PL211339B1 - Zastosowanie kompozycji do wytwarzania leku do leczenia niedoboru testosteronu u samców ssaków - Google Patents
Zastosowanie kompozycji do wytwarzania leku do leczenia niedoboru testosteronu u samców ssakówInfo
- Publication number
- PL211339B1 PL211339B1 PL374121A PL37412102A PL211339B1 PL 211339 B1 PL211339 B1 PL 211339B1 PL 374121 A PL374121 A PL 374121A PL 37412102 A PL37412102 A PL 37412102A PL 211339 B1 PL211339 B1 PL 211339B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- testosterone
- levels
- enclomid
- men
- serum
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/28—Antiandrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Beans For Foods Or Fodder (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 211339 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 374121 (51) Int.Cl.
(22) Data zgłoszenia: 09.07.2002 A61K 31/135 (2006.01)
A61P 5/26 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
09.07.2002, PCT/US02/021524 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
23.01.2003, WO03/005954
Zastosowanie kompozycji do wytwarzania leku do leczenia niedoboru testosteronu u samców ssaków (30) Pierwszeństwo:
09.07.2001, US, 60/304,313 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
03.10.2005 BUP 20/05 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.05.2012 WUP 05/12 (73) Uprawniony z patentu:
REPROS THERAPEUTICS INC.,
The Woodlands, US (72) Twórca(y) wynalazku:
JOSEPH S. PODOLSKI, The Woodlands, US (74) Pełnomocnik:
rzecz. pat. Mirosława Ważyńska
PL 211 339 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji zawierającej skuteczną ilość transklomifenu do wytwarzania leku do leczenia niedoboru testosteronu u samców ssaków. Kompozycje służą do podniesienia poziomu testosteronu.
Testosteron jest głównym androgenem męskim, odgrywającym istotną rolę w ogólnym zdrowiu mężczyzny. Testosteron jest niezbędny dla rozwoju i zachowania określonych organów rozrodczych (jądra, gruczoł krokowy, najądrze, nasieniowód i prącie) i drugorzędowych męskich cech płciowych. Odgrywa też kluczową rolę w popędzie płciowym i w erekcji i jest niezbędny do zainicjowania i podtrzymywania spermatogenezy. Testosteron spełnia również ważne funkcje niezwiązane z narządami rozrodczymi. Na przykład, korzystnie wpływa na budowę ciała przez zwiększanie zatrzymywania azotu, które podtrzymuje beztłuszczową masę ciała, wielkość i siłę mięśni. Działa również na kości, stymulując ich tworzenie.
Wydzielanie testosteronu jest końcowym etapem szeregu procesów hormonalnych. Hormon uwalniający gonadotropinę (GnRH), który jest wydzielany w podwzgórzu, reguluje pulsujące wydzielanie hormonu luteinizującego (LH) i hormonu pobudzającego pęcherzyki (FSH), które są wydzielane przez przedni płat przysadki. Z kolei LH reguluje powstawanie i wydzielanie testosteronu w komórkach Leydiga jąder, podczas gdy FSH uczestniczy w zapoczątkowaniu spermatogenezy.
Testosteron jest najczęściej mierzony jako „całkowity testosteron”. Pomiar obejmuje testosteron, który jest związany z globuliną wiążącą hormon płciowy (SHBG) (~44%) i w związku z tym nie jest biodostępny oraz testosteron, który jest wolny (~2%) lub luźno związany z innymi białkami (związany nie z SHBG) (~54%).
Wyniki badań WHO wskazują, że testosteron jest zwykle wydzielany w cyklu okołodobowym, z wyższym poziomem rano i najniższymi poziomami występującymi około godziny 20 do 22 (fig. 1). Ta zmienność wydzielania testosteronu w ciągu doby staje się mniej wyraźna u starszych mężczyzn (średni wiek wynosi 71 lat). Nie wiadomo obecnie, jakie znaczenie ma ten rytm.
Próbki uzyskiwano od młodych i dorosłych pacjentów co 10 minut przez 24 godziny przez założoną na stałe kaniulę. Według Tenovera (1987) średni 24-godzinny poziom całkowitego testosteronu w surowicy u zdrowego młodego mężczyzny (zakres wieku 22-35 lat, średnio 27,3 lat) wynosił 4,9 ± 0,3 (± SEM) mg/ml (17,0 nmoli/1), podczas gdy starsi mężczyźni (zakres wieku 65-84 lata, średnio
70,7 lat) mieli znacznie niższy średni 24-godzinny poziom całkowitego testosteronu w surowicy 4,1 ± 0,4 mg/ml (P < 0,5; 14,2 nmoli/l).
Poziomy całkowitego testosteronu w surowicy uzyskane z pojedynczych próbek losowych były u starszych mężczyzn również znacznie niż sze (4,0 ± 0,2 mg/ml [13,9 nmoli/l]) w porównaniu z (4,8 ± 0,2 mg/ml [16,6 nmoli/l]) u zdrowych młodych mężczyzn.
Niedobór testosteronu może być spowodowany przebytą chorobą lub zaburzeniami genetycznymi, a często jest również powikłaniem związanym ze starzeniem. Na przykład, pierwotna niedoczynność gonad jest spowodowana pierwotną niewydolnością jąder.
W tych warunkach poziomy testosteronu są niskie, a podwyższone są poziomy gonadotropin przysadkowych (LH i FSH). Wtórna niedoczynność gonad jest wynikiem niedostatecznego wydzielania gonadotropin przysadkowych.
Poza niskim poziomem testosteronu, niskie lub nisko-normalne są poziomy LH i FSH. Do następstw niedoboru testosteronu należy szeroka gama objawów, w tym: utrata libido, zaburzenia erekcji, oligospermia lub azoospermia, brak lub zanik wtórnych cech płciowych, postępujący ubytek masy mięśniowej, zmęczenie, nastrój przygnębienia i zwiększone ryzyko osteoporozy.
W Stanach Zjednoczonych istnieje obecnie kilka form terapii testosteronowej. Ostatnio sukces rynkowy odniosły preparaty transdermalne.
Namosznowe łaty testosteronowe spowodowały jednak wystąpienie ponad fizjologicznych poziomów 5a-dihydrotestosteronu (DHT) w wyniku wysokiego stężenia 5a-reduktazy w skórze moszny.
Nie wiadomo, czy te podwyższone poziomy DHT mają jakiekolwiek długofalowe konsekwencje zdrowotne.
Za dogodniejsze uważa się systemy nie mosznowe i większość pacjentów osiąga średnie stężenia w surowicy w normalnych granicach i ma normalne poziomy DHT.
Doustna terapia testosteronowa nie jest zalecana, ponieważ dawki wymagane dla terapii zastępczej są związane ze znacznym ryzykiem hepatotoksyczności.
PL 211 339 B1
Stan techniki
Zastosowanie klomifenu (transklomifenu) opisują w różnych aspektach poniższe opisy patentowe.
EP 0 430 388 opisuje zastosowanie transklomifenu w leczeniu niepłodności u nie jajeczkujących kobiet. Nie wspomina się tu natomiast o zastosowaniu kompozycji zawierającej transklomifen do podniesienia poziomu testosteronu w osoczu u samców.
EP 0 888 775 opisuje zastosowanie selektywnego modulatora receptora estrogenowego, np. klomifenu do leczenia chorób zależnych od estrogenu u kobiet, takich jak: endometrioza, patologiczne krwawienie macicy i nowotwory. Nie wspomina się tu, ani nie ma sugestii o zastosowaniu kompozycji zawierającej transklomifen do podniesienia poziomu testosteronu w osoczu u samców.
US 6 391 920 opisuje zastosowanie cytrynianu klomifenu (mieszaniny zawierającej od 30-50% cis-izomeru) do leczenia niedoboru androgenów u mężczyzn. Nie wspomina się, ani nie ma sugestii o zastosowaniu kompozycji zawierają cej transklomifen do podniesienia poziomu testosteronu w osoczu u samców.
US 2002 0 120 012 opisuje zastosowanie cytrynianu klomifenu (mieszaniny zawierającej od 3050% cis-izomeru) do leczenia osłabienia funkcji poznawczych związanych z menopauzą u mężczyzn. Nie wspomina się, ani nie ma sugestii o zastosowaniu kompozycji zawierającej do podniesienia poziomu testosteronu w osoczu u samców.
US 4 061 733 opisuje zastosowanie specyficznej proporcji (3:2) izomerów klomifenu cis- i transdo indukowania estrus (ruja) u zwierząt. Nie wspomina się, ani nie ma sugestii o zastosowaniu kompozycji zawierającej transklomifen do podniesienia poziomu testosteronu w osoczu u samców.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji zawierającej skuteczną ilość transklomifenu lub farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych rozcieńczalników, adiuwantów, nośników lub zaróbek do wytwarzania leku do leczenia niedoboru testosteronu u samców ssaków.
Korzystnie, lek jest podawany w dawce 1-200 mg transklomifenu. Lek ma korzystnie postać wypełnionej kapsułki do podawania doustnego. Lek jest przeznaczony do leczenia wtórnego hypogonadyzmu czy oligospermii. Ssakiem może być człowiek.
Wynalazek dotyczy kompozycji przydatnych do podwyższania poziomów testosteronu u samców ssaków i do łagodzenia lub zapobiegania następstwom niskich poziomów testosteronu. Ujawniono kompozycje ze składnikami aktywnymi zawierającymi 0% do 29% w/w (cis-,Z-,klomifenu) („cisklomifenu”) i 100% do 71% w/w (trans-,E-,klomifenu) („transklomifenu”) lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Wśród zalecanych kompozycji są kompozycje, które zawierają zarówno cisklomifen, jak i transklomifen, w których stosunek transklomifenu i cisklomifenu jest wię kszy od 1.
Zalecana kompozycja zawiera około 100% w/w składników aktywnych transklomifenu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Wszystkie kompozycje według wynalazku mogą ponadto zawierać odpowiednie farmaceutyczne zaróbki, nośniki i tym podobne. Pod uwagę jest także brane stosowanie analogów cisklomifenu i transklomifenu.
Opisano sposoby podwyższania poziomu testosteronu w surowicy u hipogonadalnych samców ssaków (a także łagodzenia lub zapobiegania następstwom niskich poziomów testosteronu), które to sposoby obejmują podawanie samcom skutecznej ilości kompozycji ze składnikami aktywnymi zawierającymi 0-29% w/w cisklomifenu i 100-71% w/w transklomifenu razem z dowolnymi z ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Wśród zalecanych są podawane kompozycje zawierające oba izomery, przy czym stosunek transklomifenu do cisklomifenu jest większy od 1. Bardziej zalecane sposoby obejmują podawanie osobnikowi płci męskiej kompozycji zawierającej około 100% w/w transklomifenu.
Krótki opis rysunku
Figura 1 stanowi graficzne przedstawienie przebiegów normalnego całkowitego wydzielania testosteronu do surowicy u zdrowych mężczyzn (młodych i starych).
Figura 2 przedstawia budowę chemiczną cytrynianu klomifenu.
Figura 3 graficznie przedstawia przebieg w czasie poziomów testosteronu w surowicy dla Clomidu, Enclomidu i Zuclomidu.
Klomifen (fig. 2) jest antyestrogenem pokrewnym tamoksyfenowi, który blokuje normalne oddziaływanie zwrotne estrogenu na podwzgórze i następnie ujemne oddziaływanie zwrotne na przysadkę mózgową. Prowadzi to do wzrostu poziomu hormonu luteinizującego (LH) i hormonu pobudzającego pęcherzyki (FSH).
U mężczyzn te podwyższone poziomy gonadotropin stymulują komórki Leydiga w jądrach i powodują wytwarzanie wyższych poziomów testosteronu.
PL 211 339 B1
Ernst i in., J. Pharmaceut. Sci. 65: 148 (1976) wykazali, że klomifen jest mieszaniną dwóch izomerów geometrycznych, które określają jako cis-,Z-,klomifen (cisklomifen lub zuklomifen) i trans-,E,-klomifen (transklomifen lub enklomifen). Według Ernsta i in., transklomifen HCl ma temperaturę topnienia 149°C-150,5°C, podczas gdy cisklomifen HCl ma temperaturę topnienia 156,5°C-158°C.
Ernst i in. zauważyli także, że izomer trans jest antyestrogenny (AE), podczas gdy izomer cis jest formą silniejszą i bardziej estrogenną i są również doniesienia o jego działaniu antyestrogennym. Autorzy przypisują wpływ leku na czynność owulacyjną obydwu formom, stwierdzając, że mieszanina jest skuteczniejsza niż sam transklomifen. Izomer trans wspomaga owulację na poziomie podwzgórza. Izomer estrogenny cisklomifen wspomaga owulację w innych miejscach fizjologicznej drogi prowadzącej do owulacji. Są również doniesienia o różnych czasach półtrwania izomerów oraz doniesienia, że forma cis pozostawia resztkową zawartość w krwi przez ponad jeden miesiąc po pojedynczej dawce.
Vandekerckhove i in. (Cochrane Database Syst. Rev. 2000; (2): CD000151 (2000)) zauważyli, że 10 badań obejmujących 738 mężczyzn wskazuje, że antyestrogeny wydają się mieć korzystny wpływ na wyniki endokrynologiczne, tzn. na testosteron, lecz nie ma dostatecznych dowodów pozwalających ocenić wpływ na płodność. Tym niemniej, gdyby podawanie klomifenu poprawiało poziom testosteronu, wówczas można by łatwo dojść do wniosku, że lek powinien korzystnie wpływać na efekty uboczne niedostatku testosteronu tak długo, jak długo jądra zachowują zdolność do odpowiedzi na stymulację gonadotropiną.
Klomifen jako mieszanina izomerów cis- i trans-, przy czym zawartość izomeru cis- wynosi około 30% do 50% (Merck Manual), jest obecnie dopuszczony do poprawiania płodności u nie jajeczkujących pacjentek.
Klomifen poprawia owulację zapoczątkowując serię zdarzeń endokrynologicznych kończących się przedowulacyjnym skokiem gonadotropiny i w następstwie tego, pęknięciem pęcherzyka. Zaleca się podawanie leku w ciągu 5 dni w dawce do 100 mg dziennie.
Klomifenowi przypisywano również liczne działania uboczne, w tym nieostre widzenie, dolegliwości brzuszne, ginekomastię, guzy jąder, naczyniowo-ruchowe uderzenia krwi, nudności i bóle głowy. Inne badania wskazują ponadto, że klomifen ma działanie genotoksyczne i rakotwórcze. W wyniku tych spostrzeżeń dłuższa terapia klomifenem w obecnej postaci, zawierającym między 30% i 50% izomeru cis, jest nie do przyjęcia w leczeniu niedoboru testosteronu u mężczyzn.
Klomifen stosowano również do interwencji leczniczych u ludzi z niskim poziomem testosteronu. Tenover i in., J. Clin. Endocrinol. Metab. 64: 1103 (1987) i Tenover i in., J. Clin. Endocrinol. Metab. 64: 1118 (1987) stwierdzili przyrost FSH, LH u młodych i starszych mężczyzn po podaniu klomifenu. Stwierdzili oni również przyrosty wolnego i całkowitego testosteronu u mężczyzn, przy czym u młodych mężczyzn przyrost ten okazał się znaczny.
Prowadzono również badania mające na celu stwierdzenie, czy klomifen mógłby być stosowany do poprawiania płodności mężczyzn przez poprawę jakości nasienia, czy nie. Homonnai i in., Fertil. and Steril., 50: 801 (1988) zauważyli wzrost stężenia nasienia i liczby plemników, lecz inni nie potwierdzili tego (zob. np. Sokel i in., Fertil. and Steril. 49: 865 (1988); Check i in., Int. J. Fertil. 34: 120 (1989); Purvis i in., Int. J. Androl. 21: 109 (1989) oraz Breznik, Arch. Androl. 21: 109 (1993)). Jedna z grup zauważ ył a pogorszenie procentu prawid łowych plemników po dł ugim leczeniu, Shamis i in., Arch. Androl. 21: 109 (1991). Badania WHO nie wykazały zmian w jakości nasienia i w płodności po 6 miesią cach leczenia (Anonim, Androl. 15: 299 (1992)). Metaanaliza wydaje się potwierdzać , ż e poziom testosteronu wzrasta u ludzi z niską jakością plemników, lecz płodność nie (Vanderkerckhove i in., 2000). Wyniki badań wydają się również sugerować , ż e dł ugie leczenie klomifenem wpł ywa w sposób drastycznie niekorzystny na zdrowie, chociaż wskazują, ż e spowodowało ono po 4 miesiącach gorszą jakość plemników. W badaniach tych utrzymywano mężczyzn na klomifenie aż przez 18 miesięcy przy poziomach 25 mg dziennie lub 100 mg co drugi dzień.
W 1991 r. Guay i in. (Urology 38: 377 (1991)) zasugerowali, że klomifen może leczyć zaburzenia seksualne u mężczyzn. Według ich hipotezy funkcje seksualne zależą od poziomu testosteronu. Była ona poparta wcześniejszymi badaniami wskazującymi na korzystny wpływ androgenów na funkcje seksualne, Davidson i in., J. Clin. Endocrinol. Metab. 48: 955 (1979) oraz badania oceniające erekcje związane ze snem jako silną odpowiedź T., Cunningham i in., J. Clin. Endocrinol. Metab. 70: 792 (1990). W 1995 r. Guay i in. (Gray i in., J. Clin. Endocrinol. Metab. 80: 3546 (1955)) opublikowali jednak wyniki badań, w których po 2 miesiącach podawania klomifenu obserwowali wzrost LH, FSH i testosteronu, lecz brak wpływu na zaburzenia erekcji. Mogłoby to być w pewnym stopniu korzystne dla młodych mężczyzn i określonej grupy starszych mężczyzn, lecz wydaje się, że samo tylko podwyżPL 211 339 B1 szenie poziomu testosteronu nie wystarcza. Wpływy testosteronu na erekcje związane ze snem były być może traktowane zbyt poważnie (Herskowitz i in., J. Psychosomat. Res. 42: 541 (1997)).
Według wynalazku, kompozycję zawierającą jeden izomer, korzystnie transklomifen lub z góry określoną mieszankę izomerów klomifenu, jak opisana poniżej, różniącą się od mieszaniny typowo produkowanej, stosuje się do podwyższenia poziomu testosteronu z jednoczesnym ograniczeniem skutków ubocznych leku. Tak więc, wynalazek umożliwia doustną terapię dla podwyższenia poziomu testosteronu, w której nie występują lub są zminimalizowane skutki uboczne związane z istniejącymi preparatami klomifenu. W jednym rozwiązaniu wynalazku, pacjentowi, który potrzebuje lub chce podwyższenia u siebie poziomu testosteronu w surowicy podaje się jedną lub więcej dawek skutecznej ilości kompozycji zawierającej transklomifen w ilości od 1 mg do około 200 mg (chociaż określenie optymalnego dawkowania jest w zakresie możliwości przeciętnego specjalisty). W kompozycji może również znajdować się cisklomifen, dopóki stosunek transklomifenu do cisklomifenu jest większy od 1.
Do wykorzystania w wynalazku nadają się również analogi izomerów trans- i cisklomifenu, takie jak opisane u Ernsta i in., powyżej. Dawki są korzystnie (lecz niekoniecznie) podawane jako część reżimu dawkowania przeznaczonego do spowodowania wzrostu poziomu testosteronu w surowicy naśladującego lub odpowiadającego profilowi całkowitego testosteronu w surowicy przy prawidłowym wydzielaniu, przedstawionemu na fig. 1. Na przykład, według fig. 1, w formulacji farmaceutycznej może zostać podana dawka zalecanej kompozycji, która spowodowałaby wzrost do szczytowego poziomu testosteronu w surowicy około godziny 20. Takie formulacje farmaceutyczne mogą mieć postać formulacji o przedłużonym uwalnianiu sporządzonych według sposobu opisanego w US nr 6 221 399, JP nr 4-312 522, Meshali i in., Int. J. Phar. 89: 177-181 (1993), Kharenko i in., Intern. Symp. Control Rei. Bioact. Mater. 22: 232-233 (1995), WO 95/35093, Dangprasit i in., Drug Devel. and Incl. Pharm. 21 (20): 2323-2337 (1995), US nr 6 143 353, US nr 6 190 591, US nr 6 096 338, US nr 6 129 933, US nr 6 126 969, US nr 6 248 363 i innych formulacji o przedłużonym uwalnianiu dobrze znanym specjalistom.
Odpowiednie kompozycje farmaceutyczne lub dawki jednostkowe mogą mieć postać stałą, taką jak tabletki lub napełnione kapsułki, lub ciekłą, taką jak roztwory, zawiesiny, emulsje, eliksiry, lub wypełnione nimi kapsułki, wszystkie do podawania doustnego. Kompozycje te mogą mieć również postać sterylnych roztworów do iniekcji lub emulsji do stosowania pozajelitowego (włącznie z podskórnym). Takie kompozycje farmaceutyczne i postaci do podawania jednostkowego mogą zawierać składniki w zwykł ych proporcjach.
Kompozycje mogą również być podawane dożylnie, podskórnie, podpoliczkowo, przezśluzówkowo, dooponowo, przezskórnie, dozbiornikowo lub innymi drogami. Po podaniu można mierzyć poziom testosteronu w surowicy, jak to opisano wyżej i korygować dawkowanie w celu uzyskania wzrostu poziomu testosteronu w surowicy wystarczającego dla uzyskania pożądanych skutków fizjologicznych związanych z prawidłowym testosteronem.
Poniższy przykład ma służyć jako ilustracja wynalazku.
P r z y k ł a d 1
Wpływ Clomidów na testosteron w surowicy u samców pawiana
Dorosłym samcom pawiana podawano przez 12 kolejnych dni 1,5 mg/kg Clomidu, Enclomidu (trans-Clomidu) lub Zuclomidu (cis-Clomidu).
Analizowanymi próbkami były surowice pobrane w dniu pierwszego podania przed podaniem badanego związku (dzień 0), po 12 dniach podawania (dzień 12) 17 dni po ostatnim podaniu (koniec lub wypłukanie).
1. Wpływ na ciężar ciała oraz LH, FSH, PRL i testosteron w surowicy
W grupie otrzymują cej Enclomid wystą pił znaczny wzrost całkowitego testosteronu w surowicy - tabela 1. Nie było różnic między grupami w okresie linii podstawowej i w dniu 0. Nie było również różnic między trzema grupami 7 dni po podawaniu (okres wypłukiwania). Enclomid wywoływał jednak wyższe poziomy testosteronu w porównaniu z Clomidem i Zuclomidem 6 dnia (odpowiednio p = 0,03 i p = 0,00002) w porównaniu z Zuclomidem 12 dnia (p = 0,047). Zuclomid w sposób oczywisty w żadnym stopniu nie zwiększa całkowitego testosteronu w surowicy.
W porównaniu ze zwierzę tami otrzymują cymi Enclomid, zwierzę ta otrzymujące Clomid wykazywały bardziej zmienne poziomy całkowitego testosteronu 6 dnia i później, na co wskazują ich współczynniki zmienności. Obserwując przebieg skutków w czasie (fig. 3) stwierdziliśmy, że tylko Enclomid znacząco i statystycznie zwiększył całkowity testosteron w surowicy 6 i 12 dnia w porównaniu z wartościami zarówno bazową jak dnia 0.
PL 211 339 B1
Co więcej, zaprzestanie podawania Enclomidu spowodowało znaczny spadek całkowitego testosteronu w surowicy między dniami 12 i 18 (wypłukiwanie). Wskazuje to, że układ krążenia jest łatwo oczyszczany z Enclomidu zgodnie z oczyszczaniem metabolicznym obserwowanym w przypadku Enclomidu u ludzi. Enclomid był w sposób oczywisty lepszy i bardziej powtarzalny niż sam Clomid, zaś Zuclomid był nieskuteczny.
T a b e l a 1
Poziomy testosteronu w surowicy (ng/dl)
Grupa | ID | Podstawa 3.12.01 | Dzień 0 7.12.01 | 6 dni 13.12.01 | 12 dni 20.12.01 | Wypłukanie 26.12.01 |
CLO | 7500 | 79,01 | 76,15 | 940,97 | 891,5 | 150,9 |
9012 | 97,55 | 305,24 | 585,92 | 555,6 | 316,3 | |
9097 | 158,06 | 102,94 | 151,12 | 318,9 | 143,6 | |
średnio | 111,5 | 161,4 | 559,3 | 588,7 | 203,6 | |
OS | 41,3 | 125,2 | 395,6 | 287,7 | 97,7 | |
ENCLO | 7223 | 64,57 | 74,96 | 1223,8 | 633,6 | 307,2 |
8021 | 166,86 | 133,59 | 1128,2 | 1466 | 399,2 | |
8369 | 170,45 | 106,47 | 1081,1 | 1166 | 271 | |
średnio | 134,0 | 105,0 | 1144,4 | 1088,5 | 325,8 | |
OS | 60,1 | 29,3 | 72,7 | 421,6 | 66,1 | |
ZUCLO | 7438 | 124,84 | 210,4 | 137,51 | 314,5 | 359,7 |
8292 | 104,66 | 67,37 | 169,98 | 406,1 | 860,5 | |
10098 | 282,29 | 904,82 | 227,95 | 353,0 | 274,1 | |
średnio | 170,6 | 394,2 | 178,5 | 357,9 | 498,1 | |
OS | 97,3 | 448,0 | 45,8 | 46,0 | 316,8 |
ANOVA p = 0,61 p = 0,43 p = 0,007 p = 0,570 p = 0,256
K-W p = 0,56 p = 0,84 p = 0,051 p = 0,079 p = 0,252
Nie było zmian w LH lub FSH w surowicy. Stosunek całkowitego testosteronu w surowicy do LH postępował za całkowitym testosteronem w surowicy, wskazując na brak zależności (danych nie pokazano).
Podczas 12 dniowego badania nie wystąpiły również zmiany w ciężarze ciała. W grupie otrzymującej Enclomid wystąpił spadek prolaktyny w surowicy (PRL), wskazując na częściowo opisany wpływ antyestrogenu (Ben-Jonathan i Hnasko, 2001) i oczekiwany na podstawie tego, że ze starzeniem się mężczyzn poziom testosteronu zmniejsza się, a prolaktyny wzrasta (Feldman i in., 2002).
2. Wpływ na wskaźniki chemii klinicznej
Na początku badań wartości średnie każdego wskaźnika nie różnią się między trzema grupami pod względem żadnego badanego wskaźnika oznaczanego za pomocą ANOVA lub w teście Kruskal-Wallis. Wszystkie grupy wykazały normalne wartości każdego wskaźnika z wyjątkiem (1) sodu w surowicy, zwią zanego obliczonego wskaźnika, luki anionowej, które w czasie badania były niskie u wszystkich dziewięciu pawianów; (2) glukozy w surowicy i (3) BUN, które były wysokie w dniu 0 w przypadku grupy, której miał być podany Enclomid. 12 dnia podawania i 7 dnia po podawaniu (wypłukanie) nie było różnic między grupami pod względem żadnego wskaźnika z wyjątkiem luki anionowej, która wskazywała, że grupy Clomidu i Zuclomidu miały niższe wartości niż grupa Enclomidu. Wartości sodu w surowicy i luki anionowej okazują się anomaliami związanymi z tą grupą pawianów.
Wystąpiły istotne oddziaływania na liczbę czerwonych ciałek krwi w przypadku Enclomidu i Zuclomidu oraz na hematokryt w przypadku Zuclomidu. Wszystkie związki obniżają średnie stężenie hemoglobiny w krwinkach (MCHC) zarówno w dniu 0, jak i w momencie końcowym. Przy niezmienionej średniej hemoglobinie w krwince (MCH) i zwiększonej średniej objętości krwinki (MCV), obniżenie
PL 211 339 B1
MCHC jest do przewidzenia. Chociaż można było oczekiwać zwiększenia hematokrytu przez testosteron, statystyczna różnica wystąpiła tylko przy podaniu Zuclomidu, który nie zwiększył całkowitego testosteronu w surowicy. Jest rzeczą oczywistą, że w próbach klinicznych mężczyźni stosujący Zuclomid powinni być monitorowani pod względem liczby czerwonych ciałek krwi. Mniejszego efektu można się spodziewać dla Enclomidu.
Wpływ 12-dniowego podawania Enclomidu na płytki wydaje się oczywisty, chociaż znalezione wartości pozostają w normalnym zakresie. Jedną rzeczą, którą należy wziąć tu pod uwagę jest dymorfizm płciowy w liczbie płytek w jednostce objętości między samcami i samicami pawianów (279 dla samców wobec 348 dla samic).
Jest to prawdopodobnie spowodowane przez hormony. Ponieważ grupa Enclomidu wykazała zwiększony testosteron, zmniejszenie liczby płytek może mieć charakter wtórny w stosunku do zmian testosteronu w tej grupie. Co więcej, działanie Enclomidem odepchnęło stężenie płytek do jego poziomu normalnego u samców od poziomu z dnia 0, który był górną granicą normalnego zakresu dla tej grupy. Z Enclomidem nie musi być związany niszczący wpływ na płytki.
Wszystkie badane Clomidy wpływały na liczbę białych ciałek krwi (WBC), najbardziej uderzający był wpływ Enclomidu na wzrost liczby limfocytów i eozynofili. Wpływ ten nie jest tak prosty, jak by się mogło wydawać. Okazuje się, że istnieje silny wpływ Enclomidu na obniżenie procentowej zawartości granulocytów we krwi. Wpływ ten jest bardzo silny po 7-dniowym okresie wypłukiwania, gdy wartości zmniejszają się poniżej normalnego zakresu (ten przebieg w czasie może odzwierciedlać stosunkowo długi czas wymagany dla spowodowania zmiany liczby WBC). U pawianów istnieje niewielki dymorfizm płciowy pod względem liczby białych ciałek krwi, tak więc jest bardziej prawdopodobne, że oddziaływania są spowodowane przez sam związek niż przez zmiany w testosteronie. Gdy jednak obserwuje się liczbę granulocytów poprzez liczbę WBC, nie znajduje się żadnych różnic w liczbie granulocytów związanych z którymkolwiek ze związków. Najbardziej interesująca jest przy tym kwestia limfocytów. Z podawaniem Enclomidu zwiększają się zarówno ilość, jak i procent limfocytów w ogólnej liczbie. Podczas gdy wartości średnie procentu limfocytów pozostają w normalnym zakresie, biorąc pod uwagę tendencje do wzrostu liczby WBC efektem wypadkowym jest wzrost liczby limfocytów pod wpływem Enclomidu. Wynik dla eozynofili jest analogiczny. Oczywiste są implikacje co do leczenia mężczyzn mających niski poziom limfocytów, takich jak mężczyźni HIV-dodatni. Ponieważ na podstawie tego wyniku jest mało prawdopodobne, żeby Enclomid zmniejszył poziom limfocytów, byłby to argument za stosowaniem go w przypadku mężczyzn z AIDS. Ludzi tych często leczy się środkami, które mają zwiększyć poziom testosteronu spowodowany niszczącym wpływem choroby. Mała toksyczność w stosunku do wątroby i nerek i korzystne oddziaływanie na cholesterol i lipidy są również wysoce cenionymi cechami każdego leku przeznaczonego do stosowania u HIV-dodatnich mężczyzn już pogodzonych z chorobą.
Wzrost glukozy w surowicy pod wpływem Clomidu i Zuclomidu pozostaje w normalnych granicach. W przypadku Enclomidu, tam gdzie średnie wartości poziomu glukozy w surowicy w dniu 0 były wysokie, w trakcie podawania nie było wzrostu. Nie ma dowodów na szkodliwy wpływ Enclomidu na glukozę we krwi.
Jak można ocenić na podstawie enzymów AST i ALT, nie obserwuje się jednoznacznie niekorzystnego wpływu na działanie wątroby. Tendencją w tych wartościach był spadek w miarę podawania. W końcu badania ALT/SGPT dla grupy Clomidu były poza dolną granicą, chociaż różnice w czasie okresu podawania były statystycznie nieistotne. Zmiany w przypadku Enclomidu i Zuclomidu pozostawały w normalnych granicach. AST w czasie ciąży jest tłumiony, stąd działanie agonisty estrogenu takiego jak Zuclomid obniżające brzegowy poziom AST mogłoby być usprawiedliwione. Alkaliczna fosfataza (ALP) jest również wykrywana w wątrobie i jej poziom podnosi się w różnych stanach chorobowych. Obniżanie poziomu ALP przemawia z kolei przeciwko uszkodzeniu wątroby. Nie było zmian w albuminie surowicy, również produkcie wątroby. Silne tłumienie albuminy w surowicy przez dłuższy czas mogłoby przyczyniać się do uwolnienia u człowieka poziomów hormonów steroidowych w surowicy, chociaż ważniejszą rolę odgrywa globulina wiążąca hormon płciowy.
Konkludując, żadnego ze związków nie można na podstawie badanych wskaźników powiązać z uszkadzaniem wą troby.
Wysokim wartościom ALP w surowicy towarzyszą działanie osteoblastyczne i choroby kości. Poziom ALP nie wzrastał w następstwie podawania Zuclomidu i zmniejszał się po podawaniu Enclomidu. Ta tendencja pozwala oczekiwać korzystniejszego wyniku stosowania Enclomidu w porównaniu z Zuclomidem.
PL 211 339 B1
Chociaż BUN i BUN/kreatynina ulegały podczas badania w grupach Clomidu i Enclomidu zmianom, brak rozstrzygającej zmiany poziomu kreatyniny przemawia przeciwko zaburzeniu czynności nerek. Zmniejszenie się zdolności filtrującej kłębuszków prowadziłoby do wzrostu BUN. Zmniejszenie BUN występuje u ludzi w wyniku ubogiej diety (nieprawdopodobnej w warunkach kontrolowanych) lub wysokiego dopływu płynu (prawdopodobnie z towarzyszącym obrzękiem).
Ponadto, pomimo wzrostu w przypadku Enclomidu całkowitego testosteronu w surowicy między 0 i 12 dniem, nie był o róż nic mię dzy wartoś ciami kreatyniny w surowicy, co przemawia przeciwko zwiększaniu się masy mięśniowej podczas tak krótkiego okresu.
Poziomy sodu w surowicy były w czasie badań niższe od poziomów odniesienia dla wszystkich zwierząt. Dwutlenek węgla w surowicy był 12 dnia dla grup Clomidu i Zuclomidu wyższy od wartości referencyjnych. Luka anionowa w surowicy była w czasie badań niższa dla wszystkich zwierząt, równolegle do wyników dla sodu. Enclomid zwiększył ten wskaźnik w kierunku wartości normalnych. Nierównowaga elektrolityczna wykryta u zwierząt doświadczalnych przez wszystkie okresy podawania pozostaje trudna do oceny, lecz mogłaby stanowić część tego samego zjawiska rozstroju płynów, za którymi przemawiają wyniki BUN.
Podawanie Enclomidu powodowało zmniejszanie poziomu cholesterolu w surowicy, a Zuclomid powodował wzrost tego samego wskaźnika, chociaż żadna ze zmian nie osiągnęła istotności statystycznej. Zmiany te pozostawały w normalnych granicach, chociaż tendencja dwóch izomerów do wykazywania przeciwnego działania w ciągu krótkiego czasu zasługuje na dalsze monitorowanie i mogłoby nie być nieoczekiwane biorąc pod uwagę, że izomery wykazują, alternatywnie, działanie agonistyczne i antagonistyczne wobec estrogenu. Można się spodziewać, że Enclomid stosowany przez dłuższy czas będzie korzystniejszy w stosunku do testosteronu w surowicy niż Zuclomid.
Powyższe wyniki wskazują, że Enclomid jest skuteczniejszy niż Clomid lub Zuclomid przy podwyższaniu całkowitego testosteronu w surowicy. Zuclomid jest w sposób oczywisty nieskuteczny i ta wada ogranicza jakiekolwiek stosowanie Clomidu przy niedoczynności gonad, zwłaszcza dlatego, że Zuclomid jako składnik Clomidu mógłby z upływem czasu przeważać w krwiobiegu ze względu na jego dłuższy okres półtrwania.
Enclomid okazał się szczególnie korzystny pod wszystkimi względami w porównaniu z Zuclomidem, a często nawet z Clomidem. Jest to prawdą, zwłaszcza jeśli się uwzględni tendencję Enclomidu do obniżania cholesterolu i enzymów wątroby w przeciwieństwie do tendencji Zuclomidu do podwyższania tych samych wskaźników. Zaskakująca tendencja Enclomidu do podwyższania liczby limfocytów w jednostce objętości może być użyteczna u mężczyzn z AIDS jeśli można wykazać, że podpopulacja CD4+ limfocytów nie jest obniżona lub jest zwiększona.
P r z y k ł a d 2
Sposób podwyższania poziomu testosteronu u mężczyzn przy użyciu transklomifenu i mieszanin transklomifenu z cisklomifenem o stosunkach większych niż 1
Przed podaniem transklomifenu, od badanych mężczyzn pobrano próbki krwi i oznaczono poziomy testosteronu stosując sposoby postępowania opisane na przykład w Matsumoto i in., Clin. Endocrinol. Metab. 56: 720 (1983). Globulinę wiążącą hormon płciowy (SHBG), zarówno wolną, jak i związaną z testosteronem, można również oznaczyć jak opisano, na przykład w Tenover i in. J. Clin. Endocrinol. Metab. 65: 1118 (1987), którzy opisują oznaczanie SHBG przez analizę nasycenia dihydrotestosteronu [3H] i przez badanie radiologiczne. Mierzy się również poziomy testosteronu związanego nie z SHBG (testosteron biodostępny), na przykład według Tenover i in., J. Clin. Endocrinol. Metab., 65: 1118 (1987), Soderguard i in., J. Steroid Blochem., 16: 801 (1982).
Pacjentom podaje się dawki dzienne 1,5 mg/kg klomifenu, w którym stosunek transklomifenu do cisklomifenu jest większy niż 1.
Pacjentów monitoruje się pod względem poziomów testosteronu tak, że wielkości dawek i częstotliwość dawek mogą być dostosowywane w celu uzyskania u pacjenta leczniczych poziomów testosteronu.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie kompozycji zawierającej skuteczną ilość transklomifenu lub farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych rozcieńczalników, adiuwantów, nośników lub zaróbek do wytwarzania leku do leczenia niedoboru testosteronu u samców ssaków.PL 211 339 B1
- 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że lek zawiera dawkę transklomifenu w ilości 1-200 mg.
- 3. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 1-2, znamienne tym, że lek ma postać wypełnionej kapsułki do podawania doustnego.
- 4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że lek jest przeznaczony do leczenia wtórnego hypogonadyzmu.
- 5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że lek jest przeznaczony do leczenia oligospermii.
- 6. Zastosowanie według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, znamienne tym, że ssakiem jest człowiek.RysunkiPL 211 339 B1FIG. 3Testosteron w surowicy (ng/dl)+/-SE
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US30431301P | 2001-07-09 | 2001-07-09 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL374121A1 PL374121A1 (pl) | 2005-10-03 |
PL211339B1 true PL211339B1 (pl) | 2012-05-31 |
Family
ID=23175972
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL374121A PL211339B1 (pl) | 2001-07-09 | 2002-07-09 | Zastosowanie kompozycji do wytwarzania leku do leczenia niedoboru testosteronu u samców ssaków |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US7759360B2 (pl) |
EP (1) | EP1411916B1 (pl) |
JP (2) | JP4845165B2 (pl) |
KR (1) | KR100851648B1 (pl) |
CN (2) | CN1289075C (pl) |
AT (1) | ATE406153T1 (pl) |
AU (1) | AU2002318225B2 (pl) |
BR (1) | BR0211067A (pl) |
CA (2) | CA2453337C (pl) |
CL (1) | CL2004000026A1 (pl) |
CO (1) | CO5550428A2 (pl) |
CY (1) | CY1108563T1 (pl) |
DE (1) | DE60228583D1 (pl) |
DK (1) | DK1411916T3 (pl) |
EC (1) | ECSP044937A (pl) |
ES (1) | ES2312593T3 (pl) |
HK (1) | HK1071521A1 (pl) |
MX (1) | MXPA04000097A (pl) |
NZ (2) | NZ551013A (pl) |
PL (1) | PL211339B1 (pl) |
PT (1) | PT1411916E (pl) |
RU (1) | RU2297218C2 (pl) |
WO (1) | WO2003005954A2 (pl) |
ZA (1) | ZA200400142B (pl) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7173064B2 (en) | 2001-07-09 | 2007-02-06 | Repros Therapeutics Inc. | Methods and compositions with trans-clomiphene for treating wasting and lipodystrophy |
US7737185B2 (en) * | 2001-07-09 | 2010-06-15 | Repros Therapeutics Inc. | Methods and compositions with trans-clomiphene |
PT1411916E (pt) | 2001-07-09 | 2008-12-10 | Repros Therapeutics Inc | Métodos e materiais para o tratamento de deficiência em testosterona nos homens |
MX2007000050A (es) * | 2004-07-14 | 2007-07-10 | Repros Therapeutics Inc | Trans-clomifeno para el tratamiento de hipertrofia de prostata benigna, cancer de prostata, hipogonadismo, trigliceridos elevados y colesterol elevado. |
KR20070100811A (ko) * | 2005-02-04 | 2007-10-11 | 레프로스 쎄라피우틱스 아이엔씨. | 남성불임의 치료를 위한 트랜스―클로미펜을 이용한 물질과치료방법 |
PL383444A1 (pl) * | 2005-03-22 | 2008-03-17 | Repros Therapeutics Inc. | Sposoby dawkowania trans-klomifenu |
WO2008157335A2 (en) * | 2007-06-13 | 2008-12-24 | Quatrx Pharmaceuticals Company | Methods for the treatment of erectile dysfunction using fispemifene |
US20090105348A1 (en) * | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Harry Fisch | Treatment of migraine headaches using antiestrogens |
US20110118355A1 (en) * | 2007-09-21 | 2011-05-19 | Harry Fisch | Treatment of migraine headaches using antiestrogens |
ES2718912T3 (es) * | 2007-10-16 | 2019-07-05 | Repros Therapeutics Inc | Trans-clomifeno para el tratamiento de la diabetes en hombres hipogonadales |
US20090215738A1 (en) * | 2008-02-26 | 2009-08-27 | Michael Charles Scally | Prevention and treatment of an increase in cardiovascular risk, adverse cardiovascular events, infertility, and adverse psychological effects after androgen or gnrh analogue intake |
TWI477276B (zh) | 2008-04-28 | 2015-03-21 | Repros Therapeutics Inc | 抗黃體素給藥方案 |
RU2474424C2 (ru) * | 2010-09-24 | 2013-02-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" | Способ коррекции гиперэстрадиолемии и нормогонадотропного гипогонадизма у мужчин |
UA113291C2 (xx) | 2011-08-04 | 2017-01-10 | Метаболіти транскломіфену і їх застосування | |
US20140235601A1 (en) * | 2011-08-09 | 2014-08-21 | Kenneth W. Adams | Use of Aromatase Inhibitor Or Estrogen Blocker For Increasing Spermatogenesis Or Testosterone Levels In Males |
SG10201704858PA (en) | 2012-05-31 | 2017-07-28 | Repros Therapeutics Inc | Formulations and methods for vaginal delivery of antiprogestins |
IN2015DN01698A (pl) * | 2012-08-21 | 2015-07-03 | Repros Therapeutics Inc | |
CN104994877A (zh) | 2012-11-02 | 2015-10-21 | 利普生物药剂公司 | 用于癌症治疗的反式-克罗米芬 |
MX2015004821A (es) | 2012-11-02 | 2015-08-14 | Repros Therapeutics Inc | Metodos y composiciones para tratar condiciones dependientes de la progesterona. |
US9814687B2 (en) * | 2014-08-20 | 2017-11-14 | Professional Compounding Centers Of America | Transdermal pharmaceutical compositions including C-SERMs for low testosterone levels in men |
RU2586305C1 (ru) * | 2015-02-02 | 2016-06-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ивановская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ лечения обструктивной азооспермии и криптозооспермии у пациентов с хроническим простатитом |
WO2017182097A1 (en) | 2016-04-22 | 2017-10-26 | F.I.S. - Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. | Process for the preparation of enclomiphene citrate having needle shaped crystal habit. |
Family Cites Families (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2914563A (en) | 1957-08-06 | 1959-11-24 | Wm S Merrell Co | Therapeutic composition |
IT951631B (it) | 1971-03-18 | 1973-07-10 | Richardson Merrell Spa | Composti utili per la separazione di isomeri ottici geometrici e strutturali e relativo procedimen to di sintesi |
US4061733A (en) * | 1976-10-15 | 1977-12-06 | Narayan Vishwanath Gunjikar | Veterinary compositions for inducing estrus in animals and method |
US4729999A (en) | 1984-10-12 | 1988-03-08 | Bcm Technologies | Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency |
DE3660489D1 (en) | 1985-06-08 | 1988-09-15 | Asta Pharma Ag | Derivatives of 1,1,2,2-tetramethyl-1,2-bis(2-fluoro-4-hydroxyphenyl) ethane |
US4820736A (en) * | 1987-03-20 | 1989-04-11 | Yale University | Use of clomiphene to predict fertility in a human female |
GB8926171D0 (en) * | 1989-11-20 | 1990-01-10 | Applied Research Systems | Treatment of infertility |
JPH04312522A (ja) | 1991-04-08 | 1992-11-04 | Yoshiaki Kawashima | 徐放性錠剤の製造方法 |
US5681585A (en) * | 1991-12-24 | 1997-10-28 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
US5580578A (en) * | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
US5776923A (en) * | 1993-01-19 | 1998-07-07 | Endorecherche, Inc. | Method of treating or preventing osteoporosis by adminstering dehydropiandrosterone |
GB9405304D0 (en) * | 1994-03-16 | 1994-04-27 | Scherer Ltd R P | Delivery systems for hydrophobic drugs |
US5650425A (en) * | 1994-04-04 | 1997-07-22 | Pharmos Corporation | Permanently ionic derivatives of steroid hormones and their antagonists |
CA2192708A1 (en) | 1994-06-17 | 1995-12-28 | Kenneth J. Himmelstein | In situ gel-forming delivery vehicle for bio-affecting substances, and method of use |
DE4435368A1 (de) * | 1994-09-22 | 1996-03-28 | Schering Ag | Verwendung von Aromatasehemmern zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines relativen Androgenmangels beim Mann |
EP0844870B1 (en) * | 1995-08-17 | 2001-11-21 | Csir | Controlled release products |
US5773031A (en) * | 1996-02-27 | 1998-06-30 | L. Perrigo Company | Acetaminophen sustained-release formulation |
IL120262A (en) * | 1996-02-28 | 2001-01-28 | Pfizer | Droloxifene and derivatives thereof for use in increasing serum testosterone levels |
ATE277739T1 (de) * | 1996-10-28 | 2004-10-15 | Gen Mills Inc | Einbettung und einkapselung von teilchen zur kontrollierten abgabe |
BR9809064A (pt) * | 1997-04-03 | 2002-01-02 | Guilford Pharm Inc | Polìmeros biodegradáveis de poliéster de tereftalato-polifosfato, composições, artigos e métodos para fazer e usar os mesmos |
US6653297B1 (en) * | 1997-07-03 | 2003-11-25 | Medical College Of Hampton Roads | Control of selective estrogen receptor modulators |
US6342250B1 (en) * | 1997-09-25 | 2002-01-29 | Gel-Del Technologies, Inc. | Drug delivery devices comprising biodegradable protein for the controlled release of pharmacologically active agents and method of making the drug delivery devices |
US6413533B1 (en) | 1998-05-07 | 2002-07-02 | The University Of Tennessee Research Corporation | Method for chemoprevention of prostate cancer |
WO2000007996A2 (en) * | 1998-08-07 | 2000-02-17 | Chiron Corporation | Pyrazoles as estrogen receptor modulators |
US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
PE20010404A1 (es) * | 1999-06-11 | 2001-04-09 | Watson Pharmaceuticals Inc | Combinacion de esteroides androgenicos no orales y compuestos estrogenicos y su uso en mujeres |
CA2321321A1 (en) * | 1999-09-30 | 2001-03-30 | Isotis B.V. | Polymers loaded with bioactive agents |
US6258802B1 (en) | 1999-10-06 | 2001-07-10 | Medical College Of Hampton Roads | Corticoid therapy |
AU3104301A (en) * | 2000-01-20 | 2001-07-31 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods to effect the release profile in the transdermal administration of active agents |
US7067557B2 (en) * | 2000-05-26 | 2006-06-27 | Harry Fisch | Methods of treating androgen deficiency in men using selective antiestrogens |
WO2001091744A1 (en) | 2000-05-26 | 2001-12-06 | Harry Fisch | Methods of treating androgen deficiency in men using selective antiestrogens |
PT1318837E (pt) | 2000-08-11 | 2004-12-31 | Wyeth Corp | Metodo de tratamenton de carcinoma positivo a receptor de estrogenio |
US6503894B1 (en) * | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
US20040192598A1 (en) | 2000-10-11 | 2004-09-30 | Laura Kragie | Composition and method of alleviating adverse side effects and/or enhancing efficacy of agents that inhibit aromatase |
WO2002055020A2 (en) * | 2000-12-11 | 2002-07-18 | Testocreme Llc | Topical testosterone formulations and associated methods |
PT1411916E (pt) | 2001-07-09 | 2008-12-10 | Repros Therapeutics Inc | Métodos e materiais para o tratamento de deficiência em testosterona nos homens |
US7173064B2 (en) * | 2001-07-09 | 2007-02-06 | Repros Therapeutics Inc. | Methods and compositions with trans-clomiphene for treating wasting and lipodystrophy |
US6645974B2 (en) * | 2001-07-31 | 2003-11-11 | Merck & Co., Inc. | Androgen receptor modulators and methods for use thereof |
WO2003026568A2 (en) | 2001-09-21 | 2003-04-03 | Merck & Co., Inc. | Androstanes as androgen receptor modulators |
US6600110B1 (en) * | 2001-10-01 | 2003-07-29 | Gram Precision | Portable digital readout scale |
US20060269611A1 (en) * | 2001-11-29 | 2006-11-30 | Steiner Mitchell S | Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis |
US7105679B2 (en) * | 2001-12-19 | 2006-09-12 | Kanojia Ramesh M | Heteroatom containing tetracyclic derivatives as selective estrogen receptor modulators |
JP4312522B2 (ja) | 2003-06-30 | 2009-08-12 | 株式会社リコー | 現像剤補給方法、現像剤補給装置、及び、画像形成装置 |
MX2007000050A (es) | 2004-07-14 | 2007-07-10 | Repros Therapeutics Inc | Trans-clomifeno para el tratamiento de hipertrofia de prostata benigna, cancer de prostata, hipogonadismo, trigliceridos elevados y colesterol elevado. |
KR20070100811A (ko) | 2005-02-04 | 2007-10-11 | 레프로스 쎄라피우틱스 아이엔씨. | 남성불임의 치료를 위한 트랜스―클로미펜을 이용한 물질과치료방법 |
JP2008537538A (ja) | 2005-02-11 | 2008-09-18 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Vegf拮抗剤及び降圧剤の治療的組み合わせ |
PL383444A1 (pl) | 2005-03-22 | 2008-03-17 | Repros Therapeutics Inc. | Sposoby dawkowania trans-klomifenu |
KR20080035675A (ko) | 2005-08-05 | 2008-04-23 | 레프로스 쎄라피우틱스 아이엔씨. | 클로미펜을 이용하여 여성의 불임을 치료하는 방법들과조성물들 |
EP1829534A1 (en) | 2006-03-02 | 2007-09-05 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Use of compounds binding to the sigma receptor for the treatment of metabolic syndrome |
ES2718912T3 (es) | 2007-10-16 | 2019-07-05 | Repros Therapeutics Inc | Trans-clomifeno para el tratamiento de la diabetes en hombres hipogonadales |
US20100111901A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-05-06 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Triazole inhibitors of aromatase |
TW201500041A (zh) | 2008-11-07 | 2015-01-01 | Repros Therapeutics Inc | 用於代謝症候群與第2型糖尿病的反式氯米芬 |
US20100144687A1 (en) | 2008-12-05 | 2010-06-10 | Glaser Rebecca L | Pharmaceutical compositions containing testosterone and an aromatase inhibitor |
US20140235601A1 (en) | 2011-08-09 | 2014-08-21 | Kenneth W. Adams | Use of Aromatase Inhibitor Or Estrogen Blocker For Increasing Spermatogenesis Or Testosterone Levels In Males |
-
2002
- 2002-07-09 PT PT02748104T patent/PT1411916E/pt unknown
- 2002-07-09 KR KR1020047000258A patent/KR100851648B1/ko active IP Right Grant
- 2002-07-09 RU RU2004100535/14A patent/RU2297218C2/ru active
- 2002-07-09 CA CA2453337A patent/CA2453337C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 CN CNB028174410A patent/CN1289075C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 NZ NZ551013A patent/NZ551013A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-09 AU AU2002318225A patent/AU2002318225B2/en not_active Expired
- 2002-07-09 MX MXPA04000097A patent/MXPA04000097A/es active IP Right Grant
- 2002-07-09 CA CA2777199A patent/CA2777199A1/en not_active Abandoned
- 2002-07-09 EP EP02748104A patent/EP1411916B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 AT AT02748104T patent/ATE406153T1/de active
- 2002-07-09 DE DE60228583T patent/DE60228583D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 US US10/483,458 patent/US7759360B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-09 ES ES02748104T patent/ES2312593T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 WO PCT/US2002/021524 patent/WO2003005954A2/en active Application Filing
- 2002-07-09 PL PL374121A patent/PL211339B1/pl unknown
- 2002-07-09 CN CNA2006101356235A patent/CN1954807A/zh active Pending
- 2002-07-09 DK DK02748104T patent/DK1411916T3/da active
- 2002-07-09 BR BRPI0211067-9A patent/BR0211067A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-07-09 NZ NZ530491A patent/NZ530491A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-09 JP JP2003511763A patent/JP4845165B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-04-30 US US10/427,768 patent/US7368480B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-01-06 EC EC2004004937A patent/ECSP044937A/es unknown
- 2004-01-08 ZA ZA200400142A patent/ZA200400142B/en unknown
- 2004-01-08 CL CL200400026A patent/CL2004000026A1/es unknown
- 2004-01-09 CO CO04001222A patent/CO5550428A2/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-05-25 HK HK05104390A patent/HK1071521A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-11-13 CY CY20081101298T patent/CY1108563T1/el unknown
-
2009
- 2009-09-03 JP JP2009204154A patent/JP2009280623A/ja not_active Withdrawn
-
2010
- 2010-07-16 US US12/838,036 patent/US8618176B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-12-03 US US14/095,494 patent/US20140093560A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-06-09 US US14/734,931 patent/US20150265553A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-08-17 US US15/239,394 patent/US10561624B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10561624B2 (en) | Methods and materials for the treatment of testosterone deficiency in men | |
JP6270281B2 (ja) | トランス−クロミフェン用の投与レジメン | |
AU2002318225A1 (en) | Methods and materials for the treatment of testosterone deficiency in men | |
CA2595363C (en) | Methods and materials with trans-clomiphene for the treatment of male infertility | |
EP1776098A1 (en) | Trans-clomiphene for the treatment of benign prostate hypertrophy, prostate cancer, hypogonadism, elevated triglycerides and high cholesterol | |
AU2008201142B2 (en) | Methods and materials for the treatment of testosterone deficiency in men |