RU2351318C2 - Трансдермальный пластырь для введения фентанила - Google Patents
Трансдермальный пластырь для введения фентанила Download PDFInfo
- Publication number
- RU2351318C2 RU2351318C2 RU2007113373A RU2007113373A RU2351318C2 RU 2351318 C2 RU2351318 C2 RU 2351318C2 RU 2007113373 A RU2007113373 A RU 2007113373A RU 2007113373 A RU2007113373 A RU 2007113373A RU 2351318 C2 RU2351318 C2 RU 2351318C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- fentanyl
- drug
- patch
- acrylate
- reservoir
- Prior art date
Links
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 198
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 title claims abstract description 165
- 239000011505 plaster Substances 0.000 title abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 161
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 153
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 61
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 59
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 claims description 44
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 32
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 23
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 claims description 16
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 7
- IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N N-(1-(2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidyl)propionanilide Chemical compound C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZTVQQQVZCWLTDF-UHFFFAOYSA-N Remifentanil Chemical compound C1CN(CCC(=O)OC)CCC1(C(=O)OC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 ZTVQQQVZCWLTDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001391 alfentanil Drugs 0.000 claims description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- 229960003394 remifentanil Drugs 0.000 claims description 6
- 229950010274 lofentanil Drugs 0.000 claims description 5
- IMYHGORQCPYVBZ-NLFFAJNJSA-N lofentanil Chemical compound CCC(=O)N([C@@]1([C@@H](CN(CCC=2C=CC=CC=2)CC1)C)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 IMYHGORQCPYVBZ-NLFFAJNJSA-N 0.000 claims description 5
- RJSCINHYBGMIFT-UHFFFAOYSA-N trefentanil Chemical compound C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(C=1C=CC=CC=1)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1F RJSCINHYBGMIFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229950003235 trefentanil Drugs 0.000 claims description 5
- HFCUBKYHMMPGBY-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl prop-2-enoate Chemical compound COCCOC(=O)C=C HFCUBKYHMMPGBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YDSDEBIZUNNPOB-UHFFFAOYSA-N carfentanil Chemical compound C1CN(CCC=2C=CC=CC=2)CCC1(C(=O)OC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 YDSDEBIZUNNPOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229950004689 carfentanil Drugs 0.000 claims description 4
- 229920001897 terpolymer Polymers 0.000 claims description 4
- JGRXEBOFWPLEAV-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutyl prop-2-enoate Chemical compound CCC(CC)COC(=O)C=C JGRXEBOFWPLEAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DPBJAVGHACCNRL-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl prop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C=C DPBJAVGHACCNRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BEWCNXNIQCLWHP-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCNC(C)(C)C BEWCNXNIQCLWHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDAKDBASXBEFFK-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylamino)ethyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)NCCOC(=O)C=C KDAKDBASXBEFFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl prop-2-enoate Chemical compound OCCOC(=O)C=C OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YXYJVFYWCLAXHO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COCCOC(=O)C(C)=C YXYJVFYWCLAXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QZPSOSOOLFHYRR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl prop-2-enoate Chemical compound OCCCOC(=O)C=C QZPSOSOOLFHYRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHNPOQXWAMXPTA-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-2-enamide Chemical compound CC(C)=CC(N)=O WHNPOQXWAMXPTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LNCPIMCVTKXXOY-UHFFFAOYSA-N hexyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCCCCCOC(=O)C(C)=C LNCPIMCVTKXXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PBOSTUDLECTMNL-UHFFFAOYSA-N lauryl acrylate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)C=C PBOSTUDLECTMNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KEROTHRUZYBWCY-UHFFFAOYSA-N tridecyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCOC(=O)C(C)=C KEROTHRUZYBWCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexyl acrylate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C=C GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CHNGPLVDGWOPMD-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCC(CC)COC(=O)C(C)=C CHNGPLVDGWOPMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WDQMWEYDKDCEHT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C(C)=C WDQMWEYDKDCEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NQSLZEHVGKWKAY-UHFFFAOYSA-N 6-methylheptyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(C)CCCCCOC(=O)C(C)=C NQSLZEHVGKWKAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DXPPIEDUBFUSEZ-UHFFFAOYSA-N 6-methylheptyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)CCCCCOC(=O)C=C DXPPIEDUBFUSEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GTBGXKPAKVYEKJ-UHFFFAOYSA-N decyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)C(C)=C GTBGXKPAKVYEKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FWLDHHJLVGRRHD-UHFFFAOYSA-N decyl prop-2-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)C=C FWLDHHJLVGRRHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 abstract 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 abstract 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 31
- 229940099191 duragesic Drugs 0.000 description 30
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 25
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 25
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 19
- 239000000463 material Substances 0.000 description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 18
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 17
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 15
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 13
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 13
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 8
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 5
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 5
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 5
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 5
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 5
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- 229920006132 styrene block copolymer Polymers 0.000 description 5
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 4
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 229940068939 glyceryl monolaurate Drugs 0.000 description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 4
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 3
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 3
- 238000003490 calendering Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- HJXPPCPJEYUQFQ-HNNXBMFYSA-N dodecyl (2s)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 HJXPPCPJEYUQFQ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 3
- 229920001707 polybutylene terephthalate Polymers 0.000 description 3
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 3
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 3
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 3
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 3
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 2
- VSKJLJHPAFKHBX-UHFFFAOYSA-N 2-methylbuta-1,3-diene;styrene Chemical compound CC(=C)C=C.C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1 VSKJLJHPAFKHBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- FACXGONDLDSNOE-UHFFFAOYSA-N buta-1,3-diene;styrene Chemical compound C=CC=C.C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1 FACXGONDLDSNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 2
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 229920001179 medium density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004701 medium-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 2
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 2
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 2
- LKUNXBRZDFMZOK-UHFFFAOYSA-N rac-1-monodecanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO LKUNXBRZDFMZOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 238000012109 statistical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 229920000468 styrene butadiene styrene block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- XWZPJRNVELUELY-GDVGLLTNSA-N 2,3-dihydroxypropyl (2s)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound OCC(O)COC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 XWZPJRNVELUELY-GDVGLLTNSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGOZDSMNMIRDFP-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl(tetradecanoyl)amino]acetic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC(O)=O NGOZDSMNMIRDFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXHQRYNLQLEBAI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methyl-3-oxooctanoic acid Chemical compound CCCCCC(=O)C(C)(O)C(O)=O IXHQRYNLQLEBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEDQNOLIADXSBB-UHFFFAOYSA-N 3-(dodecylazaniumyl)propanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCNCCC(O)=O AEDQNOLIADXSBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BACYUWVYYTXETD-UHFFFAOYSA-N N-Lauroylsarcosine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC(O)=O BACYUWVYYTXETD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPPOGHDFAVQKLN-UHFFFAOYSA-N N-Octyl-2-pyrrolidone Chemical compound CCCCCCCCN1CCCC1=O WPPOGHDFAVQKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005062 Polybutadiene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001253 acrylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 1
- 239000002998 adhesive polymer Substances 0.000 description 1
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010538 cationic polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOBZMMXOKDNXPQ-UHFFFAOYSA-N dodecanamide;2-(2-hydroxyethylamino)ethanol Chemical compound OCCNCCO.CCCCCCCCCCCC(N)=O IOBZMMXOKDNXPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMSCBRSQMRDRCD-UHFFFAOYSA-N dodecyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)C(C)=C GMSCBRSQMRDRCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005494 general anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- LNMQRPPRQDGUDR-UHFFFAOYSA-N hexyl prop-2-enoate Chemical compound CCCCCCOC(=O)C=C LNMQRPPRQDGUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116335 lauramide Drugs 0.000 description 1
- ILRSCQWREDREME-UHFFFAOYSA-N lauric acid amide propyl betaine Natural products CCCCCCCCCCCC(N)=O ILRSCQWREDREME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011475 lollipops Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940124636 opioid drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229920001490 poly(butyl methacrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002857 polybutadiene Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001195 polyisoprene Polymers 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 150000003097 polyterpenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 108700004121 sarkosyl Proteins 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012719 thermal polymerization Methods 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- XOALFFJGWSCQEO-UHFFFAOYSA-N tridecyl prop-2-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCOC(=O)C=C XOALFFJGWSCQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине. Описан способ и монолитный субнасыщенный пластырь с нерегулируемой скоростью для введения субъекту через кожу фентанила и его аналогов в целях обезболивания на протяжении длительного периода времени. 4 з.п. ф-лы, 8 ил., 4 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способу и пластырю (пэтчу) для трансдермального введения фентанила и его аналогов в целях обезболивания. В частности, изобретение относится к субнасыщенному пластырю для введения субъекту фентанила и его аналогов через кожу в течение длительного периода времени.
Предпосылки создания изобретения
Фентанил и его аналоги, такие как альфентанил, карфентанил, лофентанил, ремифентанил, суфентанил, трефентанил и подобные, являются сильнодействующими синтетическими опиоидами, показавшими полезность как в медицине, так и в ветеринарии. В медицине альфентанил, фентанил, ремифентанил и суфенталин одобрены разрешительными органами для применения в качестве анестезирующих средств общего действия. В качестве аналгезирующих средств для применения при лечении хронической боли также разрешены лоллипоп, содержащий фентанил, для перорального трансмукозального введения и фентанилсодержащий трансдермальный пластырь.
Трансдермальное введение таких соединений для лечения как острой, так и хронической боли предлагалось, и имеется множество патентов, описывающих различные способы трансдермального введения фентанила и его аналогов. Предполагается, что патенты США №№4466953, 4470962, 4588580, 4626539, 5006342, 5186939, 5310559, 5474783, 5656286, 5762952, 5948433, 5985317, 5958446, 5993849, 6024976, 6063399 и 6139866 являются характерными и включены в данное описание в качестве ссылок. В указанных патентах сообщается, что фентанил можно вводить из мази или крема для местного применения или из трансдермального пластыря.
Трансдермальный пластырь, как правило, представляет собой небольшую лейкопластырную повязку, содержащую доставляемое лекарственное средство, и такие повязки могут иметь несколько форм. Самый простой тип представляет собой монолитный лейкопластырь, включающий содержащий лекарственное средство резервуар, расположенный на подложке. Резервуар, как правило, получают из фармацевтически приемлемого эффективного при прижатии адгезива, но в некоторых случаях его можно получить из неадгезивного материала, соприкасающаяся с кожей поверхность которого снабжается тонким слоем подходящего адгезива. Скорость, с которой лекарственное средство вводится пациенту из таких пластырей, может изменяться из-за обычных изменений проницаемости кожи для лекарственного средства от человека к человеку и от одного участка кожи к другому.
Более сложные пластыри являются пластырями с резервуарами типа многослойных или жидкостных, в которых между резервуаром с лекарственным средством и соприкасающимся с кожей адгезивом располагается мембрана, регулирующая скорость высвобождения лекарственного средства. Такая мембрана, уменьшая in vitro скорость высвобождения лекарственного средства из пластыря, служит для ослабления эффекта изменения проницаемости кожи. Такой тип пластыря, как правило, предпочтителен, когда вводят сильное лекарственное средство, но имеет недостаток, заключающийся в том, что обычно для достижения одной и той же скорости введения необходимо перекрывать большую площадь кожи, чем в случае сплошного пластыря.
Резервуары с лекарственным средством трансдермальных пластырей либо могут содержать лекарственное средство, полностью растворенное в резервуаре (субнасыщенные пластыри, см., например, пат. США №№4704282, 4725439, 4867982, 4908027, 5004610, 5152997, 5164190, 5342623, 5344656, 5364630, 5462745, 5633008 и 6165497), либо могут содержать избыток нерастворенного лекарственного средства, превышающий концентрацию насыщения (пластыри-депо). Поскольку трансдермальные пластыри доставляют лекарственное средство путем диффузии через кожу, скорость доставки из пластыря определяется законом Фика и пропорциональна уровню насыщения лекарственного средства в резервуаре.
В пластыре-депо избыточное лекарственное средство дает возможность сохранять резервуар насыщенным лекарственным средством после наложения пластыря, и он может доставлять лекарственное средство с наивысшей скоростью до тех пор, пока такой избыток имеется. Однако субнасыщенный пластырь, как правило, показывает постоянное снижение степени насыщения лекарственным средством в резервуаре, и скорость введения лекарственного средства во время использования будет иметь тенденцию к непрерывному снижению. Таким образом, пластыри-депо могут быть предпочтительными, когда желательна относительно постоянная скорость введения лекарственного средства, но наличие в пластыре нерастворенного лекарственного средства или других составляющих может вызвать при хранении и применении проблемы со стабильностью и другие проблемы.
Фентанил и его аналоги являются сильнодействующими опиоидами с относительно узкими терапевтическими индексами. “Является сильнодействующим” означает, что относительно низкие концентрации лекарственного средства в крови являются достаточными для получения нужного действия. “Имеющий узкий терапевтический индекс” означает, что терапевтическое действие получают только в узком интервале концентраций; концентрации ниже такого интервала являются неэффективными, а концентрации, превышающие указанный интервал, связаны с тяжелыми, и в случае опиоидов - возможно летальными, побочными действиями. Такая комбинация характеристик в сочетании с изменениями реакции на опиоидные аналгетики от пациента к пациенту предписывает особую осторожность при введении опиоидных лекарственных средств.
Из-за широких отклонений в индивидуальной фармакокинетике (например, скоростей выведения лекарственного средства) и фармакодинамической реакции на опиоиды (например, субъективный характер боли и опасность, связанная с передозировкой) пациенты, как правило, нуждаются в титровании по восходящей для определения соответствующей дозы. Это означает, что пациент сначала получает дозу, которая считается безопасной, и дозу постепенно увеличивают до получения адекватной аналгезии. Поскольку со временем может иметь место как толерантность в отношении опиоидов, так и усиление боли, для устранения боли дозы могут существенно повыситься и/или сопровождаться дозами других аналгетиков. Кроме того, для некоторых пациентов для лечения случаев приступов боли будет требоваться спасительное применение другого опиоида вместе с их основным лечением трансдермальными опиоидами.
Хотя на известном уровне техники имеется много предложений по трансдермальному введению фентанила и его аналогов с целью обезболивания с использованием трансдермальных пластырей различного типа, описанных выше, фактически только один такой продукт разрешен к применению в Соединенных Штатах. Этот продукт DURAGESIC® представляет собой пластырь, который вводит фентанил в течение 3 суток и показан для лечения хронической боли в отличие от послеоперационной или другой острой боли. Описание указанного пластыря и его применения включено в данное описание в качестве ссылки (Physicians Desk Reference, 56th Edition, 2002, pages 1786-1789). Предполагается, что фентаниловый пластырь DURAGESIC® впоследствии следует удалять и заменять свежим пластырем по прошествии каждых 3 суток для обеспечения ослабления хронической боли, и предполагается, что дозы могут возрастать со временем, и что может иметь место сопутствующее применение других аналгетиков в случае приступа боли.
В силу сильного действия и узкого терапевтического индекса фентанила система с фентанилом DURAGESIC® создана как пластырь-депо с жидкостным резервуаром с регулируемой скоростью типа, описанного в примерах 1-4 патента США №4588580.
Было обнаружено, что фентанил и его аналоги можно безопасно и эффективно, на предмет обезболивания, доставлять в течение по меньшей мере 3 суток из монолитных субнасыщенных пластырей без регулирования скорости, имеющих характеристики, описанные далее в данном описании. В результате упрощается изготовление пластыря, его устойчивость улучшается, и пластырь становится удобным для пациента.
Предлагается монолитный субнасыщенный пластырь без регулирования скорости, являющийся биологическим эквивалентным или фармацевтически эквивалентным трансдермальному пластырю-депо DURAGESIC® с регулируемой скоростью и жидким резервуаром.
Определения
В описании настоящего изобретения будут использоваться приведенные далее термины, и предполагается, что они имеют значения, указанные ниже. Используемая в данном описании и прилагаемой формуле изобретения форма единственного числа включает ссылки на множественное число, если содержание не указывает четко иное.
Используемый в данном описании термин “аналог фентанила” (далее - “аналог”) относится к весьма сильнодействующим и эффективным аналгезирующим средствам, таким как альфентанил, карфентанил, лофентанил, ремифентанил, суфентанил, трефентанил и подобным.
Используемый в данном описании термин “лекарственное средство” относится к фентанилу и его аналогам.
Используемый в данном описании термин “субнасыщенный пластырь” относится к пластырю, в котором концентрация лекарственного средства ниже предела его растворимости. Резервуар с лекарственным средством содержит однофазную полимерную композицию, свободную от нерастворенных компонентов, где лекарственное средство и все другие компоненты присутствуют в концентрациях, не превышающих, а предпочтительно - меньше их концентраций насыщения в резервуаре.
Используемый в данном описании термин “однофазная полимерная композиция” относится к композиции, в которой лекарственное средство и все другие компоненты растворены в полимере и присутствуют в концентрациях, не превышающих, а предпочтительно - меньше их концентраций насыщения в резервуаре, так что нерастворенных компонентов, присутствующих в композиции на протяжении существенной части периода введения, не имеется; и где все компоненты в сочетании с полимером образуют одну фазу.
Используемый в данном описании термин “компонент” относится к элементу в пределах резервуара с лекарственным средством, включая, но не ограничиваясь перечисленным, лекарственное средство, определение которому дано выше, добавки, усилители проникновения, стабилизаторы, красители, разбавители, пластификатор, загуститель, пигменты, носители, инертные наполнители, антиоксиданты, эксципиенты, желирующие вещества, антиирританты, сосудосуживающие средства и т.п.
Используемый в данном описании термин “мембрана, регулирующая скорость” относится к мембране, регулирующей скорость высвобождения лекарственного средства, описанного выше.
Термин “фентаниловый пластырь DURAGESIC®” относится к фентаниловому пластырю, описанному выше (см. также Physicians Desk Reference, 56th Edition, 2002, pages 1786-1789).
Используемый в данном описании термин “Сmax” относится к максимальной концентрации лекарственного средства, т.е. фентанила или его аналога, в крови или плазме.
Используемый в данном описании термин “стандартизированная Сmax (нг/(мл·см2))” относится к Сmax (нг/мл) на единицу площади (см2) доставки активного лекарственного средства системы, например площади резервуара с лекарственным средством.
Используемый в данном описании термин “нормализованная Сmax ((нг/мл)/(мг/ч))” относится к Сmax (нг/мл), разделенной на скорость введения лекарственного средства (мг/ч).
Используемый в данном описании термин “плотность потока лекарственного средства в стационарном состоянии” относится к плотности потока лекарственного средства (in vitro и in vivo) в интервале 1-20 мкг·см-2·ч-1 в значительной части периода введения.
Используемый в данном описании термин “биологическая доступность” относится к скорости и степени, с которой активный ингредиент или активная группа поглощаются из лекарственного продукта и становятся доступными в месте действия. Скорость и степень устанавливают по фармакокинетическим параметрам, таким как площадь под кривой зависимости концентрации лекарственного средства в крови или плазме от времени (AUC) и максимальная концентрация лекарственного средства в крови или плазме (Сmax).
Два разных продукта считаются “биологически эквивалентными”, если дают, по существу, одинаковый фармакокинетический эффект при исследовании в подобных условиях эксперимента. Биоэквивалентность можно продемонстрировать несколькими способами in vivo и in vitro. Такие способы, предпочтительные по нисходящей, включают фармакокинетические, фармакодинамические, клинические исследования и исследования in vitro. В частности, биоэквивалентность демонстрируют с использованием фармакокинетических измерений, таких как площадь под кривой зависимости концентрации лекарственного средства в крови или плазме от времени (AUC) и максимальная концентрация лекарственного средства в крови или плазме (Сmax), используя статистические критерии, что подробнее описано далее.
Два разных продукта считаются “фармакологически эквивалентными”, если оказывают, по существу, одинаковое лечебное действие при исследовании в подобных условиях эксперимента, что демонстрируется несколькими способами in vivo и in vitro, подробнее описанными далее. Лечебное действие зависит от разных факторов, таких как эффективность лекарственного средства, растворимость и диффузионная способность лекарственного средства в коже, толщина кожи, концентрация лекарственного средства в коже в месте применения, концентрация лекарственного средства в резервуаре и т.п., что подробнее описывается далее. Вообще, фармакологическую эквивалентность демонстрируют с использованием таких измерений, как максимальная концентрация лекарственного средства в крови или плазме, нормализованная по скорости введения лекарственного средства (т.е. нормализованная Cmax, определение которой дается выше), и максимальная концентрация лекарственного средства в крови или плазме, стандартизированная на единицу площади доставки активного лекарственного средства системы (т.е. стандартизированная Cmax, определение которой дается выше).
Когда сравнивают два разных продукта, скорость введения которых пропорциональна размеру пластыря, биоэквивалентность или фармакологическую эквивалентность можно установить либо путем нормализации максимальной концентрации лекарственного средства в крови или плазме (Cmax) по скорости введения лекарственного средства (нормализованная Cmax), либо путем стандартизации максимальной концентрации лекарственного средства в крови или плазме (Cmax) на единицу площади доставки активного лекарственного средства системы (стандартизированная Cmax). Однако, когда сравнивают два продукта с разной скоростью введения на единицу площади для того, чтобы установить биоэквивалентность или фармакологическую эквивалентность, необходимо нормализовать максимальную концентрацию лекарственного средства в крови или плазме (Cmax), основываясь на скорости введения лекарственного средства.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к способу и пластырю для трансдермального введения субъекту, в целях обезболивания, фентанила и его аналогов через кожу в течение длительного периода времени. В частности, настоящее изобретение относится к монолитному субнасыщенному пластырю без регулирования скорости для трансдермальной доставки фентанила и его аналогов со скоростью введения, достаточной для того, чтобы вызвать и поддерживать аналгезию в течение по меньшей мере трех суток. В предпочтительных вариантах воплощения лекарственное средство представляет собой фентанил, предпочтительно основную форму фентанила. В других предпочтительных вариантах вополощения лекарственное средство представляет собой суфентанил, предпочтительно основную форму суфентанила.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к монолитному субнасыщенному пластырю без регулирования скорости, который биологически эквивалентен фентаниловому пластырю-депо DURAGESIC® с регулируемой скоростью и жидкостным резервуаром. В другом аспекте настоящее изобретение относится к монолитному субнасыщенному пластырю без регулирования скорости, который фармакологически эквивалентен фентаниловому пластырю-депо DURAGESIC® с регулируемой скоростью и жидкостным резервуаром.
В еще одном аспекте изобретение относится к трансдермальному пластырю для введения лекарственного средства через кожу, содержащему (а) подложку и (b) резервуар, расположенный на подложке, причем по меньшей мере соприкасающаяся с кожей поверхность резервуара является липкой; где резервуар состоит из однофазной полимерной композиции, свободной от нерастворенных компонентов, содержащей количество лекарственного средства, достаточное для того, чтобы вызвать и поддерживать аналгезию в течение, по меньшей мере, трех суток.
Указанные и другие варианты воплощения настоящего изобретения будут понятны для специалистов в данной области техники в свете данного описания.
Краткое описание фигур
Фигура 1 показывает схематическое поперечное сечение одного варианта воплощения трансдермальной лечебной системы по изобретению.
Фигура 2 показывает поперечное сечение другого варианта воплощения данного изобретения.
Фигура 3 иллюстрирует плотность трансдермального потока in vitro из различных фентаниловых пластырей.
Фигура 4 иллюстрирует плотность трансдермального потока in vitro из различных фентаниловых и суфентаниловых пластырей.
Фигура 5 иллюстрирует плотность трансдермального потока in vitro из различных фентаниловых и суфентаниловых пластырей.
Фигура 6 иллюстрирует плотность трансдермального потока in vitro из различных фентаниловых и суфентаниловых пластырей как функцию содержания лекарственного средства.
Фигура 7 иллюстрирует концентрацию фентанила в сыворотке после трансдермального применения различных фентаниловых пластырей в течение 72 часов на протяжении 96 часов после применения.
Фигура 8 иллюстрирует концентрацию фентанила в сыворотке после трансдермального применения различных фентаниловых пластырей в течение 72 часов на протяжении 120 часов после применения.
Подробное описание изобретения
В практике настоящего изобретения будут использоваться, если не оговорено иное, обычные способы, применяемые при разработке фармацевтических продуктов специалистами в данной области техники. Такие методики полностью объясняются в литературе. См., например, Patini G.A. and Chein Y.W., Swarbrick J. and Boylan J.C., eds, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, New York; Marcel Dekker, Inc., 1999, и Gale R., Hunt J. and Prevo M., Mathiowitz E., ed., Encyclopedia of Controlled Drug Delivery Patches, Passive, New York; J. Wiley & Sons, Inc., 1999.
Все патенты, заявки на патенты и публикации, упомянутые в данном описании выше и далее, включены в данное описание в качестве ссылок.
Способы осуществления изобретения
Настоящее изобретение относится к способу и пластырю для трансдермальной доставки субъекту, в целях обезболивания, фентанила и его аналогов через кожу в течение длительного периода времени. В частности, настоящее изобретение относится к монолитному субнасыщенному пластырю без регулирования скорости для трансдермальной доставки фентанила и его аналогов со скоростью и в количествах, достаточных для того, чтобы вызвать и поддерживать аналгезию у пациента, нуждающегося в этом, в течение, по меньшей мере, трех суток и вплоть до 7 суток.
Если теперь обратиться к фигурам 1 и 2, то предпочтительный вариант воплощения трансдермального монолитного пластыря 1 согласно данному изобретению включает подложку 2, резервуар с лекарственным средством 3, расположенный на подложке 2, где по меньшей мере соприкасающаяся с кожей поверхность 4 резервуара 3 является липкой, и удаляемый защитный слой 5. Резервуар 3 состоит из однофазной полимерной композиции, в которой лекарственное средство и все остальные компоненты присутствуют в концентрациях, не превышающих, и предпочтительно, меньше их концентраций насыщения в резервуаре 3. Это обстоятельство приводит к композиции, в которой отсутствуют нерастворенные компоненты. В предпочтительных вариантах воплощения резервуар 3 формируют из фармацевтически приемлемого адгезива.
Если теперь обратиться к фигуре 2, то резервуар 3 формируют из материала, не обладающего адекватными адгезивными свойствами. В таком варианте воплощения монолитного пластыря 1 соприкасающаяся с кожей поверхность 4 может быть получена с тонким адгезионным покрытием 6. Резервуар 3 представляет собой однофазную полимерную композицию, как описано ранее.
Подложка 2 может представлять собой воздухопроницаемый или герметический материал, содержащий ткань, поливинилацетат, поливинилиденхлорид, полиэтилен, полиуретан, полиэстр, сополимер этилена и винилацетата (EVA), полиэтилентерефталат, полибутилентерефталат, бумагу с покрытием, алюминиевую фольгу и т.п. и их сочетания. В предпочтительном варианте воплощения подложка содержит материалы на основе полиэтилена низкой плотности (LDPE), материалы на основе полиэтилена средней плотности (MDPE) или материалы на основе полиэтилена высокой плотности (HDPE), например SARANEX (Dow Chemical, Midland, Ml). Подложка может быть монолитной или многослойной. В предпочтительных вариантах воплощения подложка является многослойной, содержащей слой нелинейного LDPE/слой линейного LDPE/слой нелинейного LDPE. Подложка имеет толщину от примерно 0,012 мм (0,5 мил) до примерно 0,125 мм (5 мил); предпочтительно - от 0,025 мм (1 мил) до примерно 0,1 мм (4 мил), предпочтительнее - от 0,0625 мм (1,5 мил) до примерно 0,0875 мм (3,5 мил).
Резервуар с лекарственным средством 3 располагается на подложке, где по меньшей мере соприкасающаяся с кожей поверхность резервуара является липкой. Резервуар 3 можно сформировать из обычных материалов, известных в технике. Например, резервуар с лекарственным средством получают из полимерного материала, в котором лекарственное средство имеет растворимость, разумную для доставляемого лекарственного средства в нужном интервале, такого как полиуретан, сополимер этилена и винилацетата (EVA), полиакрилат, блок-сополимер стирола и т.п. В предпочтительных вариантах воплощения резервуар 3 получают из фармацевтически приемлемого эффективного при прижатии адгезива, предпочтительно адгезива на основе полиакрилата или блок-сополимера стирола, что подробнее описано далее.
Липкий резервуар 3 или адгезивное покрытие 6 получают из обычных эффективных при прижатии адгезивов, известных в технике. Примерами адгезивов, эффективных при прижатии, являются, но не ограничиваются перечисленным, полиакрилаты, полисилоксаны, полиизобутилен (PIB), полиизопрен, полибутадиен, блок-сополимеры стирола и подобные им. Примерами адгезивов на основе блок-сополимеров стирола являются, но не ограничиваются перечисленным, блок-сополимер типа стирол-изопрен-стирол (SIS), сополимер типа стирол-бутадиен-стирол (SBS), сополимеры типа стирол-этиленбутен-стирол (SEBS) и их двублочные аналоги.
Акриловые полимеры включают сополимеры или терполимеры, содержащие, по меньшей мере, два или более компонентов, например, выбранных из группы, состоящей из акриловых кислот, алкилакрилатов, метакрилатов, способных к сополимеризации с другими мономерами или мономерами с функциональными группами. Примерами мономеров являются, но не ограничиваются перечисленным, акриловая кислота, метакриловая кислота, метоксиэтилакрилат, этилакрилат, бутилакрилат, бутилметакрилат, гексилакрилат, гексилметакрилат, 2-этилбутилакрилат, 2-этилбутилметакрилат, изооктилакрилат, изооктилметакрилат, 2-этилгексилакрилат, 2-этилгексилметакрилат, децилакрилат, децилметакрилат, додецилакрилат, додецилметакрилат, тридецилакрилат, тридецилметакрилат, гидроксиэтилакрилат, гидроксипропилакрилат, акриламид, диметилакриламид, акрилонитрил, диметиламиноэтилакрилат, диметиламиноэтилметакрилат, трет-бутиламиноэтилакрилат, трет-бутиламиноэтилметакрилат, метоксиэтилакрилат, метоксиэтилметакрилат и подобные мономеры. Другими примерами соответствующих акрилатных адгезивов, подходящих для практического применения изобретения, являются адгезивы, описанные в Satas, “Acrylic Adhesives”, Handbook of pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2nd ed., pp.396-456 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989). Акрилатные адгезивы доступны коммерчески (National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, NJ; Solutia, MA). Другими примерами адгезивов на основе полиакрилатов являются адгезивы, перечисленные далее, идентифицированные как продукты под номерами, изготовляемые National Starch (Product Bulletin, 2000): 87-4098, 87-2287, 87-4287, 87-5216, 87-2051, 87-2052, 87-2054, 87-2196, 87-9259, 87-9261, 87-2979, 87-2510, 87-2353, 87-2100, 87-2852, 87-2074, 87-2258, 87-9085, 87-9301 и 87-5298.
Акриловые полимеры включают поперечно-сшитые полимеры и полимеры без поперечных связей. Полимеры сшивают известными способами для получения нужных полимеров. В предпочтительных вариантах воплощения адгезив представляет собой полиакрилатный адгезив с температурой стеклования (Tg) ниже -10оС, предпочтительнее - с Tg от примерно -20 до примерно -30оС. Молекулярная масса полиакрилатного адгезива, выраженная как среднемассовая (ММ), до каких-либо реакций сшивания колеблется от примерно 25000 до 10000000, предпочтительно - от 50000 до примерно 3000000, и предпочтительнее - от 100000 до 1000000. После сшивания ММ приближается к бесконечно большой, как известно специалистам в области химии полимеров.
Как описано выше, резервуар 3 содержит однофазную полимерную композицию, свободную от нерастворенных компонентов, содержащую количество лекарственного средства, достаточное для того, чтобы вызвать и поддерживать аналгезию у человека, по меньшей мере, в течение трех суток. Лекарственное средство выбирают из группы, состоящей из фентанила и его аналогов, таких как альфентанил, карфентанил, лофентанил, ремифентанил, суфентанил, трефентанил и т.п. В предпочтительных вариантах воплощения резервуар с лекарственным средством содержит от примерно 0,05 до примерно 1,75 мг/см2 лекарственного средства, предпочтительно - от примерно 0,07 до примерно 1,50 мг/см2 лекарственного средства; предпочтительно - от примерно 0,08 до примерно 1,25 мг/см2 лекарственного средства; предпочтительнее - от примерно 0,09 до примерно 1,0 мг/см2 лекарственного средства; более предпочтительно - от примерно 0,1 до примерно 0,75 мг/см2 лекарственного средства; и еще предпочтительнее - от примерно 0,12 до примерно 0,5 мг/см2 лекарственного средства. Лекарственное средство должно быть растворимым в полимере, образующем резервуар 3, в форме, описанной ниже. В предпочтительных вариантах воплощения лекарственное средство находится в форме основания, и предпочтительными лекарственными средствами являются фентанил или суфентанил. В особенно предпочтительных вариантах воплощения резервуар с лекарственным средством содержит от примерно 0,05 до примерно 1,75 мг/см2 фентанила; предпочтительно - от примерно 0,07 до примерно 1,50 мг/см2 фентанила; предпочтительно - от примерно 0,08 до примерно 1,25 мг/см2 фентанила; предпочтительнее - от примерно 0,09 до примерно 1,0 мг/см2 фентанила; более предпочтительно - от примерно 0,1 до примерно 0,75 мг/см2 фентанила; и еще предпочтительнее - от примерно 0,12 до примерно 0,5 мг/см2 фентанила; где фентанил находится в форме основания и в полностью растворенном состоянии. В других предпочтительных вариантах воплощения резервуар с лекарственным средством содержит от примерно 0,05 до примерно 1,75 мг/см2 суфентанила; предпочтительно - от примерно 0,07 до примерно 1,50 мг/см2 суфентанила; предпочтительно - от примерно 0,08 до примерно 1,25 мг/см2 суфентанила; предпочтительнее - от примерно 0,09 до примерно 1,0 мг/см2 суфентанила; более предпочтительно - от примерно 0,1 до примерно 0,75 мг/см2 суфентанила; наиболее предпочтительно - от примерно 0,12 до примерно 0,5 мг/см2 суфентанила; и еще предпочтительнее - от примерно 0,25 до примерно 0,4 мг/см2 суфентанила; где суфентанил находится в форме основания и в полностью растворенном состоянии.
Материал, образующий резервуар 3, имеет насыщенность в отношении лекарственного средства от примерно 1 мас.% до примерно 25 мас.% от всей полимерной композиции; предпочтительно - от примерно 2 мас.% до примерно 15 мас.%; предпочтительнее - от примерно 4 мас.% до примерно 12 мас.% от всей полимерной композиции; и даже предпочтительнее - от примерно 6 мас.% до примерно 10 мас.% от всей полимерной композиции. Резервуар 3, с адгезивным покрытием 6 или без него, имеет толщину от примерно 0,0125 мм (0,5 мил) до примерно 0,1 мм (4 мил); предпочтительно - от примерно 0,025 мм (1 мил) до примерно 0,0875 мм (3,5 мил); предпочтительнее - от примерно 0,0375 мм (1,5 мил) до примерно 0,075 мм (3 мил); и даже предпочтительнее - от примерно 0,04 мм (1,6 мил) до примерно 0,05 мм (2 мил). В предпочтительных вариантах воплощения лекарственное средство представляет собой фентанил, предпочтительно в форме основания, где материал, образующий резервуар 3, имеет насыщенность в отношении фентанила от примерно 1 мас.% до примерно 25 мас.% от всей полимерной композиции; предпочтительно - от примерно 3 мас.% до примерно 15 мас.%, предпочтительнее - от примерно 5 мас.% до примерно 12 мас.%; и даже предпочтительнее - от примерно 7 мас.% до примерно 10 мас.% от всей полимерной композиции. Резервуар 3, с адгезивным покрытием 6 или без него, имеет толщину от примерно 0,0125 мм (0,5 мил) до примерно 0,1 мм (4 мил); предпочтительно - от примерно 0,025 мм (1 мил) до примерно 0,075 мм (3 мил); предпочтительнее - от 0,0375 мм (1,5 мил) до примерно 0,0625 мм (2,5 мил); и даже предпочтительнее - от примерно 0,04 мм (1,6 мил) до примерно 0,05 мм (2 мил). В других предпочтительных вариантах воплощения лекарственное средство представляет собой суфентанил, предпочтительно в форме основания, где материал, образующий резервуар 3, имеет насыщенность в отношении суфентанила от примерно 1 мас.% до примерно 25 мас.% от всей полимерной композиции; предпочтительно - от примерно 3 мас.% до примерно 15 мас.%; предпочтительнее - от примерно 5 мас.% до примерно 12 мас.%; и даже предпочтительнее - от примерно 7 мас.% до примерно 10 мас.% от всей полимерной композиции. Резервуар 3, с адгезивным покрытием 6 или без него, имеет толщину от примерно 0,0125 мм (0,5 мил) до примерно 0,1 мм (4 мил); предпочтительно - от примерно 0,025 мм (1 мил) до примерно 0,075 мм (3 мил); предпочтительнее - от 0,0375 мм (1,5 мил) до примерно 0,0625 мм (2,5 мил); и даже предпочтительнее - от примерно 0,04 мм (1,6 мил) до примерно 0,5 мм (2 мил).
В других предпочтительных вариантах воплощения резервуар 3 может содержать, необязательно, дополнительные компоненты, такие как добавки, усилители проникновения, стабилизаторы, красители, разбавители, пластификатор, загустители, пигменты, носители, инертные наполнители, антиоксиданты, эксципиенты, желирующие вещества, антиирританты, сосудосуживающие средства и другие вещества, обычные и известные в технике трансдермальных препаратов, при условии, что такие вещества присутствуют в концентрациях ниже концентрации насыщения в резервуаре.
Примерами усилителя проникновения являются, но не ограничиваются перечисленным, глицериновые эфиры жирных кислот, таких как каприновая, каприловая, додециловая, олеиновая кислоты; сложные эфиры жирных кислот и изосорбита, сахарозы, полиэтиленгликоль; капроилмолочная кислота; этерифицированный лаурат-2; этерифицированный лаурил-2-ацетат; этерифицированный лаурил-2-бензоат; этерифицированная лаурил-3-карбоновая кислота; этерифицированный лаурат-4; этерифицированная лаурил-5-карбоновая кислота; этерифицированный олеат-2; глицерилпироглутаматолеат; глицерилолеат; N-лауроилсаркозин; N-миристоилсаркозин; N-октил-2-пирролидон; лауриламинопропионовая кислота; этерифицированный полипропиленгликоль-4-лаурил-2; этерифицированный полипропиленгликоль-4-лаурил-5-диметиллаурамид; лаурамиддиэтаноламин (DEA). Предпочтительными усилителями являются, но не ограничиваются ими, лаурилпироглутамат (LP), глицерилмонолаурат (GML), глицерилмонокаприлат, глицерилмонокапринат, глицерилмоноолеат (GMO) и сорбитанмонолаурат. Другие примеры подходящих усилителей проникновения описываются, например, в патентах США №№5785991, 5843468, 5882676 и 6004578.
В некоторых вариантах воплощения резервуар содержит разбавители, способные замедлить быстрое прилипание, повышающие вязкость и/или ужесточающие структуру матрицы, такие как полибутилметакрилат (эльвацит (ELVACITE), производимый ICI Acrylic, например эльвацит 1010, эльвацит 1020, эльвацит 20), высокомолекулярные акрилаты, т.е. акрилаты со средней молекулярной массой по меньшей мере 500000, и т.п.
В некоторых вариантах воплощения в композицию адгезива включают пластификатор или загуститель для улучшения адгезионных свойств. Примерами подходящих загустителей являются, но не ограничиваются перечисленным, алифатические углеводороды, ароматические углеводороды; гидрированные сложные эфиры; политерпены; гидрированные древесные смолы; смолы, повышающие липкость, такие как ESCOREZ, полимеры алифатических углеводородов, полученные катионной полимеризацией нефтехимического сырья или термической полимеризацией и последующим гидрированием нефтехимического сырья, повышающие липкость эфиры канифоли и подобные материалы; минеральное масло и их сочетания.
Используемый агент, повышающий липкость, должен быть совместимым со смесью полимеров. Например, блок-сополимеры стирола можно ввести в композицию с совместимыми смолами натурального каучука, повышающими липкость, с совместимыми смолами с блокированными концевыми группами, такими как полиметилстирол, или пластификаторами, такими как минеральное масло. Как правило, полимер составляет примерно 5-50% от всей композиции адгезива, агент, повышающий липкость, составляет примерно 30-85% от всей композиции адгезива, и минеральное масло составляет примерно 2-40% от всей композиции адгезива.
Пластырь 1 также содержит удаляемый защитный слой 5. Защитный слой 5 получают из полимерных материалов, которые, необязательно, можно металлизировать. Примерами полимерных материалов являются полиуретан, поливинилацетат, поливинилиденхлорид, полипропилен, поликарбонат, полистирол, полиэтилен, полиэтилентерефталат, полибутилентерефталат, бумага и подобные материалы и их сочетания. В предпочтительных вариантах воплощения защитный слой состоит из силицированной пленки сложного полиэфира.
Выше описаны самые разные материалы, которые можно использовать для получения различных слоев пластырей для трансдермальной доставки согласно данному изобретению. Данное изобретение также предполагает применение иных материалов, чем конкретно описанные в описании, в том числе материалов, которые могут появиться в технике, способных осуществлять необходимые функции.
Введение лекарственного средства
При нанесении на кожу лекарственное средство из резервуара с лекарственным средством 3 трансдермального пластыря 1 диффундирует в кожу, где всасывается в кровоток для оказания системного аналгезирующего действия. Начало аналгезии зависит от различных факторов, таких как эффективность лекарственного средства, растворимость и диффузионная способность лекарственного средства в коже, толщина кожи, концентрация лекарственного средства в коже в месте применения, концентрация лекарственного средства в резервуаре с лекарственным средством и т.п. (что касается относительной проникающей способности и эффективности фентанила и его аналогов, см., например, патент США №4588580). Предпочтительно, чтобы пациент испытывал адекватное действие в пределах шести часов после начала применения. Однако это существенно только для начала применения. При повторном последующем применении оставшееся лекарственное средство в месте применения пластыря поглощается организмом приблизительно с той же скоростью, с какой поглощается лекарственное средство из нового пластыря в новом месте нанесения. Таким образом, пациент не должен испытывать какого-либо прекращения аналгезии.
Концентрация лекарственного средства в коже в местах применения также существенна для установления верхнего предела размера трансдермального пластыря и, напротив, нижнего предела при удобной скорости введения. Вообще, когда используют пластырь по изобретению, общее количество лекарственного средства в коже в месте применения пластыря колеблется от примерно 0,05 до примерно 200 мкг/см2. Когда такой пластырь удаляют, обезболивающее действие продолжается до тех пор, пока количество оставшегося лекарственного средства в коже не уменьшится до достаточно низкого уровня ниже минимальной эффективной концентрации лекарственного средства в плазме. Например, после удаления фентанилового пластыря концентрации фентанила в сыворотке падают постепенно и достигают 50% снижения содержания в плазме в пределах приблизительно 17 часов (см., например, листовку-вкладыш для пластыря DURAGESIC®). Такие количества для других лекарственных средств будут изменяться в зависимости от растворимости лекарственного средства и размера пластыря. Например, растворимость суфентанила в эпидермисе достигает от примерно 25% до примерно 50% от растворимости фентанила. С учетом большой эффективности фентанила и его аналогов предпочтительно поддерживать количество лекарственного средства, растворенного в коже, на уровне, подходящем для быстрого прекращения лечения.
Когда желательна постоянная аналгезия, истощенный пластырь следует удалить и нанести свежий пластырь на новом месте. Например, для обеспечения ослабления хронической боли пластырь можно последовательно удалять и заменять свежим пластырем по окончании периода введения. Так как поглощение лекарственного средства из свежего пластыря в новом месте применения, как правило, происходит, по существу, с той же скоростью, что и поглощение организмом оставшегося лекарственного средства в месте предыдущего применения пластыря, содержание в крови будет, по существу, постоянным. Кроме того, предполагается, что дозы могут возрастать со временем и что может иметь место использование других анальгетиков для того, чтобы справиться с приступом боли.
В предпочтительных вариантах воплощения изобретение относится к трансдермальному пластырю, обнаруживающему нормализованную Cmax в интервале от примерно 3,3 до примерно 82,5 (нг/мл)/(мг/ч), предпочтительно - от примерно 6,6 до примерно 50 (нг/мл)/(мг/ч), предпочтительнее - от примерно 13 до примерно 40 (нг/мл)/(мг/ч), и даже предпочтительнее - от примерно 20 до примерно 35 (нг/мл)/(мг/ч); и стандартизированную Cmax в интервале от примерно 0,001 до примерно 0,2 нг/(мл·см2), предпочтительно - от примерно 0,005 до примерно 0,15 нг/(мл·см2), предпочтительнее - от примерно 0,008 до примерно 0,1 нг/(мл·см2), и даже предпочтительнее - от примерно 0,01 до примерно 0,08 нг/(мл·см2). Трансдермальный пластырь имеет размер от примерно 0,5 до примерно 150 см2; предпочтительно - от примерно 2 до примерно 100 см2; предпочтительнее - от примерно 4 до примерно 50 см2, и даже предпочтительнее - от примерно 10 до примерно 20 см2. При нанесении на кожу трансдермальный пластырь обнаруживает плотность потока лекарственного средства в стационарном состоянии от примерно 0,1 до примерно 20 мкг·см-2·ч-1; предпочтительно - от примерно 0,75 до примерно 10 мкг·см-2·ч-1; предпочтительно - от примерно 1 до примерно 8 мкг·см-2·ч-1; предпочтительнее - от примерно 1,5 до примерно 5 мкг·см-2·ч-1; предпочтительнее - от примерно 2 до примерно 3 мкг·см-2·ч-1, и даже предпочтительнее - от примерно 1 до примерно 2,5 мкг·см-2·ч-1. Скорости введения в стационарном состоянии, которые можно получить согласно данному изобретению, колеблются от примерно 0,1 до примерно 500 мкг/ч; предпочтительно - от примерно 1 до примерно 300 мкг/ч; предпочтительнее - от примерно 2 до примерно 250 мкг/ч и даже предпочтительнее - от примерно 5 до примерно 200 мкг/ч.
В других предпочтительных вариантах воплощения изобретение относится к трансдермальному фентаниловому пластырю, обнаруживающему нормализованную Cmax в интервале от примерно 3,3 до примерно 82,5 (нг/мл)/(мг/ч), предпочтительно - от примерно 10 до примерно 62 (нг/мл)/(мг/ч), предпочтительнее - от примерно 16 до примерно 41 (нг/мл)/(мг/ч), и даже предпочтительнее - от примерно 20 до примерно 35 (нг/мл)/(мг/ч); и стандартизированную Cmax в интервале от примерно 0,01 до примерно 0,2 нг/(мл·см2), предпочтительно - от примерно 0,02 до примерно 0,15 нг/(мл·см2), предпочтительнее - от примерно 0,03 до примерно 0,1 нг/(мл·см2), и даже предпочтительнее - от примерно 0,04 до примерно 0,08 нг/(мл·см2). Трансдермальный фентаниловый пластырь имеет размер от примерно 1 до примерно 150 см2; предпочтительно - от примерно 2 до примерно 125 см2; предпочтительнее - от примерно 4 до примерно 100 см2; предпочтительнее - от примерно 5 до примерно 75 см2, и даже предпочтительнее - от примерно 5 до примерно 50 см2. При нанесении на кожу трансдермальный фентаниловый пластырь обнаруживает плотность потока лекарственного средства в стационарном состоянии от примерно 1 до примерно 10 мкг·см-2·ч-1; предпочтительно - от примерно 1,5 до примерно 8 мкг·см-2·ч-1; предпочтительнее - от примерно 2 до примерно 5 мкг·см-2·ч-1, и даже предпочтительнее - от примерно 2 до примерно 3 мкг·см-2·ч-1. Скорости введения в стационарном состоянии, которые можно получить для фентанилового пластыря согласно данному изобретению, колеблются от примерно 1 до примерно 300 мкг/ч; предпочтительно - от примерно 2 до примерно 250 мкг/ч; и предпочтительнее - от примерно 5 до примерно 200 мкг/ч.
В других предпочтительных вариантах воплощения изобретение относится к трансдермальному суфентаниловому пластырю, обнаруживающему нормализованную Cmax в интервале от примерно 0,04 до примерно 10 (нг/мл)/(мг/ч), предпочтительно - от примерно 1 до примерно 8 (нг/мл)/(мг/ч), предпочтительнее - от примерно 2 до примерно 5,5 (нг/мл)/(мг/ч), и даже предпочтительнее - от примерно 2,5 до примерно 5 (нг/мл)/(мг/ч); и стандартизированную Cmax в интервале от примерно 0,001 до примерно 0,05 нг/(мл·см2), предпочтительно - от примерно 0,005 до примерно 0,04 нг/(мл·см2), предпочтительнее - от примерно 0,0075 до примерно 0,025 нг/(мл·см2), и предпочтительнее - от примерно 0,01 до примерно 0,02 нг/(мл·см2). Трансдермальный суфентаниловый пластырь имеет размер от примерно 0,5 до примерно 40 см2; предпочтительно - от примерно 1 до примерно 35 см2; и предпочтительнее - от примерно 2 до примерно 30 см2. При нанесении на кожу трансдермальный суфентаниловый пластырь обнаруживает плотность потока лекарственного средства в стационарном состоянии от примерно 0,1 до примерно 10 мкг·см-2·ч-1; предпочтительно - от примерно 0,5 до примерно 8 мкг·см-2· ч-1; предпочтительнее - от примерно 0,75 до примерно 6 мкг·см-2·ч-1; предпочтительнее - от примерно 1 до примерно 5 мкг·см-2·ч-1; и даже предпочтительнее - от примерно 1 до примерно 2,5 мкг·см-2·ч-1. Скорости введения в стационарном состоянии, которые можно получить для суфентанилового пластыря согласно данному изобретению, колеблются от примерно 0,1 до примерно 200 мкг/ч; предпочтительно - от примерно 0,25 до примерно 150 мкг/ч; предпочтительнее - от примерно 0,5 до примерно 100 мкг/ч; предпочтительнее - от примерно 0,75 до примерно 50 мкг/ч; и даже предпочтительнее - от примерно 1 до примерно 40 мкг/ч.
Введение поддерживается, по меньшей мере, в течение трех суток и вплоть до 7 суток, причем предпочтительным считается режим в 3-4 суток. В предпочтительных вариантах воплощения по меньшей мере 3%, но не более 40%, от общего количества лекарственного средства в пластыре вводится на протяжении приблизительно первых 24 часов применения; по меньшей мере 6%, но не более 50%, от общего количества лекарственного средства вводится на протяжении приблизительно первых 48 часов применения; и по меньшей мере 10%, но не более 75%, от общего количества лекарственного средства вводится на протяжении указанного периода введения. В предпочтительных вариантах воплощения пластырь представляет собой фентаниловый пластырь, где по меньшей мере 5%, но не более 40%, от общего количества лекарственного средства в пластыре вводится на протяжении приблизительно первых 24 часов применения; по меньшей мере 15%, но не более 50%, от общего количества лекарственного средства вводится на протяжении приблизительно первых 48 часов применения; и по меньшей мере 25%, но не более 75%, от общего количества лекарственного средства вводится на протяжении указанного периода введения. В других вариантах воплощения пластырь представляет собой суфентаниловый пластырь, где по меньшей мере 3%, но не более 40%, от общего количества лекарственного средства в пластыре вводится на протяжении приблизительно первых 24 часов применения; по меньшей мере 6%, но не более 50%, от общего количества лекарственного средства вводится на протяжении приблизительно первых 48 часов применения; и по меньшей мере 10%, но не более 75%, от общего количества лекарственного средства вводится на протяжении указанного периода введения.
Предпочтительным вариантом воплощения данного изобретения является пластырь, биологически эквивалентный фентаниловой системе DURAGESIC®. В частности, монолитный фентаниловый пластырь по изобретению дает, по существу, такие же фармакокинетические эффекты (измеренная площадь под кривой зависимости концентрации лекарственного средства в крови или плазме от времени (AUC) и максимальная концентрация (Cmax) лекарственного средства) при сравнении с трансдермальной фентаниловой системой DURAGESIC®, когда их исследуют в подобных условиях эксперимента, что подробнее описано далее.
В других предпочтительных вариантах воплощения пластырь данного изобретения фармакологически эквивалентен фентаниловой системе DURAGESIC®. В частности, монолитный фентаниловый пластырь по изобретению оказывает, по существу, одинаковое лечебное действие при сравнении с трансдермальной фентаниловой системой DURAGESIC®, когда их исследуют в подобных условиях эксперимента, что подробнее описано далее.
Вообще, стандартное исследование биоэквивалентности проводят перекрестным способом на небольшом числе добровольцев, как правило, на 24-36 здоровых нормальных взрослых людях. Вводят однократные дозы, содержащие испытываемый продукт, например трансдермальный пластырь по изобретению, и эталонный продукт, например фентаниловую систему DURAGESIC®, и измеряют во времени содержание лекарственного средства в крови или плазме. Характеристики таких кривых зависимости концентрации от времени, такие как площадь под кривой зависимости концентрации лекарственного средства в крови или плазме от времени (AUC) и максимальная концентрация лекарственного средства в крови или плазме (Cmax), проверяют статистическими процедурами, как подробнее описано далее. Вообще, определяют два односторонних статистических критерия с использованием преобразованного логарифмически параметра (AUC и Cmax) из исследования биоэквивалентности. Два односторонних критерия вычисляют при уровне значимости 0,05 и доверительном интервале 90%. Испытываемую и эталонную композиции считают биологически эквивалентными, если доверительный интервал вблизи отношения средней величины (испытываемый/эталонный продукт) для фармакокинетического параметра имеет нижнюю границу не менее 80% и верхнюю границу не более 125%.
Два различных продукта, вообще, считаются “фармакологически эквивалентными”, если оказывают, по существу, одинаковое лечебное действие, что демонстрируется несколькими способами in vivo и in vitro, как описано выше. Лечебное действие зависит от разных факторов, таких как эффективность лекарственного средства, растворимость и диффузионная способность лекарственного средства в коже, толщина кожи, концентрация лекарственного средства в коже в месте применения, концентрация лекарственного средства в резервуаре с лекарственным средством и т.п., как подробнее описано далее. Вообще, фармакологическую эквивалентность демонстрируют с использованием таких измерений, как максимальная концентрация лекарственного средства в крови или плазме, нормализованная по скорости введения лекарственного средства (т.е. нормализованная Cmax, определение которой дается выше), и максимальная концентрация лекарственного средства в крови или плазме, стандартизированная на единицу активной площади системы доставки лекарственного средства (т.е. стандартизированная Cmax, определение которой дается выше).
Когда для того, чтобы установить биоэквивалентность или фармакологическую эквивалентность, сравнивают два разных продукта, для которых скорость введения лекарственного средства пропорциональна размеру пластыря, различие отсутствует, если максимальная концентрация лекарственного средства в крови или плазме (Cmax) нормализована по скорости введения лекарственного средства или стандартизирована на единицу активной площади системы доставки лекарственного средства. Однако, когда для того, чтобы установить биоэквивалентность или фармакологическую эквивалентность, сравнивают два разных продукта с разной скоростью введения лекарственного средства на единицу площади, необходимо нормализовать максимальную концентрацию лекарственного средства в крови или плазме (Cmax) на основании скорости введения лекарственного средства.
Способы получения
Трансдермальные устройства изготовляют согласно обычным методам. Раствор полимерного вещества резервуара, описанного выше, загружают в планетарный смеситель, затем добавляют нужные количества лекарственного средства, предпочтительно - фентанила или суфентанила, предпочтительнее - фентанила основания или суфентанила основания, и, необязательно, усилитель проникновения. Предпочтительно полимерное вещество резервуара представляет собой клейкий полимер, растворимый в органическом растворителе, например этаноле, этилацетате, гексане и т.п. Затем смеситель закрывают и включают на период времени, за который достигается приемлемая однородность ингредиентов. Смеситель посредством соединительных устройств соединяют с подходящей головкой для отливки пленки, расположенной на конце линии отливка/сушка пленки. В смесителе создают избыточное давление с использованием азота и подают раствор в головку для отливки. Раствор отливают в виде влажной пленки на движущийся тонкий лист силицированного полиэфира. Лист пропускают по технологическим линиям и используют ряд печей для выпаривания растворителя из отлитой пленки до приемлемого предельного остатка. Затем высушенную пленку резервуара ламинируют с выбранной подложкой и ламинат наматывают на приемные цилиндры. При последующих операциях вырубают отдельные трансдермальные пластыри, разделяют и упаковывают по одному с использованием подходящих пакетиков для хранения. Пластыри упаковывают в картонную коробку с использованием обычного оборудования. В другом способе резервуар с лекарственным средством можно получить с использованием сухого смешивания и термического формирования пленки с использованием оборудования, известного в технике. Предпочтительно материалы смешивают в сухом состоянии и экструдируют с использованием щелевой экструзионной головки с последующим каландрованием до подходящей толщины.
Экспериментальная часть
Ниже приводятся примеры конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения. Примеры предлагаются только в иллюстративных целях и никоим образом не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
Следует прилагать усилия для обеспечения точности в отношении используемых показателей (т.е. количеств, температур и т.п.), но некоторые экспериментальные ошибки и отклонения, конечно, возможны.
Конкретные примеры различных трансдермальных пластырей изобретения, способные вводить фентанил и его аналоги на протяжении длительного времени, будут описываться в примерах, приведенных далее. Пластыри с прилипающим резервуаром, где резервуар состоит из однофазной полимерной композиции, свободной от нерастворенных компонентов, содержащей количество фентанила или суфентанила в концентрации субнасыщения, в настоящее время считаются предпочтительными согласно данному изобретению. В приведенных далее примерах все проценты являются массовыми, если не указано иное.
Пример 1
Получают монолитные трансдермальные пластыри согласно фигуре 1 размерами 5,5, 11, 22, 33 и 44 см2, содержащие, соответственно, каждый, 2,2, 4,4, 8,8, 13,2 и 17,6 мг фентанила основания.
Полиакрилатный адгезив (National Starch 87-2287, 100 г) растворяют в растворителе (этилацетат, 128 мл). К раствору полиакрилатного адгезива добавляют фентанил основание в количествах, достаточных для получения смеси, содержащей 3,4 мас.% фентанила в растворе адгезива, и перемешивают для растворения лекарственного средства. Раствор отливают в слой резервуара толщиной 2 мил и выпаривают растворитель. После выпаривания растворителя на адгезивный слой резервуара с лекарственным средством с использованием стандартных процедур ламинируют подложку толщиной 3 мил, состоящую из нескольких слоев, - слой нелинейного LDPE/слой линейного LDPE/слой нелинейного LDPE. Из полученного ламината вырубают отдельные пластыри размерами 5,5, 11, 22, 33 и 44 см2, содержащие, соответственно, каждый, 2,2, 4,4, 8,8, 13,2 и 17,6 мг фентанила, и получают монолитные трансдермальные пластыри, содержащие 0,4 мг/см2 фентанила основания.
Пример 2
Получают монолитные трансдермальные пластыри согласно фигуре 1 размерами 5,5, 11, 22, 33 и 44 см2, содержащие, соответственно, каждый, 2,2, 4,4, 8,8, 13,2 и 17,6 мг фентанила основания.
Полиакрилатный адгезив (National Starch 87-4287, 100 г) растворяют в растворителе (этилацетат, 160 мл). К раствору полиакрилатного адгезива добавляют фентанил основание в количествах, достаточных для получения смеси, содержащей 2,8 мас.% фентанила в растворе адгезива, и перемешивают для растворения лекарственного средства. Раствор отливают в слой резервуара толщиной 2 мил и выпаривают растворитель. После выпаривания растворителя на адгезивный слой резервуара с лекарственным средством с использованием стандартных процедур ламинируют подложку толщиной 1,7 мил, состоящую из нескольких слоев, - слой полиэтилена/полиуретана/слой сложного полиэфира. Из полученного ламината вырубают отдельные пластыри размерами 5,5, 11, 22, 33 и 44 см2, содержащие, соответственно, каждый, 2,2, 4,4, 8,8, 13,2 и 17,6 мг фентанила, и получают монолитные трансдермальные пластыри, содержащие 0,4 мг/см2 фентанила основания.
Пример 3
Получают монолитные трансдермальные пластыри размерами 5,5, 11, 22, 33 и 44 см2, содержащие, соответственно, 2,2, 4,4, 8,8, 13,2 и 17,6 мг фентанила основания, как описано в примерах 1 и 2, за следующими исключениями. Материалы смешивают в сухом состоянии в отсутствие этилацетата и экструдируют с использованием щелевой экструзионной головки с последующим каландрованием до подходящей толщины.
Пример 4
Получают монолитные трансдермальные пластыри согласно фигуре 1 размерами 5,2, 10,5, 21, 31,5 и 42 см2, содержащие, соответственно, каждый, 2, 4, 8, 12 и 16 мг фентанила основания. Полиакрилатный адгезив (National Starch 87-2287, 500 г) и глицерилмонолаурат (GML, 10 г) растворяют в растворителе (этилацетат, 640 мл). К раствору полиакрилатного адгезива добавляют фентанил основание в количествах, достаточных для получения смеси, содержащей 4 мас.% фентанила в растворе адгезива, и перемешивают для растворения лекарственного средства. Раствор отливают в слой резервуара толщиной 1,8 мил и выпаривают растворитель. После выпаривания растворителя на адгезивный слой резервуара с лекарственным средством с использованием стандартных процедур ламинируют подложку толщиной 3 мил, состоящую из нескольких слоев, - слой нелинейного LDPE/слой линейного LDPE/слой нелинейного LDPE. Из полученного ламината вырубают отдельные пластыри размерами 5,2, 10,5, 21, 31,5 и 42 см2, содержащие, соответственно, каждый, 2, 4, 8, 12 и 16 мг фентанила, и получают монолитные трансдермальные пластыри, содержащие 0,35 мг/см2 фентанила основания.
Пример 5
Получают монолитные трансдермальные пластыри размерами 5,2, 10,5, 21, 31,5 и 42 см2, содержащие, соответственно, каждый, 2, 4, 8, 12 и 16 мг фентанила, как описано в примере 4, за следующими исключениями. Материалы смешивают в сухом состоянии в отсутствие этилацетата и экструдируют с использованием щелевой экструзионной головки с последующим каландрованием до подходящей толщины.
Пример 6
Получают монолитные трансдермальные пластыри размерами 2,54 см2, содержащие, соответственно, каждый, 0,25, 0,5, 0,75, 1,0 и 1,1 мг (что соответствует 2, 4, 6, 8 и 9 мас.% соответственно) суфентанила и полиакрилатный адгезив (National Starch 87-4287), как описано выше в примерах 1 и 2.
Пример 7
Получают так, как описано в примере 6, монолитные трансдермальные системы размерами 2,54 см2, содержащие 1,1 мг суфентанила и усилитель проницаемости, причем каждая система сдержит, соответственно, одно из следующих веществ: лаурилпироглутамат (1,1 мг, 9 мас.%), глицерилмонокаприлат (1,2 мг, 10 мас.%) и глицерилмонокапринат (0,625 мг, 5 мас.%).
Подобным образом получают, как описано выше, монолитные трансдермальные системы, содержащие, каждая, соответственно, 0,25, 0,5, 0,75 и 1,0 мг (что соответствует 2, 4, 6 и 8 мас.% соответственно) суфентанила и усилитель проницаемости.
Пример 8
Проводят исследования in vitro с использованием различных трансдермальных фентаниловых пластырей - монолитных фентаниловых пластырей и фентаниловой системы DURAGESIC®. Монолитные фентаниловые пластыри, содержащие 0,4 мг/см2 фентанила основания на пластырь в 2,54 см2, получают так, как описано в примере 1. Сравнительные плотности трансдермального потока иллюстрируются фигурой 3. Исследования in vitro плотности потока фентанила проводят с использованием двухкамерной диффузионной ячейки со срезом эпидермиса с трупа человека, установленным между половинами ячейки. Трансдермальный пластырь приклеивают с одной стороны кожи, а принимающую лекарственное средство среду помещают в ячейке с рецепторной стороны. Прибор помещают в водяную баню, в которой поддерживают температуру 32±0,3оС. Образцы рецепторной среды собирают в течение 72 часов для анализа методом ВЭЖХ на концентрацию лекарственного средства. Зная объем рецептора, площадь кожи, на которую воздействуют, промежуток времени между взятием образцов и концентрацию лекарственного средства, вычисляют скорость переноса фентанила. Усредненная по времени скорость просачивания лекарственного средства составляет приблизительно 1,5 (±20% RSD) мкг/час·см2, что является средним значением, по меньшей мере, четырех экспериментов с использованием, по меньшей мере, четырех отдельных доноров кожи при трехкратном повторе (т.е. n=12).
Как показывает фигура 3, плотность потока лекарственного средства из монолитного субнасыщенного пластыря с нерегулируемой скоростью выше, чем из фентанилового пластыря-депо с жидкостным резервуаром с регулируемой скоростью DURAGESIC® на протяжении, по меньшей мере, 24 часов. От 24 часов до 72 часов плотность потока из монолитного субнасыщенного пластыря с нерегулируемой скоростью падает по сравнению с плотностью потока лекарственного средства из фентанилового пластыря-депо с регулируемой скоростью DURAGESIC® с жидкостным резервуаром.
Пример 9
Проводят исследования in vitro плотности потока фентанила, как описано в примере 8, с использованием разных монолитных фентаниловых и суфентаниловых пластырей. Монолитные фентаниловые пластыри, содержащие, каждый, 0,4 мг/см2 фентанила основания и 0,25, 0,5, 0,75, 1,0 и 1,1 мг/см2 (что соответствует 2, 4, 6, 8 и 9 мас.%, соответственно) суфентанила в пластыре 2,54 см2, получают так, как описано в примерах 1-7. Сравнительная трансдермальная плотность потока иллюстрируется фигурами 4, 5 и 6.
Пример 10
Проводят исследования in vivo плотности потока с использованием различных трансдермальных пластырей, описанных в примере 1, и фентаниловой системы DURAGESIC®, и сравнительные фармакокинетические параметры сводят в таблицы 1 и 2, приведенные ниже. Фармакокинетические параметры пластырей оценивают следующим образом.
Исследование представляет собой рандомизированное перекрестное трехфазное исследование с единым центром, одной дозой, открытой меткой, восемью последовательностями, восемью обработками. Здоровым взрослым людям произвольно назначают одну из 8 последовательных обработок. Существует минимальный период промывки, исчисляемый, по меньшей мере, 72 часами и не более чем 14 сутками между периодами обработки. Период промывки начинается после удаления исследуемой системы. Каждый субъект получает налтрексон за 14 часов до применения системы и дважды в сутки во время применения. Систему удаляют через 72 часа после нанесения. Серийные образцы крови берут у каждого субъекта в период каждой обработки перед получением дозы и через 0,5, 1, 2, 3, 5, 8, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60, 66, 72, 73, 74, 78, 84 и 96 часов после получения дозы. Образцы крови анализируют с использованием радиоиммуноанализа на уровни концентрации фентанила.
Результаты исследования in vivo приводятся в таблицах 1 и 2. Фигура 7 показывает концентрации фентанила в сыворотке после трансдермального применения различных фентаниловых пластырей - одного применения фентанилового пластыря (20 см2); двух применений фентанилового пластыря (40 см2) и фентаниловой системы DURAGESIC® (100 мкг/ч, 40 см2) на протяжении вплоть до 96 часов после первого применения.
| Таблица 1 | |||||||
| Сравнительные фармакокинетические (РК) параметры для фентаниловых пластырей и фентаниловой системы DURAGESIC® | |||||||
| Доза (мкг/ч) | Размер (см2) | Содержание фентанила (мг) | Cmax (нг/мл) | Стандартизированная Cmax (нг/(мл·см2)) | Нормализованная Cmax ((нг/мл)/(мг/ч)) | ||
| DURAGESIC® | |||||||
| 25 | 10 | 2,5 | 0,6 | 0,06 | 24 | ||
| 50 | 20 | 5,0 | 1,4 | 0,07 | 28 | ||
| 75 | 30 | 7,5 | 1,7 | 0,05 | 22,7 | ||
| 100 | 40 | 10,0 | 2,5 | 0,06 | 25 | ||
| Трансдермальные фентаниловые пластыри | |||||||
| 12,5 | 5,5 | 2,2 | 0,33 | 0,06 | 26,4 | ||
| 25 | 11 | 4,4 | 0,66 | 0,06 | 26,4 | ||
| 50 | 22 | 8,8 | 1,32 | 0,06 | 26,4 | ||
| 75 | 33 | 13,2 | 1,98 | 0,06 | 26,4 | ||
| 100 | 44 | 17,6 | 2,64 | 0,06 | 26,4 | ||
| Таблица 2 | |||
| Средние (CV%a) фармакокинетические (РК) параметры для трансдермальных фентаниловых пластырей | |||
| РК параметры | Фентаниловый пластырь DURAGESIC® (100 мкг/ч), 40 см2 (n=36) | Фентаниловый пластырьb 20 см2 (n=20) | Фентаниловый пластырьс 40 см2 (n=19) |
| Cmax (нг/мл) | 2,76 (36,0) | 1,32 (44,5) | 2,91 (61,0) |
| Tmax (ч) | 41,89 (44,93) | 30,10 (61,60) | 31,37 (54,93) |
| AUC0-96 (нг·ч/мл) | 148,5 (36,3) | 73,1 (40,6) | 154,6 (42,9) |
| AUCinf (нг·ч/мл) | 172,7 (38,6) | 85,1 (42,8) | 166,9 (41,2) |
| Период полувыведения (ч) | 20,3 (39,8) | 21,1 (29,6) | 20,1 (42,6) |
| Плотность потока (мкг·см-2·ч-1) | 2,56 (12,9) | 2,99 (17,8) | 2,94 (19,1) |
| а = коэффициент вариации, % b = одно применение пластыря в 20 см2 с = два применения пластыря в 20 см2 |
|||
Пример 11
Проводят исследование плотности потока in vivo с использованием различных трансдермальных фентаниловых пластырей - монолитных фентаниловых пластырей, описанных в примере 1, и фентаниловой системы DURAGESIC®, как описано в примере 9, за следующими исключениями.
Исследование представляет собой рандомизированное перекрестное двухфазное исследование с единым центром, одной дозой, открытой меткой, двумя последовательностями, двумя обработками. Здоровым взрослым людям произвольно назначают одну из двух последовательных обработок. Существует минимальный период промывки, исчисляемый, по меньшей мере, 72 часами и не более чем 14 сутками между периодами обработки. Период промывки начинается после удаления исследуемой системы. Каждый субъект получает налтрексон за 14 часов до применения системы и дважды в сутки во время применения. Систему удаляют через 72 часа после нанесения. Серийные образцы крови берут у каждого субъекта в период каждой обработки перед получением дозы и через 0,5, 1, 2, 3, 5, 8, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60, 66, 72, 73, 74, 78, 84, 96, 108 и 120 часов после получения дозы. Образцы крови анализируют с использованием радиоиммуноанализа на уровни концентрации фентанила.
Результаты исследования in vivo приводятся в таблице 3. Фигура 8 показывает концентрации фентанила в сыворотке после трансдермального применения различных фентаниловых пластырей - фентанилового пластыря по изобретению (100 мкг/ч, 40 см2) и фентаниловой системы DURAGESIC® (100 мкг/ч, 40 см2) на протяжении до 120 часов после первого применения. Характеристики указанных кривых зависимости концентрации от времени, такие как площадь под кривой зависимости концентрации в сыворотке от времени (AUC) и максимальная концентрация лекарственного средства в крови или плазме (Cmax), проверяют с помощью статистических процедур, описанных ранее. Два односторонних статистических критерия получают с использованием преобразованного логарифмически параметра (AUC и Cmax) из исследования in vivo (биоэквивалентности). Вычисляют два односторонних критерия при уровне значимости 0,05 и доверительном интервале 90%. Испытываемую и эталонную композиции считают биологически эквивалентными, если доверительный интервал вблизи отношения средней величины (испытываемый/эталонный продукт, т.е. обработка В/обработка А) для фармакокинетического параметра имеет нижнюю границу не менее 80% и верхнюю границу не более 125%. Результаты статистического анализа преобразованных логарифмически фармакокинетических (РК) параметров приводятся в таблице 4.
| Таблица 3 | ||
| Средние (CV%a) фармакокинетические (РК) параметры для трансдермальных фентаниловых пластырей | ||
| РК параметр | Фентаниловый пластырь DURAGESIC® (100 мкг/ч), 40 см2 (n=33) | Фентаниловый пластырь 40 см2 (n=31) |
| Cmax (нг/мл) | 2,86 (39,6) | 2,93 (40,7) |
| Tmax (ч) | 32,2 (49,7) | 29,4 (67,4) |
| AUC0-120 (нг·ч/мл) | 145,9 (38,1) | 154,6 (40,3) |
| AUCinf (нг·ч/мл) | 159,7 (35,0) | 166,8 (37,2) |
| Период полувыведения (час) | 21,2 (28,6) | 21,3 (35,3) |
| а = коэффициент вариации, % | ||
| Таблица 4 | ||
| Статистический анализ преобразованных логарифмически фармакокинетических (РК) параметров | ||
| Параметр | LnAUCinf | LnCmax |
| Контраста | обработка В / обработка А | обработка В / обработка А |
| N | 30 | 30 |
| Отношение (%) | 106,58 | 98,46 |
| Величина Р | 0,068 | 0,808 |
| Мощностьb | >99 | 92,4 |
| Довер. интервал 90% | ||
| нижний | 100,67 | 88,39 |
| верхний | 112,84 | 109,67 |
| а Обработка А = фентаниловый пластырь DURAGESIC® (100 мкг/ч) Обработка В=фентаниловый пластырь (100 мкг/ч) b Мощность обнаружения различия, равного 20% от среднего для эталона, при уровне значимости 0,05, выражена в проценте от среднего значения для эталона. Эталон является второй обработкой, появляющейся при каждом контрасте. |
||
Таким образом, как следует из результатов, приведенных выше в таблице и иллюстрированных фигурами 3-8, монолитный субнасыщенный трансдермальный пластырь настоящего изобретения, включающий резервуар, состоящий из однофазной полимерной композиции, содержащей, по существу, лекарственное средство в субнасыщенной концентрации, является продуктом, биологически эквивалентным насыщенной фентаниловой системе DURAGESIC® с регулируемой скоростью. В частности, монолитные субнасыщенные пластыри по изобретению показывают фармакокинетические параметры, сравнимые с параметрами трансдермальной фентаниловой системы DURAGESIC®.
Настоящее изобретение описывается и отличается одной или несколькими из перечисленных далее особенностей и/или характеристик, или одной или в сочетании с одной или несколькими другими особенностями и характеристиками.
Трансдермальный пластырь для введения через кожу фентанила или его аналогов, содержащий (а) подложку; (b) резервуар, расположенный на подложке, причем, по меньшей мере, соприкасающаяся с кожей поверхность указанного резервуара является липкой; причем указанный резервуар состоит из однофазной полимерной композиции, свободной от нерастворенных компонентов, содержащей количество фентанила или его аналога, достаточное для того, чтобы вызвать и поддерживать аналгезию у человека в течение, по меньшей мере, трех суток и вплоть до семи суток; пластырь обнаруживает нормализованную Cmax, колеблющуюся от примерно 3,3 до примерно 82,5 (нг/мл)/(мг/ч) и стандартизированную Cmax от примерно 0,001 до примерно 0,2 нг/(мл·см2), и плотность потока лекарственного средства в стационарном состоянии от примерно 0,1 до примерно 20 мкг·см-2·ч-1. Предпочтительно резервуар формируют из липкого полимера, предпочтительнее адгезив представляет собой полиакрилатный адгезив. Резервуар содержит лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из фентанила, альфентанила, лофентанила, ремифентанила, суфентанила и трефентанила. Предпочтительно лекарственное средство находится в форме основания, и предпочтительным лекарственным средством является фентанил или суфентанил. Резервуар с лекарственным средством содержит полимер, имеющий насыщенность в отношении фентанила и его аналогов от примерно 1 мас.% до примерно 25 мас.%; от примерно 0,05 до примерно 1,75 мг/см2 фентанила или его аналогов и имеет толщину от примерно 0,0125 мм (0,5 мил) до примерно 0,1 мм (4 мил). Резервуар, необязательно, содержит усилитель. Пластырь имеет подложку, содержащую полимер, выбранный из группы, состоящей из полиуретана, поливинилацетата, поливинилиденхлорида, полиэтилена, полиэтилентерефталата (РЕТ), ламинатов РЕТ-полиолефина и полибутилентерефталата, предпочтительно материалов на основе полиэтилена низкой плотности (LDPE); где подложка имеет толщину от примерно 2 мил до примерно 5 мил. Предпочтительно лекарственное средство находится в форме основания, и предпочтительным лекарственным средством является фентанил, где фентанил имеет растворимость в резервуаре от 7 мас.% до 12 мас.%; резервуар формируют из адгезива, предпочтительно - полиакрилатного адгезива, предпочтительнее - полиакрилатного адгезива с Tg ниже -10оС. В предпочтительных вариантах воплощения резервуар содержит от примерно 0,05 до примерно 1,75 мг/см2 фентанила основания; предпочтительно - от примерно 0,07 до примерно 1,50 мг/см2 фентанила основания; предпочтительно - от примерно 0,08 до примерно 1,25 мг/см2 фентанила основания; предпочтительнее - от примерно 0,09 до примерно 1,0 мг/см2 фентанила основания; более предпочтительно - от примерно 0,1 до примерно 0,75 мг/см2 фентанила основания; и даже предпочтительнее - от примерно 0,12 до примерно 0,5 мг/см2 фентанила основания. В других предпочтительных вариантах воплощения лекарственное средство представляет собой форму основания, и предпочтительным лекарственным средством является суфентанил, где суфентанил имеет растворимость в резервуаре от 1 мас.% до 25 мас.%; резервуар получают из адгезива, предпочтительно - полиакрилатного адгезива, предпочтительнее - полиакрилатного адгезива с Tg ниже -10оС. В предпочтительных вариантах воплощения резервуар содержит от примерно 0,05 до примерно 1,75 мг/см2 суфентанила основания; предпочтительно - от примерно 0,07 до примерно 1,50 мг/см2 суфентанила основания; предпочтительно - от примерно 0,08 до примерно 1,25 мг/см2 суфентанила основания; предпочтительно - от примерно 0,09 до примерно 1,0 мг/см2 суфентанила основания; предпочтительнее - от примерно 0,1 до примерно 0,75 мг/см2 суфентанила основания; более предпочтительно - от примерно 0,12 до примерно 0,5 мг/см2 суфентанила основания; и даже предпочтительнее - от примерно 0,25 до примерно 0,4 мг/см2 суфентанила основания.
Трансдермальный пластырь для введения через кожу фентанила или его аналогов, содержащий (а) подложку; (b) резервуар, расположенный на подложке, причем, по меньшей мере, соприкасающаяся с кожей поверхность указанного резервуара является липкой; причем указанный резервуар состоит из однофазной полимерной композиции, свободной от нерастворенных компонентов, содержащей количество фентанила или его аналога, достаточное для того, чтобы вызвать и поддерживать аналгезию у человека в течение, по меньшей мере, трех суток; где пластырь является биологически эквивалентным или фармакологически эквивалентным трансдермальной фентаниловой системе DURAGESIC®; пластырь обнаруживает нормализованную Cmax, колеблющуюся от примерно 3,3 до примерно 82,5 (нг/мл)/(мг/ч) и стандартизированную Cmax от примерно 0,001 до примерно 0,2 нг/(мл·см2), и плотность потока лекарственного средства в стационарном состоянии от примерно 0,1 до примерно 20 мкг·см-2·ч-1. Предпочтительно лекарственное средство находится в форме основания, и предпочтительным лекарственным средством является фентанил, где фентанил имеет растворимость в резервуаре от 7 мас.% до 12 мас.%; резервуар получают из адгезива, предпочтительно - полиакрилатного адгезива, предпочтительнее - полиакрилатного адгезива с Tg ниже -10оС. В предпочтительных вариантах воплощения резервуар содержит от примерно 0,05 до примерно 1,75 мг/см2 фентанила основания; предпочтительно - от примерно 0,07 до примерно 1,50 мг/см2 фентанила основания; предпочтительно - от примерно 0,08 до примерно 1,25 мг/см2 фентанила основания; предпочтительнее - от примерно 0,09 до примерно 1,0 мг/см2 фентанила основания; более предпочтительно - от примерно 0,1 до примерно 0,75 мг/см2 фентанила основания; и даже предпочтительнее - от примерно 0,12 до примерно 0,5 мг/см2 фентанила основания. В других предпочтительных вариантах воплощения лекарственное средство находится в форме основания, и предпочтительным лекарственным средством является суфентанил, где суфентанил имеет растворимость в резервуаре от 1 мас.% до 25 мас.%; резервуар получают из адгезива, предпочтительно - полиакрилатного адгезива, предпочтительнее - полиакрилатного адгезива с Tg ниже -10оС. В предпочтительных вариантах воплощения резервуар содержит от примерно 0,05 до примерно 1,75 мг/см2 суфентанила основания; предпочтительно - от примерно 0,07 до примерно 1,50 мг/см2 суфентанила основания; предпочтительно - от примерно 0,08 до примерно 1,25 мг/см2 суфентанила основания; предпочтительнее - от примерно 0,09 до примерно 1,0 мг/см2 суфентанила основания; более предпочтительно - от примерно 0,1 до примерно 0,75 мг/см2 суфентанила основания; предпочтительнее - от примерно 0,12 до примерно 0,5 мг/см2 суфентанила основания; и даже предпочтительнее - от примерно 0,25 до примерно 0,4 мг/см2 суфентанила основания.
Монолитный трансдермальный пластырь для введения фентанила, содержащий липкий резервуар с фентанилом на подложке, причем указанный резервуар состоит из однофазной полимерной композиции, свободной от нерастворенных компонентов, содержащей полиакрилатный адгезив, достаточно насыщенный фентанилом для того, чтобы растворенный фентанил содержался в количестве, достаточном для того, чтобы вызвать и поддерживать аналгезию у человека в течение, по меньшей мере, трех суток и вплоть до семи суток, где фентанил имеет растворимость в указанном резервуаре, по меньшей мере, 4 мас.%; резервуар имеет толщину от примерно 0,0125 мм (0,5 мил) до примерно 0,1 мм (4 мил); причем пластырь полностью свободен от мембраны, регулирующей скорость, причем пластырь обнаруживает нормализованную Cmax, колеблющуюся от примерно 3,3 до примерно 82,5 (нг/мл/(мг/ч) и стандартизированную Cmax от примерно 0,01 до примерно 0,2 нг/(мл·см2), и плотность потока лекарственного средства в стационарном состоянии примерно 1-10 мкг·см-2·ч-1; и где пластырь является биологически эквивалентным трансдермальной фентаниловой системе DURAGESIC®.
Монолитный трансдермальный пластырь для введения суфентанила, содержащий липкий резервуар с суфентанилом на подложке, причем указанный резервуар состоит из однофазной полимерной композиции, свободной от нерастворенных компонентов, содержащей полиакрилатный адгезив, достаточно насыщенный суфентанилом для того, чтобы растворенный суфентанил содержался в количестве, достаточном для того, чтобы вызвать и поддерживать аналгезию у человека в течение, по меньшей мере, трех суток и вплоть до семи суток, где суфентанил имеет растворимость в указанном резервуаре, по меньшей мере, 5 мас.%; резервуар имеет толщину от примерно 0,0125 мм (0,5 мил) до примерно 0,1 мм (4 мил); причем пластырь полностью свободен от мембраны, регулирующей скорость, причем пластырь обнаруживает нормализованную Cmax, колеблющуюся от примерно 0,04 до примерно 10 (нг/мл)/(мг/ч) и стандартизированную Cmax от примерно 0,001 до примерно 0,05 нг/(мл·см2), и плотность потока лекарственного средства в стационарном состоянии от примерно 1 до примерно 10 мкг·см-2·ч-1; и где пластырь является фармакологически эквивалентным трансдермальной фентаниловой системе DURAGESIC®.
Вышеописанные примеры вариантов воплощения предназначены для пояснения изобретения во всех отношениях, а не для ограничения объема настоящего изобретения.
Таким образом, настоящее изобретение можно осуществить во многих вариациях, которые специалист в данной области техники может вывести из приведенного описания. Все такие вариации и модификации охватываются объемом и сущностью настоящего изобретения.
Claims (5)
1. Трансдермальный пластырь для введения через кожу фентанила или аналога фентанила, выбранного из группы, состоящей из алфентанила, карфентанила, лофентанила, ремифентанила, суфентанила или трефентанила, содержащий
(a) подложку;
(b) резервуар, расположенный на подложке, причем, по меньшей мере, соприкасающаяся с кожей поверхность указанного резервуара представляет собой полиакрилатный адгезив, причем указанный резервуар включает полиакрилатный адгезив и свободен от нерастворенного фентанила и его аналогов, где указанный полиакрилатный адгезив содержит растворенные в нем фентанил или его аналог в количестве, достаточном для того, чтобы вызвать и поддерживать аналгезию у человека в течение от одних до трех суток, и где полиакрилатный адгезив содержит полиакрилат, полученный путем полимеризации мономерных компонентов,
где указанный резервуар имеет толщину от 0,0125 (0,5 мил) до 0,1 мм (4 мил).
(a) подложку;
(b) резервуар, расположенный на подложке, причем, по меньшей мере, соприкасающаяся с кожей поверхность указанного резервуара представляет собой полиакрилатный адгезив, причем указанный резервуар включает полиакрилатный адгезив и свободен от нерастворенного фентанила и его аналогов, где указанный полиакрилатный адгезив содержит растворенные в нем фентанил или его аналог в количестве, достаточном для того, чтобы вызвать и поддерживать аналгезию у человека в течение от одних до трех суток, и где полиакрилатный адгезив содержит полиакрилат, полученный путем полимеризации мономерных компонентов,
где указанный резервуар имеет толщину от 0,0125 (0,5 мил) до 0,1 мм (4 мил).
2. Трансдермальный пластырь по п.1, где полиакрилатный адгезив, содержащий фентанил или аналог фентанила, представляет собой сополимерный или терполимерный адгезив, состоящий из мономерных компонентов, по меньшей мере два из которых выбраны из группы, метоксиэтилакрилата, этилакрилата, бутилакрилата, бутилметакрилата, гексилакрилата, гексилметакрилата, 2-этилбутилакрилата, 2-этилбутилметакрилата, изооктилакрилата, изооктилметакрилата, 2-этилгексилакрилата, 2-этилгексилметакрилата, децилакрилата, децилметакрилата, додецилакрилата, додецилметакрилата, тридецилакрилата, тридецилметакрилата, гидроксиэтилакрилата, гидроксипропилакрилата, акриламида, диметилакриламида, акрилонитрила, диметиламиноэтилакрилата, диметиламиноэтилметакрилата, трет-бутиламиноэтилакрилата, трет-бутиламиноэтилметакрилата, метоксиэтилакрилата, метоксиэтилметакрилата и мономерных компонентов, входящих в состав адгезива National Starch Duro-Tak 87-2287.
3. Трансдермальный пластырь по п.2, где по меньшей мере три мономерных компонента сополимера или терполимера выбраны из указанной группы.
4. Трансдермальный пластырь по п.2, где все мономерные компоненты сополимера или терполимера выбраны из указанной группы.
5. Трансдермальный пластырь по п.1, где указанный пластырь обнаруживает плотность потока лекарственного средства в стационарном состоянии от примерно 0,1 до примерно 20 мкг ·см-2·ч-1 и стандартизированную Cmax от примерно 0,001 до примерно 0,2 нг/(мл·см2).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27683701P | 2001-03-16 | 2001-03-16 | |
| US60/276,837 | 2001-03-16 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003127841A Division RU2708563C2 (ru) | 2001-03-16 | 2002-03-15 | Трансдермальный пластырь для введения фентанила |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007113373A RU2007113373A (ru) | 2008-10-27 |
| RU2351318C2 true RU2351318C2 (ru) | 2009-04-10 |
Family
ID=23058257
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003127841A RU2708563C2 (ru) | 2001-03-16 | 2002-03-15 | Трансдермальный пластырь для введения фентанила |
| RU2007113373A RU2351318C2 (ru) | 2001-03-16 | 2007-04-10 | Трансдермальный пластырь для введения фентанила |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003127841A RU2708563C2 (ru) | 2001-03-16 | 2002-03-15 | Трансдермальный пластырь для введения фентанила |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (11) | US20030026829A1 (ru) |
| EP (1) | EP1381352B1 (ru) |
| JP (7) | JP5354763B2 (ru) |
| KR (1) | KR100904158B1 (ru) |
| CN (2) | CN100508974C (ru) |
| AT (4) | ATE364380T1 (ru) |
| CA (1) | CA2440884C (ru) |
| CY (1) | CY1106834T1 (ru) |
| CZ (1) | CZ307857B6 (ru) |
| DE (3) | DE20221841U1 (ru) |
| DK (2) | DK1381352T3 (ru) |
| ES (1) | ES2270746T3 (ru) |
| FI (2) | FI6962U1 (ru) |
| HK (1) | HK1068545A1 (ru) |
| IL (3) | IL157822A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA03008349A (ru) |
| NZ (1) | NZ528148A (ru) |
| PL (1) | PL363079A1 (ru) |
| PT (1) | PT1381352E (ru) |
| RU (2) | RU2708563C2 (ru) |
| WO (1) | WO2002074286A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200308026B (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2700032C2 (ru) * | 2014-08-25 | 2019-09-12 | ХЕНКЕЛЬ АйПи ЭНД ХОЛДИНГ ГМБХ | Акриловые полимеры и их применение при трансдермальной доставке лекарственного средства |
| RU204475U1 (ru) * | 2020-09-24 | 2021-05-26 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт медицины труда имени академика Н.Ф. Измерова" (ФГБНУ "НИИ МТ") | Медицинский аппликатор для местного лечения кожных заболеваний |
Families Citing this family (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020119187A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-08-29 | Cantor Adam S. | Composition for the transdermal delivery of fentanyl |
| ATE364380T1 (de) * | 2001-03-16 | 2007-07-15 | Alza Corp | Transdermales pflaster zur verabreichung von fentanyl |
| US20030027793A1 (en) * | 2001-05-08 | 2003-02-06 | Thomas Lauterback | Transdermal treatment of parkinson's disease |
| US20030026830A1 (en) * | 2001-05-08 | 2003-02-06 | Thomas Lauterback | Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine |
| DE10141650C1 (de) * | 2001-08-24 | 2002-11-28 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen |
| US8440220B2 (en) * | 2002-04-23 | 2013-05-14 | Durect Corporation | Transdermal analgesic systems with reduced abuse potential |
| GB0210397D0 (en) | 2002-05-07 | 2002-06-12 | Ferring Bv | Pharmaceutical formulations |
| US20060039960A1 (en) * | 2002-05-28 | 2006-02-23 | Cordes Guenter | Plaster containing fentanyl |
| DE10223835A1 (de) * | 2002-05-28 | 2003-12-11 | Labtec Gmbh | Pflaster, enthaltend Fentanylum |
| EP1386604A1 (en) * | 2002-07-30 | 2004-02-04 | Schwarz Pharma Ag | Improved transdermal delivery system |
| TWI296531B (en) | 2002-10-18 | 2008-05-11 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Transdermal adhesive preparations for topical administration of fentanyl |
| US20040086551A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-05-06 | Miller Kenneth J. | Fentanyl suspension-based silicone adhesive formulations and devices for transdermal delivery of fentanyl |
| DK1589955T3 (da) * | 2003-02-07 | 2007-03-12 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermalt terapeutisk system til anvendelse ved varme for at fremme indtrængningen af aktive stoffer og anvendelsen deraf |
| US8790689B2 (en) | 2003-04-30 | 2014-07-29 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant transdermal dosage form |
| PE20081297A1 (es) * | 2003-04-30 | 2008-09-17 | Purdue Pharma Lp | Forma de dosificacion transdermica resistente a la manipulacion |
| US20040219195A1 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-04 | 3M Innovative Properties Company | Abuse-resistant transdermal dosage form |
| US7182955B2 (en) * | 2003-04-30 | 2007-02-27 | 3M Innovative Properties Company | Abuse-resistant transdermal dosage form |
| WO2005044243A2 (en) | 2003-10-30 | 2005-05-19 | Alza Corporation | Transdermal analgesic systems having reduced abuse potential |
| ATE324869T1 (de) | 2003-11-13 | 2006-06-15 | Ferring Bv | Blisterverpackung und feste dosierungsform enthaltend desmopressin |
| KR20070053267A (ko) * | 2004-08-20 | 2007-05-23 | 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 | 반투명 보호 필름을 갖는 경피 약물 전달 장치 |
| EP1796613A4 (en) * | 2004-09-08 | 2008-10-01 | Dermatrends Inc | TRANSDERMAL ADMINISTRATION OF HYDROPHOBIC BIOACTIVE AGENTS |
| AU2012201164B2 (en) * | 2004-10-21 | 2014-07-24 | Durect Corporation | Transdermal delivery systems |
| US8246977B2 (en) | 2004-10-21 | 2012-08-21 | Durect Corporation | Transdermal delivery systems |
| US8252319B2 (en) * | 2004-10-21 | 2012-08-28 | Durect Corporation | Transdermal delivery system for sufentanil |
| GB0509276D0 (en) * | 2005-05-06 | 2005-06-15 | Univ Cranfield | Synthetic receptor |
| PL1895994T3 (pl) | 2005-05-13 | 2011-02-28 | Alza Corp | Wielowarstwowy system podawania leków z barierą zabezpieczającą przed wypływaniem materiału ze zbiornika |
| TWI419717B (zh) * | 2005-06-17 | 2013-12-21 | Altea Therapeutics Corp | 滲透傳送系統及其使用方法 |
| WO2007011987A2 (en) * | 2005-07-18 | 2007-01-25 | Alza Corporation | Device and method for increasing the throughput of irritation testing of transdermal formulations |
| EP2308480B1 (en) * | 2005-09-23 | 2014-08-13 | ALZA Corporation | High Enhancer-Loading Polyacrylate Formulation for Transdermal Applications |
| WO2007035941A2 (en) * | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Alza Corporation | Transdermal galantamine delivery system |
| WO2007035942A2 (en) * | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Alza Corporation | Transdermal risperidone delivery system |
| JP2009528990A (ja) * | 2006-02-13 | 2009-08-13 | アヴィバ ドラッグ デリバリー システムズ | スフェンタニルを含む接着性調製物およびそれを用いる方法 |
| EP2023907A1 (en) * | 2006-04-21 | 2009-02-18 | LABTEC GESELLSCHAFT FüR TECHNOLOGISCHE FORSCHUNG UND ENTWICKLUNG MBH | Transdermal delivery system comprising sufentanil and its analogues |
| US20070278289A1 (en) * | 2006-05-31 | 2007-12-06 | Toshiba Tec Kabushiki Kaisha | Payment adjusting apparatus and program therefor |
| US20080004671A1 (en) * | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Alza Corporation | Vagus nerve stimulation via orally delivered apparatus |
| TWI433674B (zh) | 2006-12-28 | 2014-04-11 | Infinity Discovery Inc | 環杷明（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）類似物類 |
| FR2912643B1 (fr) | 2007-02-15 | 2009-04-17 | Dbv Technologies Sa | Patch pour application cutanee |
| JP5192722B2 (ja) * | 2007-04-27 | 2013-05-08 | 祐徳薬品工業株式会社 | 外用貼付剤 |
| US20090010998A1 (en) * | 2007-07-03 | 2009-01-08 | Marchitto Kevin S | Drug-delivery patch comprising a dissolvable layer and uses thereof |
| RU2472539C2 (ru) | 2007-08-06 | 2013-01-20 | Аллерган, Инк. | Способы и устройства для доставки препарата десмопрессина |
| CN104398496B (zh) * | 2007-10-15 | 2018-03-20 | 阿尔扎公司 | 芬太尼的一天更换一次透皮施用 |
| FR2924349B1 (fr) | 2007-12-03 | 2010-01-01 | Dbv Tech | Methode de desensibilitation aux allergenes |
| CA2711774C (en) | 2008-01-28 | 2016-05-24 | Teikoku Seiyaku Co., Ltd. | Fentanyl-containing patch for external use |
| EP2111857A1 (de) | 2008-04-25 | 2009-10-28 | Acino AG | Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff hiervon |
| US20100286045A1 (en) | 2008-05-21 | 2010-11-11 | Bjarke Mirner Klein | Methods comprising desmopressin |
| LT2712622T (lt) | 2008-05-21 | 2016-09-26 | Ferring B.V. | Burnoje disperguojamas desmopresinas, skirtas nikturijos netrikdomo miego pirminio periodo pailginimui |
| US11963995B2 (en) | 2008-05-21 | 2024-04-23 | Ferring B.V. | Methods comprising desmopressin |
| CN101780057B (zh) * | 2009-01-21 | 2012-09-05 | 考司美德制药株式会社 | 经皮吸收贴剂 |
| JP5706324B2 (ja) | 2009-07-24 | 2015-04-22 | 帝國製薬株式会社 | フェンタニル含有外用貼付剤 |
| EP2295046B1 (de) | 2009-09-14 | 2012-12-19 | Acino AG | Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff davon |
| DK2557924T3 (da) | 2010-04-13 | 2019-09-23 | Relmada Therapeutics Inc | Dermale farmaceutiske sammensætninger af 1-methyl-2',6'-pipecoloxylidid og fremgangsmåde til deres anvendelse |
| EP2462927A1 (en) | 2010-12-03 | 2012-06-13 | Hexal AG | Transdermal therapeutic system comprising fentanyl |
| KR20120107153A (ko) | 2011-03-15 | 2012-10-02 | 아이큐어 주식회사 | 펜타닐 경피 패치제 |
| EP2759294B1 (en) * | 2011-09-22 | 2017-11-01 | Samyang Biopharmaceuticals Corporation | Formulation for percutaneous administration containing Fentanyl and analague thereof |
| EP2599478A1 (de) | 2011-11-30 | 2013-06-05 | Acino AG | Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff davon |
| US10071090B2 (en) | 2014-07-18 | 2018-09-11 | Buzzz Pharmaceuticals Limited | Oxymorphone transdermal patch |
| JP6940407B2 (ja) | 2014-12-19 | 2021-09-29 | キンデーバ ドラッグ デリバリー リミティド パートナーシップ | フェンタニルを含む経皮薬物送達デバイス |
| US10010543B1 (en) | 2014-12-23 | 2018-07-03 | Barr Laboratories, Inc. | Transdermal dosage form |
| EP3067050A1 (en) | 2015-03-13 | 2016-09-14 | Acino AG | Transdermal therapeutic system with an overtape comprising two adhesive layers |
| AU2016271468B2 (en) | 2015-06-04 | 2020-01-02 | Sol-Gel Technologies Ltd. | Topical formulations for delivery of hedgehog inhibitor compounds and use thereof |
| US9650338B1 (en) | 2016-07-29 | 2017-05-16 | VDM Biochemicals, Inc. | Opioid antagonist compounds and methods of making and using |
| EP3556359A4 (en) | 2016-12-19 | 2020-08-05 | Nutritape, S.L. | ENERGIZING PLASTER FOR SPORTS |
| CN110536861B (zh) | 2017-04-18 | 2023-07-04 | 突破技术有限责任公司 | 硫的生产 |
| WO2020008366A1 (en) | 2018-07-02 | 2020-01-09 | Clexio Biosciences Ltd. | Transdermal dosage form |
| WO2020009685A1 (en) | 2018-07-02 | 2020-01-09 | John Tang | Transdermal dosage form |
| WO2020008370A1 (en) | 2018-07-02 | 2020-01-09 | Clexio Biosciences Ltd. | Transdermal patch |
| RU2712918C1 (ru) * | 2019-08-01 | 2020-02-03 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ предотвращения острой боли при выполнении химического плевродеза после радикальных торакопластических операций онкологического характера |
| CN110693857B (zh) * | 2019-10-17 | 2023-08-11 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 一种舒芬太尼透皮贴剂及其制备方法 |
| WO2021222009A1 (en) | 2020-04-30 | 2021-11-04 | Taho Pharmaceuticals Ltd. | Clobazam transdermal delivery system and uses thereof |
| US11369789B2 (en) | 2021-04-05 | 2022-06-28 | Ishaan Jain | Transdermal drug delivery system |
Family Cites Families (78)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3352708A (en) * | 1964-03-02 | 1967-11-14 | Ball Brothers Co Inc | Glass having dual protective coatings thereon and method for forming such coatings |
| US3886126A (en) * | 1973-04-09 | 1975-05-27 | Monsanto Co | Solutions of pressure-sensitive resin solutions with improved viscosity and flow |
| US3900610A (en) * | 1973-04-09 | 1975-08-19 | Monsanto Co | Process of making a pressure sensitive adhesive article |
| US4291015A (en) * | 1979-08-14 | 1981-09-22 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Polymeric diffusion matrix containing a vasodilator |
| JPS57142258A (en) * | 1981-02-27 | 1982-09-02 | Nitto Electric Ind Co | Drug containing tape preparation |
| US5310559A (en) * | 1982-09-01 | 1994-05-10 | Hercon Laboratories Corporation | Device for controlled release and delivery to mammalian tissue of pharmacologically active agents incorporating a rate controlling member which comprises an alkylene-alkyl acrylate copolymer |
| US4725439A (en) * | 1984-06-29 | 1988-02-16 | Alza Corporation | Transdermal drug delivery device |
| US4704282A (en) * | 1984-06-29 | 1987-11-03 | Alza Corporation | Transdermal therapeutic system having improved delivery characteristics |
| US4588580B2 (en) * | 1984-07-23 | 1999-02-16 | Alaz Corp | Transdermal administration of fentanyl and device therefor |
| US4626539A (en) * | 1984-08-10 | 1986-12-02 | E. I. Dupont De Nemours And Company | Trandermal delivery of opioids |
| US4954343A (en) * | 1986-03-29 | 1990-09-04 | Nitto Electric Industrial Co., Ltd. | Dermal pharmaceutical preparations |
| US5560922A (en) * | 1986-05-30 | 1996-10-01 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit using a polyacrylate adhesive polymer and process |
| US5344656A (en) * | 1986-09-12 | 1994-09-06 | Alza Corporation | Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics |
| US4908027A (en) * | 1986-09-12 | 1990-03-13 | Alza Corporation | Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics |
| US4906463A (en) * | 1986-12-22 | 1990-03-06 | Cygnus Research Corporation | Transdermal drug-delivery composition |
| US5006342A (en) * | 1986-12-22 | 1991-04-09 | Cygnus Corporation | Resilient transdermal drug delivery device |
| AU607172B2 (en) * | 1986-12-22 | 1991-02-28 | Cygnus, Inc. | Diffusion matrix for transdermal drug administration |
| US4822802A (en) * | 1987-02-24 | 1989-04-18 | Alza Corporation | Method of fentanly administration for postoperative pain relief |
| US5186939A (en) * | 1987-04-23 | 1993-02-16 | Cygnus Therapeutic Systems | Laminated composite for transdermal administration of fentanyl |
| JPH0818975B2 (ja) * | 1987-06-08 | 1996-02-28 | 日東電工株式会社 | 疾患治療用貼付剤 |
| DE3729299A1 (de) * | 1987-09-02 | 1989-03-23 | Beiersdorf Ag | Transdermales therapeutisches system |
| US5656286A (en) * | 1988-03-04 | 1997-08-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
| US5474783A (en) * | 1988-03-04 | 1995-12-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
| US4994267A (en) * | 1988-03-04 | 1991-02-19 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal acrylic multipolymer drug delivery system |
| US5004610A (en) * | 1988-06-14 | 1991-04-02 | Alza Corporation | Subsaturated nicotine transdermal therapeutic system |
| US5364630A (en) * | 1988-06-14 | 1994-11-15 | Alza Corporation | Subsaturated nicotine transdermal therapeutic system |
| WO1991003219A1 (en) * | 1989-09-08 | 1991-03-21 | Cygnus Research Corporation | Solid matrix system for transdermal drug delivery |
| JP3046346B2 (ja) * | 1990-03-12 | 2000-05-29 | 昭和電工株式会社 | 外用剤基剤又は補助剤とそれを含有する人又は動物の外用剤 |
| US5069909A (en) * | 1990-06-20 | 1991-12-03 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal administration of buprenorphine |
| US5164190A (en) * | 1990-12-11 | 1992-11-17 | Theratech, Inc. | Subsaturated transdermal drug delivery device exhibiting enhanced drug flux |
| US5152997A (en) * | 1990-12-11 | 1992-10-06 | Theratech, Inc. | Method and device for transdermally administering testosterone across nonscrotal skin at therapeutically effective levels |
| RU2056865C1 (ru) * | 1992-02-25 | 1996-03-27 | Новокузнецкий филиал Института общей реаниматологии РАМН | Способ лечения печеночной недостаточности у больных с эндо- и экзогенными токсикозами |
| DE4310012A1 (de) | 1993-03-27 | 1994-09-29 | Roehm Gmbh | Dermales therapeutisches System aus einer schmelzfähigen Poly(meth)acrylat-Mischung |
| US5762952A (en) * | 1993-04-27 | 1998-06-09 | Hercon Laboratories Corporation | Transdermal delivery of active drugs |
| US5613958A (en) * | 1993-05-12 | 1997-03-25 | Pp Holdings Inc. | Transdermal delivery systems for the modulated administration of drugs |
| US5554381A (en) * | 1993-08-09 | 1996-09-10 | Cygnus, Inc. | Low flux matrix system for delivering potent drugs transdermally |
| NZ275615A (en) * | 1993-09-29 | 1996-11-26 | Alza Corp | Oxybutynin composition containing monoglyceride and lactate ester as permeability enhancers; device for transdermal administration of oxybutynin |
| NZ293849A (en) | 1994-09-14 | 1998-10-28 | Minnesota Mining & Mfg | Transdermal delivery matrix comprising a macromonomer containing acrylate or metacrylate copolymer, a softener and a drug |
| US5714162A (en) * | 1994-09-16 | 1998-02-03 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg | Scopolamine patch |
| KR100188180B1 (ko) * | 1994-12-24 | 1999-06-01 | 서경배 | 경피투여용 패취제제 |
| US6154190A (en) * | 1995-02-17 | 2000-11-28 | Kent State University | Dynamic drive methods and apparatus for a bistable liquid crystal display |
| US5882676A (en) * | 1995-05-26 | 1999-03-16 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions using acyl lactylates |
| US5693335A (en) * | 1995-06-07 | 1997-12-02 | Cygnus, Inc. | Skin permeation enhancer composition for use with sex steroids |
| US6093419A (en) * | 1995-06-07 | 2000-07-25 | Lectec Corporation | Compliance verification method and device in compulsory drug administration |
| US5785991A (en) * | 1995-06-07 | 1998-07-28 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions comprising glycerol monolaurate and lauryl acetate |
| DE19527925C2 (de) * | 1995-07-29 | 1997-07-03 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit einer trennmittelbeschichteten Schutzschicht |
| US5900198A (en) * | 1996-01-31 | 1999-05-04 | Hori; Yasunori | Method of producing molded resin product |
| JP3836566B2 (ja) * | 1996-05-13 | 2006-10-25 | 久光製薬株式会社 | フェンタニル含有経皮投与テープ製剤 |
| TW411277B (en) * | 1996-05-13 | 2000-11-11 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Percutaneous tape preparation containing fentanyl |
| US5985317A (en) * | 1996-09-06 | 1999-11-16 | Theratech, Inc. | Pressure sensitive adhesive matrix patches for transdermal delivery of salts of pharmaceutical agents |
| ES2191834T3 (es) * | 1996-10-24 | 2003-09-16 | Alza Corp | Agentes que facilitan la permeacion y destinados para composiciones, dispositivos y procedimientos de aporte transdermico de medicamentos. |
| DE19653605C2 (de) * | 1996-12-20 | 2002-11-28 | Roehm Gmbh | Haft- und Bindemittel für dermale oder transdermale Therapiesysteme und dessen Verwendung zur Herstellung eines transdermalen Therapiesystems |
| DE19653606A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Roehm Gmbh | Haft- und Bindemittel aus (Meth)acrylatpolymer, organischer Säure und Weichmacher |
| US6203817B1 (en) * | 1997-02-19 | 2001-03-20 | Alza Corporation | Reduction of skin reactions caused by transdermal drug delivery |
| US5948433A (en) * | 1997-08-21 | 1999-09-07 | Bertek, Inc. | Transdermal patch |
| IT1294748B1 (it) * | 1997-09-17 | 1999-04-12 | Permatec Tech Ag | Formulazione per un dispositivo transdermico |
| US6210705B1 (en) * | 1997-12-15 | 2001-04-03 | Noven Pharmaceuticals, Nc. | Compositions and methods for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate |
| AU1728099A (en) * | 1997-12-22 | 1999-07-12 | Alza Corporation | Monoglyceride and ethyl palmitate permeation enhancer compositions |
| KR19980025307A (ko) * | 1998-04-11 | 1998-07-06 | 조태임 | 진통효과를 갖는 약물의 경피흡수제제 |
| ES2237415T5 (es) * | 1999-01-14 | 2008-12-16 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones dermicas. |
| KR100674108B1 (ko) * | 1999-04-13 | 2007-01-26 | 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 | 경피흡수형 제제 |
| IT1312198B1 (it) * | 1999-04-21 | 2002-04-09 | De Nora Spa | Cella a combustibile raffreddata mediante iniezione diretta di acqualiquida |
| US20030178031A1 (en) * | 1999-05-07 | 2003-09-25 | Du Pen, Inc. | Method for cancer pain treatment |
| KR20010036685A (ko) * | 1999-10-11 | 2001-05-07 | 김윤 | 펜타닐을 함유하는 매트릭스형 경피투여제 |
| US6383511B1 (en) * | 1999-10-25 | 2002-05-07 | Epicept Corporation | Local prevention or amelioration of pain from surgically closed wounds |
| US6455066B1 (en) * | 2000-03-10 | 2002-09-24 | Epicept Corporation | Intradermal-penetration agents for topical local anesthetic administration |
| US20020119187A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-08-29 | Cantor Adam S. | Composition for the transdermal delivery of fentanyl |
| ATE364380T1 (de) * | 2001-03-16 | 2007-07-15 | Alza Corp | Transdermales pflaster zur verabreichung von fentanyl |
| US20050208117A1 (en) * | 2001-03-16 | 2005-09-22 | Venkatraman Subramanian S | Transdermal administration of fentanyl and analogs thereof |
| DE10141650C1 (de) * | 2001-08-24 | 2002-11-28 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen |
| DE50310279D1 (de) * | 2002-03-06 | 2008-09-18 | Hexal Ag | Transdermalsystem mit fentanyl |
| US8440220B2 (en) * | 2002-04-23 | 2013-05-14 | Durect Corporation | Transdermal analgesic systems with reduced abuse potential |
| TWI296531B (en) * | 2002-10-18 | 2008-05-11 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Transdermal adhesive preparations for topical administration of fentanyl |
| US20040086551A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-05-06 | Miller Kenneth J. | Fentanyl suspension-based silicone adhesive formulations and devices for transdermal delivery of fentanyl |
| DE10252725A1 (de) * | 2002-11-13 | 2004-06-03 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Feuchtigkeitsaktivierbare Klebstoffe für medizinische Anwendungszwecke |
| WO2005044243A2 (en) * | 2003-10-30 | 2005-05-19 | Alza Corporation | Transdermal analgesic systems having reduced abuse potential |
| JP4745747B2 (ja) * | 2004-08-12 | 2011-08-10 | 日東電工株式会社 | フェンタニル含有貼付製剤 |
| US8252328B2 (en) * | 2006-01-06 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
-
2002
- 2002-03-15 AT AT02715112T patent/ATE364380T1/de active
- 2002-03-15 DK DK02715112T patent/DK1381352T3/da active
- 2002-03-15 CN CNB028101049A patent/CN100508974C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-15 DE DE20221841U patent/DE20221841U1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-15 KR KR1020037012086A patent/KR100904158B1/ko active IP Right Grant
- 2002-03-15 NZ NZ528148A patent/NZ528148A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-15 EP EP02715112A patent/EP1381352B1/en not_active Revoked
- 2002-03-15 CA CA2440884A patent/CA2440884C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-15 CZ CZ2003-2813A patent/CZ307857B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-03-15 IL IL15782202A patent/IL157822A0/xx unknown
- 2002-03-15 MX MXPA03008349A patent/MXPA03008349A/es active IP Right Grant
- 2002-03-15 RU RU2003127841A patent/RU2708563C2/ru active IP Right Revival
- 2002-03-15 PT PT02715112T patent/PT1381352E/pt unknown
- 2002-03-15 CN CNA2009100013299A patent/CN101524339A/zh active Pending
- 2002-03-15 PL PL02363079A patent/PL363079A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-03-15 ES ES02715112T patent/ES2270746T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-15 DE DE60220661T patent/DE60220661T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-15 JP JP2002572994A patent/JP5354763B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-15 US US10/098,656 patent/US20030026829A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-15 DE DE02715112T patent/DE02715112T1/de active Pending
- 2002-03-15 WO PCT/US2002/007701 patent/WO2002074286A1/en active Application Filing
-
2003
- 2003-09-09 IL IL157822A patent/IL157822A/en unknown
- 2003-10-15 ZA ZA200308026A patent/ZA200308026B/en unknown
-
2004
- 2004-05-21 US US10/850,865 patent/US20040213832A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-01-25 DK DK200500030U patent/DK200500030Y4/da not_active IP Right Cessation
- 2005-02-03 HK HK05100881.7A patent/HK1068545A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-05-10 AT AT0031105U patent/AT8273U1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-06-02 FI FI20050202U patent/FI6962U1/fi active IP Right Grant
-
2006
- 2006-04-26 AT AT0034606U patent/AT8585U3/de not_active IP Right Cessation
- 2006-07-11 FI FI20060295U patent/FI7341U1/fi active IP Right Grant
-
2007
- 2007-03-02 AT AT0013207U patent/AT9258U3/de not_active IP Right Cessation
- 2007-04-10 RU RU2007113373A patent/RU2351318C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-08-28 CY CY20071101128T patent/CY1106834T1/el unknown
-
2008
- 2008-07-16 US US12/174,086 patent/US20090004257A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-10-12 JP JP2010229628A patent/JP2011037884A/ja active Pending
-
2012
- 2012-06-13 JP JP2012133906A patent/JP5950704B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-07-11 US US13/939,627 patent/US20140030316A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-06-02 US US14/293,342 patent/US20140271799A1/en not_active Abandoned
- 2014-08-08 JP JP2014162340A patent/JP2014224145A/ja not_active Withdrawn
-
2015
- 2015-12-23 IL IL243302A patent/IL243302A0/en unknown
-
2016
- 2016-07-25 US US15/219,036 patent/US20160331740A1/en not_active Abandoned
- 2016-08-29 JP JP2016166651A patent/JP6437971B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2017
- 2017-12-08 US US15/835,756 patent/US20180098979A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-02-09 JP JP2018021953A patent/JP2018109021A/ja active Pending
-
2019
- 2019-02-08 US US16/271,002 patent/US20190167655A1/en not_active Abandoned
- 2019-10-15 JP JP2019188324A patent/JP2020023541A/ja active Pending
- 2019-10-24 US US16/662,316 patent/US20200054619A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-05-28 US US16/885,429 patent/US20200289488A1/en not_active Abandoned
- 2020-12-21 US US17/128,293 patent/US20210113541A1/en not_active Abandoned
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2700032C2 (ru) * | 2014-08-25 | 2019-09-12 | ХЕНКЕЛЬ АйПи ЭНД ХОЛДИНГ ГМБХ | Акриловые полимеры и их применение при трансдермальной доставке лекарственного средства |
| US10849859B2 (en) | 2014-08-25 | 2020-12-01 | Henkel IP & Holding GmbH | Acrylic polymers and their use in transdermal drug delivery |
| RU204475U1 (ru) * | 2020-09-24 | 2021-05-26 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт медицины труда имени академика Н.Ф. Измерова" (ФГБНУ "НИИ МТ") | Медицинский аппликатор для местного лечения кожных заболеваний |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2351318C2 (ru) | Трансдермальный пластырь для введения фентанила | |
| ES2361068T3 (es) | Sistemas analgésicos transdérmicos con potencial de abuso reducido. | |
| US20050208117A1 (en) | Transdermal administration of fentanyl and analogs thereof | |
| WO2012124966A2 (ko) | 펜타닐 경피 패치제 | |
| KR20010036685A (ko) | 펜타닐을 함유하는 매트릭스형 경피투여제 | |
| KR20060120678A (ko) | 남용될 가능성이 감소된 경피용 진통제 시스템 | |
| EP1875898A2 (en) | Transdermal patch for administering fentanyl | |
| AU2002247331B2 (en) | Transdermal patch for administering fentanyl | |
| AU2002247331A1 (en) | Transdermal patch for administering fentanyl |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MF41 | Cancelling an invention patent (total invalidation of the patent) |
Effective date: 20190130 |