TW201806928A - 胺基羧酸之酸加成鹽的結晶及其製造方法 - Google Patents

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鈴木徹也
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    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings

Abstract

本發明之課題為提供雙環胺基羧酸衍生物之藥理學上可容許之鹽的結晶。
解決手段為提供[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸一(苯磺酸)鹽之結晶。

Description

胺基羧酸之酸加成鹽的結晶及其製造方法
本發明係關於一種藥理學上可容許之鹽的結晶，及其製造方法；該藥理學上可容許之鹽為雙環胺基羧酸衍生物之藥理學上可容許之鹽，具有作為α2δ配體之活性，且對電壓依存性鈣通道之α2δ次單元有親和性。
迄今，就神經性疼痛之治療藥而言，已知有α2δ配體，就該種α2δ配體而言，例如有加巴噴丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin)等(專利文獻1-4)。
又，申請人於專利文獻5-7中，報告：具有作為α2δ配體之活性的藥理學上可容許之鹽的[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸一(苯磺酸)鹽(以下所示之化合物之鹽(I))及其製造方法。
在醫藥品之工業化中，一般而言，為了其之製造及開發，需要具有一定的品質及保存安定性，且能安定地大量供給的原藥。因此，在化合物之鹽(I)之工業化中，亦需要適合其之原藥；為了得到該原藥，需要取得適於工業化的結晶。
適於工業化的結晶，期望為可再現性良好地得到具有一定的品質之單一結晶，能作為用於醫藥的製造之原藥的結晶而安定地供給，且適合工業生產中之大量合成的結晶。又再者，期望所得到之結晶因吸濕性低、光安定性優良，而保存安定性優良。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1 US 2006/154929
專利文獻2 US 2003/220397
專利文獻3 US 2004/152779
專利文獻4 US 2003/78300
專利文獻5 US 2010/249229
專利文獻6 US 2012/71685
專利文獻7 US 2015/218123
本發明之課題，為提供一種化合物之鹽(I)的新穎結晶及其製造方法。
本發明人等為了獲得化合物之鹽(I)的新穎結晶，經歷多年進行專心研究的結果，藉由說明書中說明之方法，可得到幾個新穎結晶。本發明之化合物之鹽(I)的新穎結晶，以下作為「I型結晶」、「II型結晶」及「III型結晶」而進行說明。
本發明係關於以下各項。
[1]
一種結晶，其為[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸一(苯磺酸)鹽之結晶。
[2]
如[1]記載之結晶，其在粉末X射線繞射中，就繞射角(2θ(°))而言，於約10.9、17.1、22.0、24.0、27.6、及33.3具有峰(I型結晶)。
[3]
如[1]記載之結晶，其在粉末X射線繞射中，就繞射角(2θ(°))而言，於約5.46、10.94、17.14、18.66、22.02、24.02、27.64、28.86、33.32、及33.94具有峰(I型結晶)。
[4]
如[1]記載之結晶，其具有圖1所示之X射線繞射圖形(I型結晶)。
[5]
如[1]至[4]中任一項記載之結晶，其在熱重量測定/示差熱分析中，於140℃附近及185℃附近具有吸熱峰，且至熔解溫度為止之質量減少為0-小於1%(I型結晶)。
[6]
如[1]記載之結晶，其在粉末X射線繞射中，就繞射角(2θ(°))而言，於約16.3、17.8、18.6、23.3、23.7及24.7具有峰(II型結晶)。
[7]
如[1]記載之結晶，其在粉末X射線繞射中，就繞射角(2θ(°))而言，於約5.32、16.30、17.40、17.80、18.60、19.74、20.90、23.34、23.66及24.72具有峰(II型結晶)。
[8]
如[1]記載之結晶，其具有圖5所示之X射線繞射圖形(II型結晶)。
[9]
如[1]或[6]至[8]記載之結晶，其在熱重量測定/示差熱分析中，於180℃附近具有吸熱峰，且至熔解溫度為止之質量減少為0-小於1%(II型結晶)。
[10]
如[1]記載之結晶，其在粉末X射線繞射中，就繞射角(2θ(°))而言，於約10.7、21.5、23.3、27.0、32.5、33.8及38.2具有峰(III型結晶)。
[11]
如[1]記載之結晶，其在粉末X射線繞射中，就繞射角(2θ(°))而言，於約4.84、5.34、5.62、5.90、10.70、21.52、23.32、27.00、28.48、32.54、33.80及38.16具有峰(III型結晶)。
[12]
如[1]記載之結晶，其具有圖9所示之X射線繞射圖形(III型結晶)。
[13]
如[1]或[10]至[12]中任一項記載之結晶，其在熱重量測定/示差熱分析中，於180℃附近具有吸熱峰，且至熔解溫度為止之質量減少為0-小於1%(III型結晶)。
[14]
一種醫藥組成物，其含有[1]至[13]中任一項記載之結晶，作為有效成分。
[15]
如[14]記載之醫藥組成物，其係用於疼痛之治療的醫藥組成物。
[16]
如[15]記載之醫藥組成物，其中疼痛為神經病變性疼痛(neuropathic pain)及/或伴隨纖維肌痛症(fibromyalgia)之疼痛。
[17]
如[1]至[13]中任一項記載之結晶，其係用於疼痛之治療。
[18]
一種疼痛之治療方法，其包含將[1]至[13]中任一項記載之結晶的有效量投與至患者。
若依據本發明，可提供化合物之鹽(I)之新穎結晶及其製造方法。
圖1顯示I型結晶之粉末X射線繞射圖形。於縱軸顯示強度(cps)，於橫軸顯示繞射角(2θ(°))。
圖2顯示I型結晶之粉末X射線繞射之特徴性峰(2θ(°))、d值(Å)及相對強度(%)。
圖3顯示I型結晶之DTA曲線圖(profile)及TG曲線圖。DTA之圖係於縱軸顯示熱量(μV)，於橫軸顯示溫度(℃)。TG之圖係於縱軸顯示重量變化(%)，於橫軸顯示溫度(℃)。
圖4顯示I型結晶之元素分析值。
圖5顯示II型結晶之粉末X射線繞射圖形。於縱軸顯示強度(cps)，於橫軸顯示繞射角(2θ(°))。
圖6顯示II型結晶之粉末X射線繞射之特徴性峰(2θ(°))、d值(Å)及相對強度(%)。
圖7顯示II型結晶之DTA曲線圖及TG曲線圖。DTA之圖係於縱軸顯示熱量(μV)，於橫軸顯示溫度(℃)。TG之圖係於縱軸顯示重量變化(%)，於橫軸顯示溫度(℃)。
圖8顯示II型結晶之元素分析值。
圖9顯示III型結晶之粉末X射線繞射圖形。於縱軸顯示強度(cps)，於橫軸顯示繞射角(2θ(°))。
圖10顯示III型結晶之粉末X射線繞射之特徴性峰(2θ(°))、d值(Å)及相對強度(%)。
圖11顯示III型結晶之DTA曲線圖及TG曲線圖。DTA之圖係於縱軸顯示熱量(μV)，於橫軸顯示溫度 (℃)。TG之圖係於縱軸顯示重量變化(%)，於橫軸顯示溫度(℃)。
圖12顯示III型結晶之元素分析值。
用以實施發明之形態
以下，詳細地說明本發明。
化合物之鹽(I)為[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸一(苯磺酸)鹽，記載於專利文獻5-7等，被期待利用作為神經性疼痛之治療藥。
本發明之化合物之鹽(I)的「I型結晶」、「II型結晶」及「III型結晶」，在特定之可控制的條件下，可再現性良好地得到具有一定的品質之單一結晶。又，此等結晶可安定地供給，為適合化合物之鹽(I)之工業化的結晶。
[I型結晶]
該結晶就使用Cu-Kα射線所得到之粉末X射線繞射之繞射角(2θ(°))而言，於約10.9、17.1、22.0、24.0、27.6及33.3具有峰，較佳為該結晶於約5.46、10.94、17.14、18.66、22.02、24.02、27.64、28.86、33.32、及33.94具有峰。
該結晶在熱重量測定/示差熱分析中，於140℃附近顯示起因於轉換為II型結晶的吸熱峰，於185℃附近顯示起因於熔解及接續於熔解之分解的吸熱 峰。該結晶至熔解溫度為止未顯示質量減少、或即使顯示亦僅為1%左右。
(I型結晶之製造方法)
將[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3,2,0]庚-3-烯-6-基]乙酸懸浮或溶解於溶劑中。此情況之溶劑，可使用三級丁基甲基醚、丙酮、水、乙腈、苯甲醚、乙酸等、或彼等之混合溶劑。就更佳之溶劑而言，可列舉苯甲醚。
在[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3,2,0]庚-3-烯-6-基]乙酸之懸浮液或溶液中，緩慢添加苯磺酸溶液。此情況之溶劑，可使用三級丁基甲基醚、丙酮、水、乙腈、苯甲醚、乙酸等、或彼等之混合溶劑。就更佳之溶劑而言，可列舉苯甲醚。
加入之苯磺酸之當量，相對於[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3,2,0]庚-3-烯-6-基]乙酸，以1.00-1.1為較佳，以1.02-1.06為更佳。
再者，因應需要可添加溶劑而繼續攪拌。
再者，因應需要可降低溫度而繼續攪拌。
析出之結晶於濾取並以溶劑洗淨後，進行減壓乾燥而得到結晶。
[II型結晶]
該結晶就使用Cu-Kα射線所得到之粉末X射線繞射之繞射角(2θ(°))而言，於約16.3、17.8、18.6、23.3、23.7及24.7具有峰，較佳為該結晶於約5.32、16.30、17.40、17.80、18.60、19.74、20.90、23.34、23.66及24.72具有峰。
該結晶在熱重量測定/示差熱分析中，於180℃附近顯示起因於熔解及接續於熔解之分解的吸熱峰。至熔解溫度為止之質量減少為0.3%左右，支持II型結晶為非溶劑合物。
(II型結晶之製造方法)
將實施例1所得到之I型結晶加熱到約140℃至185℃，得到II型結晶。較佳為從室溫開始逐漸提高溫度而加熱到約160℃至185℃。更佳為以10℃/分鐘而加熱到180℃左右。然後，藉由回到室溫，得到II型結晶。加熱方法無特別規定，較佳為使用示差掃描熱量計(DSC、Differential scanning calorimetry)進行加熱操作。
[III型結晶]
該結晶就使用Cu-Kα線所得到之粉末X射線繞射之繞射角(2θ(°))而言，於約10.7、21.5、23.3、27.0、32.5、33.8及38.2具有峰，較佳為該結晶於約4.84、5.34、5.62、5.90、10.70、21.52、23.32、27.00、28.48、32.54、33.80及38.16具有峰。
該結晶在熱重量測定/示差熱分析中，於約180℃顯示起因於熔解及接續於熔解之分解的吸熱峰。至熔解溫度為止之質量減少為0.4%左右，支持III型為非溶劑合物。
(III型結晶之製造方法)
將實施例1所得到之I型結晶製成水溶液，並冷凍乾燥。水溶液之濃度無特別規定，較佳為10mg/mL左右。
冷凍乾燥條件係在熔解溫度以下預備乾燥之後，於室溫附近充分地乾燥。期望為於低溫乾燥後，一邊階段性地提高溫度，一邊乾燥，最後在室溫以上充分乾燥。
例如，藉由以於-40℃600分鐘、於-20℃1200分鐘、於-5℃1200分鐘的方式，逐漸提高溫度，最後於25℃-30℃左右放置約1440分鐘以上，而得到III型結晶。
在本說明書中，只要未特別記載，粉末X射線繞射分析之值，為使用Cu-Kα射線所得到之值。使用Cu-Kα射線以外之X射線的情況，2θ(°)雖依照式2dsinθ=nλ(d為2個面之間隔，n為任意之整數，λ為X射線之波長)之式而變動，但此等不過係將本案發明之結晶藉由實質上等效之其他表現方法而表現者，包含於本案發明之範圍內，此事可容易被結晶領域之本發明所屬技術領域中具有通常知識者所理解。又，藉由此等圖表顯示之峰之相對強度，可依存於例如樣本之結晶化程度或調製方法等而變動。2θ(°)雖實質上無變動，但可於結晶領域之本發明所屬技術領域中具有通常知識者所認知之程度的誤差範圍(一般為±0.2°之範圍)內變動。在角度2θ所表示之粉末X射線繞射之特徴峰中，「約」表示±0.2°，就其他態樣而言，表示±0.1°。
粉末X射線繞射分析之值，在數據之性質上、結晶之相同性認定中，重要的是晶格間距、整體圖形；相對強度由於依據結晶成長之方向、粒子之大小、測定條件而多少可能變化，故不應被嚴密地解釋。
在熱重量測定/示差熱分析中之吸熱峰，「附近」意指±5℃，就其他態樣而言，意指±2℃。例如，III型結晶之吸熱峰，意指180℃附近，亦即，175-185℃。
在熱重量測定/示差熱分析中之至熔解溫度為止之質量減少，「左右」意指±0.05%。例如，III型結晶之至熔解溫度為止之質量減少為0.4%左右，亦即意指0.35-0.45%。
各結晶雖分別在熱重量測定/示差熱分析之結果作有結論，但依據測定機器、升溫速度或數據解析而亦多少可能變化，故不應被嚴密地解釋。
又，本發明雖係關於純的化合物之鹽(I)之「I型結晶」、「II型結晶」及「III型結晶」，但化合物之鹽(I)之「I型結晶」、「II型結晶」及「III型結晶」的混合物，亦包含於本發明中。
(製劑例1)
將I型結晶(4.39mg)、甘露醇(83.51mg)、羧甲基纖維素鈣(carmellose calcium)(10mg)、硬脂酸鎂(10.7mg)、包衣劑(coating agent)(適量)依照周知之方法而製造包衣錠劑。
(製劑例2)
將II型結晶(4.39mg)、甘露醇(83.51mg)、羧甲基纖維素鈣(10mg)、硬脂酸鎂(10.7mg)、包衣劑(適量)依照周知之方法而製造包衣錠劑。
(製劑例3)
將III型結晶(4.39mg)、甘露醇(83.51mg)、羧甲基纖維素鈣(10mg)、硬脂酸鎂(10.7mg)、包衣劑(適量)依照周知之方法而製造包衣錠劑。
又，本發明係關於包含本發明之結晶的醫藥組成物。本發明之醫藥組成物至少一部分包含I型結晶、II型結晶或III型結晶。
例如，在該醫藥組成物中含有I型結晶之情況，可存在I型結晶以外之結晶型(例如，II型結晶及/或III型)。該醫藥組成物中所含之I型結晶的比率，相對於該醫藥組成物中所含有之全部有效成分，為0.01重量%-99.9重量%之範圍，例如，只要包含0.01重量%以上、0.1重量%以上、1重量%以上、10重量%以上、50重量%以上、90重量%以上、95重量%以上、98重量%以上、99重量%以上、99.5重量%以上、99.6重量%以上、99.7重量%以上、99.8重量%以上或99.9重量%以上即可。I型結晶是否包含於醫藥組成物中，可藉由本說明書中記載之機器分析方法(例如，粉末X射線繞射、熱分析等)而確認。
包含本案發明之結晶作為有效成分的醫藥，較佳為以包含本案發明之結晶與1種或2種以上藥學上可容許之載劑的醫藥組成物之形態提供。本發明之醫藥之投與形態無特別限制，能經口或非經口地投與，但較佳為經口地投與。
就用於上述醫藥組成物之製造的藥學上可容許之載劑而言，可列舉如賦形劑、崩散劑或崩散輔助劑、黏合劑、潤滑劑、包衣劑、色素、稀釋劑、基劑、溶解劑或溶解輔助劑、等張化劑(isotonizing agent)、pH調節劑、安定化劑、推進劑(propellant)或黏著劑，但並未限定於此等。
就適合於經口投與之製劑之例而言，可例示例如錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液劑、糖漿劑、酏劑、油性或水性之懸浮液等。又，就適合於非經口投與的製劑而言，可列舉如注射劑、點滴劑、栓劑、吸入劑或貼附劑。
本發明之結晶之投與量無特別限定，可因應患者之年齡、體重、症狀等各種條件而適宜選擇，但可考慮例如以下之投與方法。
在用於神經病變性疼痛或伴隨纖維肌痛症之疼痛之治療的情況，通常對於成人，就初期用量而言，將有效成分(就游離體而言)以1日1-50mg，1日分為2次而經口投與，然後耗費1週以上，就1日用量而言，漸增至5-50mg左右。此外，雖可依據年齡、症狀而適宜增減，但1日最高用量係設為不超過某種程度。
實施例
以下記載實施例，但本發明不受此等之限定。
以下顯示各種分析、測定所用之機器及其條件。
X射線繞射測定(XRD，X-ray diffraction)
測定所使用之機器：Rigaku股份有限公司製RINT TTR-III
X射線源：CuKα
方法：反射法
管電壓：50kV
管電流：300mA
掃描範圍：2°-40°
掃描速度：2°/分鐘
取樣寬度：0.02°
旋轉速度：120rpm
試料量：約10mg
熱重量測定/示差熱分析(TG/DTA，Thermo Gravimetry/Differential Thermal Analysis)
測定所使用之機器：Hitachi High-Tech Science股份有限公司製TG/DTA6200
測定溫度範圍：30℃-250℃
升溫速度：10℃/分鐘
周圍環境氣體：氮
氮氣流量：200mL/分鐘
試料量：3-5mg
元素分析 測定所使用之機器
CHN：J-Science Lab股份有限公司製元素分析裝置JM10
S：Thermo Fisher Scientific股份有限公司製Dionex ICS-1500
(實施例1)I型結晶之製造
將[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3,2,0]庚-3-烯-6-基]乙酸(8.0g、38.2mmol)懸浮於苯甲醚(156mL)，對其耗費2小時滴入溶解於苯甲醚(20mL)之苯磺酸(6.29g，39.78mmol)。
於此懸浮液中加入苯甲醚(8mL)後，在室溫攪拌1.5小時。添加丙酮(40mL)並進一步攪拌1.5小時後，冷卻至2℃。過濾懸浮液，將濾取之固體以冷卻之丙酮(28mL)洗淨後，減壓乾燥，得到目的之結晶(13.16g，93.7%(目的物HPLC area% 99.89%))。
(實施例2)II型結晶之製造
將實施例1所得到之I型結晶(694.345mg)分為複數次(每次20-30mg)，使用示差掃描熱量計(DSC，Differential scanning calorimetry)，藉由以下之溫度程序加熱後回到室溫。收集所得到之II型結晶，並使用100號篩進行篩分(671.74mg，收率：96.7%)。
使用機器：Hitachi High-Tech Science公司製DSC6220
開始溫度：25℃，結束溫度：180℃，升溫速度：10℃/分鐘，保持：0分鐘
(實施例3)III型結晶之製造
在實施例1所得到之I型結晶(800.13mg)中添加約80mL之水並溶解。將此溶液分別注入16支玻璃瓶中。預備冷凍之後，依照以下之溫度程序進行冷凍乾燥，得到III型結晶(744.81mg，收率：93.1%)。
1)-40℃：600分鐘
2)-20℃：1200分鐘
3)-5℃：1200分鐘
4)最終溫度(25℃-30℃)1440分鐘以上。

Claims (18)

  1. 一種結晶，其為[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸一(苯磺酸)鹽之結晶。
  2. 如請求項1之結晶，其在粉末X射線繞射中，就繞射角(2θ(°))而言，於約10.9、17.1、22.0、24.0、27.6、及33.3具有峰(I型結晶)。
  3. 如請求項1之結晶，其在粉末X射線繞射中，就繞射角(2θ(°))而言，於約5.46、10.94、17.14、18.66、22.02、24.02、27.64、28.86、33.32、及33.94具有峰(I型結晶)。
  4. 如請求項1之結晶，其具有圖1所示之X射線繞射圖形(I型結晶)。
  5. 如請求項1至4中任一項之結晶，其係在熱重量測定/示差熱分析中，於140℃附近及185℃附近具有吸熱峰，且至熔解溫度為止之質量減少小於1%的結晶(I型結晶)。
  6. 如請求項1記載之結晶，其在粉末X射線繞射中，就繞射角(2θ(°))而言，於約16.3、17.8、18.6、23.3、23.7及24.7具有峰(II型結晶)。
  7. 如請求項1之結晶，其在粉末X射線繞射中，就繞射角(2θ(°))而言，於約5.32、16.30、17.40、17.80、18.60、19.74、20.90、23.34、23.66及24.72具有峰(II型結晶)。
  8. 如請求項1記載之結晶，其具有圖5所示之X射線繞射圖形(II型結晶)。
  9. 如請求項1或6至8中任一項之結晶，其在熱重量測定/示差熱分析中，於180℃附近具有吸熱峰，且至熔解溫度為止之質量減少小於1%(II型結晶)。
  10. 如請求項1之結晶，其在粉末X射線繞射中，就繞射角(2θ(°))而言，於約10.7、21.5、23.3、27.0、32.5、33.8及38.2具有峰(III型結晶)。
  11. 如請求項1之結晶，其在粉末X射線繞射中，就繞射角(2θ(°))而言，於約4.84、5.34、5.62、5.90、10.70、21.52、23.32、27.00、28.48、32.54、33.80及38.16具有峰(III型結晶)。
  12. 如請求項1之結晶，其具有圖9所示之X射線繞射圖形(III型結晶)。
  13. 如請求項1或10至12中任一項之結晶，其在熱重量測定/示差熱分析中，於180℃附近具有吸熱峰，且至熔解溫度為止之質量減少小於1%(III型結晶)。
  14. 一種醫藥組成物，其含有如請求項1至13中任一項之結晶作為有效成分。
  15. 如請求項14之醫藥組成物，其為用於疼痛之治療的醫藥組成物。
  16. 如請求項15之醫藥組成物，其中疼痛為神經病變性疼痛(neuropathic pain)及/或伴隨纖維肌痛症(fibromyalgia)之疼痛。
  17. 如請求項1至13中任一項之結晶，其係用於疼痛之治療的用途。
  18. 一種疼痛之治療方法，其包含將如請求項1至13中任一項之結晶的有效量投與至患者。
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