EA044433B1 - СИНТЕЗ СОКРИСТАЛЛА 1:1:1 1-ЦИАНО-2-(4-ЦИКЛОПРОПИЛБЕНЗИЛ)-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)БЕНЗОЛА, L-ПРОЛИНА И ВОДЫ - Google Patents
СИНТЕЗ СОКРИСТАЛЛА 1:1:1 1-ЦИАНО-2-(4-ЦИКЛОПРОПИЛБЕНЗИЛ)-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)БЕНЗОЛА, L-ПРОЛИНА И ВОДЫ Download PDFInfo
- Publication number
- EA044433B1 EA044433B1 EA202091466 EA044433B1 EA 044433 B1 EA044433 B1 EA 044433B1 EA 202091466 EA202091466 EA 202091466 EA 044433 B1 EA044433 B1 EA 044433B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- final
- steps
- water
- proline
- cyano
- Prior art date
Links
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 23
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims description 14
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 title claims description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims description 11
- PESZPPAQWQMZAM-XNBWIAOKSA-N 2-[(4-cyclopropylphenyl)methyl]-4-[(2r,3r,4s,5s,6r)-2,3,4,5-tetrahydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]benzonitrile Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@]1(O)C1=CC=C(C#N)C(CC=2C=CC(=CC=2)C2CC2)=C1 PESZPPAQWQMZAM-XNBWIAOKSA-N 0.000 title description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 139
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 claims description 14
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 claims description 12
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 12
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- DBTNVRCCIDISMV-UHFFFAOYSA-L lithium;magnesium;propane;dichloride Chemical compound [Li+].[Mg+2].[Cl-].[Cl-].C[CH-]C DBTNVRCCIDISMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims description 9
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical group [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical group CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical group [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 7
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 7
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 claims description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 6
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 claims description 5
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- ZYUBLYYYBZEEOE-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-bromophenyl)methyl]-4-iodobenzonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(CC2=C(C#N)C=CC(=C2)I)C=C1 ZYUBLYYYBZEEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WHQVXHBSTRFRCE-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-iodobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(I)=CC=C1C#N WHQVXHBSTRFRCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 4
- VPZQPVZMZHUTTF-WCCKRBBISA-N (2s)-pyrrolidine-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)[C@@H]1CCCN1 VPZQPVZMZHUTTF-WCCKRBBISA-N 0.000 claims description 3
- KWAHADSKPFGJQF-UHFFFAOYSA-N 2-iodoprop-1-ene Chemical compound CC(I)=C KWAHADSKPFGJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 3
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 3
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HGXWRDPQFZKOLZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1C#N HGXWRDPQFZKOLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HNQDWNYMWSDRMD-GMYKVFRHSA-N O.N1[C@@H](CCC1)C(=O)O.C(#N)C1=C(C=C(C=C1)[C@]1(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)CC1=CC=C(C=C1)C1CC1 Chemical compound O.N1[C@@H](CCC1)C(=O)O.C(#N)C1=C(C=C(C=C1)[C@]1(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)CC1=CC=C(C=C1)C1CC1 HNQDWNYMWSDRMD-GMYKVFRHSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 claims 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- -1 benzene monohydrate Chemical class 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008359 benzonitriles Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVVBCGSOVKEQJ-VKLFGAAUSA-N N1[C@@H](CCC1)C(=O)O.C(#N)C1=C(C=C(C=C1)[C@]1(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)CC1=CC=C(C=C1)C1CC1 Chemical compound N1[C@@H](CCC1)C(=O)O.C(#N)C1=C(C=C(C=C1)[C@]1(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)CC1=CC=C(C=C1)C1CC1 AHVVBCGSOVKEQJ-VKLFGAAUSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000005908 aromatic decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[SiH2]C1=CC=CC=C1 VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- ZFDCWHPNBWPPHG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-bromophenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C(Br)C=C1 ZFDCWHPNBWPPHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFZXMEQGIIWBFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;cyclopropane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C1C[CH-]1 VFZXMEQGIIWBFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002901 organomagnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000004756 silanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- DVFXLNFDWATPMW-IWOKLKJTSA-N tert-butyldiphenylsilyl Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO[Si](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C(C)(C)C)[C@@H](OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](CC(O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)C1 DVFXLNFDWATPMW-IWOKLKJTSA-N 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHOVAWFVVBWEGQ-UHFFFAOYSA-N tripropylsilane Chemical compound CCC[SiH](CCC)CCC ZHOVAWFVVBWEGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области химии, в частности синтетической химии. В особенности, изобретение относится к синтезу кристаллического моногидрата 1-циано-2-(4-циклопропилбензил)-4-(в-Оглюкопираноз-1-ил)бензола L-пролина, более предпочтительно к сокристаллу 1:1:1 всех трех кристаллических компонентов 1-циано-2-(4-циклопропилбензил)-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)бензола, L-пролина и воды.
Предпосылки создания изобретения
В WO 2007/093610 описаны глюкопиранозил-замещенные бензонитрильные производные, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, их медицинские применения, а также способы их получения. Среди многих других соединений также описан 1-циано-2-(4-циклопропилбензил)-4-(β-Dглюкопираноз-1-ил)бензол.
WO 2007/128749 относится к глюкопиранозил-замещенным бензонитрильным производным, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, их медицинским применениям, а также способам их получения. Среди многих других соединений также описан 1-циано-2-(4циклопропилбензил)-4-(β-D-глюкопираноз-1-ил)бензол.
В WO 2014/016381 описаны кристаллические комплексы 1-циано-2-(4-циклопропилбензил)-4-(β-Dглюкопираноз-1-ил)бензола с природными аминокислотами, способы их получения, а также их применения для приготовления лекарственных средств. Несмотря на то, что в публикации WO описан кристаллический 1-циано-2-(4-циклопропилбензил)-4-(β-D-глюкопираноз-1-ил)бензол L-пролин, в этом источнике в явной форме не упоминается моногидрат 1-циано-2-(4-циклопропилбензил)-4-(β-Dглюкопираноз-1 -ил)бензол L-пролина.
Другим источником уровня техники является следующий документ: Li-Yuan Bao и др. (Chem. Commun. 2015, 32: 6884-6900), в котором представлен обзор прогресса и разработок для турбо реактива Гриньяра i-PrMgCl-LiCl.
Известный уровень техники характеризуется следующими недостатками:
1-циано-2-(4-циклопропилбензил)-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)бензол в качестве неочищенного вещества представлен в аморфном масле, которое не может быть переработано технически и в промышленном масштабе без дополнительной обработки/модификации, комплексный синтез 1-циано-2-(4-циклопропилбензил)-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)бензола с различными промежуточными стадиями, недоступное на рынке подходящее исходное вещество, необходимое для синтеза предшественников для конечного синтеза 1-циано-2-(4-циклопропилбензил)-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)бензола.
Таким образом, задача, лежащая в основе настоящего изобретения, состоит в обеспечении способа синтеза, который преодолевает проблемы из уровня техники, описанные выше.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает, в одном аспекте, способ приготовления кристаллического соединения моногидрат 1 -циано-2-(4-циклопропилбензил)-4-(β-D-глюкопираноз-1-ил)бензола L-пролина в соответствии с формулой (I), который включает следующие стадии:
(а) деацетилирование конечного промежуточного соединения (FI);
(б) образование кристаллического соединения в соответствии с формулой (I) путем взаимодействия деацетилированного конечного промежуточного соединения со стадии (а) с L-пролином и водой для обеспечения выделения конечного продукта реакции.
Н2О
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ приготовления конечного промежуточного соединения (FI), который включает следующие стадии:
(а) взаимодействие промежуточного соединения I1, где X представляет собой Br или I, с по меньшей мере одним агентом металлирования, предпочтительно Турбо-Гриньяром (iPrMgCl-LiCl), и последующее добавление продукта реакции такого металлирования к промежуточному соединению I2, где PG
- 1 044433 представляет собой защитную группу, предпочтительно триметилсилил (TMS), получая промежуточное соединениеI3;
(б) обработка промежуточного соединения I3 с метанолом, получая промежуточное соединение I4;
(в) восстановление промежуточного соединения I4 с восстановителем, предпочтительно силаном, более предпочтительно триэтилсиланом, получая промежуточное соединение I5;
(г) ацетилирование промежуточного соединения I5, получая конечное промежуточное соединение FI;
где предпочтительно по меньшей мере одно, более предпочтительно все, из промежуточных соединений I3, I4 и/или I5 не выделено(ы) и/или очищено(ы) перед дальнейшей обработкой, то есть осуществлением стадий (б), (в) и/или (г) соответственно.
N
(в)
В дальнейшем аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ приготовления конечного промежуточного соединения (FI), который включает следующие стадии:
(а) взаимодействие промежуточного соединения I1, где X представляет собой Br или I, с по меньшей мере одним агентом металлирования, предпочтительно Турбо-Гриньяром (iPrMgCl-LiCl), и последующее добавление продукта реакции такого металлирования к промежуточному соединению I2, где PG представляет собой защитную группу, предпочтительно триметилсилил (TMS), получая промежуточное соединение I3;
(б) обработка промежуточного соединения I3 с метанолом, получая промежуточное соединение I4;
(в) ацетилирование промежуточного соединения I4, получая промежуточное соединение I6;
(г) восстановление промежуточного соединения I6 с восстановителем, предпочтительно силаном, более предпочтительно триэтилсиланом, получая конечное промежуточное соединение FI;
где предпочтительно по меньшей мере одно, более предпочтительно все, из промежуточных соединений I3, I4 и/или I6 не выделено (ы) и/или очищено (ы) перед дальнейшей обработкой, то есть осуществлением стадий (б), (в) и/или (г) соответственно.
- 2 044433
аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ приготовления промежуточного
В еще другом соединения I1, который включает следующие стадии:
(а) взаимодействие промежуточного соединения I7 с промежуточным соединением I8, где X представляет собой Br или I и где Hal представляет собой F или Cl, в присутствии основания, предпочтительно трет-бутоксида калия (KOtBu), получая промежуточное соединение I1;
(б) выделение промежуточного соединения I1 из реакционной смеси со стадии (а).
В еще другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает кристаллическое соединение моногидрат 1-циано-2-(4-циклопропилбензил)-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)бензола L-пролина в соответствии с формулой (I)
- 3 044433
В еще дальнейшем аспекте настоящее изобретение обеспечивает промежуточное соединение, выбранное из группы, включающей промежуточные соединения (1)-(13)
- 4 044433
В еще другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает промежуточное соединение, выбранное из промежуточных соединений (1)-(13), как описано в настоящей заявке, получаемых с помощью одного или нескольких способов в соответствии с настоящим изобретением, как описано в настоящей заявке.
В еще дальнейшем аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение промежуточного соединения, выбранного из промежуточных соединений (1)-(13), как описано в настоящей заявке, в одном или нескольких способах в соответствии с настоящим изобретением, как описано в настоящей заявке.
Способы синтеза в соответствии с настоящим изобретением имеют следующе преимущества: сокристалл 1:1:1 можно технически обрабатывать в отличие от масляной формы свободного соединения, то есть кристаллизовать, выделять, характеризовать и подвергать дальнейшей обработке в промышленном масштабе, неочевидная химия: чрезвычайно сложно разработать стратегию синтеза, включающего молекулу с бензонитрильным компонентом - применяя магнийорганическое соединение или соединение лития, как для синтеза нецианированных гликозидов, может быть проблемным, поскольку нитрильный компонент может препятствовать реакции обмена галоген-металл и последующей реакции присоединения, более короткий/более эффективный/более экономный путь синтеза вследствие встраивания циано группы в агликон с самого начала вместо встраивания ее впоследствии из галогенированного, бромированного или хлорированного, предшественника на дополнительной стадии синтеза, коммерчески доступные исходные вещества или исходные вещества, которые легко могут быть приготовлены.
Подробное описание изобретения
Перед тем как варианты осуществления в соответствии с настоящим изобретением будут описаны подробно, следует отметить, что как используется в данной заявке и в приложенных пунктах формулы, формы единственного числа включают в себя ссылки на множественное число, если из контекста явно не следует иное.
Если не указано иное, то все технические и научные термины, используемые в данной заявке, имеют те же значения, которые обычно понятны среднему специалисту в данной области техники, к которой
- 5 044433 относится настоящее изобретение. Все приведенные диапазоны и значения могут изменяться в пределах от 1 до 5%, если не указано иное, или иным образом не является известным специалисту в данной области техники, поэтому термин приблизительно, как правило, опускается в описании и формуле изобретения. Хотя любые способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным в настоящей заявке, могут быть использованы в практике или при испытании настоящего изобретения, предпочтительные способы, устройства и материалы, будут описаны далее. Все публикации, упомянутые в настоящем описании, включены в данную заявку в качестве ссылки с целью описания и раскрытия веществ, наполнителей, носителей и методик, как описано в публикациях, которые могут быть использованы в связи с настоящим изобретением. Ничто в данной заявке не должно быть истолковано как допущение того, что изобретение не имеет права датировать такое раскрытие задним числом на основании предшествующего изобретения.
В контексте настоящего изобретения, кристаллическое соединение моногидрат 1-циано-2-(4циклопропилбензил)-4-(β-D-глюкопираноз-1-ил)бензола L-пролина в настоящей заявке понимается как сокристалл 1:1:1 всех трех кристаллических компонентов 1-циано-2-(4-циклопропилбензил)-4-(β-Dглюкопираноз-1-ил)бензола, L-пролина и воды, как представлено формулой (I)
Такой сокристалл 1:1:1 физико-химически охарактеризован в WO 2014/016381.
В предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение обеспечивает способ приготовления кристаллического соединения моногидрата 1-циано-2-(4-циклопропилбензил)-4-(в-О-глюкопираноз-1ил)бензола L-пролина в соответствии с формулой (I), который включает следующие стадии:
(а) деацетилирование конечного промежуточного соединения (FI);
(б) образование кристаллического соединения в соответствии с формулой (I) путем взаимодействия деацетилированного конечного промежуточного соединения со стадии (а) с L-пролином и водой и выделение конечного продукта реакции;
где стадия деацетилирования (а) включает следующие стадии:
(a1 ) взаимодействие конечного промежуточного соединения (FI), растворенного в по меньшей мере одном органическом растворителе, предпочтительно метилтетрагидрофуране (MeTHF), в присутствии основания, предпочтительно NaOH, и воды;
(а2 ) необязательно, замена по меньшей мере одного органического растворителя органической фазы, используемого на стадии (a1), предпочтительно метилтетрагидрофурана (MeTHF), на по меньшей мере один отличающийся органический растворитель, предпочтительно 2-пропанол, и необязательно добавление воды.
Предпочтительно, стадия (б) образования кристаллического соединения дополнительно включает следующие стадии:
(б1) добавление L-пролина, который растворен в по меньшей мере одном отличающемся органическом растворителе, предпочтительно 2-пропаноле, и воде, к смеси вода-органическая фаза, предпочтительно 2-пропанол и вода, используемой на стадии (a1) или необязательно стадии (а2), и инкубирование такой реакционной смеси;
(б2) выделение кристаллического соединения моногидрата 1-циано-2-(4-циклопропилбензил)-4-(вD-глюкопираноз-1-ил)бензола L-пролина в соответствии с формулой (I) из реакционной смеси со стадии (б1).
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ приготовления конечного промежуточного соединения (FI), который включает следующие стадии:
(а) взаимодействие промежуточного соединения I1, где X представляет собой Br или I, с по меньшей мере одним агентом металлирования, предпочтительно Турбо-Гриньяром (iPrMgCl-LiCl), и последующее добавление продукта реакции такого металлирования к промежуточному соединению I2, где PG представляет собой защитную группу, предпочтительно триметилсилил (TMS), получая промежуточное соединение I3;
(б) обработка промежуточного соединения I3 с метанолом, получая промежуточное соединение I4;
(в) восстановление промежуточного соединения I4 с восстановителем, предпочтительно силаном, более предпочтительно триэтилсиланом, получая промежуточное соединение I5;
- 6 044433 (г) ацетилирование промежуточного соединения I5, получая конечное промежуточное соединение
FI;
где предпочтительно по меньшей мере одно, более предпочтительно все, из промежуточных соединений I3, I4 и/или I5 не выделено (ы) и/или очищено (ы) перед дальнейшей обработкой, то есть осуществлением стадий (б), (в) и/или (г), соответственно; и где X представляет собой I и/или PG представляет собой триметилсилил (TMS), предпочтительно X представляет собой I и PG представляет собой триметилсилил (TMS).
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ приготовления конечного промежуточного соединения (FI), который включает следующие стадии:
(а) взаимодействие промежуточного соединения I1, где X представляет собой Br или I, с по меньшей мере одним агентом металлирования, предпочтительно Турбо-Гриньяром (iPrMgCl-LiCl), и последующее добавление продукта реакции такого металлирования к промежуточному соединению I2, где PG представляет собой защитную группу, предпочтительно триметилсилил (TMS), получая промежуточное соединение I3;
(б) обработка промежуточного соединения I3 с метанолом, получая промежуточное соединение I4;
(в) ацетилирование промежуточного соединения I4, получая промежуточное соединение I6;
(г) восстановление промежуточного соединения I6 с восстановителем, предпочтительно силаном, более предпочтительно триэтилсиланом, получая конечное промежуточное соединение FI;
где предпочтительно по меньшей мере одно, более предпочтительно все, из промежуточных соединений I3, I4 и/или I6 не выделено(ы) и/или очищено(ы) перед дальнейшей обработкой, то есть осуществлением стадий (б), (в) и/или (г), соответственно; и где X представляет собой I и/или PG представляет собой триметилсилил (TMS), предпочтительно X представляет собой I и PG представляет собой триметилсилил (TMS).
В принципе, можно применять любую защитную группу, известную квалифицированному специалисту в данной области техники. Типичными защитными группами (PG) в соответствии с настоящим изобретением являются триметилсилил (TMS), триэтилсилил (TES), триизопропилсилил (TIPS), третбутилдиметилсилил (TBS, TBDMS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), бензил (Bn), 4-метоксибензил (РМВ), 2-нафтилметил (Nap), 2-метоксиэтоксиметил (MEM), 2,2,2-трихлорэтилкарбонил (Troc), метил и другие. Предпочтительной защитной группой (PG) в соответствии с настоящим изобретением является триметилсилил (TMS).
Что касается восстановителя, то в принципе, можно применять любой подходящий восстановитель, известный квалифицированному специалисту в данной области техники. Типичными восстановителями в соответствии с настоящим изобретением являются силаны, такие как триэтилсилан, трипропилсилан, триизопропилсилан или дифенилсилан, борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия, борогидрид цинка, бораны, литийалюминийгидрид, гидрид диизобутилалюминия и другие. Предпочтительным восстановителем является силан, более предпочтительно триэтилсилан. В еще другом предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение обеспечивает способ приготовления промежуточного соединения I1, который включает следующие стадии:
(а) взаимодействие промежуточного соединения I7 с промежуточным соединением I8, где X представляет собой Br или I и где Hal представляет собой F или Cl, в присутствии основания, предпочтительно трет-бутоксида калия (KOtBu), получая промежуточное соединение I1;
(б) выделение промежуточного соединения I1 из реакционной смеси со стадии (а);
где X представляет собой I и/или Hal представляет собой F, предпочтительно X представляет собой I и Hal представляет собой F.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение обеспечивает промежуточное соединение, выбранное из группы, включающей
Примеры
Следующие примеры представлены для дальнейшей иллюстрации настоящего изобретения; но в то же время они не должны рассматриваться как ограничение объема изобретения, раскрытого в настоящей заявке.
- 7 044433
Пример 1. Приготовление моногидрата 1-циано-2-(4-циклопропилбензил)-4-(β-D-глюкопираноз-1ил)бензол L-пролина в соответствии с формулой (I), используя в качестве исходного вещества промежуточное соединение FI.
г промежуточного соединения FI растворяли в 130 г 2-метилтетрагидрофурана. Добавляли 9,3 г NaOH (30% в воде ) и полученный раствор нагревали до 50°С в течение 3 ч, охлаждали до 5°С и значение рН доводили до 9,3, используя 1 М водный раствор HCl. Фазы разделяли и органическую фазу промывали водой. Органический растворитель заменяли на 2-пропанол и добавляли 3,3 г воды при комнатной температуре. Раствор 6,3 г L-пролина в 8,5 г воды и 42 г 2-пропанола добавляли при 23°С в течение 4 ч, и затравливали во время добавления. Полученную суспензию охлаждали до 5°С, перемешивали в течение 1 ч, и продукт фильтровали. После промывания со смесью растворителей 60 г 2-пропанола и 3,5 г воды, и высушивания в вакууме, конечное кристаллическое соединение имело чистоту 100% (анализируемую с помощью ВЭЖХ) и суммарный выход составил 87%.
Пример 2. Приготовление конечного промежуточного соединения FI, используя в качестве исходных веществ промежуточные соединения I1 и I2 - вариант А.
628 мг промежуточного соединения I1, X = Br, растворенного в 8 мл тетрагидрофурана (THF), подвергали реакции в течение 15 минут с 2,4 мл трет-бутиллития (1,7 М в пентане) при -100°С. Добавляли 934 мг промежуточного соединения I2 (PG = триметилсилил, TMS) растворенного в 5 мл THF и реакционную смесь выдерживали при -80°С. Через 1 ч реакцию закаливали с помощью 14 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония с последующим экстрагированием с применением этилацетата, высушиванием над сульфатом магния и концентрированием раствора. Остаток растворяли в 9,4 мл смеси метанольных растворителей и добавляли 0,32 мл метансульфоновой кислоты, поддерживая смесь при 55°С. Через 16 ч значение рН доводили до 8 путем добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия, концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу высушивали над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая промежуточное соединение I4.
1400 мг остатка, содержащего промежуточное соединение I4, восстанавливали с помощью 1,17 г триэтилсилана и 1,6 г диэтилэфирата трехфтористого бора в смеси 4,5 г дихлорметана и 5 г ацетонитрила при 22°С в течение 1 ч. Реакционную смесь добавляли к 12 г 2н. водного раствора гидроксида натрия и экстрагировали с ТВМЕ. Органическую фазу концентрировали в вакууме и два раза обрабатывали с помощью 7 г МеОН и упаривали до 1/5 объема. После этого остаток растворяли в 8 г THF и получали промежуточное соединение FI путем ацетилирования с помощью 2,2 г уксусного ангидрида, 2,5 г Nметилморфолина и каталитического количества 4-(диметиламино)пиридина. При выделении и кристаллизации из водного метанола (1:1) получали промежуточное соединение I1 при чистоте 98,4% и общем суммарном выходе 26%.
Пример 3. Приготовление конечного промежуточного соединения FI, используя в качестве исходных веществ промежуточные соединения I1 и I2 - вариант В.
Промежуточное соединение I4 получали, как описано в примере 2. 220 мг промежуточного соединения I4 ацетилировали с помощью 0,24 мл уксусного ангидрида, 390 мг N,N-диизопропилэтиламина, и каталитического количества 4-(диметиламино)пиридина в 5 мл дихлорметана. После экстрагирующей водной обработки, высушивания над сульфатом магния и упаривания в вакууме, 320 мг ацетилированного промежуточного соединения I6 восстанавливали в 4 мл ацетонитрила с применением 0,19 мл триэтилсилана, 0,11 мл диэтилэфирата трехфтористого бора и 1 эквивалента воды. Чистота промежуточного соединения FI составляла >85% и выход составил 26%.
Пример 4а. Приготовление промежуточного соединения I1, используя в качестве исходных веществ промежуточные соединения I7 и I8.
В 6,6 г промежуточного соединения I7, 8 г промежуточного соединения I8 (Hal = F, X = I) растворяли в 28,5 г тетрагидрофурана и 6,2 г диметилформамида, и раствор 8 г трет-бутоксида калия в 59 г тетрагидрофурана добавляли к смеси при -20°С и перемешивали в течение 1 ч. Реакцию закаливали путем добавления 27,2 г воды и 13,2 г 30% водного раствора гидроксида натрия. После этого полученную смесь перемешивали при 55°С в течение 16 ч и охлаждали до 22°С. Добавляли 10 г уксусной кислоты и 25 г воды, фазы разделяли и к органической фазе добавляли 67,5 г изопропилацетата. Органические фазы промывали с помощью 67 г 5% водного раствора хлорида натрия и растворитель заменяли на 2-пропанол. Продукт кристаллизовали из 2-пропанола путем затравливания и охлаждения до 15°С. Продукт фильтровали и промывали с помощью 2-пропанола, получая промежуточное соединение I1 с 97% чистотой и 50% выходом.
Пример 4b. Приготовление промежуточного соединения I1, используя в качестве исходных веществ промежуточные соединения I7 и I8.
Пример 4а повторяли, используя промежуточное соединение I8 (Hal = F, X = Br). Суммарный выход составил 47% и чистота промежуточного соединения составила >90%.
Пример 5. Приготовление промежуточного соединения I7.
Промежуточное соединение I7 приготавливали путем смешивания бромида циклопропилмагния (1,0 экв.), хлорида цинка (1,3 экв.) и этил 2-(4-бромфенил)ацетата (1,0 экв.) в присутствии трифенилфос- 8 044433 фина (0,06 экв.) и ацетата палладия(П) (0,05 экв.) в тетрагидрофуране при температуре 50°С. При осуществлении экстрагирующей обработки с использованием этилацетата и воды получали неочищенный продукт, который очищали путем дистилляции. Выход 70%. Чистота >97,0%.
Пример 6. Альтернативный путь синтеза.
Сокращения:
iPrMgCl = хлорид изопропилмагния; I2 = йод; THF = тетрагидрофуран; MeTHF = 2метилтетрагидрофуран; tBuOK = трет-бутоксид калия; DMF = диметилформамид; NaOH = гидроксид натрия; iPrMgCl-LiCl = хлорид изопропилмагния хлорид лития; TMS = тетраметилсилан; MeSO3H = метансульфоновая кислота; МеОН = метанол; Et3SiH = триэтилсилан; BF3.OEt = эфират трехфтористого бора; Ас2О = уксусный ангидрид; NMM = N-метилморфолин; DMAP = 4-диметиламинопиридин; Ас = ацетил; PdOAc2 = ацетат палладия(П); РСу3 = трициклогексилфосфин; PhMe = толуол; iPrOH = изопро панол.
Альтернативно, конечное промежуточное соединение FI может быть синтезировано путем встраивания циклопропильного компонента на последней стадии синтеза, как показано на схеме выше. Вместо применения соединения 2, можно использовать соответствующий арилбромйодбензонитрил. Арилбромйодбензонитрил может быть приготовлен путем нуклеофильного ароматического замещения/декарбоксилирующего связывания между 2-фтор-4-йодбензонитрилом и этил-4-бромфенилацетатом. После этого арилбромйодбензонитрил можно подвергать аналогической последовательности химических взаимодействий реакции обмена галоген-металл/присоединения лактона/кислого метанола/восстановления/ацетилирования. Затем, при необходимости, для встраивания циклопропильного компонента выделенного продукта из этой последовательности с помощью реакции, катализируемой переходным металлом, с подходящими видами циклопропила, такими как циклопропилбороновая кислота, получая конечное промежуточное соединение FI.
Более подробно, 2-фтор-4-бромбензонитрил подвергают реакции с хлоридом изопропилмагния и йодом, получая 2-фтор-4-йодбензонитрил. Затем такое полученное промежуточное соединение связывают с этил-4-бромфенилацетатом и затем декарбоксилируют, получая 2-(4-бромбензил)-4-йодбензонитрил. После этого 2-(4-бромбензил)-4-йод-бензонитрил подвергают реакции с промежуточным соединением I2 [PG = триметилсилил (TMS)] и восстанавливают и ацетилируют в последовательности химического синтеза реакции обмена галоген-металл/присоединения лактона/кислого восстановления/ацетилирования, аналогично описанному и заявленному в настоящей заявке способу приготовления конечного промежуточного соединения (FI), стадии (б) и (в), с задействованием промежуточных соединений I3, I4 и I5, несущих бромное замещение вместо показанного циклопропильного замещения на дистальном бензильном компоненте. После окончания этой последовательности химического синтеза, циклопропильный компонент встраивают в соответствующий бромсодержащий аналог конечного промежуточного соединения (FI) с помощью реакции, катализируемой переходным металлом, с подходящими видами циклопропила, такими как циклопропилбороновая кислота, получая конечное промежуточное соединение (FI). Затем конечное промежуточное соединение (FI) подвергают способу приготовления кристаллического соединения моногидрата 1-циано-2-(4-циклопропилбензил)-4-(в-О-глюкопираноз-1ил)бензола L-пролина в соответствии с формулой (I), как описано и заявлено в настоящей заявке.
Ссылки.
(1) WO 2007/093610.
(2) WO 2007/128749.
(3) WO 2014/016381.
(4) Li-Yuan Bao и др., Chem. Commun. 2015, 32: 6884-6900.
-
Claims (13)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения конечного промежуточного соединения (FI), который включает следующие стадии:(а) взаимодействие промежуточного соединения I1, где X представляет собой I, по меньшей мере c одним агентом металлирования, и последующее добавление продукта реакции такого металлирования к промежуточному соединению I2, где PG представляет собой защитную группу, получая промежуточное соединение I3;(б) метилирование промежуточного соединения I3, получая промежуточное соединение I4;(в) восстановление промежуточного соединения I4 с восстановителем, получая промежуточное соединение I5;(г) ацетилирование промежуточного соединения I5, получая конечное промежуточное соединение FI;где все промежуточные соединения I3, I4 и I5 не выделяют и/или очищают перед дальнейшей обработкой, то есть осуществлением стадий (б)-(г) соответственно
- 2. Способ по п.1, где на стадии (а) агентом металлирования является реактив Турбо-Гриньяра, представляющий собой iPrMgCl-LiCl, a PG представляет собой триметилсилил (TMS), и на стадии (в) восстановителем является силан или предпочтительно триэтилсилан.
- 3. Способ получения конечного промежуточного соединения (FI), который включает следующие стадии:(а) взаимодействие промежуточного соединения I1, где X представляет собой I, по меньшей мере с одним агентом металлирования, и последующее добавление продукта реакции такого металлирования к промежуточному соединению I2, где PG представляет собой защитную группу, получая промежуточное соединение I3;(б) метилирование промежуточного соединения I3, получая промежуточное соединение I4;(в) ацетилирование промежуточного соединения I4, получая промежуточное соединение I6;(г) восстановление промежуточного соединения I6 с восстановителем, получая конечное промежуточное соединение FI;где все промежуточные соединения I3, I4 и I6 не выделяют и/или очищают перед дальнейшей обработкой, то есть осуществлением стадий (б)-(г) соответственно- 10 044433
- 4. Способ по п.3, где на стадии (а) агентом металлирования является реактив Турбо-Гриньяра, представляющий собой iPrMgCl-LiCl, a PG представляет собой триметилсилил (TMS), и на стадии (г) восстановителем является силан или предпочтительно триэтилсилан.
- 5. Способ по одному из пп.1-4, где PG представляет собой триметилсилил (TMS).
- 6. Промежуточное соединение (2), представляющее собой
- 7. Промежуточное соединение (8), представляющее собой- 11 044433
- 8. Применение промежуточного соединения (2), представляющего собойдля получения конечного промежуточного соединения (FI) в соответствии со способом по одному из пп.1-5.
- 9. Применение промежуточного соединения (5), (6) или (8), представляющего собойконечного промежуточного соединения (FI) в соответствии со спосоответственно, для получения собом по одному из пп.1-5.
- 10. Способ получения кристаллического соединения моногидрата 1-циано-2-(4циклопропилбензил)-4-(β-D-глюкопираноз-1-ил)бензола L-пролина в соответствии с формулой (I)включающий следующие стадии:(а) 2-фтор-4-бромбензонитрил подвергают реакции с хлоридом изопропилмагния и йодом, получая 2-фтор-4-йодбензонитрил;(б) затем 2-фтор-4-йодбензонитрил связывают с этил-4-бромфенилацетатом и после этого декарбоксилируют, получая 2-(4-бромбензил)-4-йод-бензонитрил;(в) после этого 2-(4-бромбензил)-4-йод-бензонитрил подвергают реакции с промежуточным соединением I2 [PG = триметилсилил (TMS)] и восстанавливают и ацетилируют в последовательности химического синтеза- 12 044433 реакции обмена галоген-металл/присоединения лактона/кислого восстановления/ацетилирования по π. 1, стадии (б) и (в), с задействованием промежуточных соединений 13,14 и 15, несущих бромное замещение вместо показанного циклопропильного замещения на дистальном бензильном компоненте;(г) после этого циклопропильный компонент встраивают в соответствующий бромный аналог конечного промежуточного соединения (FI) с помощью реакции, катализируемой переходным металлом, с циклопропилбороновой кислотой, получая конечное промежуточное соединение (FI);(д) затем конечное промежуточное соединение (FI) превращают в кристаллическое соединение моногидрат 1-циано-2-(4-циклопропилбензил)-4-(Р-П-глюкопираноз-1-ил)бензола L-пролина в соответствии с формулой (I), осуществлением следующих стадий (А) и (Б):(А) деацетилирование конечного промежуточного соединения (FI);(Б) образование кристаллического соединения в соответствии с формулой (I) путем взаимодействия деацетилированного конечного промежуточного соединения со стадии (А) с L-пролином и водой для обеспечения выделения конечного продукта реакции
- 11. Способ по п.10, где стадия деацетилирования (А) включает следующие стадии:(А1) взаимодействие конечного промежуточного соединения (FI), растворенного по меньшей мере в одном органическом растворителе, предпочтительно в метилтетрагидрофуране (MeTHF), в присутствии основания, предпочтительно в присутствии NaOH, и воды; и (А2) необязательно, замена по меньшей мере одного органического растворителя органической фазы, используемого на стадии (А1), предпочтительно метилтетрагидрофурана (MeTHF), по меньшей мере на один отличающийся органический растворитель, предпочтительно на 2-пропанол, и необязательно добавление воды.
- 12. Способ по п.10, где стадия (Б) образования кристаллического соединения дополнительно включает следующие стадии:(Б1) добавление L-пролина, который растворен по меньшей мере в одном отличающемся органическом растворителе, предпочтительно в 2-пропаноле, и воде, к смеси вода-органическая фаза, предпочтительно к смеси 2-пропанола и воды, используемой на стадии (А1) или необязательно стадии (А2), и инкубирование такой реакционной смеси; и (Б2) выделение кристаллического соединения моногидрата 1-циано-2-(4-циклопропилбензил)-4-(3D-r люко пираноз-1-ил)бензо ла L-пролина в соответствии с формулой (I) из реакционной смеси со стадии (Б1).
- 13. Способ по одному из пи. 10-12, включающий стадии в соответствии со следующим путем синтеза- 13 044433 где вышеуказанные сокращения имеют следующие значения:iPrMgCl = хлорид изопропилмагния; 12 = йод; THF = тетрагидрофуран; MeTHF = 2метилтетрагидрофуран; tBuOK = трет-бутоксид калия; DMF = диметилформамид; NaOH = гидроксид натрия; iPrMgCl-LiCl = хлорид изопропилмагния хлорид лития; TMS = триметилсилил; MeSO2H = метансульфоновая кислота; МеОН = метанол; EtaSiH = триэтилсилан; ВРз-Е1:2О = эфират трехфтористого бора; Ас2О = уксусный ангидрид; NMM = N-метилморфолин; DMAP = 4-диметиламинопиридин; Ас = ацетил; PdOAc2 = ацетат палладия(П); РСуЗ = трициклогексилфосфин; PhMe = толуол; iPrOH = изопропанол.Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP17208315.6 | 2017-12-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA044433B1 true EA044433B1 (ru) | 2023-08-28 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7387683B2 (ja) | 1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼン、L-プロリンおよび水からなる1:1:1共結晶の合成 | |
DK172636B1 (en) | 6-o-methylerythromycin a derivative | |
US7858774B2 (en) | Synthesis of 5-azacytidine | |
CZ289945B6 (cs) | Deriváty erythromycinu a způsob jejich přípravy | |
EP2933250B1 (en) | Phenyl c-glucoside derivative containing deoxyglucose structure, preparation method and use thereof | |
FR2934593A1 (fr) | Derives dimeriques d'artemisinine et application en therapie anticancereuse | |
JP2001521037A (ja) | 微小管の安定に有用なサルコジクチンおよびエレウセロビン | |
EA044433B1 (ru) | СИНТЕЗ СОКРИСТАЛЛА 1:1:1 1-ЦИАНО-2-(4-ЦИКЛОПРОПИЛБЕНЗИЛ)-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)БЕНЗОЛА, L-ПРОЛИНА И ВОДЫ | |
WO2009074020A9 (zh) | α-氨基-N-取代酰胺化合物、包含该化合物的药物组合物及其用途 | |
WO2017071813A1 (en) | Process for the preparation of a pharmaceutical agent | |
CA2062932A1 (en) | 9-deoxo-9(z)-hydroxyiminoerythromycin a and o-derivatives thereof | |
EP2011781B1 (en) | Process for production of indene derivative, and intermediate for production of the derivative | |
JP4718449B2 (ja) | コルヒチン類似体 | |
JPH09309896A (ja) | コルヒチン誘導体をグリコシド化する方法、及びその生成物 | |
JPH05239086A (ja) | 8a−アザ−8a−ホモエリスロマイシン環式ラクタム | |
CN109265516A (zh) | 一种杂合肽及其制备方法和应用 | |
CZ2016385A3 (cs) | Způsoby přípravy intermediátů pro syntézu Obeticholové kyseliny | |
Steiner et al. | Cyanohydrins from methyl 6-deoxy-2, 3-O-isopropylidene-α-l-lyxo-hexofuranosid-4-ulose via Bucherer–Bergs and Strecker reactions | |
Stirrat | Toward the Synthesis of (–)-TAN-2483B Lactam Analogues | |
RU2497829C2 (ru) | КОРОТКИЙ ПУТЬ СИНТЕЗА 1,6:2,3-ДИАНГИДРО-β-D-МАННОПИРАНОЗЫ | |
Shingate et al. | Chemistry & Biology Interface | |
CN108484548A (zh) | 一种5-硝基-苯并呋喃-2-甲酸酯类化合物的制备方法 | |
JP2000178294A (ja) | ペンタアセチル―β―D―グルコ―スの製造方法 | |
CA2361043A1 (fr) | Procede pour reduire imidates pour produire un macrocycle 8a-azalide | |
JPH03115287A (ja) | トリシクロ化合物およびそれを含む医薬組成物、並びにその製造方法 |