RU2297218C2 - Способы и материалы для лечения тестостероновой недостаточности у мужчин - Google Patents
Способы и материалы для лечения тестостероновой недостаточности у мужчин Download PDFInfo
- Publication number
- RU2297218C2 RU2297218C2 RU2004100535/14A RU2004100535A RU2297218C2 RU 2297218 C2 RU2297218 C2 RU 2297218C2 RU 2004100535/14 A RU2004100535/14 A RU 2004100535/14A RU 2004100535 A RU2004100535 A RU 2004100535A RU 2297218 C2 RU2297218 C2 RU 2297218C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- clomiphene
- testosterone
- trans
- cis
- men
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/28—Antiandrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Beans For Foods Or Fodder (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, к способу использования композиций, содержащих транс-кломифен и цис-кломифен в соотношении по массе, большем или равном 71/29, для повышения уровня тестостерона в сыворотке крови у млекопитающего мужского пола. Использование практически чистого транс-кломифена по данному изобретению обеспечивает повышение уровня тестостерона как при снижении, так и при достаточном содержании этого гормона, в случае необходимости или желательности такого повышения для млекопитающего, при уменьшении побочных эффектов от лечения кломифеном. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 ил.
Description
Эта заявка в соответствии с Разделом 35 Кодекса законов США, §119(е), имеет приоритет предварительной заявки на патент США №60/304313, поданной 9 июля 2001 г.
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к композициям и способам для увеличения уровней тестостерона. Более конкретно настоящее изобретение относится к композиции, содержащей кломифен, обогащенный транс-кломифеном. Настоящее изобретение также относится к применению композиции, содержащей кломифен, обогащенный транс-кломифеновыми реагентами, для увеличения уровней тестостерона.
Предшествующий уровень техники
Тестостерон является главным мужским андрогеном, играющим центральную роль в общем мужском здоровье. Тестостерон необходим для развития и поддержания специфических репродуктивных тканей (яички, простата, придаток яичка, семенной пузырек и пенис) и вторичных мужских половых признаков. Он играет ключевую роль в либидо и эректильной функции и необходим для инициирования и поддержания сперматогенеза. Тестостерон также имеет важные функции, не относящиеся к репродуктивным тканям. Например, он позитивно влияет на состав тела, увеличивая удержание азота, что поддерживает безжировую массу тела, размер мышц и силу. Он также действует на кости, стимулируя образование костей.
Секреция тестостерона является конечным результатом серии гормональных процессов. Гонадолиберин (гонадотропин-рилизинг-фактор, ГРФ), который секретируется гипоталамусом, контролирует импульсную секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), которые секретируются аденогипофизом. ЛГ, в свою очередь, регулирует продукцию и секрецию тестостерона клетками Лейдига яичек, тогда как ФСГ помогает в индукции сперматогенеза.
Тестостерон чаще всего измеряют как "общий тестостерон". Этот показатель включает в себя тестостерон, который связан с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), (около 44%) и поэтому не является биодоступным, и тестострон, который либо свободен (около 2%), либо слабо связан с другими белками (не ГСПГ-связанный) (около 54%).
Результаты исследования ВОЗ показывают, что тестостерон в норме секретируется в циркадном ритме, причем более высокие уровни имеют место утром, а самые низкие уровни - около 8-10 часов вечера (см. Фиг.1). Это варьирование секреции тестостерона в течение суток становится гораздо менее выраженным у пожилых мужчин (средний возраст равен 71 году). Значение этого ритма в настоящее время неизвестно.
Получали пробы как от молодых, так и от пожилых пациентов каждые 10 минут в течение 24 часов через постоянную канюлю. Согласно Tenover (1987), средние за 24 часа уровни общего тестостерона сыворотки у здоровых молодых мужчин (возрастной диапазон 22 года - 35 лет, средний возраст - 27,3 года) составлял 4,9±0,3 мг/мл (± среднее квадратичное отклонение) (17,0 нмоль/л), тогда как пожилые мужчины (возрастной диапазон 65 лет - 84 года, средний возраст - 70,7 лет) имели средний уровень общего тестостерона за 24 часа значительно более низкий, составляющий 4,1±0,4 мг/мл (Р<0,5; 14,2 нмоль/л).
Общие уровни тестостерона в сыворотке, полученные в отдельных рандимизированно отобранных пробах, также были значительно ниже у пожилых мужчин (4,0±0,2 мг/мл [13,9 нмоль/л]) по сравнению с 4,8±0,2 мг/мл [16,6 нмоль/л] у здоровых молодых мужчин.
Тестостероновая недостаточность может быть результатом лежащей в ее основе болезни или генетических нарушений, а также часто является возрастным осложнением. Например, первичный гипогонадизм является результатом первичной недостаточности функции яичек. В этом случае уровни тестостерона низкие, а уровни гипофизарных гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) повышены. Вторичный гипогонадизм имеет место в результате неадекватной секреции гипофизарных гонадотропинов. В дополнение к низкому уровню тестостерона уровни ЛГ и ФСГ являются низкими или находятся на нижнем пределе. К некоторым осложнениям тестостероновой недостаточности у взрослых относится широкое разнообразие симптомов, в том числе потеря либидо, эректильная дисфункция, олигоспермия или азооспермия, отсутствие или регрессия вторичных половых признаков, прогрессирующее снижение мышечной массы, утомляемость, подавленное настроение и повышенный риск остеопороза.
В Соединенных Штатах в настоящее время существует несколько форм тестостероновой терапии. В последнее время спрос на рынке получили трансдермальные препараты. Однако мошоночный тестостероновый пластырь дает уровни 5α-дигидротестостерона (ДГТ), превышающие физиологические, вследствие высокой концентрации 5α-редуктазы в коже мошонки. Неизвестно, имеют ли эти повышенные уровни ДГТ какие-либо долговременные последствия для здоровья. Немошоночные системы считаются более удобными, и большинство пациентов достигают средних в пределах нормы концентраций в сыворотке и имеют нормальные уровни ДГТ. Пероральная тестостероновая терапия не рекомендуется, потому что дозы, требуемые для заместительной терапии, связаны со значительным риском гепатотоксичности.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к композициям, полезным для повышения уровней тестостерона у млекопитающих мужского пола и для облегчения или предотвращения осложнений низких уровней тестостерона. Согласно одному из аспектов, это изобретение относится к композициям, имеющим активные ингредиенты, содержащие от 0 до 29 мас.% цис-, -Z-, транс-кломифена (называемого ниже "цис-кломифеном") и от 100 до 71 мас.% транс-, Е-, цис-кломифена (называемого далее "цис-кломифеном") или их фармацевтически приемлемых солей. К предпочтительным композициям по настоящему изобретению, содержащим как цис-кломифен, так и транс-кломифен, относятся композиции, в которых соотношение транс-кломифена и цис-кломифена больше 1. Более предпочтительная композиция по настоящему изобретению содержит около 100 мас.% от активных ингредиентов транс-кломифена или его фармацевтически приемлемой соли. Все композиции по настоящему изобретению могут дополнительно сдержать подходящие фармацевтические эксципиенты, разбавители, носители и тому подобное. Для применения во всех аспектах настоящего изобретения также рассматриваются аналоги цис-кломифена и транс-кломифена.
Настоящее изобретение также относится к способам повышения уровней тестостерона в сыворотке у млекопитающих мужского пола, имеющих гипогонадизм (и для облегчения или предотвращения осложнений низких уровней тестостерона), при которых субъекту мужского пола вводят эффективное количество композиции по настоящему изобретению, причем эта композиция имеет активные ингредиенты, включающие от 0 до 29 мас.% цис-кломифена и от 100 до 71 мас.% транс-кломифена, в том числе любых из их фармацевтически приемлемых солей. К предпочтительным способам относятся такие, где вводимые композиции содержат оба изомера, причем соотношение транс-кломифена и цис-кломифена больше 1. В более предпочтительном способе особи мужского пола вводят композицию, содержащую около 100 мас.% транс-кломифена.
Краткое описание графических материалов
Фиг.1 является графическим представлением нормальных секреторных профилей общего тестостерона в сыворотке у здоровых мужчин (молодых и пожилых).
Фиг.2 показывает химическую структуру цитрата кломифена.
Фиг.3 графически демонстрирует изменения уровней тестостерона сыворотки во времени при использовании кломида, энкломида и зукломида.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способам и композициям, полезным для увеличения уровней тестостерона у млекопитающих мужского пола и для облегчения или предотвращения осложнений низких уровней тестостерона, причем эти осложнения включают в себя описанные выше, но не ограничены ими.
Кломифен (Фиг.2) является антиэстрогеном, родственным тамоксифену, который блокирует нормальную эстрогеновую обратную связь на уровне гипоталамуса и последующую отрицательную обратную связь на уровне гипофиза. Это ведет к увеличению лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). У мужчин эти увеличенные уровни гонадотропинов стимулируют клетки Лейдига яичек и приводят к продукции повышенных уровней тестостерона. Цитрат кломифена имеет следующую структуру.
Ernst et al. в J. Pharmaceut. Sci. 65:148 (1976) показали, что кломифен является смесью двух геометрических изомеров, которые они называют цис, -Z-, кломифен (цис-кломифен или зукломифен) и транс-, -Е-, кломифен (транс-кломифен или энкломифен). Согласно Ernst et al., транс-кломифена гидрохлорид имеет температуру плавления 149-150,5°С, тогда как цис-кломифена гидрохлорид имеет температуру плавления 156,5-158°С.
Ernst et al. также отметили, что транс-изомер является антиэстрогенным (АЭ), тогда как цис-изомер является более сильной и более эстрогенной формой, и о ней также сообщалось, что она обладает антиэстрогенной активностью. Эти авторы приписывают действие указанного лекарственного средства на овуляторную активность обеим формам, утверждая, что смесь более эффективна, чем один транс-кломифен. Транс-изомер способствует овуляции на уровне гипоталамуса. Эстрогенный изомер цис-кломифен вносит вклад в активацию овуляции в каком-то другом месте физиологического пути, ведущего к овуляции. Об этих изомерах также сообщалось, что они имеют разное время полувыведения in vivo. Более того, о цис-форме сообщалось, что она оставляет остаточные уровни в крови в течение более чем одного месяца после однократной дозы.
Vandekecrckhove et al. (Cochrane Database Syst Rev 2000; (2):CD000151 (2000)) отметили, что из десяти исследований с вовлечением 738 мужчин следует, что антиэстрогены, по-видимому, имеют полезные эффекты на эндокринные последствия, а именно тестостерон, но для оценки эффектов на фертильность данных недостаточно. Тем не менее, если введение кломифена увеличивает уровни тестостерона, можно легко сделать вывод, что это лекарственное средство должно позитивно влиять на побочные эффекты тестостероновой недостаточности, пока яички сохраняют способность отвечать на гонадотропиновую стимуляцию.
В настоящее время кломифен одобрен как смесь обоих изомеров, цис- и транс-, причем для увеличения фертильности у пациента с ановуляцией цис-изомер в этой смеси присутствует на уровне примерно от 30 до 50% (Руководство Merck). Кломифен улучшает овуляцию, инициируя серию эндокринных событий, завершающихся предовуляторным выбросом гонадотропинов и последующим разрывом фолликула. Рекомендуется вводить это лекарственное средство в течение 5 дней в дозе до 100 мг в сутки. Кломифен также ассоциирован с многочисленными побочными эффектами, включающими неясность зрения, абдоминальный дискомфорт, гинекомастию, опухоли яичек, вазомоторные приступы, тошноту и головные боли. Более того, из других исследований следует, что кломифен обладает генотоксическими эффектами и эффектами активации опухолей. Главный результат этих наблюдений состоит в том, что кломифен в его современном формате, имеющий от 30 до 50% цис-изомера, был бы неприемлемым для длительной терапии у мужчин при лечении тестостероновой недостаточности.
Кломифен также применяли для терапевтического вмешательства у мужчин с низкими уровнями тестостерона. Tenover et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 64:1103 (1987) и Tenover et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 64:1118 (1987) обнаружили увеличение ФСГ и ЛГ как у молодых, так и пожилых мужчин после лечения кломифеном. Также обнаружено увеличение свободного и общего тестостерона у мужчин, причем у молодых мужчин выявлено значительное увеличение.
Также были проведены исследования с целью определить, можно ли или нет использовать кломифен для улучшения фертильности у мужчин путем улучшения качества спермы. Homonnai et al. Feril. and Steril 50:801 (1988) наблюдали увеличение концентрации и числа сперматозоидов, но другие не наблюдали. (См. например Sokel et al., Fertil. Steril. 49:865 (1988); Check et al., Int. J. Fertil. 34:120 (1989); Purvis et al., Int. J. Androl 21:109 (1989) и Breznick, Arch. Androl. 21:109 (1993)). Одна группа наблюдала ухудшение процентного содержания нормальных сперматозоидов при длительном лечении. Shamis et al., Arch. Androl 21:109 (1991). Исследование ВОЗ показало отсутствие изменений в качестве спермы или фертильности после 6 месяцев лечения. (Anonymous Androl. 15:299 (1992).) Мета-анализ, видимо, подтверждает, что уровни тестостерона у мужчин идут вверх с низким качеством сперматозоидов, но не с низкой фертильностью. (Vanderkerckhove et al., 2000). Из исследований также следует, что длительное лечение кломифеном, видимо, не оказывает сильных вредных эффектов на здоровье, хотя действительно было показано, что лечение приводит к ухудшению качества спермы через четыре месяца. В исследованиях мужчин держали на кломифене в течение периодов до 18 месяцев и при уровнях 25 мг в сутки или 100 мг через сутки.
В 1991 г Guay et al. (Urology 38:377 (1991)) предположили, что кломифен может лечить мужчин от сексуальных дисфункций. Их гипотеза, видимо, состоит в том, что сексуальная функция зависит от уровней тестостерона. Это было подтверждено ранними исследованиями, показавшими позитивное влияние андрогенов на сексуальную функцию, Davidson et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 48:955 (1979), и исследованиями, которые расценивали эрекции во время сна как сильный ответ на Т, Cunningham et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 70:792 (1990). Однако в 1995 г Guay et al. (Gray et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 80:3546 (1995)) опубликовали исследование, в котором они через 2 месяца введения кломифена наблюдали увеличение ЛГ, ФСГ и тестостерона, но отсутствовали эффекты на эректильную дисфункцию. Некоторая польза могла быть для молодых мужчин и определенных групп пожилых мужчин, но, по всей видимости, просто повышения уровня тестостерона недостаточно. К эффектам тестостерона на эрекции во сне отношение, возможно, было слишком серьезным (Herskowitz et al., J. Psychosomat. Res. 42:251 (1997)).
Согласно настоящему изобретению композицию, содержащую один изомер, предпочтительно транс-кломифен, или, как описано ниже, ранее охарактеризованную смесь изомеров кломифена, отличающуюся от обычно производимой смеси, используют для увеличения уровней тестостерона при снижении побочных эффектов этого лекарственного средства. Таким образом, настоящее изобретение предлагает пероральную терапию для увеличения уровней тестостерона, у которой отсутствуют или снижены побочные эффекты, связанные с существующими препаратами кломифена.
В одном из воплощений настоящего изобретения пациентам, для которых необходимо или желательно увеличить свои уровни тестостерона, вводят одну или более чем одну дозу эффективного количества композиции, содержащей транс-кломифен в дозе от 1 мг до приблизительно 200 мг (хотя определение оптимальных дозировок входит в компетенцию обычного специалиста в данной области). В этой композиции может также присутствовать и цис-кломифен в той мере, чтобы соотношение транс-кломифена и цис-кломифена было больше 1. В практике настоящего изобретения также применимы аналоги транс- и цис-изомеров кломифена, такие как описанные в Ernst et at., см. выше.
Дозы вводят предпочтительно (но не обязательно) в рамках схемы приема лекарства, предназначенной для создания уровней тестостерона в сыворотке, которые имитируют нормальный секреторный профиль общего тестостерона сыворотки, описанный на Фиг.1, или соответствуют ему. Например, в соответствии с Фиг.1 дозу предпочтительной композиции можно вводить в фармацевтическом препарате, который создаст пиковые уровни тестостерона в сыворотке около 8 часов утра. Такие фармацевтические препараты могут быть в виде препаратов с продолжительным высвобождением, приготовленных как описано, например, в патенте США №6221399, в патенте Японии №4-312522, в Meshali et al., Int. J. Phar. 89:177-181 (1983), в Kharenko et al., Intern. Symp. Control Rel. Bioact. Mater. 22:232-233 (1995), в WO 95/35093, в Dangprasit et al., Drug. Devel. and Incl. Pharm, 21 (20):2323-2337 (1995), в патентах США №№6143353, 6190591, 6096338, 6129933, 6126969, 6248363, и в виде других препаратов с продолжительным высвобождением, хорошо известных в данной области.
Подходящие фармацевтические композиции или стандартная лекарственная форма могут быть твердыми, такими как таблетки или заполненные капсулы, или жидкими, такими как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или заполненные ими капсулы, причем все - для перорального применения. Эти композиции могут быть также в форме стерильных инъекционных растворов или эмульсий для парентерального (что включает в себя подкожное) применения. Такие фармацевтические композиции и их стандартные лекарственные формы могут содержать ингредиенты в традиционных пропорциях.
Композиции по настоящему изобретению можно также вводить внутривенно, подкожно, за щеку, через слизистые, внутриоболочечно, интрадермально, интрацистернально или другими путями введения. После введения композиции можно измерять уровни тестостерона в сыворотке как описано выше, и дозы можно регулировать для достижения достаточного увеличения уровней тестостерона в сыворотке, чтобы получить желаемые физиологические результаты, ассоциируемые с нормальным тестостероном, описанным выше.
Все обсуждаемые здесь ссылочные материалы включены сюда во всей полноте ссылкой на них.
Следующий Пример дается как иллюстрация изобретения и не предназначен для ограничения объема этого изобретения, определенного в прилагаемой формуле изобретения.
ПРИМЕР 1
Эффекты кломидов на тестостерон сыворотки у самцов павианов
Взрослым самцам павианов давали 1,5 мг/кг кломида, энкломида (транс-кломид) или зукломида (цис-кломид) в течение 12 дней подряд. Анализируемыми пробами были пробы сыворотки, взятые в день первого воздействия, перед тем как был дан первый тестируемый продукт (день 0), после 12 дней воздействия (день 12) и через 7 дней после последнего воздействия (конец или промывка).
1. Действие на массу тела и ЛГ, ФСГ, пролактин и тестостерон в сыворотке
В группе, получавшей энкломид, имело место значительное увеличение общего тестостерона сыворотки. См. Таблицу 1. В исходный период или в день 0 различий между группами не было. Также не было различий между тремя группами через 7 дней после воздействия (период промывки). Однако энкломид давал более высокие уровни тестостерона по сравнению с кломидом и зукломидом в день 6 (р=0,03 и р=0,00002 соответственно) и по сравнению с зукломидом в день 12 (р=0,047). Зукломид явно не повышал тестостерон сыворотки в какой-либо степени. По сравнению с животными, получавшими энкломид, животные, получавшие кломид, показывали более варьирующие уровни тестостерона в день 6 и позже судя по их коэффициентам варьирования. Когда авторы изобретения рассматривали изменение этих эффектов во времени (Фиг.3), они определили, что только энкломид значительно и статистически значимо повышал общий тестостерон сыворотки в дни 6 и 12 по сравнению либо с исходными значениями, либо значениями в день 0. Более того, прекращение воздействия энкломидом приводило к значительному падению уровня общего тестостерона сыворотки между днем 12 и днем 18 (период промывки). Это указывает на то, что энкломид легко выводится из кровообращения, что соответствует метаболическому клиренсу, который наблюдается для энкломида у людей. Энкломид был определенно лучше и надежней, чем кломид как таковой, а зукломид был неэффективным.
Таблица 1. | ||||||
Уровни тестостерона в сыворотке (нг/дл) | ||||||
Группа | Обозначение (ID) | Исходный уровень 12/3/01 | день 0 12/7/01 | 6 дней 12/13/01 | 12 дней 12/20/01 | Промывка 12/26/01 |
КЛО | 7500 | 79,01 | 76,15 | 940,97 | 891,5 | 150,9 |
9012 | 97,55 | 305,24 | 585,92 | 555,6 | 316,3 | |
9097 | 158,06 | 102,94 | 151,12 | 318,9 | 143,6 | |
среднее | 111,5 | 161,4 | 559,3 | 588,7 | 203,6 | |
СО* | 41,3 | 125,2 | 395,6 | 287,7 | 97,7 | |
ЭНКЛО | 7223 | 64,57 | 74,96 | 1223,8 | 633,6 | 307,2 |
8021 | 166,86 | 133,59 | 1128,2 | 1466 | 399,2 | |
8369 | 170,45 | 106,47 | 1081,1 | 1166 | 271 | |
среднее | 134,0 | 105,0 | 1144,4 | 1088,5 | 325,8 | |
СО* | 60,1 | 29,3 | 72,7 | 421,6 | 66,1 | |
ЗУКЛО | 7438 | 124,84 | 210,4 | 137,51 | 314,5 | 359,7 |
8292 | 104,66 | 67,37 | 169,98 | 406,1 | 860,5 | |
10098 | 282,29 | 904,82 | 227,95 | 353,0 | 274,1 | |
среднее | 170,6 | 394,2 | 178,5 | 357,9 | 498,1 | |
СО* | 97,3 | 448,0 | 45,8 | 46,0 | 316,8 | |
ANOVA | р=0,61 | р=0,43 | р=0,007 | р=0,57 | р=0,256 | |
K-W | р=0,56 | р=0,84 | р=0,051 | р=0,079 | р=0,252 | |
*СО = стандартное отклонение |
Изменений ЛГ или ФСГ сыворотки не было. У отношения общего тестостерона сыворотки к ЛГ паттерн был такой же, как и у общего тестостерона сыворотки, из чего следует отсутствие зависимости (данные не показаны). Также не было изменений массы тела в течение 12-дневного исследования. Во время исследования имело место снижение пролактина сыворотки в группе, получавшей энкломид, из чего следует, что имел место эффект антиэстрогена, который был частично описан (Ben-Jonathan and Hnasko, 2001) и ожидался на основании того факта, что с возрастом у мужчин тестостерон снижается, а пролактин повышается (Feldman et al., 2002).
2. Эффекты на параметры клинической химии
В начале исследования средние значения каждого параметра не различались между группами для любого тестируемого параметра, как определено дисперсионным анализом (ANOVA) или с помощью теста Краскела-Уоллиса (K-W). Все группы показывали нормальные значения каждого параметра кроме: 1) натрия сыворотки, соотнесенного расчетного параметра анионной разницы, которые были низкими у всех девяти павианов в течение всего исследования; 2) глюкозы сыворотки; и 3) азота мочевины крови (АМК), который был низким в день 0 в группе, предназначенной для воздействия энкломидом. В день 12 воздействия и через 7 дней после воздействия (период промывки) между группами не было различий по всем параметрам кроме анионной разницы, значения которой в группах кломида и зукломида были ниже, чем в группе энкломида. Значения натрия сыворотки и анионной разницы, видимо, представляют собой отклонения от нормы, связанные с этой группой павианов.
Для энкломида и зукломида имели место существенные эффекты на популяцию эритроцитов, а для зукломида - на гематокрит. Все эти соединения снижают среднюю концентрацию гемоглобина в эритроцитах (СКГЭ) либо в день 0, либо в конечной точке. При отсутствии изменения среднего содержания гемоглобина в эритроцитах (ССГЭ) и увеличении среднего объема эритроцитов (СОЭ) снижение СКГК предсказуемо. Хотя можно было ожидать, что тестостерон повысит гематокрит, статистически значимое отличие показал только зукломид, который не увеличил общий тестостерон сыворотки. Ясно, что мужчин в клиническом испытании с использованием зукломида надо контролировать по характеристикам их популяций эритроцитов. Можно предсказать, что у энкломида эффект будет меньше.
По-видимому, на 12-й день воздействия энкломидом имеет место четкий эффект на тромбоциты, хотя найденные значения оставались в пределах нормы. Обстоятельством, которое здесь надо учитывать, является половой диморфизм по содержанию тромбоцитов между самцами и самками павианов (279 у самцов против 348 у самок). Это, вероятно, обусловлено гормонами. Поскольку группа энкломида демонстрировала повышенный тестостерон, снижение содержания тромбоцитов может быть вторичным по отношению к этому изменению тестостерона в данной группе. Более того, воздействие энкломидом сдвигает содержание тромбоцитов к его нормальному для самцов уровню от уровня дня 0, который является верхним пределом нормального диапазона для этой группы. Энкломид не обязательно предвещает вредные эффекты на тромбоциты.
У всех тестированных кломидов были эффекты на популяцию лейкоцитов (WBS, while blood cells), причем самым сильным был эффект энкломида на повышение содержания лимфоцитов и гранулоцитов. Эти эффекты не так прямолинейны, как могли бы показаться. Видимо, имеет место сильный эффект энкломида на снижение процента гранулоцитов в крови. Эти эффекты очень сильны после 7-дневного периода промывки, когда значения снижаются ниже нормального диапазона. (Это изменение во времени может отражать относительно долгий временной период, который требуется для того, чтобы вызвать изменение в популяции лейкоцитов.) Половой диморфизм в популяции лейкоцитов у павианов невелик, поэтому более вероятно, что эти эффекты обусловлены самим соединением, а не изменениями тестостерона. Однако когда авторы обратились к расчетному содержанию гранулоцитов с использованием содержания лейкоцитов, они не нашли различий в содержании гранулоцитов, обусловленных каким-либо из соединений. При этом наиболее интересна ситуация с лимфоцитами. Как содержание, так и процент лимфоцитов в популяции возрастает при воздействии энкломидом. При том что средние значения процента лимфоцитов остаются в пределах нормы, с учетом тенденции к увеличению содержания лейкоцитов результативным эффектом энкломида является увеличение содержания лимфоцитов. Результат с эозинофилами аналогичен. Это имеет явный смысл для лечения мужчин, имеющих мало лимфоцитов, таких как ВИЧ-позитивные мужчины. Поскольку на основании этого результата маловероятно, что энкломид снижает лимфоциты, можно обосновать его применение в популяции мужчин со СПИДом. Этих индивидов ввиду изнуряющего действия болезни часто лечат агентами, которые предназначены для повышения тестостерона. Низкая токсичность для печени и почек и благоприятные эффекты на холестерин и липиды также весьма благоприятны для любого лекарственного средства, предназначенного для использования у ВИЧ-позитивных мужчин, которые уже ослаблены своей болезнью.
Увеличение глюкозы в сыворотке при использовании кломида и зукломида было в пределах нормального диапазона. В случае энкломида, когда средние значения глюкозы в сыворотке в день 0 были высокие, повышения по ходу воздействия не было. Отсутствовали свидетельства того, что у энкломида могут быть вредные эффекты на глюкозу крови.
Судя по ферментам аспартатаминотрансферазе (ААТ) и аланинаминотрансферазе (АЛТ) явно вредные эффекты на функцию печени не замечены. Тенденцией этих показателей по ходу воздействия было снижение. Повышение уровня ферментов в сыворотке указывало бы на повреждение печени. Отношение АЛТ/ГПАТС (ГПАТС = глутамат-пируват-аминотрансфераза сыворотки крови) была чрезвычайно низкой в конце исследования в группе Кломида, хотя отличия в течение периода воздействия не были статистически значимыми. Изменения при использовании энкломида и зукломида были в пределах нормы. ААТ подавлена при беременности, таким образом, воздействие агонистом эстрогенов, таким как зукломид, может быть рациональным для снижения краевого уровня ААТ. В печени также обнаруживается и повышена при разных болезненных состояниях щелочная фосфатаза (ЩФ). Снижение ЩФ дополнительно свидетельствует против повреждения печени. Не было изменений в альбумине сыворотки, также являющемся продуктом печени. Сильное подавление альбумина сыворотки в течение длительного периода времени у людей может сказываться на уровнях свободных стероидных гормонов сыворотки, хотя более важную роль играет глобулин, связывающий половые гормоны. В итоге, на основании проанализированных параметров ни одно из соединений нельзя связать с повреждением печени.
Высокими значениями ЩФ сыворотки сопровождаются активность остеобластов и болезни кости. ЩФ не была повышена после воздействия зукломидом, и ее величина была снижена после воздействия энкломидом. Эти тенденции должны подсказывать более безопасный результат для применения энкломида по сравнению с зукломидом.
Хотя АМК и АМК/креатинин изменялись во время исследования в группах кломида и энкломида, отсутствие определенного изменения в креатинине свидетельствует против почечной дисфункции. Потеря производительности клубочковой фильтрации привела бы к увеличению АМК. У людей снижение АМК происходит из-за плохого питания (что не имеет места в контролируемых условиях) или большого поглощения жидкости (предположительно сопровождающегося отеком). Также несмотря на повышение общего тестостерона сыворотки между днем 0 и днем 12 при использовании энкломида различия между значениями креатинина сыворотки отсутствовали, что свидетельствует против увеличения массы мышц за этот короткий интервал времени.
На протяжении исследования уровни натрия в сыворотке были ниже контрольных значений для всех животных. Диоксид углерода в сыворотке для групп кломида и зукломида был выше контрольных значений в день 12. На протяжении исследования анионная разница сыворотки была ниже у всех животных параллельно с результатами по натрию. Энкломид повышал этот параметр до нормальных значений. Дисбаланс электролитов, выявленный у всех тестированных животных на протяжении всех периодов воздействия, остается непонятным, но может быть частью того же феномена нарушения жидкостей, который следует из результатов по АМК.
Воздействие энкломидом имело тенденцию снижать холестерин сыворотки, а зукломид имел тенденцию увеличивать этот параметр, хотя ни одно из этих изменений не достигало статистической значимости. Эти изменения были в пределах нормы, хотя тенденция данных двух изомеров показывать противоположные эффекты в течение короткого периода времени заслуживает дальнейшего наблюдения и не может быть неожиданной ввиду того, что эти изомеры имеют активность альтернативно либо агониста, либо антагониста эстрогена. Можно ожидать, что энкломид более благоприятен, чем зукломид в отношении холестерина сыворотки при длительном применении.
Следующие результаты показывают, что энкломид более эффективен, чем кломид или зуколомид в увеличении общего тестостерона сыворотки. Зукломид явно неэффективен, и этот недостаток ограничивает любое применение кломида в случае гипогонадизма, особенно ввиду того, что зукломидный компонент кломида с течением времени будет преобладать в кровотоке из-за того, что у него больше время полувыведения. Энкломид выглядит относительно безопасным во всех аспектах при сравнении с зукломидом и часто даже с кломидом. Это особенно справедливо, если учитывать тенденцию энкломида снижать холестерин и ферменты печени в противоположность тенденции зукломида повышать эти же параметры. Неожиданная тенденция энкломида повышать содержание лимфоцитов может быть полезной для мужчин со СПИДом, если можно показать, что субпопуляция лимфоцитов CD4+ не снижена или увеличена.
ПРИМЕР 2
Способ повышения уровня тестостерона у мужчин с использованием транс-кломифена и смесей транс-кломифена и цис-кломифена с соотношениями больше 1
Перед введением транс-кломифена у субъектов мужского пола берут пробы крови и измеряют уровни тестостерона с использованием методик, описанных, например, в Matsumoto et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 56; 720 (1983) (что включено сюда ссылкой). Также можно измерять как свободный, так и связанный с тестостероном глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), как описано, например, Tenover et al. в J. Clin. Endocrinol. Metab. 65; 1118 (1987), где показано измерение ГСПГ как радиоиммунным анализом, так и анализом насыщения [3Н]-дигидротестостероном. Также измеряют уровни тестостерона, не связанного с ГСПГ, (биодоступный тестостерон), например, в соответствии с Tenover et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 65; 1118 (1987). См. также Soderguard et al., J. Steroid Biochem 16:801 (1982), что включено сюда ссылкой.
Пациентам дают суточные дозы по 1,5 мг/кг кломифена, в которых соотношение транс-кломифена и цис-кломифена больше 1. У пациентов следят за уровнем тестостерона так, чтобы величину и частоту доз можно было регулировать для достижения терапевтических уровней тестостерона у пациента.
Claims (4)
1. Способ повышения уровней тестостерона в сыворотке у млекопитающего мужского пола, при котором этому млекопитающему вводят эффективное количество композиции, содержащей цис-кломифен и транс-кломифен или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты и возможно один или более чем один фармацевтически приемлемый разбавитель, адъювант, носитель или эксципиент, где соотношение транс-кломифена и цис-кломифена по массе больше или равно 71/29.
2. Способ по п.1, где композиция состоит по существу из эффективного количества транс-кломифена или его фармацевтически эффективной соли или сольвата и возможно одного или более чем одного фармацевтически приемлемого разбавителя, адъюванта, носителя или эксципиента.
3. Композиция, содержащая от 0 до 29 мас.% цис-кломифена и от 100 до 71 мас.% транс-кломифена или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов и возможно один или более чем один фармацевтически приемлемый разбавитель, адъювант, носитель или эксципиент, где данная композиция предназначена для повышения уровней тестостерона в сыворотке крови у млекопитающего мужского пола.
4. Композиция, содержащая цис-кломифен и транс-кломифен или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты и возможно один или более чем один фармацевтически приемлемый разбавитель, адъювант, носитель или эксципиент, где соотношение транс-кломифена и цис-кломифена больше или равно 71/29, где данная композиция предназначена для повышения уровней тестостерона в сыворотке крови у млекопитающего мужского пола.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US30431301P | 2001-07-09 | 2001-07-09 | |
US60/304,313 | 2001-07-09 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2004100535A RU2004100535A (ru) | 2005-06-10 |
RU2297218C2 true RU2297218C2 (ru) | 2007-04-20 |
Family
ID=23175972
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2004100535/14A RU2297218C2 (ru) | 2001-07-09 | 2002-07-09 | Способы и материалы для лечения тестостероновой недостаточности у мужчин |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US7759360B2 (ru) |
EP (1) | EP1411916B1 (ru) |
JP (2) | JP4845165B2 (ru) |
KR (1) | KR100851648B1 (ru) |
CN (2) | CN1289075C (ru) |
AT (1) | ATE406153T1 (ru) |
AU (1) | AU2002318225B2 (ru) |
BR (1) | BR0211067A (ru) |
CA (2) | CA2453337C (ru) |
CL (1) | CL2004000026A1 (ru) |
CO (1) | CO5550428A2 (ru) |
CY (1) | CY1108563T1 (ru) |
DE (1) | DE60228583D1 (ru) |
DK (1) | DK1411916T3 (ru) |
EC (1) | ECSP044937A (ru) |
ES (1) | ES2312593T3 (ru) |
HK (1) | HK1071521A1 (ru) |
MX (1) | MXPA04000097A (ru) |
NZ (2) | NZ551013A (ru) |
PL (1) | PL211339B1 (ru) |
PT (1) | PT1411916E (ru) |
RU (1) | RU2297218C2 (ru) |
WO (1) | WO2003005954A2 (ru) |
ZA (1) | ZA200400142B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2474424C2 (ru) * | 2010-09-24 | 2013-02-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" | Способ коррекции гиперэстрадиолемии и нормогонадотропного гипогонадизма у мужчин |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7173064B2 (en) | 2001-07-09 | 2007-02-06 | Repros Therapeutics Inc. | Methods and compositions with trans-clomiphene for treating wasting and lipodystrophy |
US7737185B2 (en) * | 2001-07-09 | 2010-06-15 | Repros Therapeutics Inc. | Methods and compositions with trans-clomiphene |
PT1411916E (pt) | 2001-07-09 | 2008-12-10 | Repros Therapeutics Inc | Métodos e materiais para o tratamento de deficiência em testosterona nos homens |
MX2007000050A (es) * | 2004-07-14 | 2007-07-10 | Repros Therapeutics Inc | Trans-clomifeno para el tratamiento de hipertrofia de prostata benigna, cancer de prostata, hipogonadismo, trigliceridos elevados y colesterol elevado. |
KR20070100811A (ko) * | 2005-02-04 | 2007-10-11 | 레프로스 쎄라피우틱스 아이엔씨. | 남성불임의 치료를 위한 트랜스―클로미펜을 이용한 물질과치료방법 |
PL383444A1 (pl) * | 2005-03-22 | 2008-03-17 | Repros Therapeutics Inc. | Sposoby dawkowania trans-klomifenu |
WO2008157335A2 (en) * | 2007-06-13 | 2008-12-24 | Quatrx Pharmaceuticals Company | Methods for the treatment of erectile dysfunction using fispemifene |
US20090105348A1 (en) * | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Harry Fisch | Treatment of migraine headaches using antiestrogens |
US20110118355A1 (en) * | 2007-09-21 | 2011-05-19 | Harry Fisch | Treatment of migraine headaches using antiestrogens |
ES2718912T3 (es) * | 2007-10-16 | 2019-07-05 | Repros Therapeutics Inc | Trans-clomifeno para el tratamiento de la diabetes en hombres hipogonadales |
US20090215738A1 (en) * | 2008-02-26 | 2009-08-27 | Michael Charles Scally | Prevention and treatment of an increase in cardiovascular risk, adverse cardiovascular events, infertility, and adverse psychological effects after androgen or gnrh analogue intake |
TWI477276B (zh) | 2008-04-28 | 2015-03-21 | Repros Therapeutics Inc | 抗黃體素給藥方案 |
UA113291C2 (xx) | 2011-08-04 | 2017-01-10 | Метаболіти транскломіфену і їх застосування | |
US20140235601A1 (en) * | 2011-08-09 | 2014-08-21 | Kenneth W. Adams | Use of Aromatase Inhibitor Or Estrogen Blocker For Increasing Spermatogenesis Or Testosterone Levels In Males |
SG10201704858PA (en) | 2012-05-31 | 2017-07-28 | Repros Therapeutics Inc | Formulations and methods for vaginal delivery of antiprogestins |
IN2015DN01698A (ru) * | 2012-08-21 | 2015-07-03 | Repros Therapeutics Inc | |
CN104994877A (zh) | 2012-11-02 | 2015-10-21 | 利普生物药剂公司 | 用于癌症治疗的反式-克罗米芬 |
MX2015004821A (es) | 2012-11-02 | 2015-08-14 | Repros Therapeutics Inc | Metodos y composiciones para tratar condiciones dependientes de la progesterona. |
US9814687B2 (en) * | 2014-08-20 | 2017-11-14 | Professional Compounding Centers Of America | Transdermal pharmaceutical compositions including C-SERMs for low testosterone levels in men |
RU2586305C1 (ru) * | 2015-02-02 | 2016-06-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ивановская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ лечения обструктивной азооспермии и криптозооспермии у пациентов с хроническим простатитом |
WO2017182097A1 (en) | 2016-04-22 | 2017-10-26 | F.I.S. - Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. | Process for the preparation of enclomiphene citrate having needle shaped crystal habit. |
Family Cites Families (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2914563A (en) | 1957-08-06 | 1959-11-24 | Wm S Merrell Co | Therapeutic composition |
IT951631B (it) | 1971-03-18 | 1973-07-10 | Richardson Merrell Spa | Composti utili per la separazione di isomeri ottici geometrici e strutturali e relativo procedimen to di sintesi |
US4061733A (en) * | 1976-10-15 | 1977-12-06 | Narayan Vishwanath Gunjikar | Veterinary compositions for inducing estrus in animals and method |
US4729999A (en) | 1984-10-12 | 1988-03-08 | Bcm Technologies | Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency |
DE3660489D1 (en) | 1985-06-08 | 1988-09-15 | Asta Pharma Ag | Derivatives of 1,1,2,2-tetramethyl-1,2-bis(2-fluoro-4-hydroxyphenyl) ethane |
US4820736A (en) * | 1987-03-20 | 1989-04-11 | Yale University | Use of clomiphene to predict fertility in a human female |
GB8926171D0 (en) * | 1989-11-20 | 1990-01-10 | Applied Research Systems | Treatment of infertility |
JPH04312522A (ja) | 1991-04-08 | 1992-11-04 | Yoshiaki Kawashima | 徐放性錠剤の製造方法 |
US5681585A (en) * | 1991-12-24 | 1997-10-28 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
US5580578A (en) * | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
US5776923A (en) * | 1993-01-19 | 1998-07-07 | Endorecherche, Inc. | Method of treating or preventing osteoporosis by adminstering dehydropiandrosterone |
GB9405304D0 (en) * | 1994-03-16 | 1994-04-27 | Scherer Ltd R P | Delivery systems for hydrophobic drugs |
US5650425A (en) * | 1994-04-04 | 1997-07-22 | Pharmos Corporation | Permanently ionic derivatives of steroid hormones and their antagonists |
CA2192708A1 (en) | 1994-06-17 | 1995-12-28 | Kenneth J. Himmelstein | In situ gel-forming delivery vehicle for bio-affecting substances, and method of use |
DE4435368A1 (de) * | 1994-09-22 | 1996-03-28 | Schering Ag | Verwendung von Aromatasehemmern zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines relativen Androgenmangels beim Mann |
EP0844870B1 (en) * | 1995-08-17 | 2001-11-21 | Csir | Controlled release products |
US5773031A (en) * | 1996-02-27 | 1998-06-30 | L. Perrigo Company | Acetaminophen sustained-release formulation |
IL120262A (en) * | 1996-02-28 | 2001-01-28 | Pfizer | Droloxifene and derivatives thereof for use in increasing serum testosterone levels |
ATE277739T1 (de) * | 1996-10-28 | 2004-10-15 | Gen Mills Inc | Einbettung und einkapselung von teilchen zur kontrollierten abgabe |
BR9809064A (pt) * | 1997-04-03 | 2002-01-02 | Guilford Pharm Inc | Polìmeros biodegradáveis de poliéster de tereftalato-polifosfato, composições, artigos e métodos para fazer e usar os mesmos |
US6653297B1 (en) * | 1997-07-03 | 2003-11-25 | Medical College Of Hampton Roads | Control of selective estrogen receptor modulators |
US6342250B1 (en) * | 1997-09-25 | 2002-01-29 | Gel-Del Technologies, Inc. | Drug delivery devices comprising biodegradable protein for the controlled release of pharmacologically active agents and method of making the drug delivery devices |
US6413533B1 (en) | 1998-05-07 | 2002-07-02 | The University Of Tennessee Research Corporation | Method for chemoprevention of prostate cancer |
WO2000007996A2 (en) * | 1998-08-07 | 2000-02-17 | Chiron Corporation | Pyrazoles as estrogen receptor modulators |
US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
PE20010404A1 (es) * | 1999-06-11 | 2001-04-09 | Watson Pharmaceuticals Inc | Combinacion de esteroides androgenicos no orales y compuestos estrogenicos y su uso en mujeres |
CA2321321A1 (en) * | 1999-09-30 | 2001-03-30 | Isotis B.V. | Polymers loaded with bioactive agents |
US6258802B1 (en) | 1999-10-06 | 2001-07-10 | Medical College Of Hampton Roads | Corticoid therapy |
AU3104301A (en) * | 2000-01-20 | 2001-07-31 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods to effect the release profile in the transdermal administration of active agents |
US7067557B2 (en) * | 2000-05-26 | 2006-06-27 | Harry Fisch | Methods of treating androgen deficiency in men using selective antiestrogens |
WO2001091744A1 (en) | 2000-05-26 | 2001-12-06 | Harry Fisch | Methods of treating androgen deficiency in men using selective antiestrogens |
PT1318837E (pt) | 2000-08-11 | 2004-12-31 | Wyeth Corp | Metodo de tratamenton de carcinoma positivo a receptor de estrogenio |
US6503894B1 (en) * | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
US20040192598A1 (en) | 2000-10-11 | 2004-09-30 | Laura Kragie | Composition and method of alleviating adverse side effects and/or enhancing efficacy of agents that inhibit aromatase |
WO2002055020A2 (en) * | 2000-12-11 | 2002-07-18 | Testocreme Llc | Topical testosterone formulations and associated methods |
PT1411916E (pt) | 2001-07-09 | 2008-12-10 | Repros Therapeutics Inc | Métodos e materiais para o tratamento de deficiência em testosterona nos homens |
US7173064B2 (en) * | 2001-07-09 | 2007-02-06 | Repros Therapeutics Inc. | Methods and compositions with trans-clomiphene for treating wasting and lipodystrophy |
US6645974B2 (en) * | 2001-07-31 | 2003-11-11 | Merck & Co., Inc. | Androgen receptor modulators and methods for use thereof |
WO2003026568A2 (en) | 2001-09-21 | 2003-04-03 | Merck & Co., Inc. | Androstanes as androgen receptor modulators |
US6600110B1 (en) * | 2001-10-01 | 2003-07-29 | Gram Precision | Portable digital readout scale |
US20060269611A1 (en) * | 2001-11-29 | 2006-11-30 | Steiner Mitchell S | Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis |
US7105679B2 (en) * | 2001-12-19 | 2006-09-12 | Kanojia Ramesh M | Heteroatom containing tetracyclic derivatives as selective estrogen receptor modulators |
JP4312522B2 (ja) | 2003-06-30 | 2009-08-12 | 株式会社リコー | 現像剤補給方法、現像剤補給装置、及び、画像形成装置 |
MX2007000050A (es) | 2004-07-14 | 2007-07-10 | Repros Therapeutics Inc | Trans-clomifeno para el tratamiento de hipertrofia de prostata benigna, cancer de prostata, hipogonadismo, trigliceridos elevados y colesterol elevado. |
KR20070100811A (ko) | 2005-02-04 | 2007-10-11 | 레프로스 쎄라피우틱스 아이엔씨. | 남성불임의 치료를 위한 트랜스―클로미펜을 이용한 물질과치료방법 |
JP2008537538A (ja) | 2005-02-11 | 2008-09-18 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Vegf拮抗剤及び降圧剤の治療的組み合わせ |
PL383444A1 (pl) | 2005-03-22 | 2008-03-17 | Repros Therapeutics Inc. | Sposoby dawkowania trans-klomifenu |
KR20080035675A (ko) | 2005-08-05 | 2008-04-23 | 레프로스 쎄라피우틱스 아이엔씨. | 클로미펜을 이용하여 여성의 불임을 치료하는 방법들과조성물들 |
EP1829534A1 (en) | 2006-03-02 | 2007-09-05 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Use of compounds binding to the sigma receptor for the treatment of metabolic syndrome |
ES2718912T3 (es) | 2007-10-16 | 2019-07-05 | Repros Therapeutics Inc | Trans-clomifeno para el tratamiento de la diabetes en hombres hipogonadales |
US20100111901A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-05-06 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Triazole inhibitors of aromatase |
TW201500041A (zh) | 2008-11-07 | 2015-01-01 | Repros Therapeutics Inc | 用於代謝症候群與第2型糖尿病的反式氯米芬 |
US20100144687A1 (en) | 2008-12-05 | 2010-06-10 | Glaser Rebecca L | Pharmaceutical compositions containing testosterone and an aromatase inhibitor |
US20140235601A1 (en) | 2011-08-09 | 2014-08-21 | Kenneth W. Adams | Use of Aromatase Inhibitor Or Estrogen Blocker For Increasing Spermatogenesis Or Testosterone Levels In Males |
-
2002
- 2002-07-09 PT PT02748104T patent/PT1411916E/pt unknown
- 2002-07-09 KR KR1020047000258A patent/KR100851648B1/ko active IP Right Grant
- 2002-07-09 RU RU2004100535/14A patent/RU2297218C2/ru active
- 2002-07-09 CA CA2453337A patent/CA2453337C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 CN CNB028174410A patent/CN1289075C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 NZ NZ551013A patent/NZ551013A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-09 AU AU2002318225A patent/AU2002318225B2/en not_active Expired
- 2002-07-09 MX MXPA04000097A patent/MXPA04000097A/es active IP Right Grant
- 2002-07-09 CA CA2777199A patent/CA2777199A1/en not_active Abandoned
- 2002-07-09 EP EP02748104A patent/EP1411916B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 AT AT02748104T patent/ATE406153T1/de active
- 2002-07-09 DE DE60228583T patent/DE60228583D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 US US10/483,458 patent/US7759360B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-09 ES ES02748104T patent/ES2312593T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 WO PCT/US2002/021524 patent/WO2003005954A2/en active Application Filing
- 2002-07-09 PL PL374121A patent/PL211339B1/pl unknown
- 2002-07-09 CN CNA2006101356235A patent/CN1954807A/zh active Pending
- 2002-07-09 DK DK02748104T patent/DK1411916T3/da active
- 2002-07-09 BR BRPI0211067-9A patent/BR0211067A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-07-09 NZ NZ530491A patent/NZ530491A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-09 JP JP2003511763A patent/JP4845165B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-04-30 US US10/427,768 patent/US7368480B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-01-06 EC EC2004004937A patent/ECSP044937A/es unknown
- 2004-01-08 ZA ZA200400142A patent/ZA200400142B/en unknown
- 2004-01-08 CL CL200400026A patent/CL2004000026A1/es unknown
- 2004-01-09 CO CO04001222A patent/CO5550428A2/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-05-25 HK HK05104390A patent/HK1071521A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-11-13 CY CY20081101298T patent/CY1108563T1/el unknown
-
2009
- 2009-09-03 JP JP2009204154A patent/JP2009280623A/ja not_active Withdrawn
-
2010
- 2010-07-16 US US12/838,036 patent/US8618176B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-12-03 US US14/095,494 patent/US20140093560A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-06-09 US US14/734,931 patent/US20150265553A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-08-17 US US15/239,394 patent/US10561624B2/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Tenover J.S. et al. The effects of aging in normal men on bioavailable testosterone and luteinizing hormone secretion: response to clomiphene citrate // J Clin Endocrinol Metab. 1987 Dec;65(6): 1118-26, реферат. * |
весь документ. Guay A.T. et al. Effect of raising endogenous testosterone levels in impotent men with secondary hypogonadism: double blind placebo-controlled trial with clomiphene citrate // J Clin Endocrinol Metab. 1995 Dec; 80(12):3546-52, реферат. Weissenberg R. et al. The effect of clomiphene citrate and its Zu or En isomers on the reproductive system of the immature male rat // Andrologia. 1992 May-Jun; 24(3):161-5, реферат. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2474424C2 (ru) * | 2010-09-24 | 2013-02-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" | Способ коррекции гиперэстрадиолемии и нормогонадотропного гипогонадизма у мужчин |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2297218C2 (ru) | Способы и материалы для лечения тестостероновой недостаточности у мужчин | |
RU2413508C2 (ru) | Режимы дозирования транс-кломифена | |
AU2002318225A1 (en) | Methods and materials for the treatment of testosterone deficiency in men | |
CA2595363C (en) | Methods and materials with trans-clomiphene for the treatment of male infertility | |
EP1776098A1 (en) | Trans-clomiphene for the treatment of benign prostate hypertrophy, prostate cancer, hypogonadism, elevated triglycerides and high cholesterol | |
US7173064B2 (en) | Methods and compositions with trans-clomiphene for treating wasting and lipodystrophy | |
AU2008201142B2 (en) | Methods and materials for the treatment of testosterone deficiency in men |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner |