MXPA05001328A - Derivados de tiazol. - Google Patents

Derivados de tiazol.

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Abstract

Compuestos de la formula 1 asi como sales y esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos, en donde R1 a R4 tienen el significado dado en la reivindicacion 1 se pueden usar en forma de composiciones farmaceuticas.

Description

DERIVADOS DE TIAZOL Descripción de la Invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de tiazol útiles como ligandos del receptor del neuropéptido Y, en particular antagonistas del neuropéptido Y (NPY) . La invención se refiere especialmente a compuestos de fórmula y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos ; en donde R1 es arilo o heteroarilo, en donde al menos una de las dos posiciones meta de cada grupo arilo y heteroarilo está sustituida por R5; R2 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R3 es cicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde al menos una de las dos posiciones orto de cada grupo cicloalquilo, arilo y heteroarilo está sustituida por R5; R4 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, R5 es hidrógeno, ciano, trifluorometilo, alquil-S02-, amino-S02-, halógeno, alcoxilo, alquilcarbonilo o REF. : 161436 aminocarbonilo; R6 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo, alcoxilo, hidroxilo o alcoxicarbonilo; y con la excepción que uno de R5 y R6 no sea hidrógeno. Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son nuevos y tienen valiosas propiedades farmacológicas . Éstos son ligandos de neuropéptidos, por ejemplo antagonistas del receptor de neuropéptido y en particular, estos son antagonistas selectivos del receptor Y5 del neuropéptido Y. El neuropéptido Y es un péptido de 36 aminoácidos que se encuentra ampliamente distribuido en el sistema nervioso central y periférico. Este péptido media varios efectos fisiológicos a través de sus varios subtipos de receptores. Estudios en animales han mostrado que el neuropéptido Y es también un poderoso estimulante de la ingesta de comida, y se ha demostrado que la activación de los receptores Y5 del neuropéptido Y resulta en hiperfagia y una disminución de la termogénesis . Por lo tanto los compuestos que antagonizan el neuropéptido Y en su subtipo de receptores Y5 representan un logro en el tratamiento de trastornos alimenticios tales como pueden ser la obesidad y la hiperfagia. La estrategia actual apunta a intervenciones médicas que inducen a la pérdida de peso o previenen la ganancia de peso. Esto se logra interfiriendo en el control del apetito, que está mediado por el hipotálamo, una importante región cerebral implicada en el control de la ingesta de comida. Aquí, el neuropéptido Y (NPY) ha mostrado ser uno de los mediadores centrales más fuertes de la ingesta de comida en varias especies animales. Unos niveles de NPY aumentados resultan en una profunda ingesta de alimentos . Se ha descrito que varios receptores del neuropéptido Y (NPY) desarrollan un papel en el control del apetito y la ganancia de peso. La interferencia con esos receptores es probablemente para reducir el apetito y por lo tanto la ganancia de peso. La reducción y el mantenimiento a largo término del peso corporal puede conllevar consecuencias beneficiosas en factores de riesgo asociados tales como artritis, enfermedades cardiovasculares, diabetes e insuficiencia renal. Por lo tanto, los compuestos de fórmula I se pueden usar en la prevención o tratamiento de artritis, enfermedades cardiovasculares, diabetes, insuficiencia renal y particularmente trastornos alimenticios y obesidad. Objeto de la presente invención son los compuestos de fórmula I y sus sales y ésteres anteriormente mencionados per se y por su uso como sustancias terapéuticamente activas, un proceso para la elaboración de dichos compuestos, intermediarios, composiciones farmacéuticas, medicamentos que contienen dichos compuestos, sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables, el uso de dichos compuestos, ésteres y sales para la prevención y/o terapia de enfermedades, especialmente en el tratamiento o prevención de artritis, enfermedades cardiovasculares, diabetes, insuficiencia renal y en particular trastornos alimenticios tales como hiperfagia y en particular obesidad, y el uso de dichos compuestos, sales y ésteres para la producción de medicamentos para el tratamiento o prevención de artritis, enfermedades cardiovasculares, diabetes, insuficiencia renal y en particular trastornos alimenticios y obesidad. En la presente descripción el término "alquilo", sólo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena ramificada o lineal con 1 a 8 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquilo de cadena ramificada o lineal con 1 a 6 átomos de carbono y particularmente preferido un grupo alquilo de cadena ramificada o lineal de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos Ci-Ce alquilo de cadena lineal y ramificada son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo tere-butilo, los pentilos isoméricos, los hexilos isoméricos, los heptilos isoméricos y los octilos isoméricos, preferiblemente metilo y etilo y más preferiblemente metilo. El término "cicloalquilo", sólo o en combinación, significa un anillo cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono y preferiblemente un anillo cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de C3-Ce cicloalquilos son ciclopropilo, metil-ciclopropilo, dimetilciclopropilo, ciclobutilo, metil-ciclobutilo, ciclopentilo, metil-ciclopentilo, ciclohexilo, metil-ciclohexilo, dimetil-ciclohexllo, cicloheptilo y ciclooctilo, preferiblemente ciclopropilo . El término "alcoxilo" solo o en combinación, significa un grupo de fórmula alquil-O- en que el término "alquilo" tiene el significado previamente dado, tal como metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo y terc-butoxilo, 2-hidroxietoxilo, 2-metoxietoxilo preferiblemente metoxilo y etoxilo y más preferiblemente metoxilo. El término "arilo", sólo o e combinación, significa un grupo fenilo o naftilo, preferiblemente un grupo fenilo que opcionalmente lleva uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, trifluoro-metilo, amino, alquilo, alcoxilo, alquilcarbonilo, ciano, carbamoilo, alcoxicarbamoilo, metilendioxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, hidroxilo, nitro, alquil-SC>2-, amino SO2-, cicloalquilo y similares. El preferido es fenilo o naftilo, particularmente fenilo opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados de ciano, trifluorometilo, alquil-S02-, amino-S02- , halógeno, alcoxilo, hidroxilo, amino, cicloalquilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo nitro, alquilo y alcoxicarbonilo . El término "aralquilo", sólo o en combinación, significa un grupo alquilo o cicloalquilo tal como se han definido previamente en que un átomo de hidróggeno se ha reemplazado por un grupo arilo tal como se ha definido previamente. Los preferidos son bencilo, bencilo sustituido con hidroxilo, alcoxilo o halógeno, preferiblemente flúor. Particularmente preferido es bencilo. El término "heteroarilo", sólo o en combinación, significa un heterocilo aromático de 5- a 10-miembros que comprende uno o más, preferiblemente uno o dos, particularmente preferido es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre, en donde nitrógeno es el preferido. Y puede estar sustituido en uno o más átomos de carbono por ciano, trifluorometilo alquil-SC>2-, amino-S02-, halógeno, alcoxilo, hidroxilo, amino, cicloalquilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, nitro, alquilo, y/o alcoxicarbonilo. Los ciclos heteroarilo preferidos son piridilo, pirazinilo y tiofenilo opcionalmente sustituidos por uno o más, preferiblemente uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de ciano, trifluorometilo, alquil-S02-, amino-SO-, halógeno,, alcoxilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, nitro, alquilo y alcoxicarbonilo . El término "amino", sólo o en combinación, significa un grupo amino primario secundario o terciario unido mediante un átomo de nitrógeno, con el grupo amino secundario llevando un sustituyente alquilo o cicloalquilo y el grupo amino terciario llevando dos sustituyentes alquilo o cicloalquilo similares o diferentes o los dos sustituyentes nitrógeno unidos formando un anillo, tal como, por ejemplo, -NH2, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metil-etilamino, pirrolidin-l-ilo o piperidino etc., preferiblemente amino, dimetilamino y dietilamino y particularmente amino primario. El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo y preferiblemente flúor, cloro o bromo. El término "carbonilo", sólo o en combinación significa el grupo -C(0)-. El término "nitro", sólo o en combinación significa el grupo -N02. El término "ciano", sólo o en combinación significa el grupo -CN. El término "posición meta" tal como se usa en la definición del sustituyente R1 indica que el sustituyente R5 está unido al ciclo arilo o heteroarilo en la posición meta al átomo del ciclo arilo o heteroarilo que está unido al grupo -NR2-. Por ejemplo en el caso que arilo indique fenilo en la definición de R1 el/los sustituyente (s) R5 está (están) unidos al anillo fenilo de acuerdo con las siguientes fórmulas: De acuerdo con la definición del sustituyente R1, el ciclo arilo o heteroarilo está sustituido por uno o dos sustituyentes R5. En el caso que dos sustituyentes R5 estén unidos al anillo arilo o heteroarilo los dos sustituyentes R5 serán los mismos o diferentes. Preferiblemente, ambos sustituyentes R5 son iguales. Los sustituyentes R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, ciano, trifluorometilo, alquil-S02-, amino-SO-, halógeno, alcoxilo, alquilcarbonilo y aminocarbonilo. El término ""posición orto" tal como se usa en la definición del sustituyente R3 indica que el sustituyente R6 está unido al cicloalquilo, ciclo arilo o heteroarilo en posición orto respecto al átomo del cicloalquilo, arilo o heteroarilo que esté unido al grupo carbonilo. Por ejemplo en el caso que arilo indique fenilo en la definición de R3 el/los sustituyente (s) R6 está(n) unidos al ciclo fenilo de acuerdo con las siguientes fórmulas: De acuerdo con la definición del sustituyente R3, el cicloalquilo, anillo arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos por uno o dos sustituyentes R6. En el caso que dos sustituyentes R6 estén unidos al cicloalquilo, anillo de arilo o heteroarilo los dos sustituyentes R6 pueden ser iguales o diferentes. Preferiblemente, ambos sustituyentes R6 son iguales. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de las bases libres o los ácidos libres, que no son biológicamente o de otro modo indeseables. Las sales están formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, preferiblemente ácido clorhídrico y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicilico, N-acetilcisteina y similares. Además estas sales se pueden preparar a partir de la adición de una base inorgánica o base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de una base orgánica incluyen, pero no se limitan a, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas que aparecen por naturaleza, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básico, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas de poliamina y similares. El compuesto de fórmula I también puede estar presente en forma de zwitteriones . Las sales farmacéuticamente preferidas en particular de los compuestos de fórmula I son las sales clorhidrato. Los compuestos de fórmula I pueden estar también solvatados, por ejemplo hidratados. La solvatación se puede efectuar en el curso del proceso de elaboración o puede tener lugar por ejemplo como consecuencia de propiedades higroscópica de un compuesto anhidro inicialmente de fórmula I (hidratación) . El término sales farmacéuticamente aceptables también incluyen solvatos fisiológicamente aceptables.
"Esteres farmacéuticamente aceptables" indican que los compuestos de fórmula general (I) pueden derivarse en los grupos funcionales para proporcionar derivados que son capaces de volverse a convertir en los compuestos originales in vivo. Ejemplos de tales compuestos incluyen derivados de éster fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, tales como ésteres de metoximetilo, esteres de metiltiometilo y ésteres de pivaloiloximetilo . Además, cualquier equivalente fisiológicamente aceptable de los compuestos de fórmula general (I) , similares a los ésteres metabólicamente lábiles que son capaces de producir los compuestos originales de fórmula general (I) in vivo, están dentro del alcance de esta invención. El término "inhibidor de lipasas" se refiere a compuestos que son capaces de inhibir la acción de las lipasas, por ejemplo lipasas gástricas y pancreáticas. Por ejemplo orlistat y lipstatina tal como se describe en las patentes estadounidenses N° 4.598.089 son potentes inhibidores de lipasas. Lipstatina es un producto natural de origen microbiano, y orlistat es el resultado de la hidrogenación de la lipstatina. Otros inhibidores de lipasas incluyen una clase de compuestos referidos comúnmente como panclicinas. Las panclicinas son análogos de orlistat (Mutoh et al, 1994) . El término "inhibidor de lipasas" se refiere también a los inhibidores de lipasas unidos a polímeros por ejemplo descritos en la Solicitud de Patente Internacional W099/3478G (Geltex Pharmaceuticals Inc.) - Estos polímeros se caracterizan en que éstas se han sustituido con uno o más grupos que inhiben las lipasas. El término "inhibidor de lipasas" también comprende sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos . El término "inhibidor de lipasas" preferiblemente se refiere a orlistat. Orlistat es un compuesto conocido útil para el control o prevención de obesidad e hiperlipidemia. Ver, Patente estadounidense N°. 4.598.089, registrada de 1 de Julio de 1986, que también revela procesos para la elaboración de orlistat y la Patente estadounidense N° 6.004.995 que revela composiciones farmacéuticas apropiadas. Otras composiciones farmacéuticas apropiadas se describen por ejemplo en las Solicitudes de Patente Internacional WO 00/09122 y WO 00/09123. Procesos adicionales para la preparación de orlistat se revelan en la Publicación de Solicitudes de Patentes Europeas Nos. 185.359, 189.577, 443.449 y 524.495. Orlistat se administra preferiblemente de forma oral de 60 a 720 mg por día en dosis divididas dos o tres veces por día. Se prefiere cuando es a partir de 180 a 360 mg, más preferiblemente 360 mg por día de un inhibidor de lipasas que se administra a un sujeto, preferiblemente en dosis divididas o, particularmente, tres veces por día. El sujeto es preferiblemente un humano obeso o con sobrepeso, esto es un humano con un índice de masa corporal de 25 o mayor. Generalmente, se prefiere que el inhibidor de lipasas se administre en alrededor de una hora o dos de la ingestión de comida que contenga grasas. Generalmente, para la administración de un inhibidor de lipasas tal como se define anteriormente se prefiere que el tratamiento se administre a un humano que padezca un fuerte historial familiar de obesidad y que tenga un índice de masa corporal de 25 o mayor Orlistat se puede administrar a humanos en cualquier composición oral convencional, tales como, comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas de gelatina duras y blandas, emulsiones o suspensiones. Ejemplos de vehículos que se pueden usar para los comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina duras son lactosa, otros azúcares y alcohol azúcares como sorbitol, manitol, maltodextrina, u otros excipientes; sur'factantes como laurilsulfato sódico, Brij 96, o Tween 80; disgregantes tales como glicolato de almidón sódico, almidón de maíz o derivados del mismo; polímeros de tipo povidona, cros-povidona; talco; ácido esteárico o sus sales y similares. Los vehículos apropiados para las cápsulas de gelatina blandas son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semi-sólidos y líquidos y similares. Además, las preparaciones farmacéuticas también pueden contener agentes conservantes, solubilizantes , estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento y antioxidantes . Éstos también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosis unitarias y se pueden preparar mediante cualquier método conocido en el arte farmacéutico. Preferiblemente, orlistat se administra de acuerdo con la formulación mostrada en los Ejemplos y en la Patente Estadounidense N°. 6.004.996, respectivamente. Los compuestos de fórmula I pueden tener varios centros asimétricos y se pueden presentar en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos. Preferidos son los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, particularmente los compuestos de fórmula I . También son preferios ios compuestos de fórmula I, en donde R1 es arilo o heteroarilo, en donde al menos una de las dos posiciones meta de cada grupo arilo y heteroarilo está sustituida con R5; R2 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R3 es cicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde al menos una de las dos posiciones orto de cada grupo cicloalquilo, arilo y heteroarilo está sustituido con R6; R4 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R5 es ciano, trifluorometilo, alquil-S02~, amino-SC>2-, halógeno, alcoxilo, alquilcarbonilo o aminocarbonilo; R6 es halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo, alcoxilo, hidroxilo o alcoxicarbonilo; Y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos . Más preferidos son los compuestos de fórmula I, en conde R1 es arilo o heteroarilo y, en donde una de las dos posiciones meta de cada grupo arilo y heteroarilo está sustituido con R5, en donde R5 se define tal como anteriormente. También son preferidos los compuestos de fórmula I, en donde R3 es cicloalquilo, arilo o heteroarilo y en donde una de las dos posiciones orto de cada grupo cicloalquilo, arilo y heteroarilo está sustituida con R6, en donde R6 se define tal como anteriormente. También se prefieren los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde R4 es hidrógeno o metilo. Particularmente preferidos son aquellos compuestos de fórmula I, en donde R4 es hidrógeno. Otros compuestos preferidos de fórmula I son aquellos, en donde R2 es hidrógeno. Compuestos más preferidos de fórmula I son aquellos, en donde R3 es ciclohexilo naftilo, fenilo, piridilo, pirazinilo o tiofenilo, en donde al menos una de las dos posiciones orto de cada grupo ciclohexilo, naftilo, fenilo, piridilo, pirazinilo y tiofenilo está sustituida por R6, en donde R6 es tal como se ha definido anteriormente. Otra realización preferida de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde R3 es fenilo o piridilo y en donde al menos una de las dos posiciones orto de cada grupo fenilo y piridilo está sustituida por R6, en donde R6 es tal como se ha definido anteriormente . También son preferidos los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es fenilo o piridilo y, en donde al menos una de las dos posiciones meta de cada grupo fenilo o piridilo está sustituida con R5 y, en donde R5 es tal como se ha definido anteriormente. Otra realización preferida de la presente invención son los compuestos de fórmula I, en donde R1 es fenilo o piridilo y en donde una de las dos posiciones meta de cada grupo fenilo o piridilo está sustituida por ciano, trifluorometilo, alquil-S02-, amino-S02-, halógeno, alcoxilo, alquilcarbonilo o aminocarbonilo . También se prefieren los compuestos de fórmula I, en donde R5 es ciano, trifluorometilo, alquil-S02-, amino-SO2-, halógeno, alcoxilo, alquilcarbonilo o aminocarbonilo. Otro aspecto preferido de la presente invención son los compuestos de formula I, en donde R5 es ciano, trifluorometilo, alquil-S02-, amino-S02- o alquilcarbonilo. También se prefieren los compuestos de fórmula I, en donde R5 es ciano, trifluorometilo, metil-S02-, NH2-S02- o metilcarbonilo . También se prefieren los compuestos de fórmula I, en donde R6 es halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo, alcoxilo, hidroxilo o alcoxicarbonilo . También preferidos son los compuestos de fórmula I, en donde R6 es halógeno, trifluorometilo o alquilo. Ejemplos de compuestos preferidos de fórmula (I) son: 1. 3- [5- (Naftaleno-2-carbonil) -tiazol-2-ilamino] -benzonitrilo; 2. 3- (5-Benzoil-tiazol-2-ilamino) -benzonitrilo; 3. 3- [5- ( 4-Metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -benzonitrilo; 4. [2- (3-Metanosulfonil-fenilamino) -tiazol-5-il] -fenil-metanona; 5. [2- (3-Metoxi-fenilamino) -tiazol-5-il] -fenil-metanona; 6. Fenil- [2- ( 3-trifluorometil-fenilamino) -tiazol-5-il] -metanona ; 7. 3- [5- (3-Metoxi-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -benzonitrilo; 8. 3- [5- (4-Fluoro-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -benzonitrilo; 9. 3- [5- (4-Cloro-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -benzonitrilo; 10. [2- (3, 5-Dicloro-fenilamino) -tiazol-5-il] - (2-fluoro-fenil) -metanona; 11. (2-Cloro-fenil) - [2- (3, 5-dicloro-fenilamino) -tiazol-5-il] -metanona . 12. 3- [5- (4 Bromo-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -benzonitrilo; 13. 3- [5- (3-Cloro-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -benzonitrilo; 1 . 3- [5- (2-Fluoro-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -benzonitrilo; . 3- [5- (3-Fluoro-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -benzonitrilo; 16. 3- [5- (2-Metoxi-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -benzonitrilo; 17. 3- [5- (3-Trifluorometil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -benzonitrilo; 18. 3- [5- (2-Cloro-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -benzonitrilo; 19. 3- [5- (3-Bromo-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -benzonitrilo; . [2- (4-Cloro-fenilamino) -tiazol-5-il] - (2-fluoro-fenil) metanona; 21. (2-Cloro-fenil) - [2- (4-cloro-fenilamino) -tiazol-5-il] -metanona; 22. p-Tolil- [2- (3-trifluorometil-fenilamino) -tiazol-5-il] -metanona; 23. ( 4-Fluoro-fenil) - [2- ( 3-tri luorometil-fenilamino) -tiazol-5-il] -metanona; 24. (3-Metoxi-fenil) - [2- (3-trifluorometil-fenilamino) -tiazol-5-il] -metanona; 25. (3-Cloro-fenil) - [2- (3-trifluorometil-fenilamino) -tiazol-5-il] -metanona; 26. (2-Fluoro-fenil) - [2- (3-trifluorometil-fenilamino) -tiazol-5-il] -metanona; 27. (3-Fluoro-fenil) - [2- (3-trifluorometil-fenilamino) -tiazol-5-il] -metanona; 28. (2-Metoxi-fenil) - [2- (3-trifluorometil-fenilamino) -tiazol-5-il] -metanona; 29. (2-Cloro-fenil) - [2- (3-trifluorometil-fenilamino) -tiazol-5-il] -metanona; 30. (3-Bromo-fenil) - [2- (3-trifluorometil-fenilamino) -tiazol-5-il] -metanona; 31. [2- (Piridin-4-ilamino) -tiazol-5-il] -o-tolil-metanona; 32. (2 , 4-Dicloro-fenil) - [2- (pirid.in-4-ilamino) -tiazol-5-il] -metanona; 33. (2, 4-Dimetil-fenil) - [2- (piridin-4-ilamino) -tiazol-5-il] -metanona; 34. (2-Nitro-fenil) - [2- (piridin-4-ilamino) -tiazol-5-il] -metanona; 35. 3- [5- (Piridina-2-carbonil) -tiazol-2-ilamino] -benzonitrilo; 1 36. 3- [5- (Piridina-3-carbonil) -tiazol-2-ilamino] -benzonitrilo; 37. 3- [5- (Piridina-4-carbonil) -tiazol-2-ilamino] -benzonitrilo; 38. 3- [5- (2-Metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -benzonitrilo; 39. 3- (5-Ciclohexanocarbonil-tiazol-2-ilamino) -benzonitrilo; 40. 3- [5- (2, 4-Dicloro-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -benzonitrilo; 41. 3- [5- (2 , 4-Dimetil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -benzonitrilo; 42. 3- [5- (2-Nitro-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -benzonitrilo; 43. (2-Fluoro-fenil) - [2- (3-metoxi-fenilamino) -tiazol-5-il] metanona; 44. [2- (3-Metoxi-fenilamino) -tiazol-5-il] -o-tolil-metanona 45. [2 , 4-Dimetil-fenil) - [2- (3-metoxi-fenilamino) -tiazol-5-il] -metanona; 46. [2- (3-Metoxi-fenilamino) -tiazol-5-il] - (2-nitro-fenil) -metanona; 47. Piridin-4-il- [2- (3-trifluorometil-fenilamino) -tiazol-5-il-metanona; 48. o-Tolil- [2- (3-trifluorometil-fenilamino) -tiazol-5-il] -metanona 49. Ciclohexil- [2- (3-trifluorometil-fenilamino) -tiazol-5-il] -metanona; 50. (2, 4-Dicloro-fenil) - [2- (3-trifluorometil-fenilamino) -tiazol-5-il] -metanona; 51. (2, 4-Dimetil-fenil) - [2- (3-trifluorometil-fenilamino) -tiazol-5-il] -metanona; 52. (2-Nitro-fenil) - [2- (3-trifluorometil-fenilamino) -tiazol-5-il] -metanona; 53. (2-Fluoro-fenil) - [2- (3-fluoro-fenilamino) -tiazol-5-il] metanona; 54. [2- ( 3-Fluoro-fenilamino) -tiazol-5-il] -o-tolil-metanona; 55. (2-Cloro-fenil) - [2- ( 3-fluoro-fenilamino) -tiazol-5-il] metanona; 56. [2- (3-Bromo-fenilamino) -tiazol-5-il] -fenil-metanona; 57. [2- (3-Bromo-fenilamino) -tiazol-5-il] -o-tolil-metanona; 58. [2- (3-Bromo-fenilamino) -tiazol-5-il] - (2-cloro-fenil) -metanona; 59. [2- (3-Bromo-fenilamino) -tiazol-5-il] - (2, 4-dimetil-fenil) -metanona; 60. l-{3- [5- (2-Fluoro-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil} etanona; 61. l-{3- [5- (2-Metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil} etanona; 62. l-{3- [5- (2-Cloro-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil} etanona; 63. l-{3- [5- (2, 4-Dimetil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil} etanona; 64. (2-Fluoro-fenil) - [2- (piridin-3-ilamino) -tiazol-5-il] -metanona; 65. [2- (Piridin-3-ilamino) -tiazol-5-il] -o-tolil }-metanona; 66. (2-Cloro-fenil) - [2- (Piridin-3-ilamino) -tiazol-5-il] -metanona; 67. 3- [5- (3-Metil-pirazina-2-carbonil) -tiazol-2-ilamino] benzonitrilo; 68. 3- [5- (3-Etil-pirazina-2-carbonil) -tiazol-2-ilamino] benzonitrilo; 69. 3- [5- ( 3-Metil-tiofen-2-carbonil) -tiazol-2-ilamino] benzonitrilo; 70. 3- [5- (2-Etil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -benzonitrilo; 71. 3- [5- (2-Trifluorometil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] benzonitrilo; 72. 3- [5- (3-Metil-piridina-2-carbonil) -tiazol-2-ilamino] benzonitrilo; 73. 3- [5- (2-Metil-piridina-3-carbonil) -tiazol-2-ilamino] benzonitrilo; 74. 3- [5- (2, 5-Dimetil-tiofen-3-carbonil) -tiazol-2-ilamino] benzonitrilo; 75. (3- etil-tiofen-2-il) - [2- (3-trifluorometil-fenilamino) tiazol-5-il] -metanona; 76. (2-Etil-fenil) - [2- (3-trifluorometil-fenilamino) -tiazol-5 il] -metanona; 77. (2-Trifluorometil-fenil) - [2- (3-trifluorometil fenilamino) -tiazol-5-il] -metanona; 78. (3- etil-piridin-2-il) - [2- (3-trifluorometil-fenilamino) tiazol-5-il] -metanona; 79. (2, 5-Dimetil-tiofen-3-il) - [2- (3-trifluorometil fenilamino) -tiazol-5-il] -metanona; 80. o-Tolil- (2-m-tolilamino-tiazol-5-il) -metanona; 81. (2-Etil-fenil) - (2-m-tolilamino-tiazol-5-il) -metanona; 82. (2-m-Tolilamino-tiazol-5-il) - (2-trifluorometil-fenil) metanona; 83. (2-Fluoro-fenil) - (2-m-tolilamino-tiazol-5-il) -metanona; 84. (2-Cloro-fenil) - (2-m-tolilamino-tiazol-5-il) -metanona; 85. (2-Metoxi-fenil) - (2-m-tolilamino-tiazol-5-il) -metanona; 86. (2, 5-Dimetil-tiofen-3-il) - (2-m-tolilamino-tiazol-5-il) metanona; 87. [2- (3-Metanosulfonil-fenilamino) -tiazol-5-il] -o-tolil metanona; 88. (2-Etil-fenil) - [2- (3-metanosulfonil-fenilamino) -tiazol-5 il] -metanona; 89. [2- (3-Metanosulfonil-fenilamino) -tiazol-5-il] - (2 trifluorometil-fenil) -metanona; 90. (2-Cloro-fenil) - [2- (3-metanosulfonil-fenilamino) -tiazol-5-il] -metanona; 91. [2- (3-Metanosulfonil-fenilamino) -tiazol-5-il] - (4-metil piridin-3-il) -metanona; 92. (2, 5-Dimetil-tiofen-3-il) - [2- (3-metanosulfonil fenilamino) -tiazol-5-il] -metanona; 93. 4- [5- (2-Etil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -piridina-2-carbonitrilo ; 94. 4- [5- (3-Metil-piridina-2-carbonil) -tiazol-2-ilamino] piridina-2-carbonitrilo; 95. 4- [5- (2-Metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -piridina-2-carbonitrilo ; 96. 4- [5- (2-Cloro-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -piridina-2-carbonitrilo; 97. 4- [5- (2-Fluoro-benzoil) -tiazol-2-ilaraino] -piridina-2 carbonitrilo; 98. 3- [5- (2-Metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencenosulfonamida; 9 . 3- [5- (2-Etil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencenosulfonamida; 100. 3- [5- (4-Hidroxi-2-metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencenosulfonamida; 101. 3- [5- (2-Trifluorometil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencenosulfonamida; 102. 3- [5- (2-Fluoro-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencenosulfonamida; 103. 3- [5- (2-Cloro-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencenosulfonamida; 104. 3- [5- (2-Metoxi-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencenosulfonamida; 105. 3- [5- (3-Fluoro-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencenosulfonamida; 106. 3- [5- (3-Cloro-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencenosulfonamida; 107. 3- [5- (4- etil-piridina-3-carbonil) -tiazol-2-ilamino] -bencenosulfonamida; 108. 3- [5- (3- etil-piridina-2-carbonil) -tiazol-2-ilamino] -bencenosulfonamida; 109. 3- [5- (3-Etil-pirazina-2-carbonil) -tiazol-2-ilamino] -bencenosulfonamida; 110. 3- [5- (3-Metil-tiofeno-2-carbonil) -tiazol-2-ilamino] -bencenosulfonamida; 111. 3- [4-Metil-5- (2-trifluorometil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -benzonitrilo y 112. Fenil- (2-m-tolilamino-tiazol-5-il) -metanona. Ejemplos de compuestos particularmente preferidos de fórmula (I) son:; 3- [5- (2-Fluoro-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -benzonitrilo; 3- [5- (2-Cloro-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -benzonitrilo; (2-Cloro-fenil) - [2- (3-trifluorometil-fenilamino) -tiazol-5-il] -metanona; 3- [5- (2- etil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -benzonitrilo; 0-Tolil- [2- (3-trifluorometil-fenilamino) -tiazol-5-il] -metanona; 1-{3- [5- (2-Metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil } -etanona; 3- [5- (2-Etil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -benzonitrilo; ; 3- [5- (2-Trifluorometil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -benzonitrilo; 3- [5- (3-Metil-piridina-2-carbonil) -tiazol-2-ilamino] -benzonitrilo; [2- (3-Metanosulfonil-fenilamino) -tiazol-5-il] -o-tolil-metanona; (2-Etil-fenil) - [2- (3-metanosulfonil-fenilamino) -tiazol-5-il] -metanoa; 4- [5- (2-Etil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -piridina-2-carbonitrilo; 4- [5- (2-Metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -piridina-2-carbonitrilo; 3- [5- (2-Etil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencenosulfonamida; y 3- [5- (2-Trifluorometil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencenosulfonamida ; Los procesos para la elaboración de compuestos de fórmula I son objeto de la invención. La preparación de compuestos de fórmula I de la presente invención se puede llevar a cabo en vías sintéticas convergentes o secuenciales . Las síntesis de la invención se muestran en los siguientes Esquemas 'de reacción. Los requerimientos necesarios para llevar a cabo la reacción y la purificación de los productos resultantes son conocidos por aquellos que trabajan en el campo. Los sustituyentes e índices usados en la siguiente descripción de los procesos tienen el significado definido anteriormente a no ser que se indique lo contrario. Los compuestos de fórmula general IA (R4 = H) se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción 1 tal como sigue: a) Tioureas IB, tanto comercialmente disponibles o accesibles mediante varios procesos descritos en literatura, que reaccionan convenientemente con N, Ndimetilformamida dimetil acetal en presencia o ausencia de un solvente. No hay ninguna restricción en particular por lo que respecta a la naturaleza del solvente a emplear, proporcionando que no exista ningún efecto adverso en la reacción o en los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos en cierta parte. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen: DMF y dioxano y similares. La reacción puede tener lugar en un amplio rango de temperaturas y la temperatura de reacción precisa no es crítica a la invención. Se encontró conveniente llevar a cabo la reacción con calentamiento desde . temperatura ambiente a reflujo.. El tiempo requerido para la reacción puede también variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos. No obstante, un período desde 0.5 h a varios días será normalmente necesario para proporcionar los derivados de dimetilaminometileno-tioureido IC. Para las condiciones de reacción descritas en la literatura que afectan a dicha reacción ver por ejemplo: Heterocicles 11, 313-318; 1978 b) Los derivados de dimetilaminometileno-tioureido IC se pueden convertir en derivados de tiazol IA (R4=H) por reacción de IA con a-bromocetonas ID (un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos . La fuente de a-bromocetonas empleada se indica como apropiada) en un disolvente tal como etanol y similares, en presencia o ausencia de una base. No hay ninguna restricción particular en la naturaleza del disolvente a emplear, siempre que no proporcione ningún efecto adverso a la reacción o reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos en cierta parte. Ejemplos de disolventes apropiados incluyen, diclorometano, cloroformo, o dioxano, metanol, etanol y similares. No hay ninguna restricción particular en la naturaleza de la base usada en esta etapa, y cualquier base usada de comúnmente en este tipo de reacción se puede usar igualmente aqui. Ejemplos de tales bases incluyen trietilamina y diisopropiletilamina y similares. La reacción puede tener lugar en un amplio rango de temperaturas y la temperatura de reacción precisa no es critica para la invención. Se encontró conveniente llevar a cabo la reacción calentando de temperatura ambiente hasta reflujo. El tiempo requerido para la reacción puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos. No obstante, un periodo desde 0.5 h a varios dias será normalmente suficiente para obtener derivados de tiazol IA. Para las condiciones de reacción descritas en la literatura afectando a dicha reacción ver por ejemplo: J. Heterocycl. Chem. , 16(7), 1377-83; 1979. El compuesto resultante de fórmula IA (R4=H, R2=H) es un compuesto de la presente invención y puede ser el producto deseado; alternativamente se puede someter a reacciones consecutivas del tipo eliminación de un grupo protector mediante métodos descritos ampliamente en la literatura para proporcionar los derivados de tiazol deseados IA. No obstante, el compuesto resultante de fórmula IA es un compuesto de la presente invención y puede ser el producto deseado; alternativamente se puede someter a reacciones consecutivas. La introducción de R2 = alquilo o cicloalquilo (en el caso de R2=H en IA se puede efectuar por aminación reductora de IA con el respectivo aldehido bajo condiciones reductoras en un solvente. No hay ninguna restricción particular de la naturaleza del disolvente a emplear, siempre que no proporcione efectos adversos a la reacción o reactivos implicados y que disuelva los reactivos, al menos en cierta parte. Los Ejemplos de disolventes apropiados incluyen: diclorometano, cloroformo, dioxano, THF y similares. No hay ninguna restricción particular en la naturaleza del agente reductor usado en esta etapa y cualquier agente reductor usado comúnmente en este tipo de reacción puede ser igualmente empleado aquí. Ejemplos de tales agentes reductores incluyen NaBH4, NaCNBH3, y similares. La reacción puede tener lugar en un amplio rango de temperaturas y la temperatura de reacción precisa no es critica para la invención. Encontramos conveniente llevar a cabo la reacción calentando desde temperatura ambiente hasta reflujo. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos. No obstante, un periodo desde 0.5 a varios días será normalmente suficiente para obtener los derivados de tiazol IA (R2=alquilo o cicloalquilo) . Para las condiciones de reacción descritas en la literatura que afectan a la aminación reductora ver por ejemplo: Aminación reductora en: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999. El compuesto resultante de fórmula IA (R2 = alquilo o cicloalquilo) es un compuesto de la presente invención y puede ser el producto deseado; alternativamente se puede someter a reacciones consecutivas del tipo eliminación de un grupo protector mediante métodos descritos ampliamente en la literatura para obtener el derivado de tiazol deseado IA.
Esquema de Reacción I IA Los compuestos de fórmula general IA (R4 = alquilo o cicloalquilo) se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción 2 tal como sigue: a) Tioisocianatos IIA están comercialmente disponibles o se pueden preparar a partir de materiales de partida apropiados de acuerdo con los métodos conocidos en el campo. La elaboración de la porción tioisocianato tipo IIA a una porción tioureido tipo en IIC se puede efectuar métodos descritos en la literatura. Por ejemplo compuestos de fórmula general IIA se condensan con una amidina de fórmula general IIB o sus sales (R4=alquilo, cicloalquilo) , un compuesto conocido a compuesto preparado por métodos conocidos, en un disolvente tal como THF, o similares y una base, tal como NaOH, o similares. No hay ninguna restrición particular en la naturaleza del disolvente a emplear, siempre que no proporcione ningún efecto adverso a la reacción o reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos en cierta cantidad. Ejemplos de disolventes apropiados incluyen: diclorometano, cloroformo, dioxano, THF y similares. No hay ninguna restricción en particular en la naturaleza de la base usada en esta etapa, y cualquier base comúnmente usada en este tipo de reacción puede igualmente emplearse aqui. Ejemplos de tales bases incluyen NaOH ac, KOH ac, NEt3, y similares. La reacción puede tener lugar en un amplio rango de temperaturas y la temperatura de reacción precisa no es critica para la invención. Encontramos conveniente el llevar a cabo la reacción desde 0°C hasta calentando a temperatura de reflujo del solvente. El tiempo requerido para la reacción puede también variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos no obstante, un periodo desde 0.5 h a varios días será normalmente suficiente para proporcionar los derivados tioureido IIC. Para las condiciones de reacción descritas en la literatura afectando a dicha reacción ver por ejemplo: C. R Seances Acad. Sci., Ser. 2, 294(19), 1183-6; 1982. Los derivados de dilmetilaminometileno-tioureido IIC se pueden convertir en los derivados de tiazol IID (R4 = alquilo, cicloalquilo) por reacción de IIC con a-bromocetonas ID (un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos . La fuente para las oc-bromocetonas empleada es indicada como apropiada) en un disolvente tal como etanol, y similares, en la presencia o ausencia de una base. No hay ninguna restricción particular en la naturaleza del solvente a empleari siempre que no proporcione ningún efecto adverso en la reacción o reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos en cierta cantidad. Ejemplos de disolventes apropiados incluyen: diclorometano, cloroformo, DMF, dioxano, metanol, etanol y similares. No hay ninguna restricción en particular en la naturaleza de la base usada en esta etapa y cualquier base usada comúnmente en este tipo de reacción puede igualmente emplearse aquí. Ejemplos de tales bases incluyen trxetilamina y diisopropiletilamina y similares. La reacción puede tener lugar en un amplio rango de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es critica para la invención. Creemos conveniente llevar a cabo la reacción calentando desde temperatura ambiente a reflujo. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos. No obstante, un periodo desde 0.5 h a varios días será normalmente necesario para obtener los derivados de tiazol IID. Para las condiciones de reacción descritas en la literatura afectando a dicha reacción, ver por ejemplo: Org. Chem. , 65(21), 7244-7247; 2000. El compuesto resultante de fórmula IID (R4 = alquilo o cicloalquilo, R2=H) es un compuesto de la presente invención y puede ser el producto deseado; alternativamente se puede someter a reacciones consecutivas del tipo eliminación de un grupo protector mediante métodos descritos ampliamente en la literatura para proporcionar los derivados de tiazol IA (R4 = alquilo o cicloalquilo, R2 = H) . No obstante, el compuesto resultante de fórmula IID es un compuesto de la presente invención y puede ser el producto deseado, alternativamente se puede someter a reacciones consecutivas. La introducción de R2 = alquilo o cicloalquilo se puede efectuar por aminación reductora de IID con el respectivo aldehido bajo condiciones reductoras en un disolvente. No hay ninguna restricción en particular del disolvente a utilizar, siempre que no proporcione ningún efecto adverso en la reacción o reactivos implicados y que disuelva los reactivos, al menos en cierta parte. Ejemplos de disolventes apropiados incluyen: diclorometano, cloroformo, dioxano, THF y similares. No hay ninguna restricción en particular en la naturaleza del agente reductor utilizado en esta etapa y cualquier agente reductor comúnmente usado en este tipo de reacciones se puede igualmente emplear aquí. Ejemplos de dichos agentes reductores incluyen NaBH4f NaCNB¾ y similares. La reacción puede tener lugar en un amplio rango de temperaturas y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. Creemos conveniente llevar a cabo la reacción calentando desde temperatura ambiente a reflujo. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. No obstante, un período desde 0.5 h a varios días es normalmente suficiente para obtener los derivados de tiazol IA (R4 = alquilo o cicloalquilo R2 = alquilo o cicloalquilo) . Para las condiciones de reacción descritas en la literatura afectando a una aminación reductora ver por ejemplo: Reductive amination in: A Guide to Functional Group Preparations, .2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York NI. 1999. El compuesto resultante de fórmula IA (R4 = alquilo o cicloalquilo, R2= alquilo o cicloalquilo) es un compuesto de la presente invención y puede ser el producto deseado; alternativamente se puede someter a reacciones consecutivas como la eliminación de un grupo protector mediante métodos descritos ampliamente en la literatura para proporcionar los derivados de tiazol deseados IA (R4 = alquilo o cicloalquilo, R2 alquilo o cicloalquilo) .
Esquema de reacción 2 La conversión de un compuesto de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable se puede llevar a cabo por tratamiento de dicho compuesto con un ácido inorgánico, por ejemplo un ácido hidrohálico, tal corno, por ejemplo ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico etc., o con un ácido orgánico, tal como, por ejemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico o ácido p-toluenosulfónico . Las sales carboxilato correspondientes, también se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula I por tratamiento con bases fisiológicamente compatibles. La conversión de los compuestos de fórmula I en ésteres o amidas farmacéuticamente aceptables se pueda llevar a cabo por ejemplo mediante tratamiento de los grupos amino o hidroxilo adecuados presentes en las moléculas con un ácido carboxilico tal como ácido acético, con un reactivo de condensación tal como benzotriazol-l-iloxitris (dimetil-amino) fosfonio hexafluorofosfato (BOP) o N, N-dicilohexil-carbodiimida (DCCI) para producir el éster carboxilico o la amida carboxilica. Un proceso preferido para la preparación de un compuesto de fórmula I comprende una de las siguientes reacciones a) reacción de un compuesto de acuerdo con la fórmula IIC en la presencia de un compuesto de acuerdo con la fórmula ID con el fin de obtener un compuesto de fórmula I IIC en donde R1 a R4 son tal como se han definido anteriormente; reacción de un compuesto de acuerdo con la fórmul IID en presencia de R2-CHO con el fin de obtener un compuesto de fórmula I en donde R1, R2 y R4 son tal como se han definido anteriormente y R2 indica alquilo o cicloalquil. Lo preferible es la anterior reacción bajo condiciones de reducción, particularmente en presencia de un agente reductor tal como NaBH o NaCNBH3. Los intermediarios preferidos son: l-Dimetilaminometileno-3- (3-metanosulfonil-fenil) -tiourea; 1- (2-Ciano-piridin-4-il) -3-dimetilaminometileno-tiourea; l-Dimetilaminometileno-3- (3-ciano-fenil) -tiourea; l-Dimetilaminometileno-3-piridin-3-il-tiourea; l-Dimetilaminometileno-3-piridin-4-il-tiourea; l-Dimetilaminometileno-3- (3-bromo-fenil) -tiourea; l-Dimetilaminometileno-3- (3-acetil-fenil) -tiourea; l-Dimetilaminometileno-3- (3-acetil-fenil) -tiourea; y 3-Tioureido-bencenosulfonamida .
Los compuestos de fórmula I descritos anteriormente para su uso como sustancias terapéuticamente activas son otro objeto de la invención. También un objeto de la invención son los compuestos descritos anteriormente para la producción de medicamentos para la prevención y terapia de enfermedades que están causadas por trastornos asociados con el receptor NPY, particularmente para la producción de medicamentos para la prevención y tratamiento de artritis, enfermedades cardiovasculares, diabetes, insuficiencia renal y particularmente trastornos alimenticios y obesidad. Del mismo modo un objeto de la invención son las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula I descrito anteriormente y un vehículo terapéuticamente inerte. ün objeto de la invención es también el uso de compuestos descritos anteriormente para la producción de medicamentos, particularmente para el tratamiento y prevención de artritis, enfermedades cardiovasculares, diabetes, insuficiencia renal y en particular trastornos alimenticios y obesidad. Otro objeto de la invención comprende compuestos que son elaborados de acuerdo con uno de los procesos descritos. Otro objeto de la invención es un método para el tratamiento y prevención de artritis, enfermedades cardiovasculares, diabetes, insuficiencia renal y en particular trastornos alimenticios y obesidad en que se administra una cantidad efectiva de un compuesto descrito anteriormente . De acuerdo son otro aspecto de la invención se proporciona un método para el tratamiento de obesidad en un humano en necesidad de dicho tratamiento que comprende la administración a un humano de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fótmula I y una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de lipasas, particularmente preferido; en donde el inhibidor de lipasas es orlistat. También es sujeto de la presente invención el método mencionado, en donde la administración es simultánea, separada o secuencial. Otra modalidad preferida de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula I en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y prevención de la obesidad en un paciente que también este recibiendo tratamiento con un inhibidor de lipasas, particularmente preferido, cuando el inhibidor de lipasas es orlistat. También un objeto de la invención son los compuestos descritos anteriormente para la producción de medicamentos para la prevención y terapia de alcoholismo. Otro objeto de la presente invención es un método para el tratamiento y prevención del alcoholismo.
Procedimientos de Ensayo Clonación de los cDNAs del receptor NPY5 de ratón: El cDNA de longitud total codificante por el receptor NPY5 (mNPY5) de ratón se amplificó a partir de cDNA de cerebro de ratón usando cebadores específicos, diseñados basándose en la secuencia publicada, y Pfu DNA-Polimerasa . El producto de amplificación se subclonó en el vector de expresión mamífero pcDNA3 usando los sitios de restricción Eco RI y Xhol. Se secuenciaron los clones positivos y un clon, codificante por la secuencia publicada se seleccionó para la generación de clones de células estables. Transfección estable: Células de riñon embrionarias humanas 293 (HEK293) se transfectaron con 10 µg de mNPY5 DNA usando el reactivo lipofectamina. Los días tras la transfección, se inició la selección con geneticina (1 mg/ml) y se aislaron varios clones estables. Un clón además se usó para la caracterización farmacológica. Competición de unión a radioligando : Células de riñon embrionarias humanas 293 (HEK293) , expresando el receptor NPY5 (nNPY5) de ratón recombinantes se rompieron mediante tres ciclos de congelación/ descongelación en tampón hipotónico Tris (5 m , ph 7.4, 1 mM gCl2) , se homogeneizaron y centrifugaron a 72,000 x g durante 15 min. La pelotilla se lavó dos veces con tampón Tris 75 mM, pH 7.4, conteniendo 25 mM MgCl2 y 250 in sacarosa, 0.1 mM fenilmetilsulfonilfluoruro y 0.1 mM 1, 10-feneantrolina, resuspendida en el mismo tampón y conservada en alícuotas a -80°C. La proteína se determinó de acuerdo con el método de Lowry usando albúmina de suero bovino (BSA) como estándar. Los ensayos de competición de unión a radioligando se realizaron en 250 µ? de tampón Hepes 25 mM (pH 7.4, 2.5 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 1 % albúmina de suero bovino, y 0.01 % a 3 conteniendo 5 µg de proteína, péptido II (PII) 100 pM marcado con [125I] y 10 µ? de DMSO conteniendo cantidades en aumento de compuestos del ensayo sin marcar. Tras la incubación durante 1 h a 22 °C, los ligandos libres y unidos se separaron por filtración a través de filtros de fibra de vidrio. No se vio ninguna unión específica en presencia de 1 µ? de PII sin marcar. La unión específica se define como la diferencia entre la unión total y la unión inespecífica . Los valores de CI50 se definen como la concentración de antagonista que desplaza el 50 % de la unión del neuropeptido Y marcado con [125I] . Se determinó por análisis de regresión lineal tras la transformación logit/log de los datos de unión. Los resultados obtenidos en el anterior ensayo usando compuestos representativos de la invención como compuestos de ensayo se muestran en la siguiente tabla: Compuesto NPY5-R (ratón) CI50 (nM) 2-Cloro-fenil) - [2- (3-trifluoro-metil- 8 fenilamino) -tiazol-5-il] -metanona (Ejemplo 29) 3- [5- (4-Fluoro-benzoll) -tiazol-2- 66 ilamino] -benzonitrilo (Ejemplo 8) l-{3-[5- (2-Metil-benzoil) -tiazol-2- 86 ilamino] -fenil}-etanona (Ejemplo 61) Los compuestos tal como se describen anteriormente tienen los valores de CI50 por debajo de 1000 nM; los compuestos preferidos tienen valores de CI50 por debajo de 100 nM, particularmente por debajo de 10 nM. Los compuestos más preferidos tienen valores de CI50 por debajo de 2 nM. Estos resultados se han obtenido usando el anterior ensayo. Los compuestos de fórmula I y sus sales y ásteres farmacéuticamente aceptables se pueden usar como medicamentos (por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas) . Las preparaciones f rmacéuticas se pueden administrar internamente, tal como oralmente (por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas soluciones, emulsiones o suspensiones) , nasalmente por ejemplo en forma de esprais nasales) o rectalmente (por ejemplo en forma de supositorios) . No obstante, la administración también se puede efectuar parenteralmente, tal como intramuscularmente o intravenosamente (por ejemplo en forma de soluciones inyectables) . Los compuestos de fórmula I y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables se pueden procesar con adyuvantes orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente inertes, para la producción de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina duras. Lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales etc. Se pueden usar, por ejemplo como adyuvantes para comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina duras. Los adyuvantes apropiados para las cápsulas de gelatina blandasi son, por ejemplo aceites vegetales, ceras, grasas, sustancias semi-sólidas y polioles líquidos, etc. Los adyuvantes apropiados para la producción de soluciones y jarabes son por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc. Adyuvantes apropiados para soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc.
Adyuvantes apropiados para los supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-sólidos o líquidos, etc. Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, sustancias que aumentan la viscosidad, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Estos también pueden contener aún otras sustancias terapéuticamente valiosas. De acuerdo con la invención los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar para la prevención y tratamiento de artritis, enfermedades cardiovasculares, diabetes, insuficiencia renal y particularmente trastornos alimenticios y obesidad. Las dosis pueden variar dentro de amplios límites y serán, por supuesto, ajustadas a los requerimientos individuales en cada caso en particular. En general, en el caso de la administración oral una dosis diaria de alrededor de 0.1 mg a 20 mg por kg de peso corporal, preferiblemente alrededor de 0.5 mg a 4 mg por kg de peso corporal (por ejemplo alrededor de 200 mg por persona) , dividida preferiblemente en 1-3 dosis individuales, que pueden consistir, por ejemplo, de las mismas cantidades, deberían ser las apropiadas. Será, no obstante, claro que el limite superior se podrá exceder cuando se vea que es lo indicado. La invención se ilustra aquí mediante Ejemplos, que no tienen carácter limitante. E emplos Ejemplo A l-Dimetilaminometileno-3- (3-metnosulfonil-fenil) -tiourea A una solución de 7.47 g (36 mmol) de 3-metilsulfonil anilina hidrocloruro y 6.15 mi de diisopropiletilamina en 75 mi de THF se añadieron 5.87 g (36 mmol) de isotiocianato de benzoilo gota a gota y se dejó agitando a temperatura ambiente durante 1 h. Los volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se trató con éter dietilico. El precipitado se filtró, se secó y se disolvió en 100 mi de THF y 130 mi de metanol. Se añadieron 18 g (130 mmol) de carbonato potásico en 45 mi de agua y la mezcla se dejó agitando durante 24 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y diluyó con agua. El precipitado se filtró, se lavó con éster dietilico/etanol y se secó. El sólido bruto se disolvió en 50 mi de dimetilformamida dimetil acetal y se calentó durante 3 h a 90 °C. El precipitado se filtró, se lavó con THF y se secó para obtener 9.3 g (90%) del compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco. 1-H-R N (250MHz-DMSO-d6) : d = 10.75 (s, br, 1H, NH) , 8,78 (s, 1H, H-2), 8.57 (s, br, 1H, H-4), 7.72 (s, br, 1H, H-6), 7.53 (m, 2H, H-5 / N=CH) , 3.23 (s, 3H. CH3) , 3.17 (s, 3H, OCH3) , 3.09 (s, 3H, OCH3) . MS (m/e) 286.2 ( +H, 100%) Ejemplo B (2-Fluoro-fenil) - [2- ( 3-metanosulfonil-fenilamino) -tiazol-5-il] -metanona A una solución de 37 mg (0.13 mmol) de 1-dimetilaminometileno-3- (3-metanosulfonil-fenil) -tiourea en 0.33 mi de DMF se añadió 29 mg (0.13 mmol) de bromuro de 2-fluorofenacilo y la mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadieron 17 mg (0.13 mmol) de diisopropiletilamina y la mezcla se sometió a separación mediante CLAR preparativa en fase reversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua para obtener 38.5 mg (79%) del compuesto del titulo tras la evaporación de las fracciones del producto. 1-H-RMN (500 MHz-DMSO) : d = 8.31 (sr br, 1H, H-2), 7.88 (s, br, 1H, H-4), 7.78 (s, br, 1H, H-6) , 7.63 (m, 4H, H-5 / H-3' / H-6', tiazol-H), 7.37 (m, 2H, H-4' / H-5'), 3.37 (s, 3H, CH3) · MS (m/e) : 377.4 (M+H, 100%) Ejemplo C 1- (2-Ciano-piridin-4-il) -3-dimetilaminometileno-tiourea El compuesto del titulo, MS (m/e) : 234.2 (M+H, 100%), se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 a partir de 2-Ciano-piridin-4-il-amina . Ejemplo D l-Dimetilaminometilen-3- (3-ciano-fenil) -tiourea Una mezcla de 3 g (16.9 mmol) de 1- (3-Cianofenil) -2-tiourea y 20 mi de N, N-Dimetilformamida dimetil acetal se calentó a 100 °C durante 1 h. Tras la evaporación de los volátiles el precipitado se suspendió en DC , se filtró y se secó para obtener 3.56 g (91%) del compuesto del titulo. 1-H-RMN (400MHz-DMSO-d6) : d = 10.6 (s, br, 1H, H) , 8.76 (s, 1H, CH) , 8.10 (d, br, 2H, Ar-H) , 7.48 (s, br, 2H, Ar-H), 3.23 (s, 3H, CH3), 3.08 (s, 3H, CH3) .
Ejemplo E l-Dimetilaminometileno-3-piridin-3-il-tiourea El compuesto del titulo, MS (m/e) : 209.2 (M+H, 100%) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 a partir de piridin-3-il-tiourea y dimetilformamida dimetil acetal . Ejemplo F l-Dimetilaminometileno-3-piridin-4-il-tiourea El compuesto del titulo, MS (m/e) 209.2 (M+H, 100%), se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 a partir de piridin-4-il-tiourea y dimetilformamida dimetil acetal . Ejemplo G l-Dimetilaminometileno-3- (3-bromo-fenil) -tiourea El compuesto del titulo MS (m/e): 286.2 (M+Hr 100%), se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 a partir de 3-bromofenil-tiourea y dimetilformamida dimetil acetal . Ejemplo H l-Dimetilaminometileno-3- (3-acetil-fenil) -tiourea El compuesto del titulo, MS (m/e) : 250.3 (M+H, 100%) se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 4, a partir de 3 acetilfenil-tiourea y dimetilformamida dimetil acetal.
Ejemplo I l-Dimetilaminometileno-3- (3-acetil-fenil) -tiourea El compuesto del título, MS (m/e) : 222.3 (M+H, 100%), se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 a partir de 3-metilfenil-tiourea y dimetilformamida dimetil acetal .
Ejemplo J 2-Bromo-l- (3-etil-pirazin-2-il) -etanona dihidrobromuro A una solución de 6 g (40 mmol) de 1- (3-Etil-pirazin-2-il) -etanona en 21 mi de HBr (33%) y 7 mi de metanol se añadieron 2 mi (40 mmol) de bromo y la mezcla se calentó a 60°C durante 3 h. Tras eliminar los volátiles bajo presión reducida el residuo se lavó con éter dietílico y acetato de etilo. Se obtuvieron 6.4 g (41%) del compuesto del título en forma de sólido de color gris. MS (m/e) : 229.1 (M+H, 100%).
Ejemplo K 2-Bromo-l- (3-metil-pirazin-2-il) -etanona dihidrobromuro El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 4 a partir de 1- (3-Metil-pirazin-2-il) -etanona y HBr / bromo y un rendimiento del 55% en forma de un sólido de color gris. MS (m/e) : 215.0 (M+H, 100%).
Ejemplo L 2-Bromo-l- (4-metil-piridin-3-il) -etanona hidrobromuro El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 4 1- (4-metil-piridin-3-il) -etanona y HBr / bromo en un rendimiento del 85% en forma de un sólido de color gris. MS: (m/e) : 214.0 (M+H, 100%).
Ejemplo M 2-Bromo-l- (2-etil-fenil) -etanona A una solución de 15.2 g (88 mmol) de dibrometano en 120 mi de THF a -75 °C se añadió 44 mi (88 mmol) de una solución 2M de LDA en THF y a continuación 6.57 g (40 mmol) de etil-benzoato de metilo en 80 mi 'de THF. 37.5 mi de una solución 1.6 de n-butil litio en n-hexano se añadió y tras 30 min. la mezcla se trató cuidadosamente por debajo de -65 °C con 35 mi de HC1 (37%) . La mezcla se lavó con agua y NaHC03 ac. y la fase orgánica se secó con MgS0 , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna de sílice eluyendo con acetato de etilo / hexano 1:9 dos veces para obtener 3.8 g (41%) del compuesto del título en forma de aceite de color amarillo, MS (m/e) : 227.1 (M+H, 100). Ejemplo N 3-Tioureido-bencenosulfonamida Una solución de 10 g (48 mmol) de 3-amino-bencenosulfonamida hidrocloruro en 100 mi de THF y 8.2 mi (48 mmol) de N, -Diisopropiletilamina se trató con 6.45 mi (48 mmol) de isotiocianato de benzoilo y se dejó agitando a temperatura ambiente. Tras la evaporación a sequedad el residuo se suspendió en éter dietilico. El precipitado se filtró, se secó y se suspendió en 130 mi de metanol y 100 mi de THF. Se añadió K2CO3 (130 mmol) en 45 mi de agua y la mezcla se dejó agitando durante 60 h a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se trató con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con 2SO4 se filtraron y se evaporaron a sequedad. Tras suspender el residuo en éter dietilico, la filtración y el secado dieron 8.4 g (76%) del compuesto del titulo obtenido en forma de sólido de color blanco. 1-H-RMN (300MHz-DMSO-d6) : d = 10.0 (s, br, 2H, NH2) , 7.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H, H-2(, 7.71 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.7 Hz, 1H, H-4), 7.56 (m, 2H, H-5 / H-6) , 7.36 (s, br, 2H, NH2) . MS (m/e) : 233.1 (M+H, 100%) Ejemplo O N-Dimetilaminometileno-3- (3-dimetilaminometileno-tioureido) -bencenosulfonamida Una mezcla de 2.3 g (9.9 mmol) de 3-tioureido-bencenosulfonamida y 17 mi de N, -Dimetilformamida dimetil acetal se calentó durante 2 h a 90 °C. El precipitado se filtró de lavado con DCM/éter dietilico 1:3 y se secó para obtener 2.8 g (82%) del compuesto del titulo. 1-H-RMN (3O0MHz-DMSO-d6) : d = 10.7 (s, br, 2H, NH2) , 8.77 (s, 1H, CH) , 8.37 (s, br, 1H, CH) , 8.17 (s, br, 1H, H-2) , 7.58 (m, 1H, H-4), 7.40 (m, 2H, H-5 / H-6) . MS (m/e) : 340.2 (M+Hf 100%). Ejemplo P 3- (5-Benzoil-tiazol-2-ilamino) -bencenosulfonamida Una mezcla de 44 mg (0.13 mmol) de N-dimetilarainometileno-3- (3-dimetilaminometileno-tioureido) -bencenosulfonamida y 26 mg (0.13 mmol) de bromuro de fenacilo en 0.8 mi de DMF se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Se añadieron 0.12 mi de HC1 (37%) y la mezcla se agitó durante 69 h a 100 °C. Tras la adición de 0.12 mi de N, -Diisopropiletilamina la mezcla se sometió a separación mediante CLAR preparativa en fase reversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo / agua. La evaporación de las fracciones del producto proporcionaron 6 mg (13%) del compuesto del titulo. 1-H-RMN (500MHz-DMS0) : d = 11.25 (s, br, 1H, NH) , 8.25 (s, 1H, H-2), 7.90 (s, 1H, tlazol H) , 7.85 (m, 3H, F) , 7.60 (m, 5H, Ph) , 7.40 (s, br, 2H, NH2) . MS (m/e) : 358 ( -H, 100%) . Ejemplo Q (Ejemplo 111 en la tabla) 3- [4-Metil-5- (2-trifluorometil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -benzonitrilo A una mezcla de 801 mg (5 mmol) 3-cianofenil-tioisocianato en 5 mi de 1N NaOH a 0°C se añadieron 472 mg de acetamidina hidrocloruro en 10 mi de THF y se dejó agitando a 0°C durante 16 h. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron con MgS04 y se evaporaron a sequedad. EL residuo se purificó por cromatografía flash en columna en sílice eluyendo con acetato de etilo / ciclohexano 1:2 para obtener 510 mg (47%) de 1-(1-Amino-etilideno) -3- (3-ciano-fenil) -tiourea . (MS (m/e) : 219.2 (M+H, 100%). Una mezcla de 50 mg (0.23 mmol) 1-(1-Amino-etilideno) -3- (3-ciano-fenil) -tiourea, 92 mg (0.345 mmol) de 2-Bromo-l- (2-trifluorometil-fenil) -etanona y 48 ul de trietilamina en 1 mi de etanol se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Las mezclas se diluyeron con metanol y se sometieron directamente a separación por CLAR preparativa en fase reversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo / agua. La evaporación de las fracciones del producto proporcionaron 10.4 mg (12%) del compuesto del título. MS (m/e : 386.2 (M-H, 100%) . De acuerdo con el Ejemplo B otros derivados de aminotiazol se han sintetizado a partir de 1-dimetilaminometileno-tioureas y a-bromocetonas . Los resultados están comprendidos en la siguiente lista que abarca del Ejemplo 1 al Ejemplo 97 y Ejemplo 112. De acuerdo con el Ejemplo P otros derivados de aminotiazol se han sintetizado a partir de 1-dimetilaminometileno-tioureas y ot-bromocetonas . Los resultados están comprendidos en la siguiente lista que abarca del Ejemplo 98 al Ejemplo 110.
Sintetizado a partir de PM Nombre Masa 1-Dimeti1aminometi1en-3- 355. 4 3- [5- (Naftalen-2- 354.2 (3-ciano-fenil) -tiourea y carbonil) -tiazol- -H 2-Bromo-l-naftalen-2-il- 2-ilamino] -etanona (disponible benzonitrilo comercialmente) l-Dimetilaminometilen-3- 305. 4 3- (5-Benzoil- 304.1 (3-ciano-fenil) -tiourea y tiazol-2- M-H bromuro de fenacilo ilamino) -(disponible benzonitrilo comercialmente) l-Dimetilaminometilen-3- 319. 4 3-[5-(4-Metil- 318.2 (3-ciano-fenil) -tiourea y benzoil) -tiazol- M-H 2-Bromo-l-p-tolil-etanona 2-ilamino] -(disponible benzonitrilo comercialmente) l-Dimetilaminometilen-3- 358. 4 [2-(3- 357.1 (3-metanosulfonil-fenil) - Metansulfonil- M-H tiourea y bromuro de fenilamino) -fenacilo (disponible tiazol-5-comercialmente) il] fenil-metanona Sintetizado a partir de PM Nombre Masa l-Dimetilaminometilen-3- 310. 4 2- (3-Metoxi- 30.9.1 (3-metoxi-fenil) -tiourea fenilamino- M-H (US 532348) y bromuro de tiazol-5-il]-fenacilo (disponible fenil-metanona comercialmente) l-Dimetilaminometilen-3- 348. 3 Fenil-[2- (3- 349.3 trifluorometil-fenil) - trifluorometil- M+H tiourea (disponible fenilamino) -comercialmente) y bromuro tiazol-5-il] -de fenacilo (disponible metanona comercialmente) l-Dimetilaminometilen-3- 335. 4 3- [5- (3- etoxi- 334.2 (3-ciano-fenil) -tiourea y benzoil) -tiazol- M-H 2-Bromo-l- (3-metoxi- 2-ilamino] -fenil) -etanona (disponible benzonitrilo comercialmente) l-Dimetilaminometilen-3- 323. 4 3- [5- (-Flúor- 322.2 (3-ciano-fenil) -tiourea y benzoil) -tiazol- M-H 2-Bromo-l- (4-fluoro- 2-il] amino] -fenil) -etanona (disponible benzonitrilo comercialmente) Sintetizado a partir de PM Nombre Masa 1-Dimetilaminometilen-3- 339.8 3-"5- (4-Floro- 338.1 (3-ciano-fenil) -tiourea y benzoil) -tiazol- M-H 2-Bromo-l- (4-fluoro- 2-ilamino] -fenil) -etanona (disponible benzonitrilo comercialmente) l-Dimetilaminometilen-3- 367.2 [2- (3,5-Dicloro- 365.0 (3, 5-dicloro-fenil) - fenilamino) - M-H tiourea (disponible tiazol-5-il]- (2-comercialmente) y 2- fluoro-fenil) -Bromo-1- (2-fluoro-fenil) - metanona etanona (disponible comercialmente) l-Dimetilaminometilen-3- 383.7 (2-Cloro-fenil) - 383.1 (3, 5-dicloro-fenil) - [2- (3, 5-dicloro- M-H tiourea (disponible fenilamino) -comercialmente) y 2- tiazol-5-il] -Bromo-1- (2-cloro-fenil) - metanona etanona (disponible comercialmente) 1-Dimetilaminometilen-3- 384.3 3- [5- (4-Bromo- 384.1 (3-ciano-fenil) -tiourea y benzoil) -tiazol- M-H 2-Bromo-l- (4-bromo- 2-ilamino] -fenil) -etanona (disponible benzonitrilo comercialmente) Sintetizado a partir de P Nombre Masa 1-Dimetilaminometilen-3- 339.8 3- [5- (3-Cloro- 338.1 (3-ciano-fenil) -tíourea y benzoil) -tiazol- M-H 2-Bromo-l- (3-clorofenil) - 2-ilamino] -etanona (disponible benzonitrilo comercialmente) 1-Dimetilaminometilen-3- 323.4 3- [5- (2-Flúor- 322.2 (3-ciano-fenil) -tíourea y benzoil) -tiazol- M-H 2-Bromo-l- (2-fluoro- 2-ilamino] -fenil) -etanona (disponible benzonitrilo comercialmente) 1-Dimetilaminometilen-3- 323.4 3- [5- (3-Flúor- 322.3 (3-ciano-fenil) -tiourea y benzoil) -tiazol- M-H 2-Bromo-l- (3-fluoro- 2-ilamino] -fenil) -etanona (disponible benzonitrilo comercialmente) 1-Dimetilaminometilen-3- 335.4 3- [5- (2-Metoxi- 334.2 (3-ciano-fenil) -tiourea y benzoil) -tiazol- M-H 2-Bromo-l- (2-metoxi- 2-ilamino] -fenil) -etanona (disponible benzonitrilo comercialmente) l-Dimetilaminometilen-3-(3- 373.4 3-[5- (3-trifluoro- 372.2 ciano-fenil) -tiourea y 2- metil-benzoil)- M-H Bromo-1- (3-trifluoro- tiazol-2-ilamino]-metilfenil) -etanona (WO0144201) benzonitrilo Sintetizado a partir de P Nombre Masa l-Dimetilaminometilen-3- 339.8 3- [5- (2-cloro- 338.0 (3-ciano-fenil) -tiourea y benzoil) -tiazol- M-H 2-Bromo-l- (2-cloro- 2-ilamino] -fenil) -etanona (disponible benzonitrilo comercialmente) l-Dimetilaminometilen-3- 384.3 3- [5- (3-Bromo- 384.1 (3-ciano-fenil) -tiourea y benzoil) -tiazol- M-H 2-Bromo-l- (3-bromo- 2-ilamino) -fenil) -etanona (disponible benzonitrilo comercialmente) 1-Dimetilaminómetilen-3- 332.8 [2- (4-cloro- 332.2 ,( 4-cloro-fenil) -tiourea fenilamino) - M+H (disponible tiazol-5-il] - (2-comercialmente) y 2- fluoro-fenil) -Bromo-1- (2-fl oro-fenil) - metanona etanona (disponible comercialmente) l-Dimetilaminometilen-3- 349.2 (2-Cloro-fenil) - 349.2 (4-cloro-fenil) -tiourea [2- (4-cloro- M+H (disponible fenilamino) -comercialmente) y 2- tiazol-5-il] -Bromo-1- ( -cloro-fenil) - metanona etanona (disponible comercialmente) Sintetizado a partir de PM Nombre Masa l-Dimetilaminometilen-3- 362. 4 p-Tolil-[2-(3- 363. 1 (3-trifluorometil-fenil) - trifluorometil- M+H tiourea (disponible fenilamino) -comercialmente) y 2- tiazol-5-Bromo-1- (4-metil-fenil) - il]metanona etanona (disponible comercialmente) l-Dimetilaminometilen-3- 366. 3 (4-Fluoro-fenil) - 367. 1 (3-trifluorometil-fenil) - [2-(3- M+H tiourea (disponible trifluorometil-comercialmente y 2-Bromo- fenilamino) -1- (4-fluoro-fenil) etanona tiazol-5-il] - (disponible metanona comercialmente) l-Dimetilaminometilen-3- 378. 4 (3-Metoxi-fenil) - 383. 2 (3-trifluorometil-fenil) - [2-(3- M+H tiourea (disponible trifluorometil-comercialmente) y 2- fenilamino) -Bromo-1- (3-metoxi-fenil) - tiazol-5-il] -etanona (disponible metanona comercialmente) Sintetizado a partir de PM Nombre Masa l-Dimetilaminometilen-3- 382.8 (3-Cloro-fenil) - 383.2 (3-trifluorometil-fenil) - [2-(3- M+H tiourea (disponible trifluorometil-comercialmente) y 2- fenilamino) -Bromo-1- (3-cloro-fenil) - tiazol-5-il] -etanona (disponible metanona comercialmente) l-Dimetilaminometilen-3- 366.3 (2-Fluoro-fenil) - 367.1 (3-trifluorometil-fenil) - [2- (3-trifluoro- M+H tiourea (disponible metil-fenil-comercialmente y 2-Bromo- amino) -tiazol-5-1- (2-fluoro-fenil) etanona il] -metanona (disponible comercialmente) l-Dimetilaminometilen-3- 366.3 (3-Fluoro-fenil) - 367.1 (3-trifluorometil-fenil) - [2-(3-trifluoro- M+H tiourea (disponible metil-fenil-comercialmente) y 2- amino) -tiazol-5-Bromo-1- (3-fluor-fenil) - il] -metanona etanona (disponible comercialmente) Sintetizado a partir de PM Nombre Masa l-Dimetilaminometilen-3- 378.4 (2-Metoxi-fenil) - 379.2 (3-trifluorometil-fenil) - [2- (3-trifluoro- M+H tiourea (disponible metil-fenil-come cialmente) y 2- amino) -tiazol-5-Bromo-1- (2-metoxi-fenil) - il] -metanona etanona (disponible comercialmente) l-Dimetilaminometilen-3- 382.8 (2-Cloro-fenil) - 383.1 (3-trifluorometil-fenil) - [2- (3-trifluoro- M+H tiourea (disponible metil-fenil-comercialmente y 2-Bromo- amino) -tiazol-5-1- (2-cloro-fenil) etanona il] -metanona (disponible comercialmente) l-Dimetilaminometilen-3- 427.2 (3-Bromo-fenil) - 427.2 (3-trifluorometil-fenil) - [2- (3-trifluoro- M+H tiourea (disponible metil-fenil-comercialmente) y 2- amino) -tiazol-5-Bromo-1- (3-bromo-fenil) - il] -metanona etanona (disponible comercialmente) Sintetizado a partir de PM Nombre Masa l-Dimetilaminometilen-3- 295.4 [2- (Piridin-4- 296.2 piridin-4-il-tiourea ilamino) -tiazol- M+H (disponible 5-il] -o-tolil-comercialmente) y 2- metanona Bromo-1- (2-metil-fenil) -etanona ( O9907666) l-Dimetilaminometilen-3- 350.2 (2, 4-Dicloro- 350.2 piridin-4-il-tiourea y 2- fenil)-[2- M+H Bromo-1- (2, 4-dicloro- (piridin-4-fenil) etanona (disponible ilaraino) -tiazol-comercialmente) 5-il] -metanona l-Dimetilaminometilen-3- 309.4 (2, 4-Dimetil- 310.2 piridin-4-il-tiourea y 2- fenil)-[2~ M+H Bromo-1- (2, 4-dimetil- (piridin-4-fenil) -etanona (disponible ilamino) -tiazol-comercialmente) 5-il] -metanona l-Dimetilaminometilen-3- 326.3 (2-Witro-fenil)- 327.2 piridino-4-il-tiourea y [2- [piridin-4- M+H 2-Bromo-l- (2-nitro- ilamino) -tiazol-fenil) -etanona 5-il] -metanona (disponible comercialmente) Sintetizado a partir de PM Nombre Masa l-Dimetilaminometilen-3- 306. 3 3- [5- (Piridin-2- 307 2 (3-ciano-fenil) -tiourea y carbonil) -tiazol- M+H 2-Bromo-l-piridin-2-il- 2-ilamino] -etanona (disponible benzonitrilo comercialmente) l-Dimetilaminometilen-3- 306. 3 3- [5- (Piridin-4- 307. 2 (3-ciano-fenil) -tiourea y carbonil) -tiazol- M+H 2-Bromo-l-piridin-3-il- 2-ilamino] -etanona (disponible benzonitrilo comercialmente) l-Dimetilaminometilen-3- 306. 3 3- [5- (Piridin-4- 307. 2 (3-ciano-fenil) -tiourea y carbonil) -tiazol- M+H 2-Bromo-l-piridin-4-il- 2-ilamino] -etanona (disponible benzonitrilo comercialmente) l-Dimetilaminometilen-3- 319. 4 3- [5- (2-Metil- 320. 3 (3-ciano-fenil) -tiourea y benzoil) -tiazol- M+H 2-Bromo-l- (2-metil- 2-ilamino] -fenil) -etanona (WO9907666) benzonitrilo 1-Dimetilaminometilen-3- 311. 4 3-(5- 312. 2 (3-ciano-fenil) -tiourea y Ciclobeznocarboni M+H 2-Bromo-l- (ciclohexil) - lo-tiazol-2-etanona (WO9940088) ilamino) - benzonitrilo Sintetizado a partir de PM Nombre Masa l-Dimetilaminometilen-3- 374. 3 3-[5-(2,4- 374.2 (3-ciano-fenil) -tiourea y Dicloro-benzoil) - M+H 2-Bromo-l- (2, 4-dicloro- tiazol-2-fenil) -etanona ilamino] -(disponible benzonitrilo comercialmente) l-Dimetilaminometilen-3- 333. 4 3-[5-(2,4- 334.2 (3-ciano-fenil) -tiourea y Dimetil-benzoil) - M+H 2-Bromo-l- (2, 4-dimetil- tiazol-2-fenil) -etanona ilamino] -benzo(disponible nitrilo comercialmente) 1-Dimetilaminometilen-3- 350. 4 3- [5- (2-Nitro- 351.3 (3-ciano-fenil) -tiourea y benzoil) -tiazol- M-H 2-Bromo-l- (2-nitro- 2-ilamino] -fenil) -etanona (disponible benzonitrilo comercialmente) l-Dimetilaminometilen-3- 328. 4 [2-Fluoro-fenil) - 327.2 (3-metoxi-fenil) -tiourea [2- (3-metoxi- M-H (US4532348) y 2-Bromo-l- fenilamino) -(2-fluoro-fenil) - tiazol-5-il] -etanona (disponible metanona comercialmente) Sintetizado a partir de PM Nombre Masa l-Dimetilaminometilen-3- 324.4 [2- (3-Metoxi- 323.3 (3-metoxi-fenil) -t ourea fenilamino) - M-H (US4532348) y 2-Bromo-l- tiazol-5-il] -o- (2-metil-fenil) -etanona tolil-metanona (WO9907666) l-Dimetilaminometilen-3- 338.4 (2,4-Dimetil- 337.1 (3-metoxi-fenil) -tiourea fenil)-[2-(3- M+H (US4532348) y 2-Bromo-l- metoxi- (2, 4-dimetil-fenil) - fenilamino) -etanona (disponible tiazol-5-il] -comercialmente) metanona l-Dimetilaminometilen-3- 355.4 [2- (3-Metoxi- 354.1 (3-metoxi-fenil) -tiourea fenilamino) - M-H (US4532348) y 2-Bromo-l- tiazol-5-il] - (2-(2-nitro-fenil) - nitro-fenil) -etanona (disponible metanona comercialmente) l-Dime.tilaminometilen-3- 349.3 Piridin-4-il- [2- 348.2 (3-trifluorometil-fenil) - (3-trifluoro- M-H tiourea (disponible metil-fenil-comercialmente) y 2- amino) -tiazol-5-Bromo-l-piridin-4-il- il] -metanona etanona (disponible comercialmente) Sintetizado a partir de PM Nombre Masa 1- Dimetilaminometilen-3- (3- 362. 4 o-Tolil- [2- (3~ 361.1 trifluorometil-fenil) -tiourea trif luorometil- M-H (disponible ccmercialmente) y f enilamino) - 2- Bromo-l- (2-metil-f enil) - tiazol-5-il] -etanona (disponible metanona comercialmente ) 1- Dimetilamincmetilen-3- (3- 354. 4 Ciclohexil- [2- (3- 353.2 trifluorometil-f enil) -tiourea trif luorometil- M-H (disponible comercialmente) y f enilamino) - 2- Bromo-l- (ciclohexil) -etanona tiazol-5-il] -(disponible ccmercialmente) metanona 1- Dimetilamincmetilen-3- (3- 417.2 (2 , 4-Dicloro- 417 .2 trifluorometil-fenil) -tiourea fenil) - [2- (3- M-H (disponible comercialmente) y trif luorometil- 2- Bromo-l- (2, -dicloro-fenil) - f enilamino) -etanona (disponible tiazol-5-il] -comercialmente ) metanona l-Dimetilaminometilen-3- 376. 4 (2 , -Dimetil- 375.3 (3-trifluorometil-fenil) - f enil) - [2- (3- M-H tiourea (disponible trif luorometil-comercialmente) y 2- f enilamino) -Bromo-1- (2 , 4-m.etil- tiazol-5-il] -fenil ) -etanona (disponible metanona comercialmente) Sintetizado a partir de PM Nombre Masa l-Dimetilaminometilen-3- 393.3 (2-Nitro-fenil) - 392. 1 (3-trifluorometil-fenil) - [2-(3- M-H tiourea (disponible co- trifluorometil-mercialmente) y 2-Bromo- fenilamino) - 1- (2-nitro-fenil) -etanona tiazol-5-il] - (disponible comercial- metanona mente) l-Dimetilaminometilen-3- 316.3 (2-Fluoro-fenil) - 317. 2 (3-fluoro-fenil) -tiourea [2- (3-fluoro- M+H (disponible comercial- fenilamino) -mente) y 2-Bromo-l- (2- tiazol-5-il] -fluoro-fenil) -etanona metanona (disponible comercial-mente) l-Dimetilaminometilen-3- 312.4 [2- (3-Fluoro- 313. 2 (3-fluoro-fenil) -tiourea fenilamino) - M+H (disponible comercialmen- tiazol-5-il] -o-te y 2-Bromo-l- (2-metil- tolil-metanona fenil) -etanona (WO9907666) l-Dimetilaminometilen-3- 332.8 (2-Cloro-fenil) - 333. 2 (3-fluoro-fenil) -tiourea [2- (3-fluoro- M+H (disponible comercialmen- fenilamino) -te) y 2-Bromo-l- (2-cloro- tiazol-5-il] -fenil) -etanona (disponimetanona ble comercialmente) No. Sintetizado a partir de PM Nombre Masa 56 l-Dimetilandnometilen-3- (3- 359.2 {2 - (3-Bromo- 361.1 bromo-fenil) -tiourea y bromuro f enilamino) - +H de fenacilo (disponible tiazol-5-il] - comercialmente ) fenil-metanona 57 l-Diitietilaminometilen-3- (3- 373.3 [2- (3-Bromo- 373.1 bromo-fenil) -tiourea y 2- f enilamino) - M+H Bromo-1- (2-metil-fenil) - tiazol-5-il] -o- etanona (WO9907666) tolil-metanona 58 1- Dimetilaminometilen-3- 393.7 [2- (3-Bromo- 393.4 (3-bromo-f enil) -tiourea y f enilamino) - M+H 2- Bromo-l- (2-cloro- tiazol-5-il]-(2- fenil) -etanona (disponible cloro-f enil) - comercialmente ) metanona 59 1- Dimetilaminometilen-3- 387.3 [2- (3-Bromo- 387.2 ( 3-bromo-f enil ) -tiourea y f enilamino) - M+H 2- Bromo-l- (2, 4-dimetil- tiazol-5-il] - f enil) -etanona (disponible [2, 4-dimetil- comercialmente ) fenil) -metanona 60 l-Dimetilaminometilen-3- 340.4 1- {3-[5-(2-Flúor- 341.2 (3-acetil-f enil) -tiourea benzoil) -tiazol- M+H y 2-Bromo-l- (2-fluoro- 2- ilamino] - fenil) -etanona f enil } -etanona (disponible comercialmente ) Sintetizado a partir de P Nombre Masa l-Dimetilaminometilen-3- 336.4 l-{3-[5-(2-Metil- 337. 2 (3-acetil-fenil) -tiourea benzoil) -tiazol- M+H y 2-Bromo-l- (2-metil- 2-ilamino] -fenil) -etanona fenil}-etanona (WO9907666) 1-Dimetilaminometilen-3- 356.8 l-{3-[5-(2-Cloro- 357. 2 (3-acetil-fenil) -tiourea benzoil) -tiazol- M+H y 2-Bromo-l- (2-fluoro- 2-ilamino] -fenil) -etanona (disponible fenil}-etanona comercialmente) l-Dimetilaminometilen-3- 350.4 l-{3-[5-(2,4- 351. 3 (3-acetil-fenil) -tiourea Dimetil-benzoil) - M+H y 2-Bromo-l- (2, 4-dimetil- tiazol-2-fenil) -etanona (disponible ilamino] -fenil}-comercialmente) etanona 1-Dimetilaminometilen-3- 299.3 (2-Fluoro-fenil) - 300. 4 pirido-3-il-tiourea y (2- [2- (piridino-3- M-H Bromo-1- (2-fluoro-fenil) - ilamino) -tiazol-etanona (disponible 5-il] -metanona comercialmente) Sintetizado a partir de P Nombre Masa l-Dimetilaminometilen-3- 295.4 [2- (Piridin-3- 296 3 piridin-3-il-tiourea y 2- ilamino) -tiazol- M+H Bromo-1- (2-metil-fenil) - 5-il]-o-tolil-etanona (WO990766) metanona l-Dimetilaminoirtetilen-3- 315.8 (2-Cloro-fenil- 316. 2 piridin-3-il-tiourea y 2- [2- (piridin-3- M+H Bromo-1- (2-cloro-fenil) - ilamino) -tiazol-etanona (disponible 5-il] -metanona comercialmente) Dihidrobromuro de 1- 321.4 3- [5- (3- etil- 320. 2 Dimetilaminometilen-3- (3- pirazin-2- M-H ciano-fenil) -tiourea y 2- carbonilo) -Bromo-1- (3-metil-pirazin- tiazol-2- 2-il) -etanona ilamino] - benzonitrilo Dihidrobromuro de 1- 335.4 3- [5- (3-Etil- 334 2 Dimetilaminometilen-3- (3- pirazin-2- M-H ciano-fenil) -tiourea y 2- carbonil) -tiazol- Bromo-1- (3-metil-pirazin- 2-ilamino] -2-il) -etanona benzonitrilo Sintetizado a partir de PM Nombre Masa l-Dimetilamincmetilen-3- (3- 325. 4 3- [5- (3-Metil- 324 .2 ciano-fenil)-tiourea y 2- tiofen-2-carbonil) - M-H Bramo-1- (3-metil-tiofen-2-il) - tiazol-2-ilamino] -etanona (EO432040) enzonitrilo l-Dimetilamincmetilen-3- (3- 333. 4 3- [5- (2-Etil- 332.2 ciano-fenil) -tiourea y 2- benzoil) -tiazol-2- M-H Bromo-1- (2-etil-fenil) etanona ilamino] -benzonitrilo l-Dimetilaminometilen-3- (3- 373. 4 3- [5- (2-Trif luoro- 372 .2 ciano-fenil) -tiourea y 2- metil-benzoil) - M-H Bromo-1- (2-trifluoro-metil- tiazol-2-ilamino] -fenil) -etanona (SP432040) benzonitrilo l-Dimetilaminometilen-3- 320. 4 3- [ 5- (3- etil- 319.1 (3-ciano-f enil) -tiourea y piridino-2- M-H 2-Bromo-l- ( 3-metil- carbonil ) -tiazol-piridin-2-il ) -etanona 2-ilamino] - (WO9935130 ) benzonitrilo l-Dimetilaminometilen-3- 320. 4 3- [ 5- (2-Metil- 319.2 (3-ciano-f enil) -tiourea y piridin-3- M-H 2-Bromo-l- (2-metil-piri- carbonil) -tiazol-din-3-il ) -etanona 2-ilamino] - ( J . Heterocycl . Chem .1978 , benzonitrilo 15 , 217 ) No. Sintetizado a partir de PM Nombre Masa 74 1-Dimetilaminometilen-3- 339.4 3-[5-(2,5- 338.1 (3-ciano-fenil) -tiourea y Dimetil-tiofen-3- M-H 2-Bromo-l- (2, 5-dimetil- carbonil) -tiazol- tiofen-3-il) -etanona 2-ilamino] - (W09921845) benzonitrilo 75 1-Dimetilaminometilen-3- 368.4 (3-Metil-tiofen- 367.1 (3-trifluorometil-fenil) - 2-il)-[2-(3- M-H tiourea' (disponible trifluorometil- comercialmente) y 2- fenilamino) - Bromo-1- (3-metil-tiofen- tiazol-5-il] - 2-il) -etanona (EO432040) metanona 76 l-Dimetilaminometilen-3- 376.4 (2-Etil-fenil) - 375.3 (3-trifluorometil-fenil) - [2-(3- M-H' tiourea (disponible trifluorometil- comercialmente) y 2— fenilamino) - Bromo-1- (2-etil-fenil) - tiazol-5-il] - etanona metanona 77 l-Dimetilaminometilen-3- 416.3 (2-Trifluoro415.2 (3-trifluorometil-fenil) - metil-fenil) - [2- M-H tiourea (disponible (3-trifluorome- comercialmente) y 2- til-fenilamino) - Bromo-1- (2-trifluorometiazol-5-il] - til-fenil) -etanona metanona (EP432040) No. Sintetizado a partir de PM Nombre Masa 78 l-Dimetilaminometilen-3- 363.4 (3-Metil-piridin- 362 1 (3-trifluorometil-fenil) - 2-il)-[2- (3- M-H tiourea (disponible trifluorometil- comercialmente) y 2- fenilamino) - Bromo-1- (3-metil-piridin- tiazol-5-il] - 2-il) -etanona ( O9935130) metanona 79 l-Dimetilaminometilen-3- 382.4 (2, 5-Dimetil- 381. 2 (3-trifluorometil-fenil) - tiofeno-3-il) -[2- M+H tiourea (disponible (3-trifluoro- comercialmente) y 2- metil-fenil- Bromo-1- (2 , 5-dimetil— amino) -tiazol-5- tiofeno-3-il) -etanona il] -metanona (W09921845) 80 l-Dimetilaminometilen-3- 308.4 o-Tolil-(2-m- 307 2 (3-metil-fenil) -tiourea y tolilamino- M-H 2-Bromo-l- (2-metil- tiazol-5-il) - fenil) -etanona (WO9907666) metanona 81 l-Dimetilaminometilen-3- 322.4 (2-Etil-fenil) - 321 2 (3-metil-fenil) -tiourea (2-m-tolilamino- M-H (ÜS4532348) y 2-Bromo-l- tiazol-5-il) - (2-etilo-fenil) -etanona metanona No. Sintetizado a partir de PM Nombre Masa 82 1-Dimetilaminometilen-3- 362.4 (2-m-Tolilamino- 361.0 (3-metil-fenil) -tiourea y tiazol-5-il) - (2- M-H 2-Bromo-l- (2- trifluorometil- trifluorometil-fenil) - fenil) -metnaona etanona (EP432040) 83 1-Dimetilaminometilen-3- 312.4 (2-Fluoro-fenil) - 311.1 (3-metil-fenil) -tiourea y (2-m-tolilamino- M-H 2-Bromo-l- (2-fluoro- tiazol-5-il) - fenil) -etanona metanona (disponible comercial- mente) 84 1-Dimetilaminometilen-3- 328.8 (2-Cloro-fenil) - 327.1 (3-metil-fenil) -tiourea y (2-m-tolilamino- M-H 2-Bromo-l- (2-cloro- tiazol-5-il) - fenil) -etanona (disponible metanona comercialmente) 85 1-Dimetilaminometilen-3- 324.4 (2- etoxi-fenil) - 323.2 (3-metil-fenil) -tiourea y (2-m-tolilamino- M-H 2-Bromo-l- (2-metoxi- tiazol-5- fenil) -etanona (disponible il)metanona comercialmente) Sintetizado a partir de P Nombre Masa 1-Dimetilaminometilen-3- 328.5 (2, 5-Dimetil- 327.2 (3-metil-fenil) -tiourea y tiofeno-3-il) - (2- M-H 2-Bromo-l- (2, 5-dimetil- m-tolilamino-tiofeno-3-il) ) -etanona tiazol-5-il) -(W09921845) metanona l-Dimetilaitiinometilen-3- 372.5 [2-(3- 371.1 (3-metanosulfonil-fenil) - etansulfonil- M-H tiourea y 2-Bromo-l- (2- fenilamino) -metil-fenil) -etanona tiazol-5-il] -o-(WO9907666) tolil-metanona l-Dimetilaminometilen-3- 386.5 82-Etil-fenil) - 385.1 (3-metanosulfonil-fenil) - [2-(3- M-H tiourea y 2-Bromo-l- (2- metansulfonil-etil-fenil) -etanona fenilamino) - tiazol-5-il] - metanona l-Dimetilaminometilen-3- 426.4 [2-(3- 425.2 (3-metanosulfonil-fenil) - Metansulfonil- M-H tiourea y 2-Bromo-l- (2- fenilamino) -trifluorometil-fenil) - tiazol-5-il]- (2-etanona (EP432040) trifluorometil- fenil) -metanona No. Sintetizado a partir de PM Nombre Masa 90 l-Dimetilaminometilen-3- 392. 9 (2-Cloro-fenil) - 391.0 (3-metanosulfonil-fenil) - [2-(3- M-H tiourea y 2-Bromo-l- (2- metanosulfonil- cloro-fenil) -etanona fenilamino) - (disponible tiazol-5-il] - comercialmente) metanona 91 l-Dimetilaminometilen-3- 373. 5 [2- (3-Metanosul- 3721. (3-metanosulfonil-fenil) - fonil-fenilM-H tiourea y 2-Bromo-l- (4- amino) -tiazol-5- metil-piridino-3-il) - il] - (4-metil- etanona piridino-3-il) - metanona 92 l-Dimetilaminometilen-3- 392. 5 (2, 5-Dimetil- 391.0 (3-metanosulfonil-fenil) - tiofeno-3-il) - [2- M-H tiourea y 2-Bromo-l- (2, 5- (3-metanosulfo- dimetil-tiofeno-3-il) - nil-fenilamino) - etanona ( 09921845) tiazol-5-il] - metanona 93 1- (2-Ciano-piridin-4-il) - 334. 4 4-[5-(2-Etil- 333.1 3-dimetilaminometilen- benzoil) -tiazol- M-H tiourea y 2-Bromo-l- (2- 2-ilamino] - etil-fenil) -etanona piridin-2- carbonitrilo No. Sintetizado a partir de PM Nombre Masa 94 1- (2-Ciano-piridin-4-il) - 321.4 4- [5- (3-Metil- 320.2 3-dimetilaminometilen- piridin-2- M-H tiourea y 2-Bromo-l- (3- carbonil) -tiazol- metil-piridin-2-il) - 2-ilamino] - etanona ( O9935130) piridin-2- carbonitrilo 95 1- (2-Ciano-piridin-4-il) - 320.4 4- [5- (2-Metil- 319.1 3-dimetilaminometilen- benzoil) -tiazol- M-H tiourea y 2-Bromo-l- (2- 2-ilamino] - metil-fenil) -etanona piridin-2- (WO9907666) carbonitrilo 96 1- (2-Ciano-piridino-4- 340.8 4-[5-(2-Cloro- 339.0 il) -3-dimetilamino- benzoil) -tiazol- M-H metilen-tiourea y 2- 2- lamino] - Bromo-1- (2-cloro-fenil) - piridin-2- etanona (disponible carbonitrilo comercialmente) 97 1- (2-Ciano-piridino-4- 324.3 4- [5- (2-Fluoro- 323.3 il) -3-dimetilamino- benzoilo) -tiazol- M-H ¦ metilen-tiourea y 2- 2-ilamino] - Bromo-1- (2-fluoro-fenil) - piridin-2- etanona (disponible carbonitrilo comercialmente) No. Sintetizado a partir de PM Nombre Masa 98 N-Dimetilaminometilen-3- 373.5 3- [5- (2-Metil- 372.1 (3-dimetilaminometilen- benzoil) -tiazol- M-H tioureido) -bencenosulfo- 2-ilamino] - namida y 2- Bromo-l-(2- bencenosulfona- metil-fenil) -etanona mida (WO9907666) 99 N-Dimetilaminometilen-3- 387.5 3-[5-(2-Etil- 386.1 (3-dimetilaminometilen- benzoil) -tiazol- M-H tioureido) -bencenosulfo- 2-ilamino] - namida y 2-Bromo-l- (2- bencenosulfona- etil-fenil) -etanona mida 100 N-Dimetilaminometilen-3- 389.5 3-[5-(4-Hidroxi- 388.1 (3-dimetilaminometilen- 2-metil-benzoil) - M-H tioureido) -bencenosul- tiazol-2- fonamida y 2-Bromo-l- (4- ilamino] - hidroxi-2-metil-fenil) - bencenosulfona- etanona (EP1104760) mida 101 N-Dimetilaminometilen-3- 427.4 3-[5-(2-Tri- 427.4 ( 3-dimetilaminometilen- fluorometil- M-H tioureido) -benceno- benzoil) -tiazol- sulfonamida y 2-Bromo-l- 2-ilamino] - (2-trifluorometil-fenil) - bencenosulfona- etanona (EP432040) mida No. Sintetizado a partir de PM Nombre Masa 102 N-Dimetilaminometilen-3- 377.4 3- [5- (2-Fluoro- 376.2 (3-dimetilaminometilen- benzoil) -tiazol- M-H tioureido) -bencenosulfo- 2-ilamino] - namida y 2-Bromo-l- (2- bencenosulfona- fluoro-fenil) -etanona mida (disponible comercialmente) 103 N-Dimetilaminometilen-3- 393.9 3- [5- (2-Cloro- 392.0 (3-dimetilaminometilen- benzoil) -tiazol- M-H tioureido) -bencenosulfo- 2-ilamino] - namida y 2-Bromo-l- (2- bencenosulfona- cloro-fenil) -etanona mida (disponible comercialmente) 104 N-Dimetilaminómetilen-3- 389.5 3- [5- (2-Metoxi- 388.1 (3-dimetilaminometilen- benzoil) -tiazol- M-H tioureido) -bencenosul- 2-ilamino] - fonamida y 2-Bromo-l- (2- bencenosulfona- metoxi-fenil) -etanona mida (disponible comercialmente) Sintetizado a partir de PM Nombre Masa N-Dimetilaminometilen-3- (3- 377 . 4 3- [5- ( 3-Flúor- 376. 2 dimetilaminometilen-tiou- benzoil) -tiazol- M-H reido) -bencenosulfonamida y 2- 2-ilamino] - Bromo-1- (3-Fluoro-fenil) - bencenosulfonaetanona (disponible mida comercialmente) N-Dimetilaminometilen-3- (3- 393 . 9 3- [ 5- ( 3-Cloro- 392 . 0 diinetilaminometilen- benzoil) -tiazol- M-H tioureido) -bencenosulfo-namida 2 -i lamino] -y 2-Bromo-l- ( 3-cloro-f enil ) - bencenosulfonaetanona (disponible mida comercialmente ) N-Dimetilaminometilen-3- 374 . 4 3- [ 5- ( 4-Metil- 373 . 1 ( 3-dimetilaminometilen- piridin-3- M-H tioureido) -bencenosulfocarbonil) -tiazol-namida y 2-Bromo-l- ( 4- 2-ilamino] -metil-piridin-3-il) - bencenosulfonaetanona mida l-Dimetilaminometilen-3- 374 . 4 3- [5- ( 3-Metil- 373 . 1 (3-dimetilaminometilen- piridin-2-car- M-H tioureido) -bencenosulfobonilo) -tiazol-2-namida y 2-Bromo-l- (3- ilamino] -bencenometil-piridin-2-il) - sulfonamida etanona No. Sintetizado a partir de PM Nombre Masa 109 N-Dimetilaminometilen-3- 389.5 3-[5-(3-Etil- 387.8 (3-dimetilaminometilen- pirazin-2- M-H tioureido) - carbonilo) - bencenosulfonamida y tiazol-2- dihidrobromuro de 2- ilamino] - Bromo-1- (3-etil-pirazin- bencenosulfona2-il) -etanona mida 110 N-Dimetilaminometilen-3- 379.5 3-[5-(3-Metil- 378.1 (3-dimetilaminometilen- tiofen-2- M-H tioureido) - carbonil) -tiazol- bencenosulfonamida y 2- 2-ilamino] - Bromo-1- (3-metil-tiofen- bencenosulfona2-il) -etanona (EO432040) mida 111 (Ver Ejemplo Q) 3-[4-Metil-5-(2- trifluorometil- benzoil) -tiazol- 2-ilamino] - benzonitrilo 112 l-Dimetilaminometilen-3- Fenil- (2-m- 293.2 (3-metil-fenil) -tiourea y tolilamino- M-H fenacxlbromuro (disponible tiazol-5-il) - comercialmente) metanona Ejemplo A Un compuesto de fórmula I se puede usar de un modo conocido per se como el ingrediente activo para la producción de comprimidos de la siguiente composición: Por comprimido Ingrediente activo 200 mg Celulosa microcristalina 155 mg Almidón de maiz 25 mg Talco 25 mg Hidroxipropilmetilcelulosa 20 mg 425 mg Ejemplo B Un compuesto de fórmula I se puede usar de un modo conocido per se como el ingrediente activo para la producción de cápsulas de la siguiente composición: Por cápsula Ingrediente activo 100.0 mg Almidón de maiz 20.0 mg Lactosa 95.0 mg Talco 4.5 mg Estearato de magnesio 0.5 mg_ 220.0 mg Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (27)

  1. R E I V I N D I C A C I O N E S Habiéndose descrito la invención como antecede, s reclama como propiedad lo contenido en las siguiente reivindicaciones :
  2. Compuestos de la fórmula caracterizados porque R1 es arilo o heteroarilo, en donde al menos una de las dos posiciones meta de cada grupo arilo y heteroarilo está sustituida por R5; R2 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R3 es cicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde al menos una de las dos posiciones orto de cada grupo cicloalquilo, arilo y heteroarilo está sustituida por Rs; R4 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, R5 es hidrógeno, ciano, trifluorometilo, alquil-S02~, amino-S02-, halógeno, alcoxilo, alquilcarbonilo o aminocarbonilo; R6 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo, alcoxilo, hidroxilo o alcoxicarbonilo; Y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos con la condición de que uno de R5 y R6 no sea hidrógeno. 2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es hidrógeno o metilo.
  3. 3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R2 es hidrógeno.
  4. 4. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R3 es ciclohexilo, naftilo, fenilo, piridilo, pirazinilo o tiofenilo, en donde al menos una de las dos posiciones orto de cada grupo ciclohexilo, naftilox fenilo, piridilo, pirazinilo y tiofenilo está sustituido con Re.
  5. 5. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, caracterizado porque R3 es fenilo o piridilo y en donde al menos una de las dos posiciones orto de cada grupo fenilo y piridilo se sustituye con Rs.
  6. 6. Compuestos de conformidad con cualquier de las reivindicaciones de 1 a 5, caracterizados porque R1 es fenilo o piridilo y, en donde al menos una de las dos posiciones meta de cada grupo fenilo o piridilo está sustituida con Rs .
  7. 7. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, caracterizados porque R1 es fenilo o piridilo y, en donde una de las dos posiciones meta de cada grupo fenilo o piridilo está sustituida con ciano, trifluorometilo, alquilo-S02- , amino-S02~, halógeno, alcoxilo, alquilcarbonilo o aminocarbonilo .
  8. 8. Compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque R5 es ciano, trifluorometilo, alquilo-S02-, amino-S02-, halógeno, alcoxilo, alquilcarbonilo o aminocarbonilo.
  9. 9. Compuestos de conformidad con la reivindicación 8, caracterizados porque R5 es ciano, trifluorometilo, alquilo-S02-, amino-S02-, halógeno, alcoxilo, alquilcarbonilo o aminocarbonilo .
  10. 10. Compuestos de conformidad con la reivindicación 9, caracterizados porque R5 es ciano, trifluorometilo, metil-S02-, NH2-S02- o metilcarbonilo.
  11. 11. Compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque R6 es halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo, alcoxilo, hidroxilo o alcoxicarbonilo .
  12. 12. Compuestos de conformidad con la reivindicación 11, caracterizados porque R6 es halógeno, trifluorometilo o alquilo .
  13. 13. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, caracterizados porque se seleccionan a partir de 3- [5- (2-Fluoro-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -benzonitrilo; 3- [5- (2-Cloro-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -benzonitrilo; (2-Cloro-fenil) - [2- (3-trifluorometil-fenilamino) -tiazol-5-il] -metanona; 3- [5- (2-Metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -benzonitrilo; o-Tolil- [2- (3-trifluorometil-fenilamino) -tiazol-5-il] -metanona; 1{3- [5- (2-Metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil } -etanona; 3- [5- (2-Etil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -benzonitrilo; 3- [5- (2-Trifluorometil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -benzonitrilo; 3- [5- (3- etil-piridin-2-carbonil) -tiazol-2-ilamino] -benzonitrilo; [2- (3-Metansulfonil-fenilamino) -tiazol-5-il] -o-tolil-metanona; (2-Etil-fenil) - [2- (3-metansulfonil-fenilamino) -tiazol-5-il] -metanona; 4- [5- (2-Etil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -piridin-2-carbonitrilo 4- [5- (2-Metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -piridin-2-carbonitrilo; 3- [5- (2-etil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencenosulfonamida; y 3- [5- (2-Trifluorometil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencenosulfonamida .
  14. 14. Proceso para la preparación de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque comprende una de las siguientes reacciones: a) reacción ¦ de un compuesto de conformidad con la fórmula IIC en la presencia de un compuesto de conformidad con la fórmula ID para obtener un compuesto de fórmula I IIC en donde R1 a R4 se definen tal como en la reivindicación 1; b) reacción de un compuesto de conformidad con la fórmula IID en presencia de R2-CHO para obtener un compuesto de fórmula I en donde R1, R3 y R4 son tal como se definen en la reivindicación 1 y R2 significa alquilo o cicloalquilquilo .
  15. 15. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizados porque son para el uso como sustancia activa terapéuticamente.
  16. 16. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizados porque son para la preparación de medicamentos para la prevención y terapia de enfermedades que son causadas por trastornos asociadas con el receptor NPY.
  17. 17. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13 y un vehículo terapéuticamente inerte .
  18. 18. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y prevención de artritis, diabetes, trastornos alimenticios y obesidad.
  19. 19. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque se elabora de conformidad con el proceso de la reivindicación 14.
  20. 20. Método para el tratamiento y prevención de artritis, diabetes, trastornos alimenticios y obesidad, cuyo método está caracterizado porque comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
  21. 21. Método para el tratamiento de la obesidad en humanos en necesidad de tal tratamiento, caracterizado porque comprende la administración a humanos de una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y una cantidad efectiva terapéuticamente de un inhibidor de lipasas.
  22. 22. Método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el inhibidor de lipasas es orlistat.
  23. 23. Método de conformidad con la reivindicación 21 ó 22, caracterizado porque es para la administración simultánea, separada o secuencial.
  24. 24. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y prevención de la obesidad en un paciente quien también está recibiendo tratamiento con un inhibidor de lipasas.
  25. 25. El uso de conformidad con la reivindicación 24, donde el inhibidor de lipasas es orlistat.
  26. 26. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque además comprende una cantidad efectiva terapéuticamente de un inhibidor de lipasas .
  27. 27. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque el inhibidor de lipasas es orlistat.
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