10

Family

ID=34276833

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006111354/04A RU2363697C2 (ru) 2003-09-10 2004-09-08 Кристаллическая форма кальциевой соли бис-[(e)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3r, 5s)-3, 5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты]

Country Status (32)

Country Link
US (4) US20060293355A1 (ru)
EP (1) EP1663989B1 (ru)
JP (1) JP2007505090A (ru)
KR (1) KR20070019943A (ru)
CN (1) CN1878760B (ru)
AR (1) AR045628A1 (ru)
AT (1) ATE428701T1 (ru)
AU (1) AU2004270467B8 (ru)
BR (1) BRPI0414236A (ru)
CA (1) CA2537962C (ru)
CO (1) CO5670355A2 (ru)
CY (1) CY1109173T1 (ru)
DE (1) DE602004020640D1 (ru)
DK (1) DK1663989T3 (ru)
ES (1) ES2324042T3 (ru)
HK (1) HK1090361A1 (ru)
HR (1) HRP20090335T1 (ru)
IL (1) IL174073A (ru)
IS (1) IS2689B (ru)
MX (1) MXPA06002761A (ru)
MY (1) MY142615A (ru)
NO (1) NO336358B1 (ru)
NZ (1) NZ545785A (ru)
PL (1) PL1663989T3 (ru)
PT (1) PT1663989E (ru)
RU (1) RU2363697C2 (ru)
SA (1) SA04250297B1 (ru)
SI (1) SI1663989T1 (ru)
TW (1) TWI370817B (ru)
UA (1) UA85062C2 (ru)
UY (1) UY28501A1 (ru)
WO (1) WO2005023779A1 (ru)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
GB0011120D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Avecia Ltd Process
NL1015744C2 (nl) * 2000-07-19 2002-01-22 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
DK1417180T3 (da) 2001-07-13 2007-04-10 Astrazeneca Uk Ltd Fremstilling af aminopyrimidinforbindelser
EP1323717A1 (en) 2001-12-27 2003-07-02 Dsm N.V. Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives
EP1375493A1 (en) 2002-06-17 2004-01-02 Dsm N.V. Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester
GB0218781D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
DK1578731T3 (da) 2002-12-16 2010-02-15 Astrazeneca Uk Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af pyrimidinforbindelser
GB0312896D0 (en) 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
UY28501A1 (es) * 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
GB0322552D0 (en) 2003-09-26 2003-10-29 Astrazeneca Uk Ltd Therapeutic treatment
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0428328D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
GB0514078D0 (en) * 2005-07-08 2005-08-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
KR20080060284A (ko) * 2006-09-18 2008-07-01 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 결정질 로수바스타틴 칼슘
TW200831469A (en) * 2006-12-01 2008-08-01 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
SI2387566T1 (sl) * 2009-01-14 2014-07-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Postopek za pripravo rosuvastatina
WO2010082072A1 (en) * 2009-01-15 2010-07-22 Egis Gyógyszergyár Process for the preparation of rosuvastatin salts
HUP0900285A2 (en) 2009-05-07 2011-01-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Mukoedoe Reszvenytarsasag Rosuvastatin salts and preparation thereof
WO2011074016A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Matrix Laboratories Ltd Novel polymorphic forms of rosuvastatin calcium and process for preparation of the same
HU230737B1 (hu) 2010-11-16 2018-01-29 EGIS Gyógyszergyár Nyrt Eljárás rosuvastatin só előállítására
WO2012069394A1 (en) 2010-11-22 2012-05-31 Basf Se Multicomponent system of rosuvastatin calcium salt and sorbitol
EP2699552A1 (en) 2011-04-18 2014-02-26 Basf Se Multicomponent crystalline system of rosuvastatin calcium salt and vanillin
WO2014050874A1 (ja) * 2012-09-27 2014-04-03 東和薬品株式会社 ロスバスタチンカルシウムの新規結晶形態およびその製造方法
RO129060B1 (ro) 2013-04-25 2014-11-28 Antibiotice S.A. Compoziţie farmaceutică stabilă cu rosuvastatină calcică amorfă
EP3103878A4 (en) 2014-02-06 2017-08-16 API Corporation Rosuvastatin calcium and process for producing intermediate thereof
HUE061878T2 (hu) 2016-04-18 2023-08-28 Morepen Laboratories Ltd A kristályos rozuvasztatin kalcium új polimorf formája és új eljárások a kristályos és amorf rozuvasztatin kalcium elõállítására
CN105837516B (zh) * 2016-05-16 2018-07-10 山东新时代药业有限公司 一种瑞舒伐他汀钙晶型及其制备方法
WO2019054400A1 (ja) 2017-09-13 2019-03-21 Ｊｆｅスチール株式会社 金属板の両面摩擦撹拌接合方法および両面摩擦撹拌接合装置

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4645858A (en) * 1982-03-22 1987-02-24 G. D. Searle & Co. Pentanedioic acid derivatives
DE3741509A1 (de) * 1987-12-08 1989-06-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte
EP0367895A1 (en) 1988-10-06 1990-05-16 Sandoz Ag Pyrimidinyl-substituted hydroxyacids, lactones and esters and pharmaceutical compositions containing them
US5026698A (en) * 1988-11-02 1991-06-25 Nissan Chemical Industries, Ltd. Thienopyridine type mevalonolactones
JP2648897B2 (ja) * 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
WO1993008823A1 (en) 1991-11-06 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
US5278313A (en) * 1992-03-27 1994-01-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors
ES2106926T3 (es) * 1992-07-02 1997-11-16 Hoechst Ag Procedimiento para la preparacion del ester terc-butilico del acido (3r,5s)6-hidroxi-3,5-o-isopropiliden-3,5-dihidroxi-hexanoico.
ES2167587T3 (es) 1995-07-17 2002-05-16 Warner Lambert Co Forma cristalina de la sal hemicalcica del acido (r-(r*,r*))-2-(4-fluorofenil)-beta,delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-((fenilamino)carbonil)-1h-pirrol-1-heptanoico (atorvastatina).
FR2741620B1 (fr) 1995-11-28 1997-12-26 Oreal Procede de preparation de composes a groupement beta-hydroxy -delta-lactone analogues de la (+) compactine et de la (+) mevinoline
US6278001B1 (en) * 1995-11-28 2001-08-21 L'oréal Method for preparing (+) compactin and (+) mevinolin analog compounds having a β-hydroxy-δ-lactone grouping
US6124340A (en) 1996-06-24 2000-09-26 Astra Aktiebolag Polymorphic compounds
SA99191255B1 (ar) 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
HUP0103021A3 (en) * 1998-12-10 2002-04-29 Kaneka Corp Process for producing simvastatin derivatives
GB9900339D0 (en) * 1999-01-09 1999-02-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9903472D0 (en) * 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Chemical process
WO2001022962A1 (en) 1999-09-30 2001-04-05 Merck & Co., Inc. Anti-hypercholesterolemic drug combination
JP2003514798A (ja) 1999-11-17 2003-04-22 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド アトルバスタチンカルシウムの多形
GB0001621D0 (en) 2000-01-26 2000-03-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
GB0003305D0 (en) * 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
WO2001072706A1 (en) 2000-03-28 2001-10-04 Biocon India Limited Synthesis of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
GB0011120D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Avecia Ltd Process
GB0011163D0 (en) 2000-05-10 2000-06-28 Astrazeneca Ab Chemical compound
NL1015744C2 (nl) * 2000-07-19 2002-01-22 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
SK5232003A3 (en) 2000-10-05 2004-06-08 Biogal Gyogyszergyar Pravastatin sodium substantially free of pravastatin lactone and epi-pravastatin, and compositions containing same
AU2002232891B2 (en) 2000-11-16 2006-12-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Hydrolysis of [R(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta -dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide
IL156055A0 (en) 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
NL1017548C2 (nl) 2001-03-09 2002-09-10 Synthon Bv Een lactonisatie proces.
IN190564B (ru) 2001-04-11 2003-08-09 Cadila Heathcare Ltd
IL158525A0 (en) * 2001-06-06 2004-05-12 Bristol Myers Squibb Co A process for preparing chiral diol sulfone derivatives
DK1417180T3 (da) 2001-07-13 2007-04-10 Astrazeneca Uk Ltd Fremstilling af aminopyrimidinforbindelser
IL160077A0 (en) 2001-08-16 2004-06-20 Teva Pharma Processes for preparing calcium salt forms of statins
KR20040026705A (ko) * 2001-08-16 2004-03-31 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 스타틴의 칼슘 염 형태의 제조 방법
CA2455842A1 (en) 2001-08-22 2003-03-06 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Process for the preparation of indole derivatives
CA2459926A1 (en) 2001-09-24 2003-04-03 Merck & Co., Inc. Screening and selection methods for statin drug combinations
AR033485A1 (es) 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
EP1323717A1 (en) 2001-12-27 2003-07-02 Dsm N.V. Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives
KR100511533B1 (ko) 2002-04-09 2005-08-31 임광민 키랄 중간체, 그의 제조방법 및 그를 이용한 HMG-CoA환원저해제의 제조방법
AR039836A1 (es) 2002-05-21 2005-03-02 Ranbaxy Lab Ltd Proceso para la preparacion de un aldehido de pirimidina util para la preparacion de rosuvastatina
EP1375493A1 (en) 2002-06-17 2004-01-02 Dsm N.V. Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester
DE10228103A1 (de) 2002-06-24 2004-01-15 Bayer Cropscience Ag Fungizide Wirkstoffkombinationen
GB0218781D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
DK1578731T3 (da) * 2002-12-16 2010-02-15 Astrazeneca Uk Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af pyrimidinforbindelser
GB0312896D0 (en) * 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
US7563748B2 (en) 2003-06-23 2009-07-21 Cognis Ip Management Gmbh Alcohol alkoxylate carriers for pesticide active ingredients
UY28501A1 (es) * 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
GB0321827D0 (en) * 2003-09-18 2003-10-15 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0324791D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
DE10352659B4 (de) 2003-11-11 2007-09-13 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur Herstellung von Statinen und Tetrahydropyranonderivate zur Verwendung in dem Verfahren
WO2005054207A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of pyrimidine derivatives
US7241800B2 (en) * 2004-03-17 2007-07-10 Mai De Ltd. Anhydrous amorphous form of fluvastatin sodium
US7161004B2 (en) * 2004-06-21 2007-01-09 Dr. Reddy's Laboratories Limited Processes to produce intermediates for rosuvastatin
RU2346996C2 (ru) 2004-06-29 2009-02-20 ЮРОПИЭН НИКЕЛЬ ПиЭлСи Усовершенствованное выщелачивание основных металлов
GB0428328D0 (en) * 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
NZ563639A (en) 2005-06-29 2009-12-24 Compumedics Ltd Sensor assembly with conductive bridge
TW200831469A (en) * 2006-12-01 2008-08-01 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WATANABE M. et al. Synthesis and biological aktivity of methanesulfonamide pyrimidine- and methanesulfonyl; pyrrole substituted 3,5-dihydroxy-6-heptenoates, a novel series of HMG-COA Reductase inhibitors; Bioorganic & Medicinal Chemisrtry, 1997, v.5, no.2, p.437-444. *

Also Published As

Publication number Publication date
NZ545785A (en) 2010-03-26
NO336358B1 (no) 2015-08-03
US20130225622A1 (en) 2013-08-29
PT1663989E (pt) 2009-06-09
WO2005023779A1 (en) 2005-03-17
AU2004270467B8 (en) 2008-09-18
US8436167B2 (en) 2013-05-07
RU2006111354A (ru) 2007-10-27
MY142615A (en) 2010-12-15
US20120059022A1 (en) 2012-03-08
BRPI0414236A (pt) 2006-10-31
CN1878760A (zh) 2006-12-13
KR20070019943A (ko) 2007-02-16
CY1109173T1 (el) 2014-07-02
CA2537962C (en) 2012-10-23
NO20061181L (no) 2006-03-29
SI1663989T1 (sl) 2009-08-31
ATE428701T1 (de) 2009-05-15
CA2537962A1 (en) 2005-03-17
IS8385A (is) 2006-03-30
JP2007505090A (ja) 2007-03-08
UA85062C2 (ru) 2008-12-25
HK1090361A1 (en) 2006-12-22
CN1878760B (zh) 2011-11-09
TWI370817B (en) 2012-08-21
SA04250297B1 (ar) 2008-11-18
DE602004020640D1 (de) 2009-05-28
UY28501A1 (es) 2005-04-29
EP1663989A1 (en) 2006-06-07
AR045628A1 (es) 2005-11-02
EP1663989B1 (en) 2009-04-15
AU2004270467B2 (en) 2008-08-21
US20100222373A1 (en) 2010-09-02
IL174073A0 (en) 2006-08-01
ES2324042T3 (es) 2009-07-29
CO5670355A2 (es) 2006-08-31
IS2689B (is) 2010-10-15
PL1663989T3 (pl) 2009-08-31
HRP20090335T1 (en) 2009-07-31
IL174073A (en) 2014-03-31
TW200526595A (en) 2005-08-16
AU2004270467A1 (en) 2005-03-17
DK1663989T3 (da) 2009-07-06
MXPA06002761A (es) 2006-12-14
US20060293355A1 (en) 2006-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2363697C2 (ru) Кристаллическая форма кальциевой соли бис-[(e)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3r, 5s)-3, 5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты]
CA2356212C (en) Crystalline bis[(e)-7- [ 4-(4- fluorophenyl)- 6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidin -5-yl] (3r,5s)-3, 5-dihydroxyhept -6-enoic acid]calcium salt
RU2372349C2 (ru) Способ получения кальциевой соли розувастатина - (е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3r,5s)-3, 5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты и его кристаллических промежуточных соединений
ZA200602263B (en) Polymorphic forms of a known antihyperlipemic agent
AU3208401A (en) Crystalline salts of 7-(4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(methyl(methylsulfonyl) amino)pyrimidin-5-yl)-(3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid
EA029079B1 (ru) Способ получения фармацевтических промежуточных соединений высокой чистоты
ZA200602009B (en) Crystallineformofbis[(E)-7-[4-(4-flourophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R, 5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoicacid] calcium salt

Legal Events

Date Code Title Description
TK4A Correction to the publication in the bulletin (patent)

Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL: 22-2009 FOR TAG: (54)

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20160909