RU2343157C2 - Аналоги колхикозида - Google Patents
Аналоги колхикозида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2343157C2 RU2343157C2 RU2005137870/04A RU2005137870A RU2343157C2 RU 2343157 C2 RU2343157 C2 RU 2343157C2 RU 2005137870/04 A RU2005137870/04 A RU 2005137870/04A RU 2005137870 A RU2005137870 A RU 2005137870A RU 2343157 C2 RU2343157 C2 RU 2343157C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound according
- demethylthiocolchicine
- xylopyranosyl
- compound
- pharmaceutical compositions
- Prior art date
Links
- 0 CC(N[C@@](CCc1cc(O*=*P)c(C=O)c(OC)c1C1=CC=C2*I)C1=CC2=O)=O Chemical compound CC(N[C@@](CCc1cc(O*=*P)c(C=O)c(OC)c1C1=CC=C2*I)C1=CC2=O)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/248—Colchicine radicals, e.g. colchicosides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к производным колхицина общей формулы (I), где X представляет собой кислород или серу, в частности - к 3-О-β-D-ксилопиранозил-3-О-деметилтиоколхицину и 3-О-β-L-ксилопиранозил-3-О-деметилтиоколхицину. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединений общей формулы (I) для лечения воспалительных состояний, которые воздействуют на мышечную систему, и применению соединений общей формулы (I) для приготовления миорелаксантных лекарственных средств, лекарственных средств для лечения воспалительных состояний, которые воздействуют на мышечную систему, и противоподагрических лекарственных средств. 6 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Данное изобретение относится к производным колхицина, в частности к 3-деметил- и 3-деметилтио-производным колхицина, обладающим миорелаксантной, противовоспалительной и противоподагрической активностью.
Уровень техники
Расслабляющие лекарственные средства снижают мышечный тонус и используются в терапии для лечения контрактур и мышечного спазма. Мышечный спазм является одним из главных факторов, ответственных за хроническую боль; он характеризуется некоторыми патологиями опорно-двигательного аппарата, а также воспалительно-ревматическими и дегенеративными ортопедическими патологиями; при воздействии на суставы мышечный спазм помимо боли вызывает ригидность, которая снижает подвижность сустава и гибкость части, подверженной его действию. Поэтому исследование молекул, проявляющих миорелаксантные и спазмолитические свойства, по-прежнему представляет значительный интерес для клинического применения.
Как известно, колхицин представляет собой псевдоалкалоид, который в течение определенного периода времени широко использовался для лечения подагры. Применение 3-деметилтиоколхицингликозида, тиоколхикозида также широко распространено в терапии для лечения контактур и воспалительных состояний, которые воздействуют на мышечную систему (Ortopedia e traumatologia Oggi XII, n. 4, 1992). Ранее было показано, что активность тиоколхикозида обусловлена его способностью взаимодействовать со стрихнин-чувствительными глициновыми рецепторами; следовательно, соединения, обладающие глицин-имитирующей активностью, могут применяться в ревматологической ортопедической области благодаря их миорелаксантным свойствам.
Описание изобретения
Данное изобретение относится к производным колхицина общей формулы (I):
где Х представляет собой кислород или серу.
В описании данного изобретения соединение, в котором Х представляет собой кислород, определено как (Ia), в то время как соединение формулы (I), в котором Х представляет собой серу, определено как (Ib). D- и L-изомеры включены в соединения формулы (I). D и L изомеры соединения (Ib), 3-О-β-D-ксилопиранозил-3-О-деметилтиоколхицин и 3-О-β-L-ксилопиранозил-3-О-деметилтиоколхицин являются особенно предпочтительными.
Соединения данного изобретения получены взаимодействием D- или L-ксилопиранозилфторида с 3-О-деметилколхицином (IIa) и 3-О-деметилтиоколхицином (IIb)
в соответствии с общим способом, описанным в ЕР 0789028.
Точнее, 3-О-деметилколхицин (IIa) или 3-О-деметилтиоколхицин (IIb) подвергается взаимодействию с D- или L-ксилопиранозилфторидом (III) или его защищенной формы, предпочтительно перацетатом. Реакция проводится в полярных апротонных растворителях, предпочтительно выбранных из ацетонитрила и хлорированных растворителей, при температурах в интервале от 0°С до температуры кипения растворителя, предпочтительно при комнатной температуре, в присутствии основания, предпочтительно 1,1,3,3-тетраметилгуанидина. Реакция обычно завершается в интервале времени от 10 минут до 2 часов. Гидролиз защитных групп может проводиться без выделения промежуточных продуктов.
В частности, было показано, что β-D-изомер соединения (Ib) обладает значительной миорелаксантной активностью, более высокой, чем активность соответствующего тиоколхикозидного изомера, а также обладает значительной противовоспалительной и противоподагрической активностью.
Миорелаксантная активность оценивалась в “rota-rod” опыте. Самцы швейцарских мышей (Swiss male mice) массой 20-25 г обрабатывались интраперитонеально β-D-изомером соединения (Ib) в дозах 1 - 3 - 10 мг/кг за тридцать минут до начала испытания. Расслабляющая активность на поперечно-полосатых мышцах оценивалась испытанием стойкости мышей к возбуждению ротационной плоскости, вращающейся со скоростью, возрастающей от 2 до 50 об/мин. Результаты, представленные в приведенной ниже таблице, показывают, что соединение данного изобретения более активно, чем тиоколхикозид, используемой в качестве сравнительного соединения.
| Таблица 1 | |||
| Обработка | Доза (мг/кг и.п.) | Время стойкости (сек.: средн.знач.±ср.кв.ош.) | DE 50 мг/кг |
| Контроль | 400±27 | ||
| Соединение (Ib) - β-D-изомер | 1 | 270±19 | |
| 3 | 175±14 | 2,3 (1,84-2,82) |
|
| 10 | 80±10 | ||
| в-D-изомер тиоколхикозида | 1 | 345±20 | |
| 3 | 265±17 | 4,47 (3,16-7,01) |
|
| 10 | 110±12 | ||
Кроме того, соединение данного изобретения значительно менее токсично. Фактически DL50 данного соединения равно 80 (63-94) мг/кг и.п., в то время как DL50 тиоколхикозида равно 20 мг/кг. Данные результаты показывают, что соединение данного изобретения помимо более высокой активности обладает соотношением токсичность/активная доза, значительно более благоприятным по сравнению с тиоколхинозидом.
| Таблица 2 | |||
| Обработка | DE50 (мг/кг и.п.) | DL50 (мг/кг и.п.) | DL50/DE50 |
| Соединение (Ib), β-D-изомер | 2,23 | 90 | 35,87 |
| β-D-изомер тиоколхикозида | 4,47 | 20 | 4,47 |
Соединения данного изобретения могут вводиться в фармацевтические препараты, предназначенные для перорального, внутривенного, внутримышечного, чрескожного и местного применения, в сочетании со стандартными наполнителями способами, описанными, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A. Среди наполнителей, применяемых для приготовления липосомальных форм для парентерального или местного введения, особенно предпочтительными являются природные и синтетические фосфолипиды. Дозировки могут находиться в интервале от 5 до 50 мг в сутки в зависимости от заболевания и способа введения.
Далее изобретение будет описано более подробно с помощью нескольких примеров.
Экспериментальная часть
Температуры плавления были измерены на аппарате Buchi 510. ЯМР спектры были записаны с помощью Bruker АС 200.
Пример 1 - 3-О-(2',3',4'-О-триацетил-β-D-ксилопиранозил)-3-О-деметилтиоколхицин
3-О-Деметилтиоколхицин (IIb) (0,5 ммоль) и 2,3,4-О-триацетил-α-D-ксилопиранозилфторид (0,75 ммоль), полученный в соответствии с методикой публикации Hayashi et al., Chemistry Lett. 1984, 1747, при комнатной температуре в атмосфере азота при перемешивании суспендируют в сухом ацетонитриле (10 мл). К смеси добавляют тетраметилгуанидин (1,5 ммоль), полученная суспензия становится прозрачной и приобретает красную окраску. Добавляют этерат трифторида бора (4 ммоль), после чего раствор становится бесцветным. Ход реакции контролируют ТСХ (СН2Cl2:MeOH 9:1). После исчезновения исходных веществ (30 мин.) реакцию гасят добавлением насыщенного раствора гидрокарбоната натрия (10 мл). Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3х10 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором гидросульфата калия (15 мл), раствором соли (15 мл) и сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают и продукт очищают хроматографией на силикагеле. Альтернативно, из сырого продукта удаляют защитные группы.
1Н-ЯМР (CDCl3) - (ч./млн) 7,06 (NH, д, 7,4 Гц), 7,06 (H12, д, 10,3 Гц), 7,27 (Н11, д, 10,3 Гц), 7,33 (Н8, с), 6,71 (Н4, с), 4,71-4,55(Н7, м), 2,60-1,90 (Н5-Н6, м), 3,90 (2-OMe, с), 3,66 (1-ОМе, с), 2,44 (SMe, с), 2,00 (ацетамид), 5,28-5,18, 5,08-4,98 (Н1', H2', H3', H4', м), 4,30(Н5'a, ддд, 4,3, 7,0, 12,1, Гц), 3,58 (H5'b, ддд 4,3, 7,0, 12,1 Гц), 2,12 (ОАс), 2,11 (ОАс), 2,10 (ОАс).
Пример 2 - 3-О-(2',3',4'-О-триацетил-β-L-ксилопиранозил)-3-О-деметилтиоколхицин
3-О-Деметилтиоколхицин (IIb) (0,5 ммоль) и 2,3,4-О-триацетил-α-L-ксилопиранозилфторид (0,75 ммоль), полученный в соответствии с методикой публикации Takanashi et al., Liebigs Ann. Chem. 1997, 1081) при комнатной температуре в атмосфере азота при перемешивании, суспендируют в сухом ацетонитриле (10 мл). Затем добавляют 1,1,3,3-тетраметилгуанидин (1,5 ммоль) и суспензия становится прозрачной и приобретает красную окраску. После добавления этерата трифторида бора (4 ммоль) раствор становится бесцветным. Ход реакции контролируют ТСХ (СН2Cl2:MeOH 9:1). После исчезновения исходных веществ (2 часа) реакцию гасят добавлением насыщенного раствора гидрокарбоната натрия (10 мл). Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3х10 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором гидросульфата калия (15 мл), раствором соли (15 мл) и сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают и продукт очищают хроматографией на силикагеле. Альтернативно, из сырого продукта сразу удаляют защитные группы.
1Н-ЯМР (CDCl3) (ч./млн) 7,34 (NH, д, 7,9 Гц), 7,07 (H12, д, 10,7 Гц), 7,30 (Н11, д, 10,7 Гц), 7,37 (Н8, с), 6,71 (Н4, с), 4,71-4,55 (Н7, м), 2,60-1,80 (Н5-Н6, м), 3,88 (2-OMe, с), 3,64 (1-ОМе, с), 2,44 (SMe, с), 2,00 (ацетамид), 5,28-5,18 е 5,10-4,90 (Н1', H2', H3', H4', м), 4,25 (Н5'a, ддд, 4,3, 4,4, 12,1, Гц), 3,58 (H5'b, ддд 4,3, 4,4, 12,1 Гц), 2,14 (ОАс), 2,11 (ОАс), 2,10 (ОАс).
Пример 3 - Общий способ удаления защиты в этаноле
Сырой продукт (0,5 теоретического ммоля), полученный в примере 1 или 2, растворяют в этаноле (4 мл) и 1 н. NaOH (2 мл) при комнатной температуре. Ход реакции контролируют ТСХ. После исчезновения исходных веществ растворитель выпаривают и остаток очищают хроматографией на силикагеле. Продукт может быть далее кристаллизован из смеси метанол/изопропанол.
Пример 4 - Общий способ удаления защиты в ацетоне
Сырой продукт, полученный в примере 1 или 2 (1 теоретический моль), суспендируют с карбонатом калия в ацетоне (30 мл) и воде (10 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником до исчезновения исходного вещества. Растворитель выпаривают и продукт очищают хроматографией. Продукт может быть далее кристаллизован из метанола и диизопропилового эфира.
Пример 5 - 3-О-β-D-ксилопиранозил-3-О-деметилтиоколхицин
Продукт получают в соответствии со способом удаления защиты, описанным в примере 3 или 4, с 45% выходом и очищают хроматографией на силикагеле (элюирование с градиентом CH2Cl2/MeOH).
Т. пл. 193°С; [α]D 22 -201 (c 1, MeOH);
1Н-ЯМР (CDCl3) ч./млн 8,64 (NH, д, 7,6 Гц), 7,15 (H12, д, 10,2 Гц), 7,28 (Н11, д, 10,6 Гц), 7,03 (Н8, с), 6,85 (Н4, с), 4,37-4,25 (Н7, м), 2,60-1,80 (Н5-Н6, м), 3,84 (2-OMe, с), 3,55 (1-ОМе, с), 2,42 (SMe, с), 1,86 (ацетамид), 4,97 (H1', 6,6 Гц), 3,20-3,90 (Н2', H3', H4', H5', м) 4,40-5,60 (ОН).
Пример 6 - 3-О-β-L-ксилопиранозил-3-О-деметилтиоколхицин
Продукт получают в соответствии со способом удаления защиты, описанным в примере 3 или 4, с 45% и очищают хроматографией на силикагеле (элюирование с градиентом CH2Cl2/MeOH).
Т. пл. 220°С; [α]D 22 -176 (c 1, MeOH);
1Н-ЯМР (CDCl3) ч./млн 8,64 (NH, д, 7,3 Гц), 7,17 (H12, д, 10,2 Гц), 7,29 (Н11, д, 10,2 Гц), 7,03 (Н8, с), 6,87 (Н4, с), 4,23-4,41 (Н7, м), 2,70-1,90 (Н5-Н6, м), 3,84 (2-OMe, с), 3,55 (1-ОМе, с), 2,42 (SMe, с), 1,86 (ацетамид), 5,02 (H1', 6,9 Гц), 3,20-3,90 (Н2', H3', H4', H5', м) 4,90-5,60 (ОН).
Claims (11)
1. Соединения общей формулы (I)
где X представляет собой кислород или серу.
где X представляет собой кислород или серу.
2. Соединение по п.1, где X представляет собой кислород.
3. Соединение по п.1, где X представляет собой серу.
4. Соединение, выбранное из
3-O-β-D-ксилопиранозил-3-О-деметилтиоколхицина и
3-О-β-L-ксилопиранозил-3-О-деметилтиоколхицина.
3-O-β-D-ксилопиранозил-3-О-деметилтиоколхицина и
3-О-β-L-ксилопиранозил-3-О-деметилтиоколхицина.
5. Применение соединения по любому из пп.1-4 для приготовления миорелаксантных лекарственных средств.
6. Применение соединения по любому из пп.1-4 для приготовления лекарственных средств для лечения воспалительных состояний, которые воздействуют на мышечную систему.
7. Применение соединения по любому из пп.1-4 для приготовления противоподагрических лекарственных средств.
8. Фармацевтические композиции для лечения воспалительных состояний, которые воздействуют на мышечную систему, содержащие соединение по любому из пп.1-4 в смеси с подходящими наполнителями и/или носителями.
9. Фармацевтические композиции по п.8 для местного применения.
10. Фармацевтические композиции по п.8 для парентерального применения.
11. Фармацевтические композиции по п.9 или 10, в которых наполнители выбраны из натуральных и синтетических фосфолипидов.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI2003A001144 | 2003-06-06 | ||
| IT001144A ITMI20031144A1 (it) | 2003-06-06 | 2003-06-06 | Analoghi del colchicoside. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2005137870A RU2005137870A (ru) | 2006-06-10 |
| RU2343157C2 true RU2343157C2 (ru) | 2009-01-10 |
Family
ID=30131160
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005137870/04A RU2343157C2 (ru) | 2003-06-06 | 2004-05-26 | Аналоги колхикозида |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7683163B2 (ru) |
| EP (1) | EP1631574B1 (ru) |
| JP (1) | JP4718449B2 (ru) |
| KR (1) | KR101121374B1 (ru) |
| CN (1) | CN100348605C (ru) |
| AT (1) | ATE425174T1 (ru) |
| AU (1) | AU2004247346B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0411068B8 (ru) |
| CA (1) | CA2528223C (ru) |
| CY (1) | CY1109019T1 (ru) |
| DE (1) | DE602004019914D1 (ru) |
| DK (1) | DK1631574T3 (ru) |
| ES (1) | ES2321838T3 (ru) |
| HK (1) | HK1090062A1 (ru) |
| IL (1) | IL172358A (ru) |
| IT (1) | ITMI20031144A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA05013161A (ru) |
| NO (1) | NO330964B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ543943A (ru) |
| PL (1) | PL1631574T3 (ru) |
| PT (1) | PT1631574E (ru) |
| RU (1) | RU2343157C2 (ru) |
| SI (1) | SI1631574T1 (ru) |
| WO (1) | WO2004111068A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20051418A1 (it) * | 2005-07-22 | 2007-01-23 | Indena Spa | Analoghi del tiocolchicoside ad attivita'miorilassante e antiinfiammatoria |
| EP2076525A2 (en) | 2006-10-06 | 2009-07-08 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Colchicine neoglycosides and methods for their synthesis and use |
| ATE492556T1 (de) * | 2008-05-28 | 2011-01-15 | Indena Spa | Verfahren zur glycosidierung von colchicin und thiocolchicin |
| US8722205B2 (en) | 2009-03-23 | 2014-05-13 | Universal Display Corporation | Heteroleptic iridium complex |
| US8497290B2 (en) * | 2009-05-27 | 2013-07-30 | Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | Thiocolchicine derivatives, method of making and methods of use thereof |
| JP2015514715A (ja) * | 2012-03-30 | 2015-05-21 | タケダ ファーマシューティカルズ ユー．エス．エー． インコーポレイティド | コルヒチン製剤、その製造方法および使用方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB773729A (en) * | 1955-06-10 | 1957-05-01 | Roussel Uclaf | New derivatives of n-deacetylalkylthiocolchiceines and process for their production |
| CH341831A (fr) | 1955-06-10 | 1959-10-31 | Uclaf Societe Anonyme | Procédé de préparation de produits de condensation de saccharides sur l'azote des N-désacétyl-alcoylthiocolchicéines |
| JPS5619357B2 (ru) * | 1972-05-02 | 1981-05-07 | ||
| AU634921B2 (en) * | 1990-12-25 | 1993-03-04 | Ohgen Research Laboratories Ltd. | Deacetylcolchicine derivatives |
| JP2894366B2 (ja) * | 1990-12-25 | 1999-05-24 | 有限会社尾源研究所 | デアセチルコルヒチンの製造方法 |
| IT1270124B (it) * | 1994-10-05 | 1997-04-28 | Indena Spa | Derivati della colchicina e loro impiego terapeutico |
| IT1276996B1 (it) * | 1995-06-27 | 1997-11-04 | Indena Spa | Derivati della colchicina, loro uso e formulazioni che li contengono |
| IT1282584B1 (it) | 1996-02-08 | 1998-03-31 | Indena Spa | Processo di glicosidazione di derivati colchicinici e prodotti ottenuti |
| IT1285777B1 (it) * | 1996-10-07 | 1998-06-18 | Indena Spa | Processo di biotrasformazione di composti colchicinoidi nei corrispondenti 3-glicosilderivati |
| CN1208003A (zh) * | 1997-08-08 | 1999-02-17 | 韩财元 | 摆翼式直升飞机 |
| FR2779147B1 (fr) * | 1998-05-27 | 2000-06-30 | Synthelabo | Derive de thiocolchicoside sa preparation et son application en therapeutique |
-
2003
- 2003-06-06 IT IT001144A patent/ITMI20031144A1/it unknown
-
2004
- 2004-05-26 AT AT04739355T patent/ATE425174T1/de active
- 2004-05-26 KR KR1020057023042A patent/KR101121374B1/ko active IP Right Grant
- 2004-05-26 ES ES04739355T patent/ES2321838T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-26 DK DK04739355T patent/DK1631574T3/da active
- 2004-05-26 CA CA2528223A patent/CA2528223C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-26 SI SI200431102T patent/SI1631574T1/sl unknown
- 2004-05-26 BR BRPI0411068A patent/BRPI0411068B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-05-26 PL PL04739355T patent/PL1631574T3/pl unknown
- 2004-05-26 EP EP04739355A patent/EP1631574B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-26 RU RU2005137870/04A patent/RU2343157C2/ru active
- 2004-05-26 MX MXPA05013161A patent/MXPA05013161A/es active IP Right Grant
- 2004-05-26 US US10/559,462 patent/US7683163B2/en active Active
- 2004-05-26 JP JP2006508205A patent/JP4718449B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-05-26 CN CNB2004800156654A patent/CN100348605C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-26 PT PT04739355T patent/PT1631574E/pt unknown
- 2004-05-26 NZ NZ543943A patent/NZ543943A/en unknown
- 2004-05-26 WO PCT/EP2004/005645 patent/WO2004111068A1/en active Application Filing
- 2004-05-26 AU AU2004247346A patent/AU2004247346B2/en not_active Ceased
- 2004-05-26 DE DE602004019914T patent/DE602004019914D1/de not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-12-05 NO NO20055754A patent/NO330964B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-12-05 IL IL172358A patent/IL172358A/en active IP Right Grant
-
2006
- 2006-09-25 HK HK06110651A patent/HK1090062A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-05-05 CY CY20091100483T patent/CY1109019T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3773153B2 (ja) | シアル酸誘導体 | |
| FI93217B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten nukleosidijohdannaisten estereiden ja amidien valmistamiseksi | |
| EP0303697B1 (en) | Derivatives of physiologically active substance k-252 | |
| DK170750B1 (da) | Vandopløselige, farmaceutisk acceptable salte af i 43-stillingen monosubstitueret rapamycin, fremgangsmåde til fremstilling heraf og injicerbare, farmaceutiske præparater indeholdende et sådant salt. | |
| CZ20021417A3 (cs) | Způsob výroby 4"-substituovaných derivátů 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu | |
| WO2005070945A1 (ja) | メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ｍｒｓａ）に有効な新規アミノグリコシド系抗生物質 | |
| CN114555077A (zh) | 作为抗病毒剂的Patentiflorin A类似物 | |
| RU2125046C1 (ru) | Бициклические производные 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты или их соли и фармацевтическая композиция, обладающая антимикробной активностью | |
| IL172358A (en) | Colchicoside analogues | |
| NO310875B1 (no) | Kolkisinderivater, anvendelse derav og sammensetninger inneholdende slike | |
| EP0185740B1 (en) | Epipodophyllotoxinquinone glucoside derivatives method of production and use | |
| RU2145598C1 (ru) | Производные колхицина, способ их получения, фармацевтическая композиция | |
| CN114591201A (zh) | 具有HDACi药效团的β-榄香烯衍生物及其制备方法和应用 | |
| KR880006218A (ko) | 디클로 페낙과 환상 유기염기와의 염 및 이를 함유한 약학적 조성물 | |
| RU2190598C2 (ru) | Производные тиоколхицина, способы их получения, соединение, фармацевтическая композиция | |
| RU2346933C2 (ru) | Соединение, обладающее действием против hcv, и способ его получения | |
| HU176891B (en) | Process for preparing nitroso-carbamide derivatives | |
| PT88568B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de sacaridos | |
| JP2009502755A (ja) | 筋弛緩作用及び消炎作用を有するチオコルヒコシド類縁体 | |
| IE46389B1 (en) | Azetidinone derivatives | |
| Alyamani | Method development towards the synthesis of the alkaloid Alexine using 3-alkoxy, 3-acyloxy or 3-trialkylsilyl allyl organo indium, zinc, or boron reagents | |
| WO2023230472A1 (en) | Inhibitors of molluscum contagiosum infection and methods using the same | |
| EA044433B1 (ru) | СИНТЕЗ СОКРИСТАЛЛА 1:1:1 1-ЦИАНО-2-(4-ЦИКЛОПРОПИЛБЕНЗИЛ)-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)БЕНЗОЛА, L-ПРОЛИНА И ВОДЫ | |
| MXPA98001992A (en) | 1,4-benzotiazepin-1, 1-dioxidos hipolipemian | |
| EP0273357A2 (en) | Fluorine-containing macrolide compounds, pharmaceutical compositions comprising the same and their use for the manufacture of medicaments |