RU2271352C2 - 3-(4-nitrobenzoylmethylene)-1h,4h-hexahydro-2-quinoxalone eliciting anti-inflammatory activity - Google Patents

Abstract

FIELD: organic chemistry, medicine.

SUBSTANCE: invention relates to a new compound, i. e. 3-(4-nitrobenzoylmethylene)-1H,4H-hexahydro-2-quinoxalone of the formula (I)

possessing anti-inflammatory activity. Proposed compound possesses the reduced toxicity.

EFFECT: improved and valuable medicinal properties of compound.

2 tbl, 1 ex

Description

Изобретение относится к новым биологически активным веществам ряда хиноксалонов, а именно к 3-(4-нитробензоилметилен)-1Н,4Н-гексагидро-2-хиноксалону формулы:The invention relates to new biologically active substances of a number of quinoxalones, namely 3- (4-nitrobenzoylmethylene) -1H, 4H-hexahydro-2-quinoxalone of the formula:

обладающему противовоспалительной активностью, что позволяет предполагать возможность использовать его в медицине в качестве препарата, оказывающего выраженное противовоспалительное действие. Из уровня техники известен следующий аналог по структуре [1] - 3-тиобензоилметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-2-он формулы:possessing anti-inflammatory activity, which suggests the possibility of using it in medicine as a drug that has a pronounced anti-inflammatory effect. The following analog is known from the prior art according to the structure [1] - 3-thiobenzoylmethylene-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-2-one of the formula:

который взят за прототип и не обладает противовоспалительным действием.which is taken as a prototype and does not have an anti-inflammatory effect.

Эталоном сравнения является натриевая соль 2-[(2,6-дихлорфенил)-амино]-фенилуксусной кислоты (ортофен) [2] формулы:The reference standard is the sodium salt of 2 - [(2,6-dichlorophenyl) amino] phenylacetic acid (orthophene) [2] of the formula:

который применяется в медицинской практике и является аналогом по действию.which is used in medical practice and is an analogue in action.

Сущность изобретения - поиск в ряду хиноксалонов соединения с выраженной противовоспалительной активностью. Это достигается синтезом 3-(4-нитробензоилметилен)-1Н,4Н-гексагидро-2-хиноксалона, обладающего противовоспалительным действием.The essence of the invention is the search for a series of quinoxalones compounds with pronounced anti-inflammatory activity. This is achieved by the synthesis of 3- (4-nitrobenzoylmethylene) -1H, 4H-hexahydro-2-quinoxalone, which has an anti-inflammatory effect.

Заявляемое соединение получают взаимодействием метилового эфира 4-нитробензоил-пировиноградной кислоты, (±)-транс-1,2-диаминоциклогексана в присутствии бензальдегида в 1,4-диоксане при кратковременном нагревании с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:The inventive compound is obtained by the interaction of methyl ester of 4-nitrobenzoyl-pyruvic acid, (±) -trans-1,2-diaminocyclohexane in the presence of benzaldehyde in 1,4-dioxane with short-term heating followed by isolation of the target product by known methods according to the scheme:

Пример получения заявляемого соединения.An example of obtaining the claimed compounds.

Пример 1. 3-(4-нитробензоилметилен)-1Н,4Н-гексагидро-2-хиноксалон. К раствору 1.20 г (0,01 моль) 1,2-диаминоциклогексана в 10 мл 1,4-диоксана при комнатной температуре добавляют раствор 2.51 г (0,01 моль) метилового эфира 4-нитробензоилпировиноградной кислоты 10 мл 1,4-диоксана в присутствии 1,06 г (0,01 моль) бензальдегида и оставляют при той же температуре на 2-3 ч, выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этилового спирта. Выход 1,7 г (54%). Т.пл.: 248-250°С. Найдено, %: С 60.94; Н 5.44; N 13.36. C₁₆H₁₇N₃O₄.Example 1. 3- (4-nitrobenzoylmethylene) -1H, 4H-hexahydro-2-quinoxalon. To a solution of 1.20 g (0.01 mol) of 1,2-diaminocyclohexane in 10 ml of 1,4-dioxane at room temperature is added a solution of 2.51 g (0.01 mol) of 4-nitrobenzoylpyruvic acid methyl ester 10 ml of 1,4-dioxane in the presence of 1.06 g (0.01 mol) of benzaldehyde and left at the same temperature for 2-3 hours, the precipitate was filtered off and recrystallized from ethanol. Yield 1.7 g (54%). Mp: 248-250 ° C. Found,%: C 60.94; H 5.44; N 13.36. C ₁₆ H ₁₇ N ₃ O ₄ .

Вычислено, %: С 60.99; Н 5.37; N 13.29.Calculated,%: C 60.99; H 5.37; N 13.29.

Заявляемое соединение представляет собой окрашенное кристаллическое вещество, растворимое в этаноле, диметилформамиде, малорастворимое в воде.The inventive compound is a colored crystalline substance, soluble in ethanol, dimethylformamide, sparingly soluble in water.

ИК-спектр (UR-20, вазелиновое масло, ν, см^-1): 1620 (СО), 1691 (CON), 3085 (N₍₄₎H), 3186 (N₍₁₎H).IR spectrum (UR-20, liquid paraffin, ν, cm ^-1 ): 1620 (СО), 1691 (CON), 3085 (N ₍₄₎ H), 3186 (N ₍₁₎ H).

ПМР-спектр (Bruker DRX500, DMSO-D₆, TMS, δ, м.д.): 1.29 (2Н, м, С₍₆₎Н₂), 1.34 (2Н, м, С₍₇₎Н₂), 1.72 (2Н, м, С₍₅₎Н₂), 1.91 (1Н, м, C₍₁₀₎H), 2.07 (1H, м, С₍₉₎Н), 3.30 (2Н, м, С₍₈₎Н₂), 6.55 (1Н, с, СН=), 8.10 (2Н, д, С_(о)Н), 8.28 (2Н, д, C_(м)H), 8.80 (1Н, с, N₍₄₎H), 10.72 (1H, с, N₍₁₎H).1 H-NMR spectrum (Bruker DRX500, DMSO-D ₆ , TMS, δ, ppm): 1.29 (2H, m, C ₍₆₎ H ₂ ), 1.34 (2H, m, C ₍₇₎ H ₂ ), 1.72 (2H, m, C ₍₅₎ H ₂ ), 1.91 (1H, m, C ₍₁₀₎ H), 2.07 (1H, m, C ₍₉₎ H), 3.30 (2H, m, C ₍₈₎ H ₂ ), 6.55 (1H, s, CH =), 8.10 (2H, d, C _(o) H), 8.28 (2H, d, C _(m) H), 8.80 (1H, s, N ₍₄₎ H), 10.72 (1H, s, N ₍₁₎ H).

Острую суточную токсичность заявляемого соединения определяли на 54 беспородных белых мышах обоего пола массой 18-22 г по экспресс-методу Прозоровского В.Б. (1992). Соединение вводили внутрибрюшинно в 2% крахмальной слизи. Установлено, что LD₅₀ обследованного соединения составляет при внутрибрюшинном введении 1460 мг/кг, а при пероральном - 3688 мг/кг (таблица 1).The acute daily toxicity of the claimed compounds was determined on 54 outbred white mice of both sexes weighing 18-22 g according to the express method of V. B. Prozorovsky. (1992). The compound was administered intraperitoneally in 2% starch mucus. It was found that the LD _{50 of the} test compound with intraperitoneal administration is 1460 mg / kg, and with oral administration - 3688 mg / kg (table 1).

Таблица 1Table 1 Острая токсичностьAcute toxicity Серия опытовSeries of experiments ЛД₅₀, мг/кг, внутрибрюшинноLD ₅₀ , mg / kg, ip Степень токсичности по Сидорову, 1973The degree of toxicity according to Sidorov, 1973 ЛД₅₀, мг/кг, пероральноLD ₅₀ , mg / kg, orally Степень токсичности по ГОСТ 17.4.1.02-83The degree of toxicity according to GOST 17.4.1.02-83 3-(4-нитробензоилметилен)-1Н,4Н-гексагидро-2-хиноксалон3- (4-nitrobenzoylmethylene) -1H, 4H-hexahydro-2-quinoxalon 1460 (610-2734)1460 (610-2734) Практически нетоксичноPractically non-toxic 3688 (884-7522)3688 (884-7522) Мало опасноLittle dangerous ОртофенOrtofen 71 (42-132)71 (42-132) умеренно токсичноmoderately toxic 780 (488-1248)780 (488-1248) Высоко опасноHighly dangerous

Противовоспалительная активность изучена в опытах на 18 беспородных белых крысах обоего пола массой 220-260 г. Острое воспаление моделировали путем субплантарного введения в заднюю правую лапу крысы 0.1 мл 1% раствора каррагенина. О противовоспалительной активности судили по выраженной воспалительной реакции через 3 и 5 часов после моделирования патологического процесса. Исследуемое вещество вводили перорально в виде взвеси в 2% крахмальной слизи за 1 час до воспаления. Контрольным животным вводили эквиобъемные количества крахмальной слизи. Препарат-эталон (ортофен) вводили перорально в дозе 10 мг/кг в 2% крахмальной слизи. Результаты исследования представлены в таблице 2.The anti-inflammatory activity was studied in experiments on 18 outbred white rats of both sexes weighing 220-260 g. Acute inflammation was modeled by subplanting 0.1 ml of 1% carrageenin solution into the hind right paw of a rat. Anti-inflammatory activity was judged by a pronounced inflammatory reaction 3 and 5 hours after modeling the pathological process. The test substance was administered orally in the form of a suspension in 2% starch mucus 1 hour before inflammation. Equivolume amounts of starch mucus were administered to control animals. The reference drug (orthophene) was administered orally at a dose of 10 mg / kg in 2% starch mucus. The results of the study are presented in table 2.

Таблица 2table 2 Противовоспалительная активностьAnti-inflammatory activity Серия опытовSeries of experiments Доза, мг/кгDose mg / kg Процент торможения каррагенинового отека черезPercent inhibition of carrageenin edema through     3 часа3 hours 5 часов5 o'clock 3-(4-нитробензоилметилен)-1Н,4Н-гексагидро-2-хиноксалон3- (4-nitrobenzoylmethylene) -1H, 4H-hexahydro-2-quinoxalon 50fifty 26.4±5.5^*1 26.4 ± 5.5 ^{* 1} 34.6±5.5^**1 34.6 ± 5.5 ^{** 1} ортофенortofen 1010 29.0±2.8^*1 29.0 ± 2.8 ^{* 1} 38.7±4.3^**1 38.7 ± 4.3 ^{** 1 **} - достоверно при р<0.01 ^** - significantly at p <0.01 ^* - достоверно при р<0.05 ^* - significantly at p <0.05 1-по сравнению с контролем1-compared to control

Как указано в таблице, 4-нитробензоилметилен-1Н,4Н-гексагидро-2-хиноксалон проявил выраженный противовоспалительный эффект на 3 и 5 часе наблюдения, о чем свидетельствует торможение каррагенинового отека через 3 и 5 часов после моделирования воспаления. Из данных таблицы видно, что заявляемое соединение по противовоспалительному действию находится на уровне ортофена.As indicated in the table, 4-nitrobenzoylmethylene-1H, 4H-hexahydro-2-quinoxalon showed a pronounced anti-inflammatory effect at 3 and 5 hours of observation, as shown by inhibition of carrageenin edema 3 and 5 hours after modeling inflammation. From the table it is seen that the claimed compound for anti-inflammatory action is at the level of orthophene.

Таким образом, 4-нитробензолилметилен-1Н,4Н-гексагидро-2-хиноксалон обладает выраженной биологической активностью, которая проявляется низкой токсичностью и противовоспалительным действием. Поскольку по безопасности оно превосходит препарат-эталон, а противовоспалительная активность идентична ортофену, что указывает на большую биологическую активность заявляемого соединения. Вышесказанное свидетельствует о перспективности использования заявляемого соединения для создания лекарственных средств, обладающих противовоспалительным действием.Thus, 4-nitrobenzolylmethylene-1H, 4H-hexahydro-2-quinoxalon has a pronounced biological activity, which is manifested by low toxicity and anti-inflammatory effect. Since it surpasses the reference drug in safety, and the anti-inflammatory activity is identical to orthophene, which indicates a large biological activity of the claimed compound. The foregoing indicates the prospects of using the claimed compounds to create drugs with anti-inflammatory effect.

ЛИТЕРАТУРАLITERATURE

1. Т.Н.Янборисов, Н.Н.Касимова, О.А.Янборисова, И.А.Жикина, Г.Н.Новоселов, Ю.С.Андрейчиков, А.В.Милютин., Хим.-фарм. журн., 2, 31-32 (1996).1. T.N. Yanborisov, N.N. Kasimova, O.A. Yanborisova, I.A. Zhikin, G.N. Novoselov, Yu.S. Andreichikov, A.V. Milyutin., Chemical pharm. Zh., 2, 31-32 (1996).

2. Машковский М.Д., Лекарственные средства, ч.1, М., Медицина, 1986, стр.198.2. Mashkovsky MD, Medicines, part 1, M., Medicine, 1986, p .98.

Claims (1)

3-(4-нитробензоилметилен)-1Н,4H-гексагидро-2-хиноксалон формулы3- (4-nitrobenzoylmethylene) -1H, 4H-hexahydro-2-quinoxalon of the formula

проявляющий противовоспалительную активность.exhibiting anti-inflammatory activity.