JP2005538976A - ベンゾプロスタサイクリン中間体、及びそれらの製造方法 - Google Patents
ベンゾプロスタサイクリン中間体、及びそれらの製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005538976A JP2005538976A JP2004518990A JP2004518990A JP2005538976A JP 2005538976 A JP2005538976 A JP 2005538976A JP 2004518990 A JP2004518990 A JP 2004518990A JP 2004518990 A JP2004518990 A JP 2004518990A JP 2005538976 A JP2005538976 A JP 2005538976A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tert
- methylpropenyl
- butyldimethylsilanyloxy
- cyclopenta
- oxa
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Description
(±)−2−(2−アリルオキシ−3−ブロモフェニル)−4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキソ)−シクロペント−2−エノン(2)
乾燥させたフラスコ中で(1)(1084.2g、3.51モル、1当量)のジクロロメタン(8.5L)溶液を調製し、それにイミダゾール(286.3g、4.21モル、1.2当量)を加え、このイミダゾールが溶けるまでアルゴン気流中で攪拌した。フラスコの内容物を0℃に冷却し、この温度を±3℃の範囲に保ちながらtert−ブチルジメチルシリルクロリド(676.6g、4.49モル、1.28当量)の溶液を滴下した。冷却浴を外して反応混合物を周囲温度に温め、アルゴン気流中で20時間攪拌した。TLCによる分析で反応が終了したことを確認した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5L)を加えて20分間攪拌した。この混合物をセパレーターに移して、層分離させた。水相をジクロロメタン(2L)で抽出し、有機相を合わせて飽和ブライン溶液(2L)で洗浄した。この有機相を硫酸マグネシウム(700g)上で乾燥させた後、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させたところ、生成物(2)が次の工程で用いるのに十分に純粋な褐色のオイルとして1602.6g(108%)得られた。
(±)−2−(アリルオキシ−3−ブロモフェニル)−4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキソ)−3−(2−メチルプロペニル)−シクロペンタノン(3)
乾燥アルゴン気流中でCuBr.DMS(185.5g、0.90モル、1.5当量)の懸濁液を調製し、攪拌しながら−30℃に冷却した。反応温度を−30℃に保ちながら、2−メチル−1−プロペニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液(0.5M、1.62モル、2.7当量で3.24L)を、カニューレを用いて45分かけて添加した。この反応混合物を−30℃で更に45分間攪拌した後、(2)(254g、0.6モル、1当量)の乾燥テトラヒドロフラン(1L)溶液をクロロトリメチルシラン(510ml、4モル、6.7当量)と混合したものを、反応温度を−30〜−35℃に保ちながら、カニューレを用いて添加した。この温度で3時間(TLC分析により反応が終了したことが確認されるまで)攪拌した後、反応混合物を−40℃に冷却し、初めのうちは温度を−25℃以下に保ちつつ、飽和塩化アンモニウム溶液(合計2L)を何回かに分けて添加して反応を終結させた。この混合物を、すすぎ用の水(2.5L)、及びtert−ブチルメチルエーテル(1.6L)と共にセパレーターに移した。水相を分離し、tert−ブチルメチルエーテル(合計3.2L)で二回抽出した後、有機相を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した(1×1.6L、5×1L)。この有機相を飽和ブライン溶液(1.6L)で洗浄し、硫酸マグネシウム(250g)を用いて乾燥させた。濾過し、減圧下、20℃で蒸発させたところ、粗生成物が褐色のオイル(299.1g)として得られた。
(±)−2−ブロモ−6−[3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−5−ヒドロキシ−2−(2−メチルプロペニル)−シクロペンチル]−フェノール(4)
アルゴン気流中、乾燥させたフラスコの中で(3)(634.7g、1.32モル、1当量)のメタノール(5.5L)溶液を調製した。この黄色の溶液にPd(PPh3)4(15.3g、0.132モル、1モル%)を加え、装置に光が当たらないようにした。反応混合物を−2〜−5℃に冷却し、無水条件下で反応温度を10〜20℃に保ちながら、NaBH4(合計62.4g、1.65モル、1.25当量)を55分かけて少量ずつ添加した。更に15分経過後、反応が終了したことをTLC分析により確認し、反応混合物を冷却し、飽和ブライン溶液(4.5L)を用いて反応を終結させた。この混合物を冷却せずに10分間攪拌した後、tert−ブチルメチルエーテル(6.6L)を加えて10分間攪拌し、10分間放置した。上澄み液をセパレーターに移して層を分離させ、水性層を反応フラスコに流し入れ、水(1.5L)を加えて固体を溶かした。この水性層をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し(1×3L、1×2L)、あらゆる界面物質を水相中にとどめておいた。有機相を合わせて飽和ブライン溶液で洗浄し(2×3L)、硫酸マグネシウム(500g)を用いて乾燥させた。濾過し、減圧下で蒸発させると、生成物が黒っぽい金色のオイル(555.2g、95%)として得られた。
(±)−[7−ブロモ−3−(2−メチルプロペニル)−2,3,3a,8a−テトラヒドロ−1H−8−オキサ−シクロペンタ[a]インデン−2−イルオキシ]−tert−ブチルジメチルシラン(5)
アルゴン気流中、乾燥させたフラスコの中で(4)(425.6g、0.964モル、1当量)の無水テトラヒドロフラン(3.9L)溶液を調製した。トリフェニルホスフィン(256g、0.97モル、1.01当量)を加えてから溶液を−30℃に冷却し、−30℃の温度で30分かけてジイソプロピルアゾジカルボキシレート(237ml、1.20モル、1.25当量)を速やかに滴下し、最後にすすぎ用の無水テトラヒドロフラン(50ml)を添加した。反応が終了したことをTLC分析で確認した後、水(50ml)を反応混合物に加えて5分間攪拌した。減圧下で溶剤を蒸発させて除去し、残留物をtert−ブチルメチルエーテル(2L)に溶かし、すすぎ用の水(2.2L)と共にセパレーターに移した。この混合物を5分間攪拌してから層分離させ、水性層を流して捨てた。有機相をtert−ブチルメチルエーテル(2L)で希釈し、得られた溶液を水(2.2L)で、次いで飽和ブライン(2.2L)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム(420g)で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で蒸発乾固させた。得られた固体をヘプタン(1.5L)で抽出し、スラリーを吸引濾過した。固体を更にヘプタンで洗浄し(3×1.5L)、濾液を蒸発させたところ、粗生成物が橙色のオイルとして得られた。
(±)−4−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−3−(2−メチルプロペニル)−2,3,3a,8a−テトラヒドロ−1H−8−オキサ−シクロペンタ[a]インデン−7−イル]−酪酸メチルエステル(6)
攪拌器、アルゴンバブラー、温度計、セプタムキャップ、及び栓を取り付けた乾燥させたフラスコに、THF(2.48L)に溶かした9−BBN(9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン)(0.5M、1.24モル、1.5当量)を、カニューレを用いて入れた。この溶液を10℃に冷却し、無水テトラヒドロフラン(125ml)にメチル3−ブテノエート(124.1g、1.24モル、1.5当量)を溶かし予め乾燥させておいた溶液を、カニューレを用いて添加し、無水テトラヒドロフランですすいだ(2×50ml)。この反応混合物を周囲温度に温めて2時間攪拌した後、中間体が完全に生成しているのをTLC分析により確認した。無水条件下でトリフェニルアルシン(25.3g、0.0826モル、0.1当量)を、次いでPdCl2(dppf)2(20.25g、0.0248モル、0.03当量)を添加した。無水テトラヒドロフラン(350ml)に(5)(350g、0.826モル、1当量)を溶かし予め乾燥させておいた溶液を、カニューレを用いて反応フラスコ中に入れ、無水テトラヒドロフランですすいだ(2×50ml)。無水条件下でナトリウムメトキシド(66.9g、1.238モル、1.5当量)を添加し、セプタムキャップをアルゴンバブラー付き還流用コンデンサーセットと取り替えた。反応混合物を、攪拌しながら50〜60℃で16時間加熱した。反応が終了したことをTLC分析により確認し、反応混合物を10℃に冷却し、tert−ブチルメチルエーテル(2.5L)と飽和ブライン溶液(2.8L)を加え、得られた混合物をセパレーターに移し、tert−ブチルメチルエーテル(0.3L)ですすいだ。この混合物を攪拌し、層分離させた後、水相をtert−ブチルメチルエーテル(0.7L)で更に抽出した。有機相を合わせて飽和ブライン(0.7L)で洗浄し、硫酸マグネシウム(300g)を用いて乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させたところ、(固体を含有する)褐色のオイルが得られた。これを0〜5℃に冷却し、攪拌しながらヘプタン(1.4L)で処理した。混合物をセライト(70g)に通して濾過し、ヘプタンを少しずつ用いてすすぎ(4×350ml)、得られた濾液を減圧下で蒸発させたところ、橙色のオイルが得られた。この物質をシリカパッド(2.4kg)に通し、溶離液としてヘプタン(10L)、ヘプタンとジクロロメタンの4:1混合液(6L)、ヘプタンとジクロロメタンの3:2混合液(6L)、及びヘプタンと酢酸エチルの9:1混合液(6L)を用いて勾配溶離することにより、更に精製した。シリカに通して繰り返し精製したところ、(6)(合計282.6g、76.9%)が黄色のオイルとして得られた。
(±)−4−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−3−(1,2−ジヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2,3,3a,8a−テトラヒドロ−1H−8−オキサ−シクロペンタ[a]インデン−7−イル]−酪酸メチルエステル(7)
化合物(6)(294.9g、0.663モル、1当量)をテトラヒドロフラン(1.77L)に溶かして、反応フラスコの中に入れた。アルゴン気流中で水(295ml)とN−メチルモルフォリンN−オキシド(140g、1.19モル、1.8当量)を加え、混合物を攪拌しながら−5〜−10℃に冷却した。四酸化オスミウムの4%水溶液(60ml、0.008モル、0.14当量)を添加し、アルゴン気流中、周囲温度で反応混合物を62時間(TLC分析により出発物質が残っていないことが確認されるまで)攪拌した。フラスコの中に固形ヒドロ亜硫酸ナトリウム(58.9g)を入れて15分間攪拌した。この混合物を30分間放置した後、上澄み液をデカントし、セライト(20g)に通して濾過した。残留物を酢酸エチル(500ml)で希釈し、セライトパッドに通して濾過したところ、二相からなる濾液が得られた。この濾液を減圧下で蒸発させて溶剤を除去し、残留物を水(1L)とtert−ブチルメチルエーテル(1L)を用いて分配した。有機相を硫酸水素カリウムの10%溶液(450ml)で、また飽和ブライン溶液で四回(1×250ml、1×100ml、2×50ml)洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム(100g)で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させたところ、粗生成物が赤褐色のオイル(345.9g)として得られた。この粗生成物を4℃で一晩放置した後、部分的に結晶化した物質にヘプタン(500ml)を添加し、混合物を4℃で更に1時間放置した。吸引濾過して固体を濾別し、ヘプタンで洗浄し(2×100ml)、真空乾燥したところ、灰色がかった白色の固体(固形ジアステレオマー)が70.8g得られた。濾液を蒸発させ、シリカ(1.5kg)を用いたクロマトグラフィーにかけ、勾配溶離することにより精製した[ヘプタン(4L)、ヘプタンと酢酸エチルの4:1混合液(4L)、ヘプタンと酢酸エチルの3:1混合液(4L)、ヘプタンと酢酸エチルの2:1混合液(4L)、ヘプタンと酢酸エチルの1:1混合液(4L)、酢酸エチル(2L)、メタノールを1%含んだ酢酸エチル(2L)、メタノールを2.5%含んだ酢酸エチル、メタノールを5%含んだ酢酸エチル、メタノールを10%含んだ酢酸エチル]。シリカを用いて繰り返し精製したところ、油状のジアステレオマーが合計199.6g得られた。固体とオイルを加えた(7)の合計収量は、270.4g(85.2%)であった。
(±)−4−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−3−ホルミル−2,3,3a,8a−テトラヒドロ−1H−8−オキサ−シクロペンタ[a]インデン−7−イル]−酪酸メチルエステル(8)
反応フラスコの中に(7)(259.5g、0.542モル、1当量)とテトラヒドロフラン(2.6L)を入れた。このフラスコをアルゴン気流中で攪拌し、水(0.65L)と過ヨウ素酸ナトリウム(231.9g、1.084モル、2当量)を加えた。この反応混合物を周囲温度で75分間攪拌した後、TLC分析により反応が終了したことを確認した。反応混合物をヘプタン(1L)と飽和ブライン溶液(1L)を用いて分配し、水相をヘプタンで三回(0.5L、0.4L、0.25L)抽出し、有機相を合わせて飽和ブライン溶液で二回(0.75L、0.5L)洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム(150g)上で乾燥させてから濾過し、減圧下、浴温が25℃を超えないようにして蒸発させたところ、(8)(231.8g、101.9%)が(溶剤を微量含む)無色のオイルとして得られた。
Claims (20)
- ベンゾプロスタサイクリン合成用中間体の製造方法であって、
以下の七つの工程:
工程1:
(±)−2−(2−アリルオキシ−3−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシ−シクロペント−2−エノン(1)をtert−ブチルジメチルシリルクロリドで保護して、(±)−2−(アリルオキシ−3−ブロモフェニル)−4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキソ)−シクロペント−2−エノン(2)を生成させることと、
工程2:
銅を介在させ、(±)−2−(アリルオキシ−3−ブロモフェニル)−4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキソ)−シクロペント−2−エノン(2)に2−メチル−1−プロペニルマグネシウムブロミドを1,4付加させて、(±)−2−(アリルオキシ−3−ブロモフェニル)−4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキソ)−3−(2−メチルプロペニル)−シクロペンタノン(3)を生成させることと、
工程3:
パラジウム触媒の存在下で、(±)−2−(アリルオキシ−3−ブロモフェニル)−4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキソ)−3−(2−メチルプロペニル)−シクロペンタノン(3)を水素化物還元剤と反応させて、(±)−2−ブロモ−6−[3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−5−ヒドロキシ−2−(2−メチルプロペニル)−シクロペンチル]−フェノール(4)を生成させることと、
工程4:
ミツノブの条件下で(±)−2−ブロモ−6−[3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−5−ヒドロキシ−2−(2−メチルプロペニル)−シクロペンチル]−フェノール(4)を反応させて、(±)−[7−ブロモ−3−(2−メチルプロペニル)−2,3,3a,8a−テトラヒドロ−1H−8−オキサ−シクロペンタ[a]インデン−2−イルオキシ]−tert−ブチルジメチルシラン(5)を生成させることと、
工程5:
(±)−[7−ブロモ−3−(2−メチルプロペニル)−2,3,3a,8a−テトラヒドロ−1H−8−オキサ−シクロペンタ[a]インデン−2−イルオキシ]−tert−ブチルジメチルシラン(5)をメチル3−ブテノエート/ボラン付加物と反応させて、(±)−4−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−3−(2−メチルプロペニル)−2,3,3a,8a−テトラヒドロ−1H−8−オキサ−シクロペンタ[a]インデン−7−イル]−酪酸メチルエステル(6)を生成させることと、
工程6:
(±)−4−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−3−(2−メチルプロペニル)−2,3,3a,8a−テトラヒドロ−1H−8−オキサ−シクロペンタ[a]インデン−7−イル]−酪酸メチルエステル(6)を四酸化オスミウム、及びリオキシダントと反応させて、(±)−4−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−3−(1,2−ジヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2,3,3a,8a−テトラヒドロ−1H−8−オキサ−シクロペンタ[a]インデン−7−イル]−酪酸メチルエステル(7)を生成させることと、
工程7:
(±)−4−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−3−(1,2−ジヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2,3,3a,8a−テトラヒドロ−1H−8−オキサ−シクロペンタ[a]インデン−7−イル]−酪酸メチルエステル(7)を過ヨウ素酸ナトリウムと反応させて、(±)−4−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−3−ホルミル−2,3,3a,8a−テトラヒドロ−1H−8−オキサ−シクロペンタ[a]インデン−7−イル]−酪酸メチルエステル(8)を生成させることとのうちの少なくとも一つを含んでなる、製造方法。 - 工程2の通りに、(±)−2−(アリルオキシ−3−ブロモフェニル)−4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキソ)−3−(2−メチルプロペニル)−シクロペンタノン(3)を製造することを含んでなる、請求項1に記載の方法。
- CuBr.DMS錯体、及びクロロトリメチルシランの存在下で、(±)−2−(アリルオキシ−3−ブロモフェニル)−4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキソ)−シクロペント−2−エノン(2)を2−メチル−1−プロペニルブロミドと反応させる、請求項2に記載の方法。
- 工程3の通りに、(±)−2−ブロモ−6−[3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−5−ヒドロキシ−2−(2−メチルプロペニル)−シクロペンチル]−フェノール(4)を製造することを含んでなる、請求項1に記載の方法。
- Pd(Ph3)4 の存在下で、(±)−2−(アリルオキシ−3−ブロモフェニル)−4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキソ)−3−(2−メチルプロペニル)−シクロペンタノン(3)を水素化ホウ素ナトリウムと反応させる、請求項4に記載の方法。
- 工程4の通りに、(±)−[7−ブロモ−3−(2−メチルプロペニル)−2,3,3a,8a−テトラヒドロ−1H−8−オキサ−シクロペンタ[a]インデン−2−イルオキシ]−tert−ブチルジメチルシラン(5)を製造することを含んでなる、請求項1に記載の方法。
- (±)−2−ブロモ−6−[3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−5−ヒドロキシ−2−(2−メチルプロペニル)−シクロペンチル]−フェノール(4)をトリフェニルホスフィン、及びジイソプロピルアゾジカルボキシレートと反応させる、請求項6に記載の方法。
- 工程5の通りに、(±)−4−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−3−(2−メチルプロペニル)−2,3,3a,8a−テトラヒドロ−1H−8−オキサ−シクロペンタ[a]インデン−7−イル]−酪酸メチルエステル(6)を製造することを含んでなる、請求項1に記載の方法。
- PdCl2(dppf)2、及びトリフェニルアルシンの存在下で、(±)−[7−ブロモ−3−(2−メチルプロペニル)−2,3,3a,8a−テトラヒドロ−1H−8−オキサ−シクロペンタ[a]インデン−2−イルオキシ]−tert−ブチルジメチルシラン(5)をメチル3−ブテノエート、及び9−BBNと反応させる、請求項8に記載の方法。
- 工程6の通りに、(±)−4−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−3−(1,2−ジヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2,3,3a,8a−テトラヒドロ−1H−8−オキサ−シクロペンタ[a]インデン−7−イル]−酪酸メチルエステル(7)を製造することを含んでなる、請求項1に記載の方法。
- (±)−4−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−3−(2−メチルプロペニル)−2,3,3a,8a−テトラヒドロ−1H−8−オキサ−シクロペンタ[a]インデン−7−イル]−酪酸メチルエステル(6)を四酸化オスミウム、及びN−メチルモルフォリンN−オキシドと反応させる、請求項10に記載の方法。
- (±)−4−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−3−ホルミル−2,3,3a,8a−テトラヒドロ−1H−8−オキサ−シクロペンタ[a]インデン−7−イル]−酪酸メチルエステル(8)の製造を含んでなる、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- ベラプロスト中間体を合成し、次いでその中間体からベラプロストを合成するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法を含んでなる、ベラプロストの製造方法。
- (±)−2−(アリルオキシ−3−ブロモフェニル)−4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキソ)−3−(2−メチルプロペニル)−シクロペンタノン(3)化合物。
- (±)−2−ブロモ−6−[3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−5−ヒドロキシ−2−(2−メチルプロペニル)−シクロペンチル]−フェノール(4)化合物。
- (±)−[7−ブロモ−3−(2−メチルプロペニル)−2,3,3a,8a−テトラヒドロ−1H−8−オキサ−シクロペンタ[a]インデン−2−イルオキシ]−tert−ブチルジメチルシラン(5)化合物。
- (±)−4−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−3−(2−メチルプロペニル)−2,3,3a,8a−テトラヒドロ−1H−8−オキサ−シクロペンタ[a]インデン−7−イル]−酪酸メチルエステル(6)化合物。
- (±)−4−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−3−(1,2−ジヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2,3,3a,8a−テトラヒドロ−1H−8−オキサ−シクロペンタ[a]インデン−7−イル]−酪酸メチルエステル(7)化合物。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法により製造された、ベンゾプロスタサイクリン中間体。
- 請求項12に記載の方法により製造された(±)−4−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−3−ホルミル−2,3,3a,8a−テトラヒドロ−1H−8−オキサ−シクロペンタ[a]インデン−7−イル]−酪酸メチルエステル(8)化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0215757.6 | 2002-07-08 | ||
GBGB0215757.6A GB0215757D0 (en) | 2002-07-08 | 2002-07-08 | Benzoprostacyclin intermediates methods for their preparation and products derived therefrom |
PCT/GB2003/002924 WO2004005274A1 (en) | 2002-07-08 | 2003-07-08 | Benzoprostacyclin intermediates and methods for their preparation |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005538976A true JP2005538976A (ja) | 2005-12-22 |
JP2005538976A5 JP2005538976A5 (ja) | 2006-04-27 |
JP5259045B2 JP5259045B2 (ja) | 2013-08-07 |
Family
ID=9940025
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004518990A Expired - Fee Related JP5259045B2 (ja) | 2002-07-08 | 2003-07-08 | ベンゾプロスタサイクリン中間体、及びそれらの製造方法 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1519930B1 (ja) |
JP (1) | JP5259045B2 (ja) |
AT (1) | ATE485285T1 (ja) |
AU (1) | AU2003250392A1 (ja) |
DE (1) | DE60334620D1 (ja) |
GB (1) | GB0215757D0 (ja) |
WO (1) | WO2004005274A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100903311B1 (ko) | 2002-09-18 | 2009-06-17 | 연성정밀화학(주) | 프로스타글란딘 유도체의 제조방법 및 그를 위한 출발물질 |
CN107325122B (zh) * | 2017-01-06 | 2020-05-01 | 常州博海威医药科技股份有限公司 | 制备贝***素的新中间体及其制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS58124778A (ja) * | 1982-01-20 | 1983-07-25 | Toray Ind Inc | 5,6,7−トリノル−4,8−インタ−m−フエニレンPGI↓2誘導体 |
JPS59134787A (ja) * | 1983-01-19 | 1984-08-02 | Toray Ind Inc | 5,6,7−トリノル−4,8−インタ−m−フエニレンPGI↓2誘導体の製造法 |
WO1990010003A1 (fr) * | 1989-02-27 | 1990-09-07 | Toray Industries, Inc. | PREPARATION DE DERIVES DE 5,6,7-TRINOR-4,8-INTER-m-PHENYLENE PGI¿2? |
JPH07238046A (ja) * | 1994-02-24 | 1995-09-12 | Nissan Chem Ind Ltd | フェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類、ペンタノン類及びフェニル置換プロスタグランジンi2類中間体並びにその製造法及び光学分割法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5931510B2 (ja) * | 1979-09-03 | 1984-08-02 | 東レ株式会社 | 5,6,7−トリノル−4,8−インタ−m−フエニレンPGI↓2誘導体 |
HU227157B1 (en) * | 2001-07-30 | 2010-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Production of beraprost ester by selective oxidation |
-
2002
- 2002-07-08 GB GBGB0215757.6A patent/GB0215757D0/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-07-08 DE DE60334620T patent/DE60334620D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-08 AT AT03762807T patent/ATE485285T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-07-08 JP JP2004518990A patent/JP5259045B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-08 EP EP03762807A patent/EP1519930B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-08 WO PCT/GB2003/002924 patent/WO2004005274A1/en active Application Filing
- 2003-07-08 AU AU2003250392A patent/AU2003250392A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS58124778A (ja) * | 1982-01-20 | 1983-07-25 | Toray Ind Inc | 5,6,7−トリノル−4,8−インタ−m−フエニレンPGI↓2誘導体 |
JPS59134787A (ja) * | 1983-01-19 | 1984-08-02 | Toray Ind Inc | 5,6,7−トリノル−4,8−インタ−m−フエニレンPGI↓2誘導体の製造法 |
WO1990010003A1 (fr) * | 1989-02-27 | 1990-09-07 | Toray Industries, Inc. | PREPARATION DE DERIVES DE 5,6,7-TRINOR-4,8-INTER-m-PHENYLENE PGI¿2? |
JPH07238046A (ja) * | 1994-02-24 | 1995-09-12 | Nissan Chem Ind Ltd | フェニル置換ヒドロキシシクロペンテノン類、ペンタノン類及びフェニル置換プロスタグランジンi2類中間体並びにその製造法及び光学分割法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2004005274A1 (en) | 2004-01-15 |
ATE485285T1 (de) | 2010-11-15 |
JP5259045B2 (ja) | 2013-08-07 |
EP1519930A1 (en) | 2005-04-06 |
DE60334620D1 (de) | 2010-12-02 |
EP1519930B1 (en) | 2010-10-20 |
AU2003250392A1 (en) | 2004-01-23 |
GB0215757D0 (en) | 2002-08-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6809223B2 (en) | Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives | |
JPH0478625B2 (ja) | ||
JP5653827B2 (ja) | プロスタグランジン合成 | |
US5840961A (en) | Asymmetric synthesis of chiral beta-amiNo acids | |
JPS5931510B2 (ja) | 5,6,7−トリノル−4,8−インタ−m−フエニレンPGI↓2誘導体 | |
JP5259045B2 (ja) | ベンゾプロスタサイクリン中間体、及びそれらの製造方法 | |
JP7109029B2 (ja) | Pge1コアブロック誘導体およびその製造方法 | |
JP5960130B2 (ja) | テセタキセルおよび関連化合物ならびに対応する合成中間体の調製 | |
JP2546559B2 (ja) | ジイソピノカンフェイルクロロボランのインシトゥー製造 | |
JPH0717627B2 (ja) | Paf拮抗剤として有用な2,5−ジアリールテトラヒドロフラン類及びその類縁体の製造方法 | |
JP3610014B2 (ja) | 不斉水素化のための改良された製法 | |
FR2727410A1 (fr) | Chlorures de sulfonyles, leur preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese | |
JP3712077B2 (ja) | ヒドロインダン−4−オール誘導体およびその製造方法 | |
JP2003146957A (ja) | バリオールアミン製造法およびその中間体 | |
JPH07233175A (ja) | 金属置換シクロプロピルメタノール誘導体の不斉製造法 | |
JP2848937B2 (ja) | 置換メチレンシクロペンタン類の製造法 | |
JP3266701B2 (ja) | 2,3−ジヒドロポリプレノールの製造法 | |
JPH039892B2 (ja) | ||
JPH039893B2 (ja) | ||
JPH0330589B2 (ja) | ||
JPS6377885A (ja) | イソカルバサイクリン類の製法 | |
JPH053863B2 (ja) | ||
JPH0798796B2 (ja) | イソカルバサイクリン類の製造方法 | |
JPH0655715B2 (ja) | 9―デオキソ―6,9―ジメチレンプロスタグランジンe1類 | |
CH644360A5 (fr) | Intermediaires pour la preparation d'analogues de la trans-prostaglandine ayant une double liaison entre les atomes de carbone 13 et 14 et 2 et 3. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060310 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060310 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090224 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090525 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090601 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090724 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090731 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090824 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100209 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100609 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20100621 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20100709 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120104 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120110 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120206 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120208 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120209 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120213 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120409 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20121128 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20121204 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20121221 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20121227 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130128 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130201 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130228 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130424 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160502 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5259045 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |