RU2259998C2 - Производные индола, способ их получения и их применение - Google Patents

Производные индола, способ их получения и их применение Download PDF

Info

Publication number
RU2259998C2
RU2259998C2 RU2002123882/04A RU2002123882A RU2259998C2 RU 2259998 C2 RU2259998 C2 RU 2259998C2 RU 2002123882/04 A RU2002123882/04 A RU 2002123882/04A RU 2002123882 A RU2002123882 A RU 2002123882A RU 2259998 C2 RU2259998 C2 RU 2259998C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methanol
methylindole
chloroform
acetic acid
benzoyl
Prior art date
Application number
RU2002123882/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002123882A (ru
Inventor
Казухико ТОРИСУ (JP)
Казухико ТОРИСУ
Каору КОБАЯСИ (JP)
Каору КОБАЯСИ
Фумио НАМБУ (JP)
Фумио НАМБУ
Original Assignee
Оно Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Оно Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of RU2002123882A publication Critical patent/RU2002123882A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2259998C2 publication Critical patent/RU2259998C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к производным индола общей формулы I
Figure 00000001
где R1 представляет гидрокси;
R2 представляет атом водорода, (С1-6)-алкил, (С1-6)-алкокси, (С2-6)-алкоксиалкил или 4-метоксибензил;
R3 представляет атом водорода или (С1-6)-алкил;
R4 и R5, каждый независимо, представляет атом водорода, (С1-6)-алкил или (С1-6)-алкокси;
D представляет простую связь, (С1-6)-алкилен, (С2-6)-алкенилен или (С1-6)-оксиалкилен;
в -G-R6
G представляет простую связь, (С1-6)-алкилен,
R6 представляет насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо (С3-15) или 4-15-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-5 атомов азота, атомов серы и/или атомов кислорода, где кольцо может быть замещено. Описаны также способ получения производных индола и антагонист DP-рецептора, содержащий в качестве активного ингредиента производное формулы I. Так как соединения формулы (I) связываются с DP-рецептором и являются антагонистами для DP-рецептора, они могут быть полезны для предупреждения и/или лечения заболеваний, например аллергических болезней. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 7 табл.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к производным индола. Конкретнее, настоящее изобретение относится к производным индола, представленным формулой (I)
Figure 00000003
(где все символы имеют значения, указанные ниже), способу их получения и их применению.
Уровень техники
Простагландин D (называемый далее "PGD") известен как метаболит в каскаде арахидоновой кислоты, и известно, что он оказывает ингибирующее действие при бронхостенозе, вазодилатации или вазоконстрикции и агрегации тромбоцитов. Считается, что PGD продуцируется в тучных клетках, и повышение концентрации PGD определяется у пациентов с системным мастоцитозом (New Eng. J. Med., 303, 1400-1404 (1980)). Также считается, что PGD связан с нейроактивностями, особенно, сном и секрецией гормонов. Кроме того, имеются сообщения, предполагающие его участие в агрегации тромбоцитов, метаболизме гликогена, регуляции глазного давления и т.п.
PGD проявляет свое действие за счет связывания с DP-рецептором, являющимся его рецептором. Антагонист DP-рецептора связывается с ним и является антагонистом для его рецептора, так что он может ингибировать функцию PGD. Соответственно, считается, что он полезен для предупреждения и/или лечения заболеваний, например, аллергических болезней, таких как аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, атопический дерматит, бронхиальная астма, пищевая аллергия и т.п.; системного мастоцитоза; расстройств из-за системной активации мастоцитов; анафилактического шока; бронхостеноза; крапивницы; экземы; аллергического бронхолегочного аспергиллеза; воспаления параназального синуса; назального полипа; гиперчувствительного ангита; эозинофилии; контактного дерматита; заболеваний, сопровождающихся зудом, таких как атопический дерматит, крапивница, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит, контактный дерматит, и т.п.; вторичных заболеваний, вызванных поведением (расчесы, ушибы и т.п.), таких как катаракта, отслоение сетчатки, воспаление, инфекция, расстройство сна, и т.п.; воспаления; хронической обструктивной болезни легких, ишемического реперфузионного расстройства; сердечно-сосудистого расстройства; плеврита, осложненного ревматоидным артритом; неспецифического язвенного колита; и т.п. Кроме того, считается, что он имеет отношение ко сну и агрегации тромбоцитов и полезен в случае таких заболеваний.
В настоящее время известны некоторые антагонисты DP-рецептора, и наиболее селективным считается BW-A868C, представленный формулой (А)
Figure 00000004
Недавно также появились публикации (WO 98/25915, WO 98/25919, WO 97/00853, WO 98/15502 и т.п.) об антагонистах DP-рецептора, являющихся производными тромбоксана.
С другой стороны, в качестве соединения, подобного соединению настоящего изобретения, известен индол, представленный формулой (В) (J. Heterocyclic Chem., 19, 1195 (1982))
Figure 00000005
Описание изобретения
Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования с целью поиска соединения, которое специфически связывается с DP-рецептором и показывает антагонистическую активность, и нашли, что указанной цели можно достичь с помощью производных индола, представленных формулой (I), и таким образом, осуществили настоящее изобретение.
Иными словами, настоящее изобретение относится к (1) производному индола, представленному формулой (I)
Figure 00000006
где R1 представляет гидрокси, (С1-6)-алкокси или NR8R9, где R8 и R9, каждый независимо, представляет атом водорода, (С1-6)-алкил или SO2R13, где R13 представляет (С1-6)-алкил, насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо (С3-15) или 4-15-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-5 атомов азота, атомов серы и/или атомов кислорода;
R2 представляет атом водорода, (С1-6)-алкил, (С1-6)-алкокси, (С2-6)-алкоксиалкил, атом галогена, амино, тригалогенметил, циано, гидрокси, бензил или 4-метоксибензил;
R3 представляет атом водорода, (С1-6)-алкил, (С1-6)-алкокси, атом галогена, тригалогенметил, циано или гидрокси;
R4 и R5, каждый независимо, представляет атом водорода, (С1-6)-алкил, (С1-6)-алкокси, (С2-6)-алкоксиалкил, атом галогена, нитро, амино, тригалогенметил, циано или гидрокси;
D представляет простую связь, (С1-6)-алкилен, (С2-6)-алкенилен или (С1-6)-оксиалкилен;
в -G-R6
1) G представляет простую связь, (С1-6)-алкилен, который может быть замещен 1-2 атомами кислорода и/или атомами серы, (С2-6)-алкенилен, который может быть. замещен 1-2 атомами кислорода и/или атомами серы, где алкилен и алкенилен могут быть замещены гидрокси или (С1-4)-алкокси, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -SO2NH-, -NHSO2- или диазо;
R6 представляет насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо (С3-15) или 4-15-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-5 атомов азота, атомов серы и/или атомов кислорода, где кольцо может быть замещено 1-5 заместителями, выбранными из числа (С1-6)-алкила, (С1-10)-алкокси, (С2-6)-алкоксиалкила, атома галогена, гидрокси, тригалогенметила, нитро, амино, фенила, фенокси, оксо, (С2-6)-ацила, (С1-6)-алкансульфонила и циано;
2) G и R6, взятые вместе, представляют
(i) (C1-15)-алкил, который может быть замещен 1-5 атомами кислорода и/или атомами серы;
(ii) (C2-15)-алкенил, который может быть замещен 1-5 атомами кислорода и/или атомами серы; или
(iii) (C2-15)-алкинил, который может быть замещен 1-5 атомами кислорода и/или атомами серы,
где алкил, алкенил или алкинил могут быть замещены 1-12 заместителями, выбранными из числа (С1-6)-алкокси, атома галогена, гидрокси, циано, оксо и NR11R12, где R11 и R12, каждый независимо, представляет атом водорода, (С1-6)-алкил, (С2-6)-алкенил, фенил, бензоил, нафтил, фенил, замещенный (С1-6)-алкилом, или (С1-6)-алкил, замещенный фенилом или циано;
n равно числу 1-3;
m равно числу 1-3;
i равно числу 1-4; и
Figure 00000007
представляет простую связь или двойную связь,
или его нетоксичной соли;
(2) способу его получения;
(3) фармацевтическому средству, содержащему указанное соединение в качестве активного ингредиента; и
(4) 2-метилиндол-4-уксусной кислоте, которая является новым синтетическим промежуточным соединением.
В формуле (I) (С1-6)-алкил, представленный R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R11, R12 или R13, включает метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил и их изомеры.
В формуле (I) (С1-6)-алкокси, представленный R1, R2, R3, R4 или R5, включает метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, пентилокси, гексилокси и их изомеры.
В формуле (I) (C1-10)-алкокси, представленный R6, включает метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, пентилокси, гексилокси, гептилокси, октилокси, нонилокси, децилокси и их изомеры.
В формуле (I) (С1-15)-алкил, представленный G и R6, взятыми вместе, включает метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил и их изомеры.
В формуле (I) (C1-15)-алкил, который может быть замещен 1-5 атомами кислорода и/или атомами серы, представленный G и R6, взятыми вместе, представляет указанный выше алкил, в котором 1-5 атомов углерода замещены атомом(ами) кислорода и/или атомом(ами) серы.
В формуле (I) (C2-15)-алкенил, представленный G и R6, взятыми вместе, включает винил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил, ундеценил, додеценил, тридеценил, тетрадеценил, пентадеценил и их изомеры.
В формуле (I) (C2-15)-алкенил, который может быть замещен 1-5 атомами кислорода и/или атомами серы, представленный G и R6, взятыми вместе, представляет указанный выше алкенил, в котором 1-5 атомов углерода замещены атомом(ами) кислорода и/или атомом(ами) серы.
В формуле (I) (C2-15)-алкинил, представленный G и R6, взятыми вместе, включает этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил, ундецинил, додецинил, тридецинил, тетрадецинил, пентадецинил и их изомеры.
В формуле (I) (C2-15)-алкинил, который может быть замещен 1-5 атомами кислорода и/или атомами серы, представленный G и R6, взятыми вместе, представляет указанный выше алкинил, в котором 1-5 атомов углерода замещены атомом(ами) кислорода и/или атомом(ами) серы.
В формуле (I) (C2-6)-алкоксиалкил, представленный R2, R4, R5 или R6, включает метоксиметил, метоксиэтил, метоксипропил, метоксибутил, метоксипентил, этоксиметил, этоксиэтил, этоксипропил, этоксибутил, пропилоксиметил, пропилоксиэтил, пропилоксипропил, бутилоксиметил, бутилоксиэтил, пентилоксиметил и их изомеры.
В формуле (I) (C1-6)-алкилен, представленный D или G, включает метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен и их изомеры.
В формуле (I) (C2-6)-алкенилен, представленный D, включает винилен, пропенилен, бутенилен, пентенилен, гексенилен и их изомеры.
В формуле (I) (C1-6)-оксиалкилен, представленный D, включает оксиметилен, оксиэтилен, оксибутилен, оксипентилен, оксигексилен и их изомеры.
В формуле (I) (C1-6)-алкилен, который может быть замещен 1-2 атомами кислорода и/или серы, представленный G, включает указанный выше (C1-6)-алкилен, в котором любой(ые) атом(ы) углерода замещен(ы) атомом(ами) кислорода и/или атомом(ами) серы.
В формуле (I) (C2-6)-алкенилен, который может быть замещен 1-2 атомами кислорода и/или серы, представленный G, включает указанный выше (C2-6)-алкенилен, в котором любой(ые) насыщенный(ые) атом(ы) углерода замещен(ы) атомом(ами) кислорода и/или атомом(ами) серы.
В формуле (I) (C2-6)-алкенил, представленный R11 или R12, включает винил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и их изомеры.
В формуле (I) атом галогена, представленный R2, R3, R4, R5 или R6, включает фтор, хлор, бром и иод.
В формуле (I) тригалогенметил, представленный R2, R3, R4, R5 или R6, включает трифторметил, трихлорметил, трибромметил и трииодметил.
В формуле (I) (C1-10)-алкокси, представленный R10, включает метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, пентилокси, гексилокси, гептилокси, октилокси, нонилокси, децилокси и их изомеры.
В формуле (I) (С2-6)-ацил, представленный R6, включает ацетил, пропионил, бутирил, валерил, гексаноил и их изомеры.
В формуле (I) (C1-6)-алкансульфонил, представленный R6, включает метансульфонил, этансульфонил, пропансульфонил, бутансульфонил, пентансульфонил, гексансульфонил и их изомеры.
В формуле (I) карбоциклическое кольцо (С3-15), представленное R6 или R13, включает моноциклическое, бициклическое или трицеклическое ненасыщенное или насыщенное карбоциклическое кольцо с числом атомов углерода от 3 до 15.
Примерами моноциклического, бициклического или трицеклического ненасыщенного или насыщенного карбоциклического кольца с числом атомов углерода от 3 до 15 являются кольца циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана, циклогептана, циклооктана, циклопентена, циклогексена, циклопентадиена, циклогексадиена, бензола, пенталена, индена, нафталина, азулена, пергидропенталена, пергидроиндена, дигидронафталина, тетрагидронафталина, пергидронафталина, пергидроазулена, гепталена, бифенилена, флуорена, фенантрена, антрацена, дигидроантрацена, тетрагидроантрацена, пергидроантрацена, дигидрофлуорена, тетрагидрофлуорена, пергидрофлуорена, норборнана, норпинана, норборнена, норпинена и подобные.
В формуле (I) 4-15-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-5 атомов азота, атомов серы и/или атомов кислорода, представленное R6 или R13, является ненасыщенным или насыщенным, и его примерами являются циклы, имеющие формулы, приведенные далее:
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
В формуле (I) R1, предпочтительно, представляет гидрокси, (С1-6)-алкил или NR8R9, и предпочтительнее - гидрокси или (С1-2)-алкил.
В формуле (I) R2, предпочтительно, представляет атом водорода, (С1-6)-алкил или (С1-6)-алкоксиалкил, и предпочтительнее - атом водорода, (С1-2)-алкил или (С1-2)-алкоксиалкил.
В формуле (I) R3, предпочтительно, представляет атом водорода или (С1-6)-алкил.
В формуле (I) R4, предпочтительно, представляет атом водорода или (С1-6)-алкил, и предпочтительнее - атом водорода или (С1-2)-алкил.
В формуле (I) R5, предпочтительно, представляет атом водорода или (С1-6)-алкил, и предпочтительнее - атом водорода или (С1-2)-алкил.
В формуле (I) D, предпочтительно, представляет простую связь или (С1-6)-алкилен, и предпочтительнее - простую связь или (С1-2)-алкилен.
В формуле (I) G, предпочтительно, представляет (С1-6)-алкилен, который может быть замещен 1 или 2 атомами кислорода, и предпочтительнее -(С1-2)-алкилен, который может быть замещен одним атомом кислорода.
В формуле (I) R6, предпочтительно, представляет (С5-10) карбоциклическое кольцо или моноциклическое или бицикличесое 5-10-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 атома азота, кислорода и/или серы, каждое из которых может быть замещенным, и предпочтительнее - бициклическое 9- или 10-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 атома азота, кислорода и/или серы, которое может быть замещенным.
Также, G и R6, взятые вместе, предпочтительно представляют (С1-10)-алкил, который может быть замещен 1-4 атомами кислорода и/или серы, (С2-10)-алкенил, который может быть замещен 1-4 атомами кислорода и/или серы, или (С2-10)-алкинил, который может быть замещен 1-4 атомами кислорода и/или серы.
Если нет иных указаний, все изомеры включены в настоящее изобретение. Например, алкильные, алкенильные и алкинильные группы и алкиленовая группа включают группы с линейными цепями и группы с разветвленными цепями. Кроме того, в настоящее изобретение включены изомеры по двойной связи, циклические, конденсированные циклические (Е-, Z-, цис-, транс) изомеры, изомеры, образованные из асимметричного(ых) атома(ов) углерода (R-, S-, α-, β-изомеры, энантиомеры, диастереомеры), оптически активные изомеры, обладающие оптическим вращением (D-, L-, d-, l-изомеры), полярные соединения, разделяемые хроматографией (сильнополярное соединение, слабополярное соединение), равновесные соединения, их смеси в произвольном соотношении и рацемические смеси.
Среди соединений настоящего изобретения, представленных формулой (I), предпочтительными являются соединения, указанные в примерах, соединения, представленные формулой (I-A1)
Figure 00000011
(где когда R6 представляет кольцо, R61 представляет заместитель кольца; р равно 0 или целому числу от 1 до 3; и другие символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-A2)
Figure 00000012
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-A3):
Figure 00000013
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-A4):
Figure 00000014
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-A5):
Figure 00000015
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-A6):
Figure 00000016
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-A7):
Figure 00000017
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-A8):
Figure 00000018
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-A9):
Figure 00000019
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-A10):
Figure 00000020
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-B1):
Figure 00000021
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-B2):
Figure 00000022
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-B3):
Figure 00000023
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-B4):
Figure 00000024
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-B5):
Figure 00000025
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-B6):
Figure 00000026
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-B7):
Figure 00000027
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-B8):
Figure 00000028
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-C1):
Figure 00000029
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-C2):
Figure 00000030
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-C3):
Figure 00000031
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-C4);
Figure 00000032
(где все символы имеют значения, указанные выше) формулы (I-C5):
Figure 00000033
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-C6):
Figure 00000034
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-C7):
Figure 00000035
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-C8):
Figure 00000036
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-C9):
Figure 00000037
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-C10):
Figure 00000038
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-C11):
Figure 00000039
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-C12):
Figure 00000040
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-C13):
Figure 00000041
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-C14):
Figure 00000042
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-C15):
Figure 00000043
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-D1):
Figure 00000044
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-D2):
Figure 00000045
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-D3):
Figure 00000046
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-D4):
Figure 00000047
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-D5):
Figure 00000048
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-D6):
Figure 00000049
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-D7):
Figure 00000050
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-D8):
Figure 00000051
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-D9):
Figure 00000052
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-E1):
Figure 00000053
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-E2):
Figure 00000054
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-E3):
Figure 00000055
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-Е4):
Figure 00000056
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-Е5):
Figure 00000057
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-Е6):
Figure 00000058
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-Е7):
Figure 00000059
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-Е8):
Figure 00000060
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-Е9):
Figure 00000061
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-Е10):
Figure 00000062
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-Е11):
Figure 00000063
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-Е12):
Figure 00000064
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-Е13):
Figure 00000065
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-Е14)
Figure 00000066
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-Е15):
Figure 00000067
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-Е16):
Figure 00000068
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-Е17):
Figure 00000069
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-Е18):
Figure 00000070
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-Е19):
Figure 00000071
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-E20):
Figure 00000072
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-E21):
Figure 00000073
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-E22):
Figure 00000074
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-E23):
Figure 00000075
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-F1):
Figure 00000076
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-F2):
Figure 00000077
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-F3):
Figure 00000078
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-F4):
Figure 00000079
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-F5):
Figure 00000080
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-F6):
Figure 00000081
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-F7):
Figure 00000082
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-F8):
Figure 00000083
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-F9):
Figure 00000084
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-F10):
Figure 00000085
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-F11):
Figure 00000086
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-F12):
Figure 00000087
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-F13):
Figure 00000088
(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-F14):
Figure 00000089
(где все символы имеют значения, указанные выше), соединения, указанные в таблицах 1-5, и нетоксичные соли указанных соединений.
Таблица 1
Figure 00000090
-G-R6
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
  
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
  
Таблица 2
Figure 00000125
-G-R6
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
Figure 00000140
Таблица 3
Figure 00000141
-G-R6
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
Figure 00000145
Figure 00000146
Figure 00000147
Figure 00000148
Figure 00000149
Figure 00000150
Figure 00000151
Figure 00000152
Figure 00000153
Figure 00000154
Figure 00000155
Figure 00000156
Figure 00000157
Figure 00000158
Figure 00000159
Figure 00000160
Таблица 4
Figure 00000161
-G-R6
Figure 00000162
Figure 00000163
Figure 00000164
Figure 00000165
Figure 00000166
Figure 00000167
Figure 00000168
Figure 00000169
Figure 00000170
Figure 00000171
Figure 00000172
Figure 00000173
Figure 00000174
Figure 00000175
Figure 00000176
Таблица 5
Figure 00000177
-G-R6
Figure 00000178
Figure 00000179
Figure 00000180
Figure 00000181
Figure 00000182
Figure 00000183
Figure 00000184
Figure 00000185
Figure 00000186
Figure 00000187
Figure 00000188
Figure 00000189
Figure 00000190
Figure 00000191
Figure 00000192
Figure 00000193
Figure 00000194
Figure 00000195
Figure 00000196
Соль
Соединение настоящего изобретения, представленное формулой (I), можно превратить в соответствующую соль известными способами. Соль, предпочтительно, является нетоксичной и водорастворимой солью. Подходящими солями являются соли щелочных металлов (калия, натрия и т.п.), соли щелочноземельных металлов, аммониевые соли (соли тетраметиламмония, тетрабутиламмония и т.п.) и фармацевтически приемлемых органических аминов (триэтиламина, метиламина, диметиламина, циклопентиламина, бензиламина, фениламина, пиперидина, моноэтаноламина, диэтаноламина, трис(гидроксиметил)метиламина, лизина, аргинина, N-метил-D-глюкамина и т.п.).
Соединение настоящего изобретения, представленное формулой (I), и его соль также можно превратить в гидрат известными способами.
Способы получения соединения настоящего изобретения
Соединение настоящего изобретения, представленное формулой (I), можно получить описанными далее способами и способами, показанными в примерах.
(а) Среди соединений, представленных формулой (I), соединение, где R1 представляет гидрокси, т.е. соединение, представленное формулой (Ia)
Figure 00000197
(где все символы имеют значения, указанные выше), можно получить из соединения, представленного формулой (IV), с помощью реакции удаления защитной группы
Figure 00000198
(где R20 представляет собой аллильную или бензильную группу, а другие символы имеют значения, указанные выше).
Известно, например, что реакцию удаления защитной группы из аллилового или бензилового сложного эфира осуществляют в органическом растворителе (например, метаноле, этаноле, тетрагидрофуране, диоксане, этилацетате и т.п.) при температуре от -10 до 90°С
1) с использованием тетракис(трифенилфосфин)палладия и морфолина или
2) с использованием палладия-на-угле, палладия, платины, губчатого никеля (торговое название "никель Ренея") и т.п., в атмосфере водорода.
(b) Среди соединений, представленных формулой (I), соединение, где R1 представляет (С1-6)-алкокси (где все символы имеют значения, указанные выше), т.е., соединение, представленное формулой (Ib)
Figure 00000199
(где R10 представляет (С1-6)-алкил, а другие символы имеют значения, указанные выше), можно получить реакцией этерификации соединения, представленного формулой (Ia), соединением, представленным формулой
Figure 00000200
(где все символы имеют значения, указанные выше), с последующей, необязательно, реакцией удаления защитной группы.
Известно, например, что реакцию этерификации осуществляют в инертном органическом растворителе (тетрагидрофуране, метиленхлориде, бензоле, ацетоне, ацетонитриле, их смесях и т.п.) в присутствии или в отсутствие третичного амина (диметиламинопиридина, пиридина, триэтиламина и т.п.) с использованием конденсирующего агента (1,3-дициклогексилкарбодиимида (DCC), 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (EDC) и т.п.) или галогенангидрида (оксалилхлорида, тионилхлорида, оксихлорида фосфора и т.п.) при 0-50°С.
(с) Среди соединений, представленных формулой (I), соединение, где R1 представляет -NR8R9 (где все символы имеют значения, указанные выше), т.е., соединение, представленное формулой (Ic)
Figure 00000201
(где все символы имеют значения, указанные выше), можно получить реакцией амидирования соединения, представленного формулой (Ia), соединением, представленным формулой
Figure 00000202
(где все символы имеют значения, указанные выше), с последующей, необязательно, реакцией удаления защитной группы.
Известно, например, что реакцию амидирования осуществляют в инертном органическом растворителе (тетрагидрофуране, метиленхлориде, бензоле, ацетоне, ацетонитриле, их смесях и т.п.) в присутствии или в отсутствие третичного амина (диметиламинопиридина, пиридина, триэтиламина и т.п.) с использованием конденсирующего агента (1,3-дициклогексилкарбодиимида (DCC), 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (EDC) и т.п.) или галогенангидрида (оксалилхлорида, тионилхлорида, оксихлорида фосфора и т.п.) при 0-50°С.
Соединение, представленное формулой (IV), можно получить, подвергая соединение, представленное формулой (V)
Figure 00000203
(где R21, R31 и R41 имеют те же значения, что и R2, R3 и R4, соответственно, и когда они представляют аминогруппу или гидроксильную группу, они защищены защитной группой; и другие символы имеют значения, указанные выше), амидированию соединением, представленным формулой (VI)
Figure 00000204
(где R51 имеет те же значения, что и R5, и когда он представляет аминогруппу или гидроксигруппу, он защищен защитной группой; и G1 и R61 имеет те же значения, что и G и R6, соответственно, и когда они содержат аминогруппу или гидроксигруппу, такая группа защищена защитной группой), с последующей, необязательно, реакцией удаления защитной группы. Реакцию амидирования можно осуществить описанным выше способом.
Соединения, представленные формулами (II), (III), (V) и (VI), известны сами по себе, или их можно получить известными способами.
Среди соединений, представленных формулой (Ia), соединение, где D представляет алкилен, можно получить восстановлением соединения, представленного формулой (Ia), или его можно получить наращиванием цепи атомов углерода в алкиленовой части.
При каждой реакции в настоящем описании продукты реакции можно очистить обычными методами очистки, например, перегонкой при атмосферном или пониженном давлении, высокоэффективной жидкостной хроматографией, тонкослойной хроматографией или колоночной хроматографией с использованием силикагеля или силиката магния, промывкой, перекристаллизацией или подобными методами. Очистку можно осуществлять после каждой реакции или после ряда реакций.
Фармакологические свойства
Соединения настоящего изобретения, представленные формулой (I), эффективно связываются с DP-рецептором и показывают антагонистическую активность. Например, при лабораторных испытаниях такое действие можно подтвердить описанным ниже испытанием на связывание рецептора с использованием клеток, экспрессирующих простаноидные рецепторы.
(i) Испытание на связывание рецептора с использованием клеток, экспрессирующих простаноидные DP-рецепторы
Клетки СНО, экспрессирующие мышиные DP-рецепторы, получают согласно способу Hirata et al. (Proc. Natl. Acad. Sci., 11192-11196 (1994)) и используют в качестве мембранного стандарта.
Реакционный раствор (200 мкл), содержащий полученный мембранный стандарт (30-166 мкг) и 3H-PGD2, инкубируют при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакцию останавливают буфером, охлажденным на льду (1 мл), и связанный 3H-PGD2 захватывают стеклянным фильтром при немедленной фильтрации с отсосом при пониженном давлении и измеряют связанную с ним радиоактивность с использованием жидкостного сцинтилляционного счетчика.
Величину Kd и величину Bmax получают из графиков Скэтчарда (Ann. N.Y. Acad. Sci., 51, 660 (1949)). Неспецифическое связывание получают в виде связанной радиоактивности в присутстии немеченного PGD2 в избыточном количестве (10 мкмоль/л). Ингибирование связывания 3H-PGD2 соединением настоящего изобретения измеряют, добавляя 3H-PGD2 (2,5 нмоль/л) и соединение настоящего изобретения в разных концентрациях. Также для реакций используют буферы, перечисленные ниже.
Буфер для инкубации:
HEPES-NaOH (25 ммоль/л, рН 7,4)
ЭДТК (1 ммоль/л)
MgCl2 (5 ммоль/л)
MnCl2 (10 ммоль/л)
Буфер для промывки:
Трис-HCl (10 ммоль/л, рН 7,5)
NaCl (0,1 моль/л)
Бычий сывороточный альбумин (0,01%)
Константу диссоциации (Ki) (мкмоль/л) каждого соединения определяют с помощью следующего уравнения:
Ki=IC50/(1+([L*]/Kd))
[L*] - концентрация радиоактивного лиганда. Результаты приведены в таблице 6.
Таблица 6
№ примера Ki (мкмоль/л) DP
1 (3) 0,0018
1 (4) 0,0043
Как видно из приведенных выше результатов, оказывается, что соединение настоящего изобретения сильно ингибирует связывание с DP-рецептором.
(ii) Анализ на антагонистическую активность к DP с использованием клеток, эксперссирующих простаноидные DP-рецепторы
Клетки СНО, эксрессирующие простаноидные DP-рецепторы, получают согласно способу Nishigaki et al. (FEBS lett., 364, 339-341 (1995)), инокулируют на 24-луночный микропланшет в количестве 105 клеток на лунку, затем культивируют в течение 2 суток и используют для анализа. Каждую лунку промывают 500 мкл MEM (минимальная поддерживающая среда) и 450 мкл среды для анализа (MEM, содержащая 1 ммоль/л IBMX и 0,1 или 1% BSA) с последующей инкубацией при 37°С в течение 10 минут. Затем добавляют среду для анализа (50 мкл), содержащую один PGD2 или PGD2 с испытуемым соединением, и начинают реакцию, и после осуществления реакции при 37°С в течение 10 минут в реакционную смесь добавляют 500 мкл охлажденной на льду трихлоруксусной кислоты (ТСА) (10%, мас./об.) для прекращения реакции. Реакционный раствор сразу же замораживают (-80°С) и расплавляют, и клетки счищают с использованием скребка и затем центрифугируют при 13000 об/мин в течение 3 минут. Концентрацию сАМР измеряют с помощью набора для анализа сАМР с использованием полученного супернатанта. Иными словами, буфер из набора для анализа [125I]-cAMP добавляют к 125 мкл супернатанта, получая общее количество 500 мкл, полученную смесь смешивают с 1 мл 0,5 моль/л раствора три-н-октиламина в хлороформе. Трихлоруксусную кислоту (ТСА) экстрагируют в хлороформный слой и удаляют, количество сАМР в образце определяют с использованием водного слоя в качестве образца, согласно способу, описанному в наборе для анализа [125I]-cAMP.
Также, что касается антагонистической активности (IC50) испытываемого соединения, то величину IC50 вычисляют как степень ингибирования на основе реакции при 100 нМ, являющихся концентрацией, показывающей субмаксимальное продуцирование сАМР одним PGD2.
Таблица 7
№ примера № примера DP-Антагонистическая активность IC50 (мкМ)
1(3) 0,12
Как видно из приведенных выше результатов, оказывается, что соединение настоящего изобретения обладает антагонистической активностью против DP-рецептора.
Токсичность
Токсичность соединения настоящего изобретения, представленного формулой (I), очень низкая, так что подтверждается, что соединение достаточно безопасно для применения в качестве фармацевтического средства.
Промышленная применимость
Применение для фармацевтических средств
Так как соединение настоящего изобретения, представленное формулой (I), связывается с DP-рецептором и является его антагонистом, предполагается, что соединение полезно для предупреждения и/или лечения заболеваний, например, аллергических болезней, таких как аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, атопический дерматит, бронхиальная астма, пищевая аллергия и т.п.; системного мастоцитоза; расстройств из-за системной активации мастоцитов; анафилактического шока; бронхостеноза; крапивницы; экземы; аллергического бронхолегочного аспергиллеза; воспаления параназального синуса; назального полипа; гиперчувствительного ангита; эозинофилии; контактного дерматита; заболеваний, сопровождающихся зудом, таких как атопический дерматит, крапивница, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит, контактный дерматит, и т.п.; вторичных заболеваний, вызванных поведением (расчесы, ушибы и т.п.), таких как катаракта, отслоение сетчатки, воспаление, инфекция, расстройство сна, и т.п.; воспаления; хронической обструктивной болезни легких, ишемического реперфузионного расстройства; сердечно-сосудистого расстройства; плеврита, осложненного ревматоидным артритом; неспецифического язвенного колита; и т.п. Кроме того, считается, что соединение оказывает воздействие на сон и агрегацию тромбоцитов и полезно в случае связанных с ними заболеваний.
Среди соединений настоящего изобретения, представленных формулой (I), соединение со слабой активностью связывания с соединением иным, чем DP-рецептор, могло бы использоваться в качестве фармацевтического средства с меньшим побочным действием из-за отсутствия другой активности.
Соединение настоящего изобретения, представленное формулой (I), его нетоксичную соль или его циклодекстриновое соединение включения обычно вводят системно или местно и перорально или парентерально.
Дозировки определяют в зависимости от возраста, массы тела, симптомов, лечебного действия, способа введения, длительности лечения и т.п. Как правило, взрослому человеку вводят перорально от 1 мкг до 100 мг один-несколько раз в сутки или парентерально от 0,1 мкг до 10 мг (предпочтительно, путем внутривенного введения) один-несколько раз в сутки, или вводят непрерывно в вену 1-24 часа в сутки.
Так как изменения дозы зависят от различных обстоятельств, описанных выше, имеются случаи, когда можно использовать дозы меньшие или большие, чем указанный выше интервал.
Соединения настоящего изобретения можно вводить в форме твердых композиций, жидких композиций или других композиций для перорального введения, и инъекций, линиментов, суппозиториев и т.п. для парентерального введения.
Твердые композиции для перорального введения включают прессованные таблетки, пилюли, капсулы, диспергируемые порошки, гранулы и т.п.
Капсулы включают твердые капсулы и мягкие капсулы.
В таких твердых композициях одно или несколько активных соединений смешивают с по меньшей мере одним инертным разбавителем, таким как лактоза, маннит, глюкоза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, поливинилпирролидон или метасиликаталюминат магния.
Композиции также могут содержать другие вещества, иные чем инертные разбавители, например, смазывающие вещества, такие как стеарат магния, вещества, способствующие рассыпанию, такие как кальцийгликолят целлюлозы, и вещества, способствующие растворению, такие как глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, согласно обычным методам. На таблетки или пилюли, при необходимости, можно нанести пленку из гастро- или энтеросолюбильных веществ, таких как сахар, желатин, гидроксипропилцеллюлоза или фталат гидроксипропилцеллюлозы, или нанести две или большее число пленок. Кроме того, также включены капсулы из абсорбируемых материалов, таких как желатин.
Жидкие композиции для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, сиропы и эликсиры. В таких композициях одно или несколько активных соединений растворяют, суспендируют или эмульгируют в обычно применяемом инертном разбавителе (например, очищенной воде, этаноле). Кроме того, такие жидкие композиции также могут содержать смачивающие вещества или суспендирующие вещества, эмульгаторы, подсластители, корригенты, ароматизаторы и консерванты.
К другим композициям для перорального введения относятся спреи, содержащие одно или несколько активных соединений, полученных известными способами. Композиции-спреи могут содержать стабилизаторы, такие как гидросульфат натрия, стабилизаторы для придания изотоничности, изотонические растворы, такие как растворы хлорида натрия, цитрата натрия или лимонной кислоты, иные, чем инертные разбавители. Способ получения спреев описан в патентах США 2868691 и 3095355.
Инъекции для парентерального введения включают стерильные водные или неводные растворы, суспензии и эмульсии. Водные растворы или суспензии включают, например, дистиллированную воду для инъекций и физиологический раствор. Неводные растворы или суспензии содержат пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло, такое как оливковое масло, спирт, такой как этанол, полисорбат 80 (зарегистрированный товарный знак) и т.п.
Такие композиции также могут содержать дополнительные компоненты, такие как консерванты, смачивающие вещества, эмульгаторы, диспергаторы, стабилизаторы, вспомогательные вещества, такие как вещества, способствующие растворению (например, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота). Их можно стерилизовать фильтрацией через фильтр, улавливающий бактерии, или облучением, или введением стерилизующего вещества. Их также можно получить в форме стерильных твердых композиций, которые можно растворить в стерильной воде или другом стерильном разбавителе для инъекции непосредственно перед применением.
К другим композициям для перорального введения относятся жидкости для наружного применения, эндемические линименты, мази, суппозитории для ректального введения и пессарии для интравагинального введения, содержащие одно или несколько активных соединений, которые можно получить известными способами.
Наилучший способ осуществления изобретения
Приведенные ниже ссылочные примеры и примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но не ограничивают настоящее изобретение.
В приведенных далее химических формулах Tf представляет трифторметансульфоксигруппу, Вос представляет третбутоксикарбонильную группу, TMS представляет триметилсилильную группу, и Bn представляет бензильную группу.
Растворители, указанные в скобках, показывают растворители для проявления или элюирования, и соотношения растворителей, используемых при хроматографическом разделении или ТСХ, являются объемными.
Растворители, указанные в скобках в спектрах ЯМР, показывают растворители для измерения.
Ссылочный пример 1
2-Метил-4-трифторметансульфоксииндол
Figure 00000205
Раствор 2-метил-4-гидроксииндола (10 г) в метиленхлориде (100 мл) перемешивают при 0°С. К раствору добавляют лутидин (10,28 мл) и трифторметансульфоновый ангидрид (13,72 мл) и раствор выдерживают при той же температуре в течение 1 часа. К смеси добавляют воду и затем экстрагируют этилацетатом. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая названное в заголовке соединение, имеющее следующие физические данные. Соединение используют в следующей реакции без дополнительной очистки.
ТСХ: Rf 0,57 (гексан:этилацетат = 7:3).
Ссылочный пример 2
1-трет-Бутоксикарбонил-2-метил-4-трифторметансульфоксииндол
Figure 00000206
К раствору 2-метил-4-трифторметансульфоксииндола (1 г, полученный в ссылочном примере 1) и ди-трет-бутилкарбоната (1 мл) в ацетонитриле (12 мл) добавляют диметиламинопиридин (каталитическое количество) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат и затем смесь разделяют. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая названное в заголовке соединение (1,38 г), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,50 (гексан:этилацетат = 1:1).
Ссылочный пример 3
1-трет-Бутоксикарбонил-2-метил-4-(2-триметилсилилэтинил)индол
Figure 00000207
К раствору 1-трет-бутоксикарбонил-2-метил-4-трифторметансульфоксииндол (17,9 г, полученный в ссылочном примере 2), дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (1,6 г), иодида меди (0,88 г) и иодида тетрабутиламмония (3,4 г) в N,N-диметилформамиде (180 мл) добавляют триметилсилилацетилен (11 мл), и смесь перемешивают при 65°С в течение 2 часов. К смеси добавляют 0,5 N соляную кислоту и этилацетат и затем нерастворимое вещество удаляют фильтрацией через целит (товарный знак). Органический слой последовательно промывают водой (дважды) и, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хромтографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 10:1), получая названное в заголовке соединение (15,0 г), имеющее следующие физические данные.
ЯМР (CDCl3): δ 8,09-8,05 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,32-7,29 (м, 1Н), 7,17-7,08 (м, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 2,61 (с, 3Н), 0,29 (с, 9Н).
Ссылочный пример 4
1-трет-Бутоксикарбонил-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000208
Раствор циклогексана (16,1 мл) в тетрагидрофуране (160 мл) охлаждают до -10°С, затем к смеси добавляют по каплям борантетрагидрофурановый комплекс (1 М, 80 мл) и смесь перемешивают при 0°С в течение 1 часа. К раствору добавляют по каплям раствор 1-трет-бутоксикарбонил-2-метил-4-(2-триметилсилилэтинил)индола (13,1 г, полученный в ссылочном примере 3) в тетрагидрофуране (60 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. К реакционному раствору последовательно добавляют по каплям 3 N водный раствор гидроксида натрия (40 мл) и 30% пероксид водорода (в воде, 45 мл) и смесь перемешивают в течение 12 часов. Реакционную смесь экстрагируют водой и диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляют соляной кислотой и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют при пониженном давлении, получая названное в заголовке соединение (10,4 г, неочищенное).
Ссылочный пример 5
2-Метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000209
К смеси 1-трет-бутоксикарбонил-2-метилиндол-4-уксусной кислоты (96,3 г) в смеси метанол (200 мл) - вода (100 мл) при комнатной температуре добавляют по каплям 5 N водный раствор гидроксида натрия (200 мл), смесь перемешивают при 50°С в течение 3 часов и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь экстрагируют смесью гексан-эфир. Водный слой подкисляют соляной кислотой и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют при пониженном давлении, получая названное в заголовке соединение (53,9 г, неочищенное).
Кроме того, данное промежуточное соединение является новым соединением, не описанным в литературе.
Ссылочный пример 6
Аллиловый эфир 2-метилиндол-4-уксусной кислоты
Figure 00000210
К раствору 2-метилиндол-4-уксусной кислоты (53 г) в N,N-диметилформамиде (500 мл) добавляют по каплям аллилбромид (31 мл) и добавляют безводный карбонат калия (59 г). Смесь перемешивают при 50°С в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в смесь 2 N соляная кислота-этилацетат и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая названное в заголовке соединение (43,5 г), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,50 (гексан:этилацетат = 1:2).
ЯМР (CDCl3): δ 7,92 (уш.с, 1Н), 7,19 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 7,06 (т, J=1Н), 6,96 (дд, J=7,0, 1,2 Гц, 1Н), 6,27 (м, 1Н), 5,90 (ддт, J=17,2, 10,4, 5,4 Гц, 1Н), 5,25 (д, J=17,2 Гц, 1Н), 5,18 (д, J=10,4 Гц, 1Н), 4,59 (м, 2Н), 3,88 (с, 2Н), 2,43 (с, 3Н).
Ссылочный пример 7
4-(2-Пропилоксиэтокси)бензойная кислота
Figure 00000211
К раствору 4-гидроксибензойной кислоты (3,04 г) и безводного карбоната калия (5,52 г) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляют 2-пропилоксиэтилхлорид (2,94 г), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем перемешивают при 80°С в течение 8 часов. К реакционному раствору добавляют воду и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют при пониженном давлении, получая названное в заголовке соединение (5,21 г, неочищенное).
ТСХ: Rf 0,47 (гексан:этилацетат = 2:1).
Ссылочный пример 8
Аллиловый эфир 1-(4-(2-пропилоксиэтокси)бензоил-2-метилиндол-4-уксусной кислоты
Figure 00000212
К раствору 4-(2-пропилоксиэтокси)бензойной кислоты (448 мг, полученная в ссылочном примере 7) в толуоле (5 мл) добавляют N,N-диметилформамид (каталитическое количество) и оксалилхлорид (350 мкл), смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре и затем концентрируют. Раствор остатка в метиленхлориде (2 мл) добавляют к раствору аллилового эфира 2-метилиндол-4-уксусной кислоты (230 мг, полученная в ссылочном примере 6), гидроксида натрия (200 мг) и хлорида тетрабутиламмония (15 мг) в метиленхлориде (8 мл), и смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляют 1 N соляную кислоту и этилацетат. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая названное в заголовке соединение (276 мг), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,39 (гексан:этилацетат = 2:1).
Пример 1
1-(4-(2-Пропилоксиэтокси)бензоил-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000213
К раствору аллилового эфира 1-(4-(2-пропилоксиэтокси) бензоил-2-метилиндол-4-уксусной кислоты (276 мг, полученная в ссылочном примере 8) и морфолина (275 мкл) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (35 мг) и смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляют смесь 1 N соляная кислота-этилацетат. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в смеси гексан-этилацетат (1/2) и затем отфильтровывают нерастворившееся вещество. К фильтрату добавляют циклогексиламин (70 мг) и смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционный раствор фильтруют. К полученному кристаллическому веществу добавляют смесь 1 N соляная кислота-этилацетат. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют, получая названное в заголовке соединение настоящего изобретения (204 мг), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,20 (этилацетат).
ЯМР (CDCl3): δ 7,71-7,69 (м, 2Н), 7,04-6,92 (м, 5Н), 6,48 (с, 1Н), 4,23-4,19 (м, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,86-3,81 (м, 2Н), 3,51 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 1,65 (ткв., J=7,0, 7,5 Гц, 2Н), 0,94 (т, J=7,5 Гц, 3Н).
Примеры 1(1)-1(75)
Каждое соединение, имеющее следующие физические данные, получают по методикам, аналогичным серии реакций ссылочных примеров 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8 и примера 1. В примерах 1(8), 1(51), 1(67), 1(68) и 1(69) гидрокси- или аминогруппу защищают и защитную группу удаляют перед взаимодействием, соответствующим примеру 1.
Пример 1(1)
1-(4-Бутоксибензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000214
ТСХ: Rf 0,46 (хлороформ:метанол = 9:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,70 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,08-6,90 (м, 5Н), 6,49 (с, 1Н), 4,05 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 1,88-1,74 (м, 2Н), 1,80-1,40 (уш, 1Н), 1,60-1,45 (м, 2Н), 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н).
Пример 1(2)
1-(4-Пропилоксибензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000215
ТСХ: Rf 0,52 (хлороформ:метанол = 10:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,74-7,69 (м, 2Н), 7,12-6,90 (м, 5Н), 6,49 (с, 1Н), 4,01 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 1,86 (дт, J=7,5, 6,6 Гц, 2Н), 1,07 (т, J=7,5 Гц, 3Н).
Пример 1(3)
1-(4-(2-Фенокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000216
ТСХ: Rf 0,60 (хлороформ:метанол = 10:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,72-7,66 (м, 2Н), 7,38-7,23 (м, 5Н), 7,07-6,92 (м, 5Н), 6,49 (с, 1Н), 4,26 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,14 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 2,44 (с, 3Н).
Пример 1(4)
1-(4-Пентилоксибензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000217
ТСХ: Rf 0,64 (хлороформ:метанол = 10:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,73-7,66 (м, 2Н), 7,07-6,92 (м, 5Н), 6,49 (с, 1Н), 4,04 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 1,86-1,23 (м, 6Н), 0,95 (т, J=6,9 Гц, 3Н).
Пример 1(5)
1-(4-Изопентилоксибензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000218
ТСХ: Rf 0,34 (хлороформ:метанол = 10:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,73-7,67 (м, 2Н), 7,06-6,91 (м, 5Н), 6,48 (с, 1Н), 4,07 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 1,84 (м, 1Н), 1,72 (м, 2Н), 0,98 (д, J=6,4 Гц, 6Н).
Пример 1(6)
1-(4-(2-Этоксиэтокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000219
ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол = 10:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,70 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,08-6,92 (м, 5Н), 6,49 (с, 1Н), 4,21 (т, J=4,8 Гц, 2Н), 3,87-3,81 (м, 4Н), 3,62 (кв., J=7,5 Гц, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 1,26 (т, J=7,5 Гц, 3Н).
Пример 1(7)
1-(4-Бензилоксибензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000220
ТСХ: Rf 0,55 (хлороформ:метанол = 10:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,65-7,33 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,45-7,36 (м, 5Н), 7,05-6,90 (м, 5Н), 6,48 (с, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 2,43 (д, J=1,0 Гц, 3Н).
Пример 1(8)
1-(4-(2-(4-Гидроксифенил)этокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000221
ТСХ: Rf 0,30 (хлороформ:метанол = 10:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,68 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,14 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,08-6,89 (м, 5Н), 6,78 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,48 (с, 1Н), 4,20 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 3,05 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 2,43 (с, 3Н).
Пример 1(9)
1-(4-Бутоксибензоил)индол-4-уксусная кислота
Figure 00000222
ТСХ: Rf 0,25 (гексан:этилацетат = 1:1).
ЯМР (CDCl3): δ 8,26 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,72-7,68 (м, 2Н), 7,38-7,16 (м, 3Н), 7,00-6,96 (м, 2Н), 6,65 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 4,05 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 1,82 (м, 2Н), 1,52 (м, 2Н), 1,00 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 1(10)
1-(4-(3-Фенилпропил)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000223
ТСХ: Rf 0,61 (хлороформ:метанол = 10:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,64 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,38-7,16 (м, 7Н), 7,08-6,93 (м, 3Н), 6,49 (с, 1Н), 3,85 (с, 2Н), 2,82-2,60 (м, 4Н), 2,42 (с, 3Н), 2,05 (м, 2Н).
Пример 1(11)
1-(4-(2-(4-Метоксифенил)этокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000224
ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол = 10:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,72-7,65 (м, 2Н), 7,23-7,17 (м, 2Н), 7,06-6,84 (м, 7Н), 6,47 (с, 1Н), 4,21 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,08 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 2,43 (с, 3Н).
Пример 1(12)
1-(4-(2-(2-Пиридил)этокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000225
ТСХ: Rf 0,40 (хлороформ:метанол = 9:1).
ЯМР (CDCl3): δ 8,59 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 7,68-6,88 (м, 10Н), 6,52 (с, 1Н), 4,39 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,31 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 2,43 (с, 3Н).
Пример 1(13)
1-(4-(2-Циклопропилэтокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000226
ТСХ: Rf 0,37 (этилацетат).
ЯМР (CDCl3): δ 7,73-7,69 (м, 2Н), 7,08-6,94 (м, 5Н), 6,49 (с, 1Н), 4,12 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 1,72 (кв., J=6,5 Гц, 2Н), 0,96-0,80 (м, 1Н), 0,56-0,47 (м, 2Н), 0,18-0,13 (м, 2Н).
Пример 1(14)
1-(4-(2-Изопропоксиэтокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000227
ТСХ: Rf 0,35 (этилацетат).
ЯМР (CDCl3): δ 7,72-7,67 (м, 2Н), 7,04-6,90 (м, 5Н), 6,48 (с, 1Н), 4,22-4,17 (м, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,84-3,80 (м, 2Н), 3,78-3,62 (м, 1Н), 2,44 (с, 3Н), 1,21 (д, J=6,0 Гц, 6Н).
Пример 1(15)
1-(4-(4-Метоксибензилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000228
ТСХ: Rf 0,33 (этилацетат).
ЯМР (CDCl3): δ 7,74-7,69 (м, 2Н), 7,40-7,35 (м, 2Н), 7,08-6,92 (м, 7Н), 6,49 (с, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н).
Пример 1(16)
1-(4-(2-Этилтиоэтокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000229
ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол = 10:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,71 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,05-6,93 (м, 5Н), 6,48 (с, 1Н), 4,22 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 2,95 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 2,67 (кв., J=7,4 Гц, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 1,31 (т, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 1(17)
1-(4-(3,3-Диметилбутокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000230
ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ:метанол = 10:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,68 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,08-6,86 (м, 5Н), 6,47 (с, 1Н), 4,09 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 3,83 (с, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 1,76 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 1,00 (с, 9Н).
Пример 1(18)
1-(4-Бензилоксиметилбензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000231
ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол = 10:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,72 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,48 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,39-7,31 (м, 4Н), 7,06-6,96 (м, 4Н), 6,50 (с, 1Н), 4,66 (с, 2Н), 4,63 (с, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 2,42 (с, 3Н).
Пример 1(19)
1-(4-(3-Этоксипропокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000232
ТСХ: Rf 0,22 (этилацетат:гексан = 3:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,70 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,10-6,86 (м, 5Н), 6,49 (с, 1Н), 4,16 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,62 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,51 (кв., J=6,8 Гц, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 2,09 (м, 2Н), 1,21 (т, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 1(20)
1-(4-(4-Метилпентилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000233
ТСХ: Rf 0,43 (этилацетат:гексан = 3:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,70 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,07-6,88 (м, 5Н), 6,48 (с, 1Н), 4,03 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 1,92-1,73 (м, 2Н), 1,73-1,52 (м, 1Н), 1,43-1,11 (м, 2Н), 0,94 (д, J=6,8 Гц, 6Н).
Пример 1(21)
1-(4-(2-(3-Фторфенил)этокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000234
TCX: Rf 0,45 (хлороформ:метанол = 10:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,69 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,35-7,20 (м, 2Н), 7,09-6,85 (м, 7Н), 6,47 (с, 1Н), 4,25 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 3,12 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 2,42 (с, 3Н).
Пример 1 (22)
1-(4-(2-(3-Метоксифенил)этокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000235
TCX: Rf 0,35 (этилацетат).
ЯМР (CDCl3): δ 7,72-7,68 (м, 2Н), 7,44-7,36 (м, 1Н), 7,28-7,22 (м, 2Н), 7,06-6,88 (м, 6Н), 6,48 (с, 1Н), 4,24 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 3,86 (с, 5Н), 3,15 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 2,44 (с, 3Н).
Пример 1(23)
1-(4-(2-(2-Тиенил)этокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000236
TCX: Rf 0,50 (хлороформ:метанол = 10:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,69 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,18 (м, 1Н), 7,02-6,90 (м, 7Н), 6,47 (с, 1Н), 4,26 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 3,35 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 2,43 (с, 3Н).
Пример 1(24)
1-(4-(2-(2-Метилфенил)этокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000237
TCX: Rf 0,50 (хлороформ:метанол = 9:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,69 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,23-6,91 (м, 9Н), 6,48 (с, 1Н), 4,23 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,16 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н).
Пример 1(25)
1-(4-(2-(3-Метилфенил)этокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000238
TCX: Rf 0,50 (хлороформ:метанол = 9:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,69 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,19-6,92 (м, 9Н), 6,48 (с, 1Н), 4,24 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,10 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н).
Пример 1(26)
1-(4-(2-(4-Метилфенил)этокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000234
TCX: Rf 0,50 (хлороформ:метанол = 9:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,69 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,18-6,92 (м, 9Н), 6,49 (с, 1Н), 4,23 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,10 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н).
Пример 1(27)
1-(4-(2-Циклогексилэтокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000239
TCX: Rf 0,50 (хлороформ:метанол = 9:1)
ЯМР (CDCl3): δ 7,70 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,06-6,91 (м, 5Н), 6,48 (с, 1Н), 4,08 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 1,81-0,95 (м, 13Н).
Пример 1(28)
1-(4-(2-(4-Диметиламинофенил)этокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000240
ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол = 9:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,69 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,17 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,06-6,92 (м, 5Н), 6,73 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,48 (с, 1Н), 4,20 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,04 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,93 (с, 6Н), 2,44 (с, 3Н).
Пример 1 (29)
1-(4-(2-(3-Тиенил)этокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000241
ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол = 10:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,69 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,30 (дд, J=4,0, 3,0 Гц, 1Н), 7,11 (м, 1Н), 7,06-7,01 (м, 2Н), 6,96-6,92 (м, 4Н), 6,48 (с, 1Н), 4,25 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 3,17 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 2,43 (с, 3Н).
Пример 1(30)
1-(4-(2-(4-Хлорфенил)этокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000242
ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ:метанол = 10:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,69 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,33-7,20 (м, 5Н), 7,04-6,82 (м, 4Н), 6,49 (с, 1Н), 4,23 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,11 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 2,44 (с, 3Н).
Пример 1(31)
1-(4-(2-(2-Фторфенил)этокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000243
TCX: Rf 0,45 (хлороформ:метанол = 10:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,68 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,40-7,08 (м, 4Н), 7,05-6,90 (м, 5Н), 6,47 (с, 1Н), 4,26 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 3,18 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 2,43 (с, 3Н).
Пример 1(32)
1-(4-(2-(4-Фторфенил)этокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000244
TCX: Rf 0,45 (хлороформ:метанол = 10:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,70 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,30-7,21 (м, 2Н), 7,06-6,90 (м, 7Н), 6,48 (с, 1Н), 4,23 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 3,11 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 2,43 (с, 3Н).
Пример 1(33)
1-(4-(2-(2-Нафтил)этокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000245
TCX: Rf 0,47 (хлороформ:метанол = 9:1)
ЯМР (CDCl3): δ 7,86-6,90 (м, 14Н), 6,49 (с, 1Н), 4,35 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,31 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,43 (с, 3Н).
Пример 1(34)
1-(4-(2-(4-Цианофенил)этокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000246
ТСХ: Rf 0,40 (хлороформ:метанол = 9:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,70 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,63 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,42 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,03-6,90 (м, 5Н), 6,48 (с, 1Н), 4,28 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 3,20 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,43 (с, 3Н).
Пример 1(35)
1-(4-(2-трет-Бутоксиэтокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000247
TCX: Rf 0,50 (хлороформ:метанол = 9:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,69 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,04-6,94 (м, 5Н), 6,48 (с, 1Н), 4,17 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,76 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 1,25 (с, 9Н).
Пример 1(36)
1-(4-(2-(2-Метоксифенил)этокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000248
TCX: Rf 0,45 (хлороформ:метанол = 10:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,69 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,22 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 7,04-6,93 (м, 7Н), 6,47 (с, 1Н), 4,24 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,14 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,43 (с, 3Н).
Пример 1(37)
1-(3-Пропоксибензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000249
TCX: Rf 0,47 (хлороформ:метанол = 10:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,40-6,99 (м, 7Н), 6,48 (с, 1Н), 3,94 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 1,81 (м, 2Н), 1,03 (т, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 1(38)
1-(4-(2-(3-Пиридил)этокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000250
TCX: Rf 0,30 (хлороформ:метанол = 9:1).
ЯМР (CDCl3): δ 8,61 (с, 1Н), 8,54 (дд, J=3,0 Гц, 1Н), 7,71-7,67 (м, 3Н), 7,34-7,31 (м, 1Н), 7,05-6,89 (м, 5Н), 6,52 (с, 1Н), 4,25 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,14 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,42 (с, 3Н).
Пример 1(39)
1-(4-(2-(4-Пиридил)этокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000251
TCX: Rf 0,30 (хлороформ:метанол = 9:1).
ЯМР (CDCl3): δ 8,57 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 7,70 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,29 (м, 2Н), 7,04-6,89 (м, 5Н), 6,52 (с, 1Н), 4,28 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,15 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,42 (с, 3Н).
Пример 1(40)
1-(4-(2-(1-Нафтил)этокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000252
TCX: Rf 0,47 (хлороформ:метанол = 9:1).
ЯМР (CDCl3): δ 8,13-8,08 (м, 1Н), 7,92-7,87 (м, 1Н), 7,83-7,75 (м, 1Н), 7,69 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,61-7,47 (м, 2Н), 7,48-7,41 (м, 2Н), 7,07-6,90 (м, 5Н), 6,48 (с, 1Н), 4,39 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,63 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,43 (с, 3Н).
Пример 1(41)
1-(4-(3-Этоксипропокси)-3-метоксибензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000253
ТСХ: Rf 0,55 (хлороформ:метанол = 10:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,34 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,27 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,10-6,93 (м, 3Н), 6,89 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 4,19 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,83 (с, 2Н), 3,62 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 3,50 (кв., J=6,8 Гц, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,13 (м, 2Н), 1,19 (т, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 1(42)
1-(4-Гексилоксибензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000254
ТСХ: Rf 0,44 (этилацетат).
ЯМР (CDCl3): δ 7,72-7,69 (м, 2Н), 7,06-6,93 (м, 5Н), 6,49 (с, 1Н), 4,04 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 1,9-1,8 (м, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 1,9-1,8 (м, 2Н), 1,6-1,4 (м, 2Н), 1,4-1,3 (м, 4Н), 1,0-0,9 (м, 3Н).
Пример 1(43)
1-(4-Бутоксибензоил)-3-(4-метоксибензил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000255
ТСХ: Rf 0,43 (этилацетат).
ЯМР (CDCl3): δ 7,75-7,72 (м, 2Н), 7,11-6,92 (м, 7Н), 6,82-6,79 (м, 2Н), 4,15 (с, 2Н), 4,05 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,72 (с, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 1,9-1,7 (м, 2Н), 1,6-1,4 (м, 2Н), 1,00 (т, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 1(44)
1-(4-(2-(2-Метоксиэтокси)этокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000256
ТСХ: Rf 0,20 (этилацетат).
ЯМР (CDCl3): δ 7,71-7,68 (м, 2Н), 7,06-6,91 (м, 5Н), 6,48 (с, 1Н), 4,24-4,21 (м, 2Н), 3,92-3,89 (м, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 3,76-3,73 (м, 2Н), 3,61-3,58 (м, 2Н), 3,40 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н).
Пример 1(45)
1-(4-(3-Метоксипропилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000257
ТСХ: Rf 0,12 (этилацетат).
ЯМР (CDCl3): δ 7,72-7,69 (м, 2Н), 7,08-6,94 (м, 5Н), 6,48 (с, 1Н), 4,15 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,58 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,37 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 2,13-2,05 (м, 2Н).
Пример 1(46)
1-(4-Метоксибензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000258
ТСХ: Rf 0,41 (хлороформ:метанол = 9:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,72 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,08-6,92 (м, 5Н), 6,50 (с, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,88 (с, 2Н), 2,45 (с, 3Н).
Пример 1(47)
1-(4-(5-Метилфуран-2-ил)метоксибензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000259
ТСХ: Rf 0,40 (хлороформ:метанол = 10:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,72 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,07-6,95 (м, 5Н), 6,49 (с, 1Н), 6,36 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 5,99 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 5,02 (с, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н).
Пример 1(48)
1-(4-(2-Метоксиэтокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000260
ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ:метанол = 10:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,70 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,03-6,93 (м, 5Н), 6,48 (с, 1Н), 4,21 (т, J=5,0 Гц, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 3,79 (т, J=5,0 Гц, 2Н), 3,47 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н).
Пример 1(49)
1-(4-(2-(3-Нитрофенил)этокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000261
ТСХ: Rf 0,37 (хлороформ:метанол = 9:1).
ЯМР (CDCl3): δ 8,22-8,16 (м, 1Н), 8,16-8,10 (м, 1Н), 7,74-7,62 (м, 3Н), 7,52 (т, J=8,1 Гц, 1Н), 7,08-6,90 (м, 5Н), 6,49 (с, 1Н), 4,31 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,26 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 2,43 (с, 3Н).
Пример 1(50)
1-(4-(3-Фенилпропокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000262
ТСХ: Rf 0,41 (хлороформ:метанол = 9:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,70 (д, J=9,3 Гц, 2Н), 7,34-7,16 (м, 5Н), 7,08-6,88 (м, 5Н), 6,50 (с, 1Н), 4,05 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 3,88 (с, 2Н), 2,84 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 2,20-2,10 (м, 2Н).
Пример 1(51)
(±)-1-(4-(3-Фенилокси-2-гидроксипропилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000263
ТСХ: Rf 0,33 (хлороформ:метанол = 10:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,69 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,33-7,23 (м, 2Н), 7,06-6,90 (м, 8Н), 6,47 (с, 1Н), 4,43 (м, 1Н), 4,24-4,15 (м, 4Н), 3,83 (с, 2Н), 2,42 (с, 3Н).
Пример 1(52)
1-(4-Циклогексилоксибензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000264
TCX: Rf 0,25 (этилацетат).
ЯМР (CDCl3): δ 7,71-7,68 (м, 2Н), 7,08-6,91 (м, 5Н), 6,49 (с, 1Н), 4,42-4,32 (м, 1Н), 3,86 (с, 2Н), 2,45(с, 3Н), 2,08-1,96 (м, 2Н), 1,88-1,78 (м, 2Н), 1,64-1,32 (м, 6Н).
Пример 1(53)
1-(4-Этоксибензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000265
TCX: Rf 0,21 (этилацетат).
ЯМР (CDCl3): δ 7,72-7,69 (м, 2Н), 7,08-6,93 (м, 5Н), 6,49 (с, 1Н), 4,10 (кв., J=7,0 Гц, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 1,46 (т, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 1(54)
1-(4-(3-Бутенилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000266
TCX: Rf 0,28 (этилацетат).
ЯМР (CDCl3): δ 7,72-7,69 (м, 2Н), 7,08-6,94 (м, 5Н), 6,49 (с, 1Н), 5,98-5,85 (м, 1Н), 5,23-5,13 (м, 2Н), 4,10 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 2,64-2,56 (м, 2Н), 2,45 (с, 3Н).
Пример 1(55)
1-(4-(2-(2,6-Диметоксифенил)этокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000267
ТСХ: Rf 0,26 (этилацетат).
ЯМР (CDCl3): δ 7,71-7,68 (м, 2Н), 7,20 (т, J=8,5 Гц, 1Н), 7,07-6,98 (м, 5Н), 6,57 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,48 (с, 1Н), 4,17-4,11 (м, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,84 (с, 6Н), 3,23-3,18 (м, 2Н), 2,45 (с, 3Н).
Пример 1(56)
1-(4-Бутоксибензоил)-2,3-диметилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000268
ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ:метанол = 10:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,72-7,65 (м, 2Н), 7,07-6,90 (м, 5Н), 4,07 (с, 2Н), 4,04 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,39 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 1,87-1,74 (м, 2Н), 1,60-1,41 (м, 2Н), 0,99 (т, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 1(57)
1-(3-Бутоксибензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000269
ТСХ: Rf 0,48 (хлороформ:метанол = 10:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,36 (м, 1Н), 7,24-6,99 (м, 6Н), 6,48 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 3,98 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 2,41 (д, J=1,2 Гц, 3Н), 1,84-1,70 (м, 2Н), 1,58-1,38 (м, 2Н), 0,96 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 1(58)
1-(3-Пентилоксибензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000269
ТСХ: Rf 0,47 (хлороформ:метанол = 10:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,35 (м, 1Н), 7,24-6,99 (м, 6Н), 6,48 (д, J=1,0 Гц, 1Н), 3,97 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 2,41 (д, J=1,0 Гц, 3Н), 1,84-1,72 (м, 2Н), 1,50-1,32 (м, 4Н), 0,92 (т, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 1(59)
1-(3-Гексилоксибензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000270
ТСХ: Rf 0,46 (хлороформ:метанол = 10:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,35 (м, 1Н), 7,24-6,98 (м, 6Н), 6,48 (д, J=1,0 Гц, 1Н), 3,97 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 2,41 (д, J=1,0 Гц, 3Н), 1,85-1,69 (м, 2Н), 1,53-1,28 (м, 6Н), 0,90 (м, 3Н).
Пример 1(60)
1-(3-Бензилоксибензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000271
ТСХ: Rf 0,46 (хлороформ:метанол = 10:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,44-7,18 (м, 9Н), 7,10-6,99 (м, 3Н), 6,48 (д, J=1,0 Гц, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 2,36 (д, J=1,0 Гц, 3Н).
Пример 1(61)
1-(3-Фенетилоксибензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000272
ТСХ: Rf 0,46 (хлороформ:метанол = 10:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,39-6,97 (м, 12Н), 6,48 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 4,20 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 3,09 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 2,40 (д, J=1,2 Гц, 3Н).
Пример 1 (62)
1-(3-(3-Фенилпропилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000273
ТСХ: Rf 0,47 (хлороформ:метанол = 10:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,40-6,98 (м, 12Н), 6,48 (д, J=1,0 Гц, 1Н), 3,98 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 2,80 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,41 (д, J=1,0 Гц, 3Н), 2,17-2,03 (м, 2Н).
Пример 1(63)
1-(4-(2-(2-Трифторметилфенил)этокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000274
TCX: Rf 0,46 (хлороформ:метанол = 9:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,73-7,65 (м, 3Н), 7,56-7,45 (м, 2Н), 7,42-7,33 (м, 1Н), 7,08-6,90 (м, 5Н), 6,49 (с, 1Н), 4,27 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,34 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 2,44 (с, 3Н).
Пример 1(64)
1-(4-(2-(2-Трифторметилфенил)этокси)бензоил)-2-метил-3-метоксиметилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000275
TCX: Rf 0,56 (хлороформ:метанол = 9:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,74-7,65 (м, 3Н), 7,57-7,45 (м, 2Н), 7,42-7,30 (м, 1Н), 7,14-7,10 (м, 1Н), 7,05-6,80 (м, 1Н), 6,98-6,90 (м, 3Н), 4,71 (с, 2Н), 4,27 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 3,47 (с, 3Н), 3,34 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 2,46 (с, 3Н).
Пример 1(65)
1-(4-(2-(3-Нитрофенил)этокси)бензоил)-2-метил-3-метоксиметилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000276
ТСХ: Rf 0,54 (хлороформ:метанол = 9:1).
ЯМР (CDCl3): δ 8,22-8,18 (м, 1Н), 8,16-8,11 (м, 1Н), 7,71 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,68-7,60 (м, 1Н), 7,52 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,14-7,09 (м, 1Н), 7,00 (т, J=8,1 Гц, 1Н), 6,97-6,90 (м, 3Н), 4,70 (с, 2Н), 4,32 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 3,46 (с, 3Н), 3,26 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 2,45 (с, 3Н).
Пример 1(66)
1-(4-(2-Феноксиэтил)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000277
ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ:метанол = 10:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,64 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,03-6,85 (м, 6Н), 6,47 (с, 1Н), 4,20 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 3,15 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 2,39 (с, 3Н).
Пример 1(67)
(±)-1-(4-(2-Фенил-2-гидроксиэтокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000278
ТСХ: Rf 0,33 (хлороформ:метанол = 10:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,57 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,32 (с, 5Н), 6,99 (м, 1Н), 6,93-6,86 (м, 4Н), 6,44 (с, 1Н), 5,34 (дд, J=8,0, 3,6 Гц, 1Н), 3,97 (дд, J=12,2, 8,0 Гц, 1Н), 3,86 (дд, J=12,2, 3,6 Гц, 1Н), 3,81 (с, 2Н), 2,37 (с, 3Н).
Пример 1(68)
1-(4-(2-(3-Аминофенил)этокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000279
ТСХ: Rf 0,47 (хлороформ:метанол = 9:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,70 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,16-6,90 (м, 6Н), 6,72-6,67 (м, 1Н), 6,65-6,56 (м, 2Н), 6,49 (с, 1Н), 4,23 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,05 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,45 (с, 3Н).
Пример 1(69)
1-(4-(2-(3-Аминофенил)этокси)бензоил)-2-метил-3-метоксиметилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000280
ТСХ: Rf 0,53 (хлороформ:метанол = 9:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,70 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,16-7,08 (м, 2Н), 7,01 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 6,97-6,90 (м, 3Н), 6,71-6,66 (м, 1Н), 6,64-6,56 (м, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 4,23 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 3,46 (с, 3Н), 3,05 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,46 (с, 3Н).
Пример 1(70)
1-(4-Бутоксибензоил)-2-этилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000281
ТСХ: Rf 0,55 (хлороформ:метанол = 9:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,71 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,07-6,86 (м, 5Н), 6,53 (с, 1Н), 4,05 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 3,89 (с, 2Н), 2,87 (кв., J=7,5 Гц, 2Н), 1,90-1,35 (м, 4Н), 1,24 (т, J=7,5 Гц, 3Н), 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3Н).
Пример 1(71)
1-(4-(2-Феноксиэтокси)бензоил)-2-метилилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000282
TCX: Rf 0,55 (хлороформ:метанол = 9:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,72 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,32 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 7,08-6,92 (м, 8Н), 6,49 (с, 1Н), 4,46-4,34 (м, 4Н), 3,87 (с, 2Н), 2,45 (с, 3Н).
Пример 1(72)
(±)-1-(4-(2-Метокси-2-фенилэтокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000283
TCX: Rf 0,52 (хлороформ:метанол = 10:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,59 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,38-7,30 (м, 5Н), 7,04-6,80 (м, 5Н), 6,44 (с, 1Н), 5,44 (дд, J=8,0, 4,0 Гц, 1Н), 3,84 (дд, J=10,8, 8,0 Гц, 1Н), 3,83 (уш.с, 2Н), 3,65 (дд, J=10,8, 4,0 Гц, 1Н), 3,47 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н).
Пример 1(73)
1-(4-Фенилбензоил)-2-метилилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000284
TCX: Rf 0,50 (хлороформ:метанол = 10:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,84-7,78 (м, 2Н), 7,74-7,66 (м, 4Н), 7,52-7,38 (м, 3Н), 7,10-6,98 (м, 3Н), 6,52 (с, 1Н), 3,87 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н).
Пример 1(74)
1-(4-Фенилдиазобензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000285
TCX: Rf 0,50 (хлороформ:метанол = 10:1).
ЯМР (CDCl3): δ 8,04-7,96 (м, 4Н), 7,90-7,86 (м, 2Н), 7,60-7,52 (м, 3Н), 7,10-7,00 (м, 3Н), 6,53 (с, 1Н), 3,87 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н).
Пример 1(75)
1-(4-Бутоксибензоил)-2,5-диметилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000286
TCX: Rf 0,53 (хлороформ:метанол = 10:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,68 (д, J=9,3 Гц, 2Н), 6,93 (д, J=9,3 Гц, 2Н), 6,85 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 6,82 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 4,04 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 1,80 (м, 2Н), 1,53 (м, 2Н), 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н).
Ссылочный пример 9
Метиловый эфир 2-метилиндол-4-карбоновой кислоты
Figure 00000287
К раствору 2-метил-4-трифторметансульфоксииндола (6,32 г, полученный в ссылочном примере 1) в метаноле (33,43 мл) и N,N-диметилформамиде (200 мл) добавляют триэтиламин (6,3 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (2,6 г). Атмосферу в сосуде заменяют на монооксид углерода и смесь перемешивают при 60°С в течение ночи. После завершения реакции к смеси добавляют воду и этилацетат и затем смесь экстрагируют. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая названное в заголовке соединение (4,29 г), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,18 (толуол).
Ссылочный пример 10
2-Метилиндол-4-карбоновая кислота
Figure 00000288
К раствору метилового эфира 2-метилиндол-4-карбоновой кислоты (4,3 г, полученный в ссылочном примере 9) в смеси метанол-диоксан (10 мл + 10 мл) добавляют 5 N водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и смесь перемешивают при 60°С в течение ночи. К реакционному раствору добавляют 2 N соляную кислоту и затем экстрагируют этилацетатом. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол), получая названное в заголовке соединение (1,6 г), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,48 (хлороформ:метанол = 9:1).
ЯМР (CDCl3): δ 8,14-8,04 (уш., 1Н), 7,93 (дд, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,18 (дд, 1Н), 6,94 (м, 1Н), 3,71 (с, 3Н).
Ссылочный пример 11
Бензиловый эфир 2-метилиндол-4-карбоновой кислоты
Figure 00000289
К раствору 2-метилиндол-4-карбоновой кислоты (690 мг, полученная в ссылочном примере 10) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при комнатной температуре добавляют безводный карбонат калия (815 мг) и бензилбромид (0,7 мл) и смесь перемешивают при 80°С в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют воду и этилацетат, и затем смесь экстрагируют. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая названное в заголовке соединение (610 мг), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,44 (гексан:этилацетат = 8:2).
ЯМР (CDCl3): δ 8,05 (уш.с, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,54-7,24 (м, 7Н), 6,88 (м, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 2,48 (с, 3Н).
Ссылочный пример 12
Бензиловый эфир 1-(4-бутоксибензоил)-2-метилиндол-4-карбоновой кислоты
Figure 00000290
К раствору бензилового эфира 2-метилиндол-4-карбоновой кислоты (690 мг, полученный в ссылочном примере 11) в N,N-диметилформамиде (8 мл) при 0°С добавляют гидрид натрия (114 мг, 60%) и смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют 4-бутоксибензоилхлорид (0,54 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат и затем смесь разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая названное в заголовке соединение (1,02 г), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,61 (гексан:этилацетат = 8:2).
ЯМР (CDCl3): δ 8,10-6,90 (м, 13Н), 5,45 (с, 2Н), 4,05 (т, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 1,86-1,74 (м, 2Н), 1,60-1,45 (м, 2Н), 0,99 (т, 3Н).
Пример 2
(1) 1-(4-Бутоксибензоил)-2-метилиндол-4-карбоновая кислота и (2) 1-(4-бутоксибензоил)-2-метил-2,3-дигидроиндол-4-карбоновая кислота
Figure 00000291
К раствору бензилового эфира 1-(4-бутоксибензоил)-2-метилиндол-4-карбоновой кислоты (1,02 г, полученный в ссылочном примере 12) в метаноле (10 мл) и этилацетате (5 мл) добавляют палладий на активированном угле (100 мг). Атмосферу в сосуде заменяют на водород и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через целит (товарный знак). Фильтрат и хлороформ после промывки целита объединяют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол), получая названное в заголовке соединение, имеющее следующие физические данные.
(1) Индол
ТСХ: Rf 0,59 (хлороформ:метанол = 9:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,99 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,21 (уш.с, 1Н), 7,13 (т, J=8,1 Гц, 1Н), 6,97 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 4,06 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 2,48 (с, 3Н), 1,88-1,76 (м, 2Н), 1,60-1,46 (м, 2Н), 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н).
(2) Индолин
ТСХ: Rf 0,53 (хлороформ:метанол = 9:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,74 (дд, 1Н), 7,64-7,46 (уш, 1Н), 7,50 (д, 2Н), 7,19 (т, 1Н), 6,93 (д, 2Н), 4,84-4,70 (м, 1Н), 4,02 (т, 2Н), 3,65 (дд, 1Н), 3,22 (дд, 1Н), 1,86-1,76 (м, 2Н), 1,60-1,45 (м, 2Н), 1,24 (д, 3Н), 1,00 (т, 3Н).
Ссылочный пример 13
Метиловый эфир 2-метилиндол-4-илоксиуксусной кислоты
Figure 00000292
К раствору 2-метил-4-гидроксииндола (5 г) в N,N-диметилформамиде (50 мл) при комнатной температуре добавляют безводный карбонат калия (11,7 г) и метилбромацетат (3,54 мл) и смесь перемешивают при 80°С в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют воду со льдом, получая названное в заголовке соединение (5,4 г), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,75 (бензол:этилацетат = 4:1).
ЯМР (CDCl3): δ 8,00-7,84 (br, 1H), 7,04-6,94 (м, 2Н), 6,45-5,36 (м, 2Н), 4,77 (с, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н).
Ссылочный пример 14
2-Метилиндол-4-илоксиуксусная кислота
Figure 00000293
К раствору метилового эфира 2-метилиндол-4-илоксиуксусной кислоты (5,4 г) в смеси метанол (18 мл)-диоксан (36 мл) добавляют 5 N водный раствор гидроксида натрия (15 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют 2 N соляную кислоту, получая названное в заголовке соединение (3,5 г), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,20 (хлороформ:метанол = 9:1).
Ссылочный пример 15
Аллиловый эфир 2-метилиндол-4-илоксиуксусной кислоты
Figure 00000294
К раствору 2-метилиндол-4-илоксиуксусной кислоты (2 г) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляют безводный карбонат калия (2,02 г) и аллилбромид (1,27 мл) и смесь перемешивают при 80°С в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат и затем смесь разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), получая названное в заголовке соединение (1,88 мг), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,50 (н-гексан:этилацетат = 7:3).
Ссылочный пример 16
Аллиловый эфир 1-(4-бутоксибензоил)-2-метилиндол-4-илоксиуксусной кислоты
Figure 00000295
К раствору аллилового эфира 2-метилиндол-4-илоксиуксусной кислоты (900 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С добавляют гидрид натрия (147 мг, 60%) и смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют 4-бутоксибензоилхлорид (0,70 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат и затем смесь разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая названное в заголовке соединение (800 мг), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,63 (н-гексан:этилацетат = 7:3).
ЯМР (CDCl3): δ 7,69 (д, 2Н), 7,00-6,85 (м, 3Н), 6,68 (д, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 6,47 (д, 1Н), 6,00-5,87 (м, 1Н), 5,40-5,30 (м, 1Н), 5,30-5,24 (м, 1Н), 4,78 (с, 2Н), 4,75-4,68 (м, 2Н), 4,05 (т, 2Н), 2,42 (с, 3Н), 1,87-1,75 (м, 2Н), 1,60-1,45 (м, 2Н), 1,00 (т, 3Н).
Пример 3
1-(4-Бутоксибензоил)-2-метилиндол-4-илоксиуксусная кислота
Figure 00000296
Соединение настоящего изобретения, имеющее следующие физические данные, получают по аналогичной методике примера 1, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 16.
ТСХ: Rf 0,38 (хлороформ:метанол:уксусная кислота = 90:9:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,70 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 6,98-6,89 (м, 3Н), 6,71 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,60-6,57 (м, 1Н), 6,51 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,84 (с, 2Н), 4,05 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 1,87-1,75 (м, 2Н), 1,59-1,44 (м, 2Н), 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н).
Примеры 3(1)-3 (6)
Каждое соединение, имеющее следующие физические данные, получают по методикам, аналогичным серии реакций ссылочных примеров 13, 14, 15 и 16 и примера 3.
Пример 3(1)
1-(4-(2-Этоксиэтокси)бензоил)-2-метилиндолил-4-оксиуксусная кислота
Figure 00000297
ТСХ: Rf 0,19 (метиленхлорид:метанол = 9:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,68 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,97 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,91 (м, 1Н), 6,66 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 6,49 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 4,77 (с, 2Н), 4,20 (т, J=5,0 Гц, 2Н), 3,83 (т, J=5,0 Гц, 2Н), 3,62 (кв., J=7,0 Гц, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 1,26 (т, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 3(2)
1-(4-Пропилоксибензоил)-2-метилиндолил-4-оксиуксусная кислота
Figure 00000298
ТСХ: Rf 0,39 (хлороформ:метанол = 9:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,73-7,67 (м, 2Н), 6,97-6,90 (м, 3Н), 6,72 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 6,52 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 4,80 (с, 2Н), 4,01 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 1,86 (дт, J=7,5, 6,6 Гц, 2Н), 1,07 (т, J=7,5 Гц, 3Н).
Пример 3(3)
1-(4-Фенетилоксибензоил)-2-метилиндолил-4-оксиуксусная кислота
Figure 00000299
ТСХ: Rf 0,35 (хлороформ:метанол = 9:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,71-7,67 (м, 2Н), 7,37-7,25 (м, 5Н), 6,97-6,89 (м, 3Н), 6,70 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 6,52 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 4,80 (с, 2Н), 4,26 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 3,14 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 2,43 (с, 3Н).
Пример 3(4)
1-(4-Бензилоксибензоил)-2-метилиндолил-4-оксиуксусная кислота
Figure 00000300
ТСХ: Rf 0,48 (хлороформ:метанол = 10:1).
ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,65 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,51-7,33 (м, 5Н), 7,17 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,93 (т, J=8,2 Гц, 1Н), 6,59-6,52 (м, 3Н), 5,21 (с, 2Н), 4,77 (с, 2Н), 2,32 (с, 3Н).
Пример 3(5)
1-(4-(3-Метилбутокси)бензоил)-2-метилиндолил-4-оксиуксусная кислота
Figure 00000301
TCX: Rf 0,46 (хлороформ:метанол = 5:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,64 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,92-6,84 (м, 3Н), 6,70-6,45 (м, 3Н), 4,72 (с, 2Н), 4,05 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 1,83 (м, 1Н), 1,72 (м, 2Н), 0,97 (д, J=6,4 Гц, 6Н).
Пример 3(6)
1-(4-Пентоксибензоил)-2-метилиндолил-4-оксиуксусная кислота
Figure 00000302
TCX: Rf 0,26 (хлороформ:метанол = 9:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,70 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 6,98-6,90 (м, 3Н), 6,72 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,58 (уш.с, 1Н), 6,52 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 4,80 (с, 2Н), 4,04 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,10-1,30 (м, 7Н), 0,95 (т, J=6,9 Гц, 3Н).
Ссылочный пример 17
Метиловый эфир 3-(2-метилиндол-4-ил)акриловой кислоты
Figure 00000303
К раствору 2-метил-4-трифторметилсульфоксииндола (3,2 г, полученный в ссылочном примере 2) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляют метиловый эфир акриловой кислоты (2,24 мл), диизопропилэтиламин (5,9 мл) и дихлорбис(трифенилфосфин) палладий(II) (238 мг) и смесь перемешивают при 95°С в течение 2 суток. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат и затем смесь разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая названное в заголовке соединение (950 мг), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,50 (гексан:этилацетат = 8:2).
Ссылочный пример 18
3-(2-Метилиндол-4-ил)акриловая кислота
Figure 00000304
Названное в заголовке соединение (700 мг), имеющее следующие физические данные, получают по методике, аналогичной ссылочному примеру 14, с использованием метилового эфира 3-(2-метилиндол-4-ил)акриловой кислоты (950 мг, полученный в ссылочном примере 17).
TCX: Rf 0,54 (хлороформ:метанол = 9:1).
Ссылочный пример 19
Аллиловый эфир 3-(2-метилиндол-4-ил)акриловой кислоты
Figure 00000305
Названное в заголовке соединение (240 мг), имеющее следующие физические данные, получают по методике, аналогичной ссылочному примеру 15, с использованием 3-(2-метилиндол-4-ил)акриловой кислоты (300 мг, полученная в ссылочном примере 18).
ТСХ: Rf 0,43 (гексан:этилацетат = 8:2).
Ссылочный пример 20
Аллиловый эфир 3-(1-(4-бутоксибензоил)-2-метилиндол-4-ил)акриловой кислоты
Figure 00000306
Названное в заголовке соединение (545 мг), имеющее следующие физические данные, получают по методике, аналогичной ссылочному примеру 16, с использованием аллилового эфира 3-(2-метилиндол-4-ил)акриловой кислоты (240 мг, полученный в ссылочном примере 19).
ТСХ: Rf 0,59 (гексан:этилацетат = 8:2).
ЯМР (CDCl3): δ 8,10-8,00 (м, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,39 (д, 1Н), 7,10-6,90 (м, 4Н), 6,72 (с, 1Н), 6,58 (д, 1Н), 6,10-5,95 (м, 1Н), 5,95-5,85 (м, 1Н), 5,82-5,75 (м, 1Н), 4,80-4,70 (м, 2Н), 4,10-4,00 (м, 2Н), 2,47 (с, 3Н), 1,90-1,70 (м, 2Н), 1,70-1,40 (м, 2Н), 1,10-0,95 (м, 3Н).
Пример 4
3-(1-(4-Бутоксибензоил)-2-метилиндол-4-ил)акриловая кислота
Figure 00000307
Названное в заголовке соединение (374 мг), имеющее следующие физические данные, получают по методике, аналогичной примеру 1, с использованием аллилового эфира 3-(1-(4-бутоксибензоил)-2-метилиндол-4-ил)акриловой кислоты (413 мг, полученный в ссылочном примере 20).
ТСХ: Rf 0,53 (хлороформ:метанол = 9:1).
ЯМР (CDCl3): δ 8,16 (д, J=16,2 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,43 (уш.д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,15-7,03 (м, 2Н), 6,96 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 6,74 (уш.с, 1Н), 6,59 (д, J=16,2 Гц, 1Н), 4,06 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 2,48 (с, 3Н), 1,88-1,76 (м, 2Н), 1,60-1,46 (м, 2Н), 1,00 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Примеры 4(1)-4(7)
Каждое соединение, имеющее следующие физические данные, получают по методикам, аналогичным серии реакций ссылочных примеров 17, 18, 19, 20 и примера 4.
Пример 4(1)
3-(1-(4-Бензилоксибензоил)-2-метилиндол-4-ил)-2-акриловая кислота
Figure 00000308
ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол = 10:1).
ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,90 (д, J=16 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,60-7,30 (м, 6Н), 7,17 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,16-7,05 (м, 2Н), 6,90 (с, 1Н), 6,60 (д, J=16 Гц, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 2,36 (с, 3Н).
Пример 4(2)
3-(1-(4-Пентилоксибензоил)-2-метилиндол-4-ил)-2-акриловая кислота
Figure 00000309
ТСХ: Rf 0,31 (хлороформ:метанол = 9:1).
ЯМР (CDCl3): δ 8,15 (д, J=15,9 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,43 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,15-7,02 (м, 2Н), 6,96 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 6,74 (с, 1Н), 6,58 (д, J=15,9 Гц, 1Н), 4,05 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 2,48 (с, 3Н), 2,00-1,30 (м, 7Н), 0,95 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 4(3)
3-(1-(4-Фенетилоксибензоил)-2-метилиндол-4-ил)-2-акриловая кислота
Figure 00000310
ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол = 10:1)
ЯМР (CDCl3): δ 8,16 (д, J=16 Гц, 1Н), 7,68 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,44-7,26 (м, 6Н), 7,09 (м, 2Н), 6,96 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 6,74 (с, 1Н), 6,58 (д, J=16 Гц, 1Н), 4,27 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 3,15 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 2,47 (с, 3Н).
Пример 4(4)
3-(1-(4-(3-Метилбутокси)бензоил)-2-метилиндол-4-ил)-2-акриловая кислота
Figure 00000311
ТСХ: Rf 0,60 (хлороформ:метанол = 10:1).
ЯМР (ДМСО-d6): δ 12,4 (уш.с, 1Н), 7,90 (д, J=16 Гц, 1Н), 7,66-7,60 (м, 2Н), 7,52 (уш.д, J=6,4 Гц, 2Н), 7,11-7,05 (м, 4Н), 6,90 (с, 1Н), 6,59 (д, J=16 Гц, 1Н), 4,09 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 1,90-1,50 (м, 3Н), 0,92 (дд, J=6,4, 2,0 Гц, 6Н).
Пример 4(5)
3-(1-(4-(2-Этоксиэтокси)бензоил)-2-метилиндол-4-ил)-2-акриловая кислота
Figure 00000312
ТСХ: Rf 0,60 (этилацетат).
ЯМР (CDCl3): δ 8,15 (д, J=15,9 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,42 (м, 1Н), 7,09-6,98 (м, 4Н), 6,74 (с, 1Н), 6,58 (д, J=15,9 Гц, 1Н), 4,22 (т, J=4,6 Гц, 2Н), 3,84 (т, J=4,6 Гц, 2Н), 3,63 (кв., J=7,0 Гц, 2Н), 2,48 (д, J=1,0 Гц, 3Н), 1,27 (т, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 4(6)
3-(1-(4-Пропилоксибензоил)-2-метилиндол-4-ил)-2-акриловая кислота
Figure 00000313
ТСХ: Rf 0,48 (хлороформ:метанол = 9:1).
ЯМР (CDCl3): δ 8,15 (д, J=15,9 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,43 (уш.д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,15-7,03 (м, 2Н), 6,97 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 6,74 (с, 1Н), 6,58 (д, J=15,9 Гц, 1Н), 4,02 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 2,48 (с, 3Н), 1,95-1,80 (м, 2Н), 1,07 (т, J=7,5 Гц, 3Н).
Пример 4(7)
3-(1-(4-(2-(Пиридин-2-ил)этокси)бензоил)-2-метилиндол-4-ил)-2-акриловая кислота
Figure 00000314
ТСХ: Rf 0,40 (хлороформ:метанол = 9:1).
ЯМР (CDCl3): δ 8,61 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 8,13 (д, J=16,0 Гц, 1Н), 7,71-6,95 (м, 10Н), 6,72 (с, 1Н), 6,58 (д, J=16,0 Гц, 1Н), 4,19 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,34 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 2,45 (с, 3Н).
Пример 5
3-(1-(4-Бутоксибензоил)-2-метилиндол-4-ил)пропионовая кислота
Figure 00000315
К раствору 3-(1-(4-бутоксибензоил)-2-метилиндол-4-ил)акриловой кислоты (300 мг, полученная в примере 4) в смеси метанол-этилацетат (5 мл + 5 мл) при комнатной температуре добавляют палладий на активированном угле (100 мг). Атмосферу в сосуде заменяют на водород и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь фильтруют через целит (товарный знак). Фильтрат и хлороформ после промывки целита объединяют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол), получая названное в заголовке соединение (25 мг), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,58 (хлороформ:метанол = 9:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,70 (д, J=9,3 Гц, 2Н), 7,00-6,86 (м, 5Н), 6,48 (с, 1Н), 4,05 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,75-3,65 (br, 1Н), 3,19 (т, J=8,4 Гц, 2Н), 2,79 (т, J=8,4 Гц, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 1,87-1,72 (м, 2Н), 1,60-1,40 (м, 2Н), 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н).
Ссылочный пример 21
Бензиловый эфир 4-(1-(4-бутоксибензоил)-2-метилиндол-4-ил)бутановой кислоты
Figure 00000316
(1) К раствору 3-(1-(4-бутоксибензоил)-2-метилиндол-4-ил)пропионовой кислоты (1,77 г, полученная в примере 5) в толуоле (20 мл) при комнатной температуре добавляют оксалилхлорид (0,64 мл) и N,N-диметилформамид (несколько капель) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа.
(2) К раствору хлорангидрида кислоты, полученного в (1), в тетрагидрофуране и ацетонитриле (4 мл + 4 мл) при 0°С добавляют триметилсилилдиазометан (4,67 мл, 2 М). Смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 часа и затем концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют бензиловый спирт (4 мл) и 2,4,6-коллидин (4 мл) и смесь перемешивают при 180°С в течение 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая названное в заголовке соединение (460 мг), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,51 (гексан:этилацетат = 8:2).
Пример 6
4-(1-(4-Бутоксибензоил)-2-метилиндол-4-ил)бутановая кислота
Figure 00000317
Названное в заголовке соединение (170 мг), имеющее следующие физические данные, получают по методике, аналогичной примеру 2, с использованием бензилового эфира 4-(1-(4-бутоксибензоил)-2-метилиндол-4-ил)бутановой кислоты (460 мг, полученная в ссылочном примере 21).
ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол = 9:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,71 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,00-6,86 (м, 5Н), 6,48 (с, 1Н), 4,05 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 2,90 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,48-2,38 (м, 5Н), 2,14-2,00 (м, 2Н), 2,00-1,40 (м, 5Н), 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н).
Примеры с 7 по 7(228)
Соединения настоящего изобретения, имеющие следующие физические данные, получают по методикам, аналогичным серии реакций ссылочного примера 7 → ссылочного примера 8 → 1. В примерах 7(37) и 7(151) гидрокси- или аминогруппу защищают защитной группой, и защитную группу удаляют перед реакцией, соответствующей примеру 1.
Пример 7
1-(4-Бутоксибензоил)-5-метокси-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000318
ТСХ: Rf 0,48 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (MALDI, полож.): 434 (M+K)+, 418 (M+Na)+, 396 (M+H)+.
ЯМР (CDCl3): δ 7,70-7,67 (м, 2Н), 6,98-6,93 (м, 3Н), 6,70 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 4,05 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 2,41 (с, 3Н), 1,82 (м, 2Н), 1,54 (м, 2Н), 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н).
Пример 7(1)
1-(4-(2-Метилбутилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000319
TCX: Rf 0,51 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (MALDI, полож.): 418 (М+К)+, 402 (M+Na)+.
Пример 7(2)
1-(4-Циклопентилоксибензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000320
TCX: Rf 0,51 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 376 (М-Н)-.
Пример 7(3)
1-(4-(1-Этилпропилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000321
TCX: Rf 0,51 (хлороформ:метанол = 10:1)
МС: (APCI, отр.): 378 (М-Н)-.
Пример 7(4)
1-(4-(Тетрагидрофуран-3-илокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000322
ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 378 (М-Н)-.
Пример 7(5)
1-(4-(1,2-Диметилпропилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000323
ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (MALDI, полож.): 418 (М+К)+, 402 (M+Na)+.
Пример 7(6)
1-(4-Циклобутилоксибензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000324
ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (MALDI, полож.): 402 (М+К)+, 386 (M+Na)+.
Пример 7(7)
1-(4-(1-Метилциклопропилметил)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000325
ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (MALDI, полож.): 416 (М+К)+, 400 (M+Na)+.
Пример 7(8)
1-(4-Циклобутилметилоксибензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000326
ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (MALDI, полож.): 416 (М+К)+, 400 (M+Na)+.
Пример 7(9)
1-(4-(2-Бензилоксиэтилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000327
ТСХ: Rf 0,53 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 442 (М-Н)-.
Пример 7(10)
1-(4-Циклопропилметилоксибензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000328
ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (MALDI, полож.): 402 (M+K)+, 386 (M+Na)+.
Пример 7(11)
1-(4-(3,7-Диметил-6-октен-1-илокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000329
ТСХ: Rf 0,53 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (MALDI, полож.): 486 (М+К)+, 470 (M+Na)+.
Пример 7(12)
1-(4-(3-(3,4-Диметоксифенил)пропилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000330
TCX: Rf 0,52 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (MALDI, полож.): 526 (М+К)+, 510 (M+Na)+.
Пример 7(13)
1-(4-(4-(4-Метоксифенил)бутилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000331
TCX: Rf 0,52 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (MALDI, полож.): 510 (М+К)+, 494 (M+Na)+.
Пример 7(14)
1-(4-(2,3,5,6-Тетрагидропиран-4-илокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000332
TCX: Rf 0,33 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (MALDI, полож.): 432 (М+К)+, 416 (M+Na)+, 393 (M)+.
Пример 7(15)
1-(4-(1-Метилпропилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000333
TCX: Rf 0,33 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (MALDI, полож.): 365 (М)+.
Пример 7(16)
1-(4-(5-Хлорпентилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000334
ТСХ: Rf 0,28 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (MALDI, полож.): 436 (M+Na)+, 413 (М)+.
Пример 7(17)
1-(4-(2,3,4,5-Тетрагидрофуран-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000335
ТСХ: Rf 0,27 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (MALDI, полож.): 432 (M+K)+, 416 (M+Na)+, 394 (M+H)+, 393 (М)+.
Пример 7(18)
1-(4-(2-(N,N-Диэтиламино)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000336
ТСХ: Rf 0,08 (хлороформ:метанол = 2:1).
МС: (MALDI, полож.): 409 (М+Н)+.
Пример 7(19)
1-(4-(2-(Пиперидин-1-ил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000337
ТСХ: Rf 0,16 (хлороформ:метанол = 2:1).
МС: (MALDI, полож.): 443 (M+Na)+, 421 (М+Н)+.
Пример 7(20)
1-(4-(2-Циклопентилэтилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000338
ТСХ: Rf 0,33 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (MALDI, полож.): 428 (M+Na)+, 406 (M+H)+.
Пример 7(21)
1-(4-(3-Метокси-3-метилбутилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000339
ТСХ: Rf 0,34 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (MALDI, полож.): 448 (M+Na)+, 432 (М+Н)+.
Пример 7(22)
1-(4-(2-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000340
ТСХ: Rf 0,33 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 430 (М-Н)-.
Пример 7(23)
1-(4-(2-(N,N-Диаллиламино)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000341
ТСХ: Rf 0,31 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 431 (М-Н)-.
Пример 7(24)
1-(4-(6-(N,N-Диметиламино)гексилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000342
ТСХ: Rf 0,53 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 435 (М-Н)-.
Пример 7(25)
1-(4-(3-Бутин-1-илокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000343
ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 360 (М-Н)-.
Пример 7(26)
1-(4-Циклогексилметилоксибензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000344
ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (MALDI, полож.): 444 (М+К)+, 428 (M+Na)+.
Пример 7 (27)
1-(4-(2-(Пиррол-1-ил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000345
ТСХ: Rf 0,53 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (MALDI, полож.): 441 (М+К)+, 425 (M+Na)+.
Пример 7(28)
1-(4-(2-(3,4-Диметоксифенил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000346
ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (MALDI, полож.): 512 (М+К)+, 496 (M+Na)+.
Пример 7(29)
1-(4-(3-Пентин-1-илокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000347
ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (MALDI, полож.): 414 (М+К)+, 398 (M+Na)+.
Пример 7(30)
1-(4-Фенилбутилоксибензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000348
TCX: Rf 0,55 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (MALDI, полож.): 480 (M+K)+, 464 (M+Na)+.
Пример 7(31)
1-(4-(4-Метилтиобутилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000349
TCX: Rf 0,51 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (MALDI, полож.): 450 (М+К)+, 434 (M+Na)+.
Пример 7(32)
1-(4-(4-Пентин-1-илокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000350
TCX: Rf 0,51 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (MALDI, полож.): 414 (М+К)+, 398 (M+Na)+.
Пример 7(33)
1-(4-(2-Фенилтиоэтилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000351
TCX: Rf 0,51 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (MALDI, полож.): 484 (М+К)+, 468 (M+Na)+.
Пример 7(34)
1-(4-(4-Пентен-1-илокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000352
TCX: Rf 0,51 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (MALDI, полож.): 416 (М+К)+, 400 (M+Na)+.
Пример 7(35)
1-(4-(5-Гексен-1-илокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000353
TCX: Rf 0,51 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (MALDI, полож.): 430 (М+К)+, 414 (M+Na)+.
Пример 7(36)
1-(4-(2-Бензилтиоэтилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000354
ТСХ: Rf 0,53 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (MALDI, полож.): 498 (М+К)+, 482 (M+Na)+.
Пример 7(37)
1-(4-(6-Гидроксигексилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000355
ТСХ: Rf 0,47 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (MALDI, полож.): 508 (М+К)+, 492 (M+Na)+.
Пример 7(38)
1-(4-(2-(4-Этоксифенил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000356
ТСХ: Rf 0,53 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (MALDI, полож.): 496 (M+K)+, 480 (M+Na)+.
Пример 7(39)
1-(4-(2-Бутоксиэтилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000357
ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 408 (М-Н)-.
Пример 7(40)
1-(4-(3-Метилоксетан-3-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000358
ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 392 (М-Н)-.
Пример 7(41)
1-(4-(2-(N-этил-N-(3-метилфенил)амино)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000359
ТСХ: Rf 0,55 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (MALDI, полож.): 471 (M+H)+.
Пример 7(42)
1-(4-(2-(N-Метил-N-фениламино)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000360
ТСХ: Rf 0,55 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (MALDI, полож.): 481 (М+К)+, 465 (M+Na)+, 443 (М+Н)+.
Пример 7(43)
1-(4-(3-(4-Метоксифенил)пропилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000361
ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (MALDI, полож.): 496 (М+К)+, 480 (M+Na)+.
Пример 7(44)
1-(4-(3-Нонин-1-илокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000362
ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (MALDI, полож.): 470 (М+К)+, 454 (M+Na)+.
Пример 7(45)
1-(4-(2-(4-Хлорфенилтио)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000363
ТСХ: Rf 0,53 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (MALDI, полож.): 518 (М+К)+, 502 (M+Na)+.
Пример 7(46)
1-(4-(2-Фениламиноэтилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000364
ТСХ: Rf 0,55 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 427 (М-Н)-.
Пример 7(47)
1-(4-(3-(Пиридин-3-ил)пропилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000365
ТСХ: Rf 0,57 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (MALDI, полож.): 467 (М+К)+, 451 (M+Na)+.
Пример 7(48)
1-(4-(2-(3-Трифторметилфенил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000366
TCX: Rf 0,60 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (MALDI, полож.): 520 (М+К)+, 504 (M+Na)+.
Пример 7(49)
1-(4-(2-(2-Хлорфенилокси)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000367
TCX: Rf 0,61 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (MALDI, полож.): 504 (М+К)+, 488 (M+Na)+.
Пример 7(50)
1-(4-(2-(3-Метилфенилокси)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000368
ТСХ: Rf 0,65 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (MALDI, полож.): 482 (М+К)+, 466 (M+Na)+.
Пример 7(51)
1-(4-Бутоксибензоил)-6-метокси-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000369
ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (MALDI, полож.): 434 (М+К)+, 418 (M+Na)+, 395 (М)+.
ЯМР (CDCl3): δ 7,70 (м, 2Н), 6,95 (м, 2Н), 6,73 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 6,68 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 4,04 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 3,65 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 1,81 (м, 2Н), 1,51 (м, 2Н), 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н).
Пример 7(52)
1-(4-(Тиофен-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000370
ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 404 (М-Н)-.
Пример 7(53)
1-(4-(2-(2-Хлорэтилокси)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000371
ТСХ: Rf 0,53 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 414 (М-Н)-.
Пример 7(54)
1-(4-(2-(Морфолин-4-ил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000372
ТСХ: Rf 0,33 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 421 (М-Н)-.
Пример 7(55)
1-(4-(5-Гексин-1-илокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000373
ТСХ: Rf 0,52 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 388 (М-Н)-.
Пример 7(56)
1-(4-(4-Метил-3-пентен-1-илокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000374
ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 390 (М-Н)-.
Пример 7(57)
1-(4-(2-(5-Метилфуран-2-ил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000375
ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол = 10:1)
МС: (APCI, отр.): 416 (М-Н)-.
Пример 7(58)
1-(4-(2-(Фуран-2-ил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000376
ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 402 (М-Н)-.
Пример 7(59)
1-(4-(2-Циклобутилоксиэтилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000377
ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 406 (М-Н)-.
Пример 7(60)
1-(4-(2-(2,4-Дифторфенил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000378
ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 448 (М-Н)-.
Пример 7(61)
1-(4-(2-(2,5-Дифторфенил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000379
ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол = 10:1)
МС: (APCI, отр.): 448 (М-Н)-.
Пример 7(62)
1-(4-(2-(2-Этоксифенил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000380
ТСХ: Rf 0,53 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 456 (М-Н)-.
Пример 7(63)
1-(4-(2-(2-Метилпропилокси)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000381
ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 408 (М-Н)-.
Пример 7(64)
1-(4-(4-Метоксибутилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000382
ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 394 (М-Н)-.
Пример 7(65)
1-(4-(2-(2,5-Диметилфенил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000383
ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол = 10:1)
МС: (APCI, отр.): 440 (М-Н)-.
Пример 7(66)
1-(4-(2-(2-(2-Метоксиэтилокси)этилокси)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000384
ТСХ: Rf 0,55 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 454 (М-Н)-.
Пример 7(67)
1-(4-(2-(2,4-Диметоксифенил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000385
ТСХ: Rf 0,52 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 472 (М-Н)-.
Пример 7(68)
1-(4-(2-(2,3-Дифторфенил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000386
ТСХ: Rf 0,53 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 448 (М-Н)-.
Пример 7(69)
1-(4-(1-Фенилциклопропилметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000387
ТСХ: Rf 0,53 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 438 (М-Н)-.
Пример 7(70)
1-(4-(2-(3-Метоксиметилфенил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000388
ТСХ: Rf 0,53 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 456 (М-Н)-.
Пример 7(71)
1-(4-(Фуран-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000389
ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол = 10:1)
МС: (APCI, отр.): 388 (М-Н)-.
Пример 7(72)
1-(4-(2-(N-Бензил-N-метиламино)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000390
ТСХ: Rf 0,35 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 455 (М-Н)-.
Пример 7(73)
1-(4-(2-(2-Бутоксиэтилокси)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000391
ТСХ: Rf 0,55 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 452 (М-Н)-.
Пример 7(74)
1-(4-(2-Метокси-3-феноксипропилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000392
ТСХ: Rf 0,53 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 472 (М-Н)-.
Пример 7(75)
1-(4-(2-(4-Метилфенилокси)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000393
ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 442 (М-Н)-.
Пример 7(76)
1-(4-(2-(2-(2-Этоксиэтилокси)этилокси)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000394
ТСХ: Rf 0,36 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 468 (М-Н)-.
Пример 7(77)
1-(4-(2-(Нафталин-1-иламино)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000395
ТСХ: Rf 0,33 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 477 (М-Н)-.
Пример 7(78)
1-(4-(2-(Нафталин-1-илокси)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000396
TCX: Rf 0,37 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 478 (М-Н)-.
Пример 7(79)
1-(4-(2-(Пиразол-1-ил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000397
TCX: Rf 0,32 (хлороформ:метанол = 10:1)
МС: (APCI, отр.): 402 (М-Н)-.
Пример 7(80)
1-(4-(2-(2-Пропен-1-илокси)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000398
ТСХ: Rf 0,33 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 392 (М-Н)-.
Пример 7(81)
1-(4-(4,4,4-Трифторбутилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000399
ТСХ: Rf 0,40 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 418 (М-Н)-.
Пример 7(82)
1-(4-(Индан-2-илокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000400
ТСХ: Rf 0,36 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 424 (М-Н)-.
Пример 7(83)
1-(4-(2-(2-Метилфенилокси)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000401
ТСХ: Rf 0,38 (хлороформ:метанол = 10:1)
МС: (APCI, отр.): 442 (М-Н)-.
Пример 7(84)
1-(4-(1,4-Бензодиоксан-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000402
ТСХ: Rf 0,34 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (FAB, полож.): 458 (М+Н)+.
ЯМР (CDCl3): δ 7,71 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,09-6,82 (м, 9Н), 6,48 (с, 1Н), 4,61 (м, 2Н), 4,42 (дд, J=11,8, 2,6 Гц, 1Н), 4,38-4,18 (м, 3Н), 3,84 (с, 2), 2,43 (с, 3Н).
Пример 7(85)
1-(4-(2-(2-Хлорфенил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000403
ТСХ: Rf 0,39 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 446 (М-Н)-.
Пример 7(86)
1-(4-(2-(2-Этоксиэтилокси)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000404
ТСХ: Rf 0,37 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 424 (М-Н)-.
Пример 7(87)
1-(4-(5-Этоксипентилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000405
ТСХ: Rf 0,35 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 422 (М-Н)-.
Пример 7(88)
1-(4-(5-Метоксипентилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000406
ТСХ: Rf 0,33 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 408 (М-Н)-.
Пример 7(89)
1-(4-((3Е)-4-Фенил-3-бутен-1-илокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000407
ТСХ: Rf 0,29 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 438 (М-Н)-.
Пример 7(90)
1-(4-(2-(N-Бензоил-N-метиламино)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000408
ТСХ: Rf 0,30 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 469 (М-Н)-.
Пример 7(91)
1-(4-(4-Этоксибутилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000409
ТСХ: Rf 0,34 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 408 (М-Н)-.
Пример 7(92)
1-(4-(3-(Пиррол-1-ил)пропилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000410
ТСХ: Rf 0,43 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 415 (М-Н)-.
Пример 7(93)
1-(4-(2-(Нафталин-2-илокси)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000411
ТСХ: Rf 0,40 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 478 (М-Н)-.
Пример 7(94)
1-(4-(2-(2,4,6-Триметилфенил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000412
ТСХ: Rf 0,40 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 454 (М-Н)-.
Пример 7(95)
1-(4-(3-Бензилоксипропилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000413
ТСХ: Rf 0,41 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 456 (М-Н)-.
Пример 7(96)
1-(4-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-Нонафторгексилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000414
TCX: Rf 0,42 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 554 (М-Н)-.
Пример 7(97)
1-(4-(3-Феноксипропилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000415
TCX: Rf 0,44 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 442 (М-Н)-.
Пример 7(98)
1-(4-(3-(2-Фторэтилокси)пропилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000416
ТСХ: Rf 0,35 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 412 (М-Н)-.
Пример 7(99)
1-(4-(2-Циклопентилоксиэтилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000417
ТСХ: Rf 0,36 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 420 (М-Н)-.
Пример 7 (100)
1-(4-(3-(2,2,2-Трифторэтилокси)пропилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000418
ТСХ: Rf 0,41 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 448 (М-Н)-.
Пример 7(101)
1-(4-(2-Циклопропилметилоксиэтилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000419
ТСХ: Rf 0,47 (хлороформ:метанол = 10:1)
МС: (APCI, отр.): 406 (М-Н)-.
Пример 7(102)
1-(4-(2-(3,3,3-Трифторпропилокси)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000420
ТСХ: Rf 0,39 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 448 (М-Н)-.
Пример 7(103)
1-(4-(2-(2,2,2-Трифторэтилокси)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000421
ТСХ: Rf 0,39 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 434 (М-Н)-.
Пример 7(104)
1-(4-(2-(2-Фторэтилокси)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000422
ТСХ: Rf 0,38 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 398 (М-Н)-.
Пример 7(105)
1-(4-(2-(2,4-Дихлорфенил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000423
ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ:метанол = 10:1)
МС: (APCI, отр.): 480 (М-Н)-.
Пример 7(106)
1-(4-(2-(2,3,4,5,6-Пентаметилфенил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000424
ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 482 (М-Н)-.
Пример 7 (107)
1-(4-(3,3,3-Трифторпропилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000425
ТСХ: Rf 0,32 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 404 (М-Н)-.
Пример 7(108)
1-(4-(2-(4-Метил-1,3-тиазол-5-ил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000426
ТСХ: Rf 0,28 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 433 (М-Н)-.
Пример 7(109)
1-(4-(2-(Имидазол-1-ил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000427
ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ:метанол = 2:1).
МС: (FAB, полож.): 404 (М+Н)+.
Пример 7(110)
1-(4-(2-(2-Метилимидазол-1-ил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000428
ТСХ: Rf 0,28 (хлороформ:метанол = 2:1).
МС: (APCI, отр.): 416 (М-Н)-.
Пример 7(111)
1-(4-(1,3-Диоксаиндан-4-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000429
ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ:метанол = 9:1).
МС: (APCI, отр.): 442 (М-Н)-.
Пример 7(112)
1-(4-Нафталин-1-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000430
ТСХ: Rf 0,43 (хлороформ:метанол = 9:1)
МС: (APCI, отр.): 448 (М-Н)-.
Пример 7(113)
1-(4-(3-(2-Пирролидинон-1-илпропилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000431
ТСХ: Rf 0,38 (хлороформ:метанол = 9:1).
МС: (APCI, отр., 20 В): 433 (М-Н)-.
Пример 7(114)
1-(4-(Пиридин-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000432
ТСХ: Rf 0,42 (хлороформ:метанол = 9:1).
МС: (APCI, отр.): 399 (М-Н)-.
Пример 7 (115)
1-(4-(1-Бензилэтилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000433
ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ;метанол = 9:1).
МС: (APCI, отр.): 426 (М-Н)-.
Пример 7(116)
1-(4-((3Z)-3-Октен-1-илокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000434
ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол = 9:1).
МС: (APCI, отр.): 418 (М-Н)-.
Пример 7(117)
1-(4-(2-Фенилпропилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000435
ТСХ: Rf 0,48 (хлороформ:метанол = 9:1).
МС: (APCI, отр.): 426 (М-Н)-.
Пример 7(118)
1-(4-(Нафталин-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000436
ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ:метанол = 9:1).
МС: (APCI, отр.): 448 (М-Н)-.
Пример 7(119)
1-(4-(3-Хлорпропилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000437
ТСХ: Rf 0,43 (хлороформ:метанол = 9:1).
МС: (APCI, отр.): 384 (М-Н)-.
Пример 7(120)
1-(4-(2-(2,3-Диметилфенил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000438
ТСХ: Rf 0,47 (хлороформ:метанол = 9:1).
МС: (APCI, отр.): 440 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,70 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,12-6,90 (м, 8Н), 6,49 (с, 1Н), 4,21 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,19 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н).
Пример 7(121)
1-(4-(2-(4-Метоксиметилфенил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000439
ТСХ: Rf 0,48 (хлороформ:метанол = 9:1).
МС: (APCI, отр.): 456 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,69 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,34-7,24 (м, 3Н), 7,10-6,85 (м, 6Н), 6,48 (с, 1Н), 4,45 (с, 2Н), 4,24 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,40 (с, 3Н), 3,13 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 2,44 (с, 3Н).
Пример 7(122)
1-(4-(2,2,3,3,3-Пентафторпропилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000440
ТСХ: Rf 0,48 (хлороформ:метанол = 9:1).
МС: (APCI, отр.): 440 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,72 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,08-6,92 (м, 5Н), 6,49 (с, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 2,45 (с, 3Н).
Пример 7(123)
1-(4-(2-(2,6-Дифторфенил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000441
ТСХ: Rf 0,48 (хлороформ:метанол = 9:1).
МС: (APCI, отр.): 448 (М-Н)-.
МР (CDCl3): δ 7,69 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,08-6,85 (м, 8Н), 6,49 (с, 1Н), 4,25 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,26-3,16 (м, 2Н), 2,44 (с, 3Н).
Пример 7(124)
1-(4-(3-Феноксибензилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000442
ТСХ: Rf 0,55 (хлороформ:метанол = 9:1).
МС: (APCI, отр.): 490 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,71 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,40-6,85 (м, 14Н), 6,49 (с, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 2,44 (с, 3Н).
Пример 7 (125)
1-(4-Метоксиметилоксибензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000443
ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ:метанол = 10:1)
MC: (APCI, отр.): 352 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,70 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,09 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,08-6,97 (м, 3Н), 6,48 (с, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 3,51 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н).
Пример 7 (126)
1-(4-(2-(2,5-Диметилоксазол-4-ил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000444
ТСХ: Rf 0,33 (хлороформ:метанол = 9:1).
MC: (APCI, отр.): 431 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,67 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,08-6,86 (м, 5Н), 6,50 (с, 1Н), 4,22 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 2,90 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н).
Пример 7(127)
1-(4-(2-(4-Метокси-3-метилфенил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000445
TCX: Rf 0,58 (хлороформ:метанол = 9:1).
МС: (APCI, отр.): 456 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,69 (д, J=9,3 Гц, 2Н), 7,11-6,87 (м, 7Н), 6,79 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 4,21 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 3,05 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н).
Пример 7 (128)
1-(4-(2-(3-Этоксифенил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000446
TCX: Rf 0,56 (хлороформ:метанол = 9:1).
МС: (APCI, отр.): 456 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,70 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,26-7,20 (м, 1Н), 7,08-6,76 (м, 8Н), 6,49 (с, 1Н), 4,25 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 4,04 (кв., J=7,2 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,11 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 7(129)
1-(4-(2-(1,3-Дигидробензо[с]фуран-5-ил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000447
ТСХ: Rf 0,53 (хлороформ:метанол = 9:1).
МС: (APCI, отр.): 454 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,70 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,22-7,15 (м, 2Н), 7,07-6,86 (м, 6Н), 6,49 (с, 1Н), 5,11 (с, 4Н), 4,25 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,16 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 2,44 (с, 3Н).
Пример 7(130)
1-(4-(2-Бутен-1-илокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота (смесь форм EZ)
Figure 00000448
ТСХ: Rf 0,53 (хлороформ:метанол = 9:1).
МС: (APCI, отр.): 362 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,70 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,10-6,90 (м, 5Н), 6,49 (с, 1Н), 6,00-5,83 (м, 1Н), 5,80-5,70 (м, 1Н), 4,55 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 1,78(д, J=7,8 Гц, 3Н).
Пример 7(131)
1-(4-(2-(6-Метилпиридин-2-ил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000449
ТСХ: Rf 0,31 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (EI, полож.): 428 (М)+.
ЯМР (CDCl3): δ 7,68-7,63 (м, 2Н), 7,55 (дд, J=6,6, 6,6 Гц, 1Н), 7,11-7,04 (м, 3Н), 6,98-6,87 (м, 4Н), 6,51 (с, 1Н), 4,33 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,26 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 2,56 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н).
Пример 7(132)
1-(4-(2-(3-Метилпиридин-2-ил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000450
TCX: Rf 0,32 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (EI, полож.): 428 (М)+.
ЯМР (CDCl3): δ 8,43 (дд, J=5,1, 1,2 Гц, 1Н), 7,66-7,61 (м, 2Н), 7,51 (дд, J=7,5, 1,2 Гц, 1Н), 7,13 (дд, J=7,5, 5,1 Гц, 1Н), 7,06 (дд, J=7,2, 1,2 Гц, 1Н), 6,95 (дд, J=8,1, 7,2 Гц, 1Н), 6,91-6,86 (м, 3Н), 6,52 (с, 1Н), 4,40 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,32 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 2,42 (с, 3Н), 2,41 (с, 3Н).
Пример 7(133)
1-(4-(2-Хлорэтилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000451
TCX: Rf 0,53 (хлороформ:метанол = 9:1).
МС: (APCI, отр.): 370 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,72 (д, J=9,3 Гц, 2Н), 7,08-6,88 (м, 5Н), 6,50 (с, 1Н), 4,32 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,90-3,84 (м, 4Н), 2,45 (с, 3Н).
Пример 7(134)
1-(4-(2-(Бензо[b]тиофен-3-ил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000452
ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол = 9:1).
МС: (APCI, отр.): 468 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,91-7,80 (м, 2Н), 7,70 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,46-7,30 (м, 2Н), 7,30-7,24 (м, 1Н), 7,08-6,88 (м, 5Н), 6,48 (с, 1Н), 4,38 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,40 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 2,44 (с, 3Н).
Пример 7(135)
1-(4-Этоксиметилоксибензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000453
ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 366 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,63 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,05-6,90 (м, 5Н), 6,41 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 3,67 (кв., J=7,2 Гц, 2Н), 2,36 (д, J=0,8 Гц, 3Н), 1,16 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 7(136)
1-(4-Ацетилоксибензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000454
ТСХ: Rf 0,53 (хлороформ:метанол = 9:1).
МС: (APCI, отр.): 350 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,77 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,28-7,17 (м, 2Н), 7,10-6,94 (м, 3Н), 6,51 (с, 1Н), 3,87 (с, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н).
Пример 7(137)
1-(4-(2-Пропин-1-илокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000455
ТСХ: Rf 0,59 (хлороформ:метанол = 9:1).
МС: (APCI, отр.): 346 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,73 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,09-6,90 (м, 5Н), 6,50 (с, 1Н), 4,79 (д, J=2,4 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 2,58 (т, J=2,4 Гц, 1Н), 2,45 (с, 3Н).
Пример 7(138)
1-(4-(2-Пропен-1-илокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000456
ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ:метанол = 9:1).
МС: (APCI, отр.): 348 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,71 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,10-6,90 (м, 5Н), 6,49 (с, 1Н), 6,15-6,00 (м, 1Н), 5,50-5,40 (м, 1Н), 5,40-5,30 (м, 1Н), 4,65-4,60 (м, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 2,45 (с, 3Н).
Пример 7(139)
1-(4-(2-Бутин-1-илокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000457
TCX: Rf 0,50 (хлороформ:метанол = 9:1).
МС: (APCI, отр.): 360 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,72 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,08-6,92 (м, 5Н), 6,49 (с, 1Н), 4,78-4,70 (м, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 1,88 (т, J=2,4 Гц, 3Н).
Пример 7(140)
1-(4-(3-Пентен-1-илокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000458
TCX: Rf 0,51 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 376 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,70 (дд, J=6,9, 2,4 Гц, 2Н), 7,05-6,92 (м, 5Н), 6,48 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 5,70-5,40 (м, 2Н), 4,05 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 2,52 (м, 2Н), 2,44 (д, J=0,6 Гц, 3Н), 1,69 (м, 3Н).
Пример 7(141)
1-(4-(2-(1-Метилиндол-З-ил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000459
ТСХ: Rf 0,53 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 465 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,70-7,63 (м, 3Н), 7,35-7,20 (м, 2Н), 7,14 (м, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 7,05-6,93 (м, 5Н), 6,47 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 4,29 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,28 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 2,43 (д, J=1,2 Гц, 3Н).
Пример 7(142)
1-(4-(2-(1,2,3,4-Тетрагидронафталин-2-ил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000460
ТСХ: Rf 0,53 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 452 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,72 (дд, J=6,9, 1,8 Гц, 2Н), 7,12-7,10 (м, 4Н), 7,04 (м, 1Н), 7,03-6,95 (м, 4Н), 6,49 (с, 1Н), 4,02 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,01 (дд, J=14, 4,2 Гц, 1Н), 2,92-2,87 (м, 2Н), 2,68 (дд, J=14, 10,5 Гц, 1Н), 2,45 (с, 3Н), 2,35 (м, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н).
Пример 7(143)
1-(4-(2-(1,2,3,4-Тетрагидрохинолин-1-ил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000461
ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 467 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,70 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,15-6,90 (м, 7Н), 6,65-6,55 (м, 2Н), 6,47 (с, 1Н), 4,22 (т, J=5,7 Гц, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 3,73 (т, J=5,7 Гц, 2Н), 3,44 (т, J=5,7 Гц, 2Н), 2,76 (т, J=5,7 Гц, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,00-1,90 (м, 2Н).
Пример 7(144)
1-(4-(2-Гидрокси-(1-гидроксиметил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000462
TCX: Rf 0,12 (хлороформ:метанол = 9:1).
МС: (APCI, отр.): 382 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,70 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,10-6,90 (м, 5Н), 6,52 (с, 1Н), 4,58-4,48 (м, 1Н), 3,90 (д, J=6,0 Гц, 4Н), 3,83 (с, 2Н), 2,44 (с, 3Н).
Пример 7(145)
1-(4-(2-(2-Этилфенил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000463
TCX: Rf 0,35 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 440 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,72-7,67 (м, 2Н), 7,26-7,15 (м, 3Н), 7,06-6,90 (м, 6Н), 6,49 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 4,23 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,18 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,74 (кв., J=7,5 Гц, 2Н), 2,44 (д, J=0,9 Гц, 3Н), 1,27 (т, J=7,5 Гц, 3Н).
Пример 7(146)
1-(4-(2-(2-Метоксиметилфенил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000464
ТСХ: Rf 0,34 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (FAB, полож.): 458 (M+H)+.
ЯМР (CDCl3): δ 7,71-7,67 (м, 2Н), 7,37-7,23 (м, 3Н), 7,06-6,93 (м, 6Н), 6,48 (с, 1Н), 4,54 (с, 2Н), 4,27 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,41 (с, 3Н), 3,21 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,44 (д, J=0,6 Гц, 3Н).
Пример 7(147)
1-(4-(3,4-Дигидро-2Н-бензо[b]пиран-3-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000465
ТСХ: Rf 0,34 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 454 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,72-7,43 (м, 5Н), 7,15-6,82 (м, 6Н), 6,49 (с, 1Н), 4,36 (м, 1Н), 4,17 (м, 1Н), 4,08 (д, J=6,9 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,04 (дд, J=16,5, 6,0 Гц, 1Н), 2,78 (дд, J=16,5, 7,2 Гц, 1Н), 2,63 (м, 1Н), 2,44 (д, J=1,2 Гц, 3Н).
Пример 7(148)
1-(4-(Индан-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000466
ТСХ: Rf 0,35 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (FAB, полож.): 440 (М+Н)+.
ЯМР (CDCl3): δ 7,73-7,68 (м, 2Н), 7,26-6,93 (м, 9Н), 6,49 (с, 1Н), 4,04 (д, J=6,9 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,19 (дд, J=16,5, 7,5 Гц, 2Н), 3,02 (м, 1Н), 2,89 (дд, J=16,5, 6,0 Гц, 2Н), 2,44 (д, J=1,2 Гц, 3Н).
Пример 7(149)
1-(4-(2-(1,4-Бензодиоксан-2-ил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000467
ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ:метанол = 9:1).
МС: (APCI, отр.): 470 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,71 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,10-6,80 (м, 9Н), 6,49 (с, 1Н), 4,50-4,40 (м, 1Н), 4,38-4,17 (м, 3Н), 4,01 (дд, J=11,4, 7,2 Гц, 1Н), 3,86 (с, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,17 (кв., J=6,0 Гц, 2Н).
Пример 7(150)
1-(4-(3,4-Дигидро-2Н-бензо[b]пиран-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000468
ТСХ: Rf 0,49 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 454 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,74-7,67 (м, 2Н), 7,06-6,87 (м, 9Н), 6,49 (с, 1Н), 4,45 (м, 1Н), 4,38-4,15 (м, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,00-2,80 (м, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,30-1,90 (м, 2Н).
Пример 7 (151)
1-(4-(3,4-Дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметилокси)-бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000469
ТСХ: Rf 0,25 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 455 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,76-7,40 (м, 3Н), 7,10-6,89 (м, 4Н), 6,89-6,60 (м, 4Н), 6,49 (с, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 4,31 (дд, J=9,8, 5,0 Гц, 1Н), 4,24 (дд, J=9,8, 6,2 Гц, 1Н), 3,86 (с, 2Н), 3,58 (дд, J=11,8, 3,0 Гц, 1Н), 3,42 (дд, J=11,8, 6,6 Гц, 1Н), 2,44 (с, 3Н).
Пример 7(152)
1-(4-(4-Метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000470
ТСХ: Rf 0,26 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 469 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,78-7,40 (м, 3Н), 7,10-6,78 (м, 6Н), 6,73 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,49 (с, 1Н), 4,68 (м, 1Н), 4,31 (дд, J=10,0, 5,2 Гц, 1Н), 4,20 (дд, J=10,0, 6,4 Гц, 1Н), 3,86 (с, 2Н), 3,41 (дд, J=11,6, 2,8 Гц, 1Н), 3,27 (дд, J=11,6, 6,6 Гц, 1Н), 2,92 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н).
Пример 7(153)
1-(4-(1,3-Диоксаиндан-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000471
TCX: Rf 0,33 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (FAB, полож.): 444 (М+Н)+.
ЯМР (CDCl3): δ 7,74-7,69 (м, 2Н), 7,06-6,85 (м, 9Н), 6,50-6,47 (м, 2Н), 4,35 (д, J=4,2 Гц, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 2,43 (д, J=0,9 Гц, 3Н).
Пример 7(154)
1-(4-(Бензо[b]фуран-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000472
TCX: Rf 0,38 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (FAB, полож.): 440 (М+Н)+.
ЯМР (CDCl3): δ 7,76-7,71 (м, 2Н), 7,59 (м, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 7,11-6,92 (м, 5Н), 6,84 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 6,49 (м, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 2,45 (д, J=1,2 Гц, 3Н).
Пример 7(155)
1-(4-(2,3-Дигидробензо[b]фуран-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000473
ТСХ: Rf 0,34 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (EI, полож.): 441 (М)+.
ЯМР (CDCl3): δ 7,73-7,69 (м, 2Н), 7,23-7,12 (м, 2Н), 7,06-6,82 (м, 7Н), 6,49 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 5,20 (м, 1Н), 4,29 (дд, J=9,9, 6,3 Гц, 1Н), 4,20 (дд, J=9,9, 4,2 Гц, 1Н), 3,86 (с, 2Н), 3,42 (дд, J=15,9, 9,6 Гц, 1Н), 3,17 (дд, J=15,9, 8,4 Гц, 1Н), 2,44 (д, J=1,2 Гц, 3Н).
Пример 7(156)
1-(4-(2-(2,5-Диметоксифенил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000474
ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (FAB, полож.): 474 (М+Н)+.
ЯМР (CDCl3): δ 7,69 (м, 2Н), 7,08-6,92 (м, 5Н), 6,86-6,72 (м, 3Н), 6,48 (с, 1Н), 4,24 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 3,12 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 2,44 (с, 3Н).
Пример 7(157)
1-(4-(2,3-Дигидробензо[b]фуран-3-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000475
ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (FAB, полож.): 442 (М+Н)+.
ЯМР (CDCl3): δ 7,70 (м, 2Н), 7,31 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 7,21 (м, 1Н), 7,10-6,82 (м, 7Н), 6,49 (с, 1Н), 4,73 (т, J=9,6 Гц, 1Н), 4,55 (дд, J=9,6, 4,6 Гц, 1Н), 4,29-3,88 (м, 3Н), 3,86 (с, 2Н), 2,44 (с, 3Н).
Пример 7(158)
1-(4-(2-Циклопропилоксиэтилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000476
TCX: Rf 0,42 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (FAB, полож.): 394 (М+Н)+.
ЯМР (CDCl3): δ 7,71 (м, 2Н), 7,12-6,88 (м, 5Н), 6,49 (с, 1Н), 4,19 (т, J=4,6 Гц, 2Н), 3,97-3,82 (м, 4Н), 3,42 (м, 1Н), 2,44 (с, 3Н), 0,72-0,58 (м, 2Н), 0,58-0,46 (м, 2Н).
Пример 7(159)
1-(4-(2-(2,4-Диметилфенил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000477
TCX: Rf 0,50 (хлороформ:метанол = 9:1).
МС: (APCI, отр.): 440 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,69 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,12 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,08-6,90 (м, 7Н), 6,49 (с, 1Н), 4,20 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,12 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н).
Пример 7(160)
1-(4-(2-(2,6-Диметилфенил)этилокси)бензокл)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000478
ТСХ: Rf 0,59 (хлороформ:метанол = 9:1).
МС: (APCI, отр.): 440 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,70 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,09-6,90 (м, 8Н), 6,49 (с, 1Н), 4,13 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 3,88 (с, 2Н), 3,22 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 2,41 (с, 6Н).
Пример 7(161)
1-(4-(2-(Бензо[b]тиофен-2-ил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000479
ТСХ: Rf 0,61 (хлороформ:метанол = 9:1).
МС: (APCI, отр.): 468 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,82-7,76 (м, 1Н), 7,75-7,68 (м, 3Н), 7,37-7,24 (м, 2Н), 7,16 (с, 1Н), 7,08-6,92 (м, 5Н), 6,49 (с, 1Н), 4,36 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,43 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 2,44 (с, 3Н).
Пример 7(162)
1-(4-(2-(2-Метоксифенилокси)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000480
ТСХ: Rf 0,52 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 458 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,70 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,03-6,92 (м, 9Н), 6,48 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 4,42 (с, 4Н), 3,85 (с, 3Н), 3,84 (с, 2Н), 2,44 (д, J=0,9 Гц, 3Н).
Пример 7(163)
Ацетат 1-(4-(2-(N-этил-N-фениламино)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусной кислоты
Figure 00000481
ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол = 10:1).
MC: (APCI, отр.): 455 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,67 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,26-7,20 (м, 2Н), 7,04-6,88 (м, 5Н), 6,76-6,66 (м, 3Н), 6,45 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 4,17 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 3,83 (с, 2Н), 3,74 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,47 (кв., J=7,2 Гц, 2Н), 2,42 (д, J=0,9 Гц, 3Н), 2,06 (с, 3Н), 1,19 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 7(164)
1-(4-(2-(Индол-1-ил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000482
ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол = 10:1).
MC: (APCI, отр.): 451 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,68-7,63 (м, 3Н), 7,41 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,26-7,21 (м, 2Н), 7,14-6,86 (м, 8Н), 6,54 (дд, J=3,0, 0,6 Гц, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 4,58 (т, J=5,4 Гц, 2Н), 4,36 (т, J=5,4 Гц, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 2,42 (с, 3Н).
Пример 7(165)
1-(4-(2-(3-Метилпиридин-2-ил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000483
ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 427 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 8,43 (м, 1Н), 7,64 (д, J=6,9 Гц, 2Н), 7,49 (м, 1Н), 7,21 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,05 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,00-6,85 (м, 4Н), 6,53 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 4,33 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 3,26 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 2,41 (д, J=0,9 Гц, 3Н), 2,31 (с, 3Н).
Пример 7(166)
1-(4-(2-(Бензо[b]фуран-2-ил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000484
ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ: метанол = 9:1).
МС: (APCI, отр.): 452 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,76-7,42 (м, 4Н), 7,30-7,17 (м, 2Н), 7,10-6,90 (м, 5Н), 6,57 (с, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,42 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,32 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 2,44 (с, 3Н).
Пример 7(167)
1-(4-(4-Метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000485
ТСХ: Rf 0,37 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 469 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,72-7,67 (м, 2Н), 7,06-6,81 (м, 7Н), 6,69-6,62 (м, 2Н), 6,49 (м, 1Н), 4,48 (дд, J=11,1, 1,8 Гц, 1Н), 4,14 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 4,13 (дд, J=11,1, 2,4 Гц, 1Н), 3,86 (с, 2Н), 3,74 (м, 1Н), 3,08 (с, 3Н), 2,44 (д, J=1,2 Гц, 3Н).
Пример 7(168)
1-(4-(2-(2,4-Диметоксифенилокси)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000486
TCX: Rf 0,52 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 488 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,72-7,62 (м, 3Н), 7,58-7,50 (м, 1Н), 7,49-7,41 (м, 1Н), 7,06-6,85 (м, 4Н), 6,53-6,48 (м, 2Н), 6,39 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1Н), 4,45-4,30 (м, 4Н), 3,85 (с, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 2,44 (д, J=0,9 Гц, 3Н).
Пример 7(169)
1-(4-(2-(4-Метилпиридин-2-ил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000487
TCX: Rf 0,44 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 427 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 8,44 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 7,64 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,13-6,86 (м, 7Н), 6,52 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 4,34 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 3,26 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 2,41 (д, J=0,8 Гц, 3Н), 2,31 (с, 3Н).
Пример 7 (170)
1-(4-(4-Этил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000488
ТСХ: Rf 0,28 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 483 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,80-7,57 (м, 2Н), 7,10-6,79 (м, 7Н), 6,79-6,56 (м, 2Н), 6,49 (с, 1Н), 4,68-4,50 (м, 1Н), 4,31 (дд, J=9,6, 5,2 Гц, 1Н), 4,21 (дд, J=9,6, 6,2 Гц, 1Н), 3,86 (с, 2Н), 3,57-3,20 (м, 4Н), 2,44 (с, 3Н), 1,17 (т, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 7(171)
1-(4-(2-(N-Метил-N-(3-метилфенил)амино)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000489
ТСХ: Rf 0,27 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 455 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,68 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,21-6,87 (м, 6Н), 6,63-6,52 (м, 3Н), 6,48 (с, 1Н), 4,22 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 3,79 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,06 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н).
Пример 7(172)
1-(4-(3,4-Дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-3-илокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000490
ТСХ: Rf 0,54 (хлороформ:метанол = 9:1).
МС: (APCI, отр.): 456 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,78-7,42 (м, 6Н), 7,10-6,90 (м, 5Н), 6,50 (с, 1Н), 5,08-4,96 (м, 1Н), 4,57 (дд, J=12,6, 4,2 Гц, 2Н), 4,47 (дд, J=12,6, 4,2 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 2,45 (с, 3Н).
Пример 7(173)
1-(4-(3,4-Дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-3-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000491
TCX: Rf 0,50 (хлороформ:метанол = 9:1).
МС: (APCI, отр.): 470 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,78-7,42 (м, 5Н), 7,10-6,90 (м, 6Н), 6,50 (с, 1Н), 4,40-4,28 (м, 4Н), 4,26 (д, J=6,9 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 2,80-2,70 (м, 1Н), 2,45 (с, 3Н).
Пример 7(174)
1-(4-(1,4-Бензодиоксан-6-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000492
TCX: Rf 0,40 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (EI, полож.): 457 (М)+.
NM ЯМР (CDCl3): δ 7,73-7,68 (м, 2Н), 7,07-6,90 (м, 8Н), 6,49 (с, 1Н), 5,03 (с, 2Н), 4,27 (с, 4Н), 3,87 (с, 2Н), 2,45 (д, J=0,9 Гц, 3Н).
Пример 7(175)
1-(4-(2-(4-Метокси-2-метилфенил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000493
TCX: Rf 0,37 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (EI, полож.): 457 (М)+.
ЯМР (CDCl3): δ 7,72-7,67 (м, 2Н), 7,15 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,06-6,91 (м, 5Н), 6,76-6,71 (м, 2Н), 6,49 (с, 1Н), 4,18 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 3,09 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,44 (д, J=0,9 Гц, 3Н), 2,37 (с, 3Н).
Пример 7(176)
1-(4-(1-Метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000494
TCX: Rf 0,39 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (EI, полож.): 468 (М)+.
ЯМР (CDCl3): δ 7,72-7,67 (м, 2Н), 7,12 (м, 1Н), 7,06-6,91 (м, 6Н), 6,68-6,58 (м, 2Н), 6,49 (м, 1Н), 4,13 (дд, J=9,3, 5,7 Гц, 1Н), 4,00 (дд, J=9,3, 7,5 Гц, 1Н), 3,86 (с, 2Н), 3,79 (м, 1Н), 3,07 (с, 3Н), 2,89-2,70 (м, 2Н), 2,44 (д, J=0,9 Гц, 3Н), 2,19 (м, 1Н), 2,02 (м, 1Н).
Пример 7(177)
1-(4-(2-(2,3-Дигидробензо[b]фуран-2-ил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000495
ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол = 9:1).
МС: (APCI, отр.): 454 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,72 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,22-6,76 (м, 9Н), 6,50 (с, 1Н), 5,10-5,00 (м, 1Н), 4,40-4,20 (м, 2Н), 3,88 (с, 2Н), 3,41 (дд, J=15,6, 8,4 Гц, 1Н), 2,97 (дд, J=15,6, 7,5 Гц, 1Н), 2,46 (с, 3Н), 2,35-2,15 (м, 2Н).
Пример 7(178)
1-(4-(4,7-Диметил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000496
ТСХ: Rf 0,48 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 483 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,69 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 2Н), 7,04-6,90 (м, 6Н), 6,70-6,63 (м, 2Н), 6,48 (с, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 4,28 (дд, J=7,2, 5,1 Гц, 1Н), 4,23 (дд, J=7,2, 2,5 Гц, 1Н), 3,85 (с, 2Н), 3,32 (дд, J=12,4, 2,6 Гц, 1Н), 3,20 (дд, J=12,4, 6,6 Гц, 1Н), 2,87 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н).
Пример 7(179)
1-(4-(4,6-Диметил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000497
ТСХ: Rf 0,48 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 483 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,69 (м, 2Н), 7,04-6,90 (м, 6Н), 6,73 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 4,28 (дд, J=7,2, 5,1 Гц, 1Н), 4,22 (дд, J=7,2, 2,5 Гц, 1Н), 3,85 (с, 2Н), 3,35 (дд, J=12,2, 3,0 Гц, 1Н), 3,25 (дд, J=12,2, 6,2 Гц, 1Н), 2,90 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н).
Пример 7(180)
1-(4-(1-Метилиндолин-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000498
TCX: Rf 0,49 (хлороформ:метанол = 9:1).
МС: (APCI, отр.): 453 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,76-7,66 (м, 2Н), 7,20-6,46 (м, 10Н), 5,00-2,80 (м, 5Н), 3,87 (с, 2Н), 2,94 и 2,91 (каждый с, всего 3Н), 2,45 (с, 3Н).
Пример 7(181)
1-(4-(4,5-Диметил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000499
TCX: Rf 0,51 (хлороформ:метанол = 9:1).
МС: (APCI, отр.): 483 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,74 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,08-6,84 (м, 6Н), 6,82-6,75 (м, 2Н), 6,50 (с, 1Н), 4,55-4,45 (м, 1Н), 4,36 (дд, J=9,9, 4,5 Гц, 1Н), 4,22 (дд, J=9,9, 4,5 Гц, 1Н), 3,87 (с, 2Н), 3,27 (дд, J=13,8, 2,4 Гц, 1Н), 3,08 (дд, J=13,8, 9,9 Гц, 1Н), 2,78 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н).
Пример 7(182)
1-(4-(4-Ацетил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000500
ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол = 9:1).
МС: (APCI, отр.): 497 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,75-7,62 (м, 4Н), 7,15-6,90 (м, 7Н), 6,49 (с, 1Н), 4,64 (уш.с, 2Н), 4,25 (м, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,60 (уш.с, 1Н), 2,44 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н).
Пример 7(183)
1-(4-(3-Ацетил-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000501
TCX: Rf 0,34 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (FAB, полож.): 485 (М+Н)+.
ЯМР (CDCl3): δ 7,67 (д, J=9,3 Гц, 2Н), 7,10-6,90 (м, 9Н), 6,66 (уш.с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 4,40 (уш.с, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,43 (д, J=0,9 Гц, 3Н).
Пример 7(184)
1-(4-(4,6,8-Триметил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000502
TCX: Rf 0,36 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 497 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,74-7,69 (м, 2Н), 7,07-6,93 (м, 5Н), 6,49 (с, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 4,31 (дд, J=9,9, 4,8 Гц, 1Н), 4,21 (дд, J=9,9, 6,3 Гц, 1Н), 3,87 (с, 2Н), 3,39 (дд, J=11,7, 2,7 Гц, 1Н), 3,24 (дд, J=11,7, 6,0 Гц, 1Н), 2,89 (с, 3Н), 2,45 (д, J=0,6 Гц, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н).
Пример 7(185)
1-(4-((3Z)-3-Гексен-1-илокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000503
ТСХ: Rf 0,52 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 390 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,70 (дд, J=6,9, 2,1 Гц, 2Н), 7,06-6,92 (м, 5Н), 6,48 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 5,56 (м, 1Н), 5,40 (м, 1Н), 4,05 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 2,57 (м, 2Н), 2,44 (д, J=0,9 Гц, 3Н), 2,11 (м, 2Н), 1,00 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 7(186)
1-(4-(4-Метил-1,3-диоксаиндан-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000504
ТСХ: Rf 0,52 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 456 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,71 (дд, J=6,9, 2,1 Гц, 2Н), 7,04-6,95 (м, 5Н), 6,80-6,67 (м, 2Н), 6,48-6,44 (м, 2Н), 4,35 (д, J=4,2 Гц, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 2,44 (д, J=0,9 Гц, 3Н), 2,23 (с, 3Н).
Пример 7(187)
1-(4-(5-Метил-1,3-диоксаиндан-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000505
ТСХ: Rf 0,52 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 456 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,71 (м, 2Н), 7,06-6,92 (м, 6Н), 6,75-6,65 (м, 2Н), 6,49-6,44 (м, 2Н), 4,32 (д, J=4,2 Гц, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 2,44 (д, J=0,9 Гц, 3Н), 2,29 (с, 3Н).
Пример 7(188)
1-(4-((4Е)-4-Гексен-1-илокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000506
TCX: Rf 0,40 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 390 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,72-7,67 (м, 2Н), 7,05-6,92 (м, 5Н), 6,48 (с, 1Н), 5,56-5,40 (м, 2Н), 4,04 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 2,44 (д, J=0,9 Гц, 3Н), 2,22-2,14 (м, 2Н), 1,92-1,83 (м, 2Н), 1,67-1,65 (м, 3Н).
Пример 7(189)
1-(4-((3Е)-3-Гексен-1-илокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000507
TCX: Rf 0,38 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 390 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,72-7,68 (м, 2Н), 7,06-6,93 (м, 5Н), 6,48 (с, 1Н), 5,64 (дт, J=15,3, 6,0 Гц, 1Н), 5,48 (дт, J=15,3, 6,6 Гц, 1Н), 4,05 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 2,52 (дт, J=6,6, 6,9 Гц, 2Н), 2,44 (д, J=0,9 Гц, 3Н), 2,05 (дкв., J=6,0, 7,5 Гц, 2Н), 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н).
Пример 7(190)
1-(4-(3-(N-Метил-N-фениламино)пропилоксибензоил)-5-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000508
TCX: Rf 0,44 (хлороформ:метанол = 9:1).
МС: (APCI, отр.): 455 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,71 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,26-7,16 (м, 2Н), 7,08-6,92 (м, 5Н), 6,79-6,66 (м, 3Н), 6,49 (с, 1Н), 4,09 (т, J=5,7 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,57 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 2,60 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 2,20-2,00 (м, 2Н).
Пример 7(191)
1-(4-(4-Метансульфонил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000509
TCX: Rf 0,50 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 533 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,72 (м, 3Н), 7,12-6,91 (м, 8Н), 6,50 (с, 1Н), 4,56 (уш.с, 1Н), 4,46-4,26 (м, 3Н), 3,88 (с, 2Н), 3,57 (дд, J=13,8, 9,3 Гц, 1Н), 3,02 (с, 3Н) 2,45 (с, 3Н).
Пример 7(192)
1-(4-(4-Метил-7-метокси-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000510
ТСХ: Rf 0,40 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 499 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,75-7,62 (м, 4Н), 7,04-6,90 (м, 4Н), 6,66 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 6,48 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 4,70 (м, 1Н), 4,30 (дд, J=12,0, 5,4 Гц, 1Н), 4,24 (м, 1Н), 3,87 (с, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,33 (дд, J=11,4, 2,7 Гц, 1Н), 3,18 (дд, J=11,7, 6,6, 1Н), 2,86 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н).
Пример 7(193)
1-(4-(2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-илметилокси)бензоил)2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000511
TCX: Rf 0,38 (хлороформ:метанол = 10:1).
MC: (FAB, полож.): 424 (М+Н)+.
ЯМР (CDCl3): δ 7,73-7,68 (м, 2Н), 7,06-6,92 (м, 5Н), 6,48 (с, 1Н), 4,52 (м, 1Н), 4,20 (дд, J=8,4, 6,6 Гц, 1Н), 4,13 (дд, J=9,6, 5,7 Гц, 1Н), 4,04 (дд, J=9,6, 5,7 Гц, 1Н), 3,94 (дд, J=8,4, 5,7 Гц, 1Н), 3,86 (с, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 1,48 (с, 3Н), 1,42 (с, 3Н).
Пример 7(194)
1-(4-(6-Фтор-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000512
TCX: Rf 0,50 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, полож.): 489 (М+Н)+.
ЯМР (CDCl3): δ 7,72 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,08-6,90 (м, 5Н), 6,74 (дд, J=8,7, 5,4 Гц, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 6,35 (м, 2Н), 4,60 (м, 1Н), 4,30 (дд, J=9,9, 5,1 Гц, 1Н), 4,19 (дд, J=9,9, 6,3 Гц, 1Н), 3,87 (с, 2Н), 3,41 (дд, J=11,7, 3,6 Гц, 1Н), 3,30 (дд, J=11,7, 6,6 Гц, 1Н), 2,91 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н).
Пример 7(195)
1-(4-(4,5-Диметил-1,3-диоксолан-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000513
TCX: Rf 0,35 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (EI, полож.): 423 (М)+.
ЯМР (CDCl3): δ 7,72-7,67 (м, 2Н), 7,05-6,90 (м, 5Н), 6,48 (с, 1Н), 5,54 и 5,44 и 5,27 (каждый т, J=4,2 Гц, всего 1Н), 4,36-4,31 и 4,28-4,23 и 3,74-3,69 (каждый м, всего 2Н), 4,14 и 4,09 и 4,03 (каждый д, J=4,2 Гц, всего 2Н), 3,85 (с, 2Н), 2,44 (д, J=0,6 Гц, 3Н), 1,38-1,17 (м, 6Н).
Пример 7(196)
1-(4-((3Z)-3-Пентен-1-илокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000514
ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 376 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,69 (м, 2Н), 7,08-6,93 (м, 5Н), 6,49 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 5,64-5,40 (м, 2Н), 4,06 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 2,60 (м, 2Н), 2,44 (д, J=1,2 Гц, 3Н), 1,70 (м, 3Н).
Пример 7(197)
1-(4-(1,3-Бензоксатиолан-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000515
ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 458 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,70 (м, 2Н), 7,25-7,20 (м, 2Н), 7,19-7,10 (м, 1Н), 7,08-6,82 (м, 6Н), 6,48 (с, 1Н), 6,36 (дд, J=6,9, 4,5 Гц, 1/5Н), 6,13 (дд, J=4,2, 2,1 Гц, 4/5Н), 4,45 (дд, J=10,5, 6,9 Гц, 1/5Н), 4,17 (dd, J=10,5, 4,5 Гц, 1/5Н), 3,84 (с, 2Н), 3,34 (дд, J=13,2, 2,1 Гц, 4/5Н), 3,23 (дд, J=13,2, 4,2 Гц, 4/5Н), 2,43 (с, 3Н).
Пример 7(198)
1-(4-(1,4-Бензодиоксан-5-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000516
TCX: Rf 0,50 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, полож.): 471 (M+H)+.
ЯМР (CDCl3): δ 7,69 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,10-6,90 (м, 5Н), 6,80 (с, J=8,7, 3Н), 6,48 (с, 1Н), 4,34-4,18 (м, 6Н), 3,86 (с, 2Н), 3,12 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,44 (с, 3Н).
Пример 7 (199)
1-(4-(1,4-Бензоксатиан-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000517
TCX: Rf 0,25 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (FAB, полож.): 474 (М+Н)+.
ЯМР (CDCl3): δ 7,73 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,12-6,83 (м, 9Н), 6,49 (с, 1Н), 4,68 (м, 1Н), 4,37 (дд, J=9,6, 4,8 Гц, 1Н), 4,26 (дд, J=9,6, 6,3 Гц, 1Н), 3,86 (с, 2Н), 3,26-3,15 (м, 2Н), 2,45 (с, 3Н).
Пример 7(200)
1-(4-(1,4-Бензоксатиан-S,S-диоксид-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000518
TCX: Rf 0,15 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (FAB, полож.): 506 (М+Н)+.
ЯМР (CDCl3): δ 7,88-7,60 (м, 4Н), 7,60-7,40 (м, 3Н), 7,23-7,10 (м, 1Н), 7,10-6,85 (м, 3Н), 6,50 (с, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 4,48 (дд, J=10,2, 4,2 Гц, 1Н), 4,40 (дд, J=10,2, 4,2 Гц, 1Н), 3,86 (с, 2Н), 3,76 (дд, J=13,8, 12,0 Гц, 1Н), 3,58 (дд, J=13,8, 1,5 Гц, 1Н), 2,45 (с, 3Н).
Пример 7(201)
1-(4-(Пиразин-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000519
ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол = 9:1).
МС: (APCI, отр.): 400 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 8,86 (С, 1Н), 8,65-8,55 (м, 2Н), 7,74 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,13-6,90 (м, 5Н), 6,50 (с, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 2,45 (с, 3Н).
Пример 7(202)
1-(4-(2,3-Дигидро-1-этилиндол-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000520
ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ:метанол = 9:1).
МС: (APCI, отр.): 467 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,76-7,68 (м, 2Н), 7,16-6,44 (м, 10Н), 5,00-2,80 (м, 7Н), 3,87 (с, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 1,20-1,10 (м, 3Н).
Пример 7(203)
1-(4-(2,3,4,5-Тетрагидрофуран-З-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000521
ТСХ: Rf 0,33 (хлороформ:метанол = 9:1).
МС: (MALDI, полож.): 393 (M+H)+, 416 (M+Na)+.
ЯМР (CDCl3): δ 7,71 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,08-6,98 (м, 3Н), 6,95 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 6,49 (с, 1Н), 4,05-3,70 (м, 8Н), 2,85-2,72 (м, 1Н), 2,44 (с, 3Н), 2,22-2,08 (м, 1Н), 1,82-1,70 (м, 1Н).
Пример 7 (204)
1-(4-(2-(2-Фенил-5-метилоксазол-4-ил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000522
ТСХ: Rf 0,47 (хлороформ:метанол = 9:1).
MC: (FAB, полож.): 495 (М+Н)+.
Пример 7(205)
1-(4-(2-(2,3-Диметоксифенил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000523
TCX: Rf 0,5 (хлороформ:метанол = 10:1).
MC: (APCI, полож.): 474 (М+Н)+.
ЯМР (CDCl3): δ 7,69 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,08-6,92 (м, 6Н), 6,86 (м, 2Н), 6,48 (с, 1Н), 4,25 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 3,88 (с, 6Н), 3,84 (с, 2Н), 3,15 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,44 (с, 3Н).
Пример 7 (206)
1-(4-(4-Метил-6-трифторметилбензоксазин-2-илметилокси)-бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000524
TCX: Rf 0,5 (хлороформ:метанол = 10:1).
MC: (APCI, полож.): 539 (М+Н)+.
ЯМР (CDCl3): δ 7,73 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,06-6,86 (м, 8Н), 6,50 (с, 1Н), 4,70 (м, 1Н), 4,31 (дд, J=9,9, 4,8 Гц, 1Н), 4,21 (дд, J=9,9, 6,3 Гц, 1Н), 3,87 (с, 2Н), 3,45 (дд, J=11,7, 2,7 Гц, 1Н), 3,33 (дд, J=11,7, 6,6 Гц, 1Н), 2,96 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н).
Пример 7 (207)
1-(4-(2-(1,2,3,4-Тетрагидронафталин-5-ил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000525
ТСХ: Rf 0,4 (хлороформ:метанол = 10:1).
MC: (APCI, полож.): 468 (М+Н)+.
ЯМР (CDCl3): δ 7,69 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,10-6,92 (м, 8Н), 6,49 (с, 1Н), 4,22 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,12 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,79 (м, 4Н), 2,44 (с, 3Н), 1,89-1,77 (м, 4Н).
Пример 7(208)
1-(4-Хиноксалин-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000526
ТСХ: Rf 0,38 (хлороформ:метанол = 9:1).
МС: (APCI, отр.): 450 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 9,12 (с, 1Н), 8,20-8,08 (м, 2Н), 7,88-7,78 (м, 2Н), 7,75 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,13 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,10-6,90 (м, 3Н), 6,50 (с, 1Н), 5,51 (с, 2Н), 3,88 (с, 2Н), 2,45 (с, 3Н).
Пример 7(209)
1-(4-(6-Хлор-4-метилбензоксазин-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000527
ТСХ: Rf 0,38 (хлороформ:метанол = 9:1).
МС: (APCI, отр.): 503 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,72 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,08-6,90 (м, 5Н), 6,74 (дд, J=7,8, 0,9 Гц, 1Н), 6,68-6,60 (м, 2Н), 6,49 (т, J=0,9 Гц, 1Н), 4,68-4,56 (м, 1Н), 4,29 (дд, J=9,9, 4,8 Гц, 1Н), 4,19 (дд, J=9,9, 6,0 Гц, 1Н), 3,87 (с, 2Н), 3,41 (дд, J=11,7, 2,7 Гц, 1Н), 3,29 (дд, J=11,7, 6,6 Гц, 1Н), 2,91 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н).
Пример 7(210)
1-(4-(2-(6,6-Диметил[3.1.1]бициклогепт-2-енил)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000528
ТСХ: Rf 0,52 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 456 (М-Н)-.
Пример 7(211)
1-(4-([2.2.1]Бициклогептан-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000529
ТСХ: Rf 0,52 (хлороформ:метанол = 10:1
MC: (APCI, отр.): 416 (М-Н)-.
Пример 7(212)
1-(4-(Оксетан-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000530
ТСХ: Rf 0,52 (хлороформ:метанол = 10:1).
MC: (APCI, отр.): 378 (М-Н)-.
Пример 7(213)
1-(4-(4-Метилпиразино[2,3-b]оксазин-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000531
ТСХ: Rf 0,34 (хлороформ:метанол = 10:1).
MC: (FAB, полож.): 473 (М+Н)+.
ЯМР (CDCl3): δ 7,75-7,71 (м, 3Н), 7,43 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 7,07-6,92 (м, 5Н), 6,50 (с, 1Н), 4,80 (м, 1Н), 4,40 (дд, J=9,9, 4,5 Гц, 1Н), 4,26 (дд, J=9,9, 6,6 Гц, 1Н), 3,87 (с, 2Н), 3,65 (дд, J=12,3, 3,3 Гц, 1Н), 3,59 (дд, J=12,3, 6,9 Гц, 1Н), 3,17 (с, 3Н), 2,45 (д, J=0,9 Гц, 3Н).
Пример 7(214)
1-(4-(Тетрагидропиран-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000532
TCX: Rf 0,44 (хлороформ:метанол = 9:1).
МС: (FAB, полож.): 407 (М+Н)+.
Пример 7(215)
1-(4-(2-(N-(2-Цианоэтил)-N-фениламино)этилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000533
TCX: Rf 0,40 (хлороформ:метанол = 9:1).
МС: (FAB, глицерин + м-NBA): 482 (M+H)+.
Пример 7(216)
1-(4-(1,4-Диметил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000534
ТСХ: Rf 0,48 (хлороформ:метанол = 9:1).
МС: (APCI, отр.): 482 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,70 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,08-6,92 (м, 5Н), 6,80-6,66 (м, 2Н), 6,62-6,48 (м, 3Н), 4,27-4,07 (м, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,83-3,73 (м, 1Н), 3,36-3,20 (м, 2Н), 3,05 (с, 3Н), 2,88 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н).
Пример 7(217)
1-(4-(5-Фтор-4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензоксазин-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000535
ТСХ: Rf 0,47 (хлороформ:метанол = 9:1).
МС: (полож.): 488 (M)+.
ЯМР (CDCl3): δ 7,72 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,08-6,90 (м, 5Н), 6,83-6,73 (м, 1Н), 6,58-6,45 (м, 3Н), 4,76-4,66 (м, 1Н), 4,37 (дд, J=9,9, 5,1 Гц, 1Н), 4,24 (дд, J=9,9, 6,6 Гц, 1Н), 3,87 (с, 2Н), 3,46 (дд, J=12,0, 2,7 Гц, 1Н), 3,34 (дд, J=12,0, 6,6 Гц, 1Н), 2,94 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н).
Пример 7(218)
1-(4-(4,8-Диметил-3,4-дигидро-2Н-бензоксазин-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000536
ТСХ: Rf 0,48 (хлороформ:метанол = 9:1).
МС: (отр.): 483 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,76-7,66 (м, 2Н), 7,08-6,90 (м, 6Н), 6,82-6,74 (м, 1Н), 6,58 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,74-4,64 (м, 1Н), 4,33 (дд, J=9,9, 5,4 Гц, 1Н), 4,23 (дд, J=9,9, 6,3 Гц, 1Н), 3,87 (с, 2Н), 3,41 (дд, J=11,4, 2,7 Гц, 1Н), 3,26 (дд, J=11,4, 6,3 Гц, 1Н), 2,91 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н).
Пример 7(219)
1-(4-(4-Метил-3,4-дигидро-2Н-бензотиазин-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000537
ТСХ: Rf 0,48 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, отр.): 485 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,68 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,22-6,92 (м, 7Н), 6,70-6,65 (м, 2Н), 6,47 (с, 1Н), 4,27 (дд, J=9,6, 9,3 Гц, 1Н), 4,16 (дд, J=9,3, 5,1 Гц, 1Н), 3,83 (с, 2Н), 3,67 (м, 1Н), 3,57 (м, 2Н), 2,91 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н).
Пример 7(220)
1-(4-(4-Метил-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b]оксазин-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000538
ТСХ: Rf 0,35 (хлороформ:метанол = 9:1).
MC: (FAB, полож.): 472 (M+H)+.
ЯМР (CDCl3): δ 7,81 (дд, J=5,1, 1,8 Гц, 1Н), 7,73 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,10-6,90 (м, 6Н), 6,56 (дд, J=7,8, 5,1 Гц, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 4,67-4,58 (м, 1Н), 4,31 (дд, J=9,9, 5,1 Гц, 1Н), 4,20 (дд, J=9,9, 6,0 Гц, 1Н), 3,87 (с, 2Н), 3,58 (дд, J=12,0, 3,0 Гц, 1Н), 3,49 (дд, J=12,0, 6,9 Гц, 1Н), 3,15 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н).
Пример 7(221)
1-(4-(4-Метил-3,4-дигидро-2Н-пиридо[2,3-b]оксазин-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000539
ТСХ: Rf 0,40 (хлороформ:метанол = 10:1).
MC: (FAB, полож.): 472 (М+Н)+.
ЯМР (CDCl3): δ 7,74-7,69 (м, 2Н), 7,67 (дд, J=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,05-6,85 (м, 7Н), 6,51 (с, 1Н), 4,82 (м, 1Н), 4,37 (дд, J=9,6, 4,2 Гц, 1Н), 4,23 (дд, J=9,6, 6,9 Гц, 1Н), 3,87 (с, 2Н), 3,45 (дд, J=12,0, 3,3 Гц, 1Н), 3,31 (дд, J=12,0, 7,0 Гц, 1Н), 2,92 (с, 3Н), 2,44 (д, J=0,9 Гц, 3Н).
Пример 7(222)
1-(4-(7-Фтор-4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензоксазин-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000540
ТСХ: Rf 0,33 (хлороформ:метанол = 9:1).
МС: (MARDI, полож.): 488 (М)+.
ЯМР (CDCl3): δ 7,77-7,61 (м, 2Н), 7,59-7,41 (м, 2Н), 7,08-6,90 (м, 4Н), 6,60 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 6,50 (с, 1Н), 4,75-4,65 (м, 1Н), 4,34-4,18 (м, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,40-3,18 (м, 2Н), 2,87 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н).
Пример 7(223)
1-(4-(7-Циано-4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензоксазин-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000541
ТСХ: Rf 0,31 (хлороформ:метанол = 9:1
MC: (APCI, полож.): 495 (М)+, 518 (M+Na)+.
ЯМР (CDCl3): δ 7,72 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,09-6,82 (м, 8Н), 6,50 (с, 1Н), 4,78-4,67 (м, 1Н), 4,35-4,18 (м, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,49-3,30 (м, 2Н), 2,95 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н).
Пример 7(224)
1-(4-(4-Метил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-бензоксазин-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000542
ТСХ: Rf 0,40 (хлороформ:метанол = 10:1).
MC: (APCI, полож.): 501 (М+Н)+.
ЯМР (CDCl3): δ 7,72 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,08-6,90 (м, 5Н), 6,75 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 6,29 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 6,23 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1Н), 4,61 (м, 1Н), 4,30 (дд, J=9,9, 4,8 Гц, 1Н), 4,18 (м, 1Н), 3,87 (с, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,40 (дд, J=11,4, 9,0 Гц, 1Н), 3,28 (дд, J=11,4, 6,6Гц, 1Н), 2,91 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н).
Пример 7(225)
1-(4-(1-Метилиндолин-3-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000543
ТСХ: Rf 0,47 (хлороформ:метанол = 9:1).
МС: (APCI, отр.): 453 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 7,74-7,68 (м, 3Н), 7,22-7,10 (м, 2Н), 7,08-6,90 (м, 4Н), 6,72 (т, J=6,6 Гц, 1Н), 6,53 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,24-4,06 (м, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,78-3,70 (м, 1Н), 3,49 (т, J=8,1 Гц, 1Н), 3,38 (дд, J=9,0, 5,1 Гц, 1Н), 2,79 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н).
Пример 7(226)
1-(4-(4-Метил-3,4-дигидро-2Н-бензоксазин-2-ил)карбониламино)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000544
ТСХ: Rf 0,48 (хлороформ:метанол = 10:1).
MC: (APCI, отр.): 482 (М-Н)-.
ЯМР (CDCl3): δ 8,53 (с, 1Н), 7,72 (с, 4Н), 7,20-6,90 (м, 5Н), 6,80-6,70 (м, 2Н), 6,49 (с, 1Н), 4,89 (дд, J=6,9, 3,3 Гц, 1Н), 3,85 (с, 2Н), 3,57 (дд, J=12,0, 3,3 Гц, 1Н), 3,44 (дд, J=12,0, 6,9 Гц, 1Н), 2,92 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н).
Пример 7(227)
1-(4-N-Метил-N-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензоксазин-2-илкарбонил)амино)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000545
ТСХ: Rf 0,48 (хлороформ:метанол = 10:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,77 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,43 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,05 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 6,90-6,75 (м, 3Н), 6,70-6,55 (м, 3Н), 6,49 (с, 1Н), 4,77 (уш.д, J=6,3 Гц, 1Н), 3,84 (с, 2Н), 3,53 (дд, J=12,0, 7,8 Гц, 1Н), 3,40 (с, 3Н), 3,30 (дд, J=12,0, 2,4 Гц, 1Н), 2,86 (с, 3Н), 2,41 (с, 3Н).
Пример 7(228)
1-(4-(5-Метил-2,3,4,5-тетрагидрофуран-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000546
ТСХ: Rf 0,52 (хлороформ:метанол = 10:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,69 (д, J=9,3 Гц, 2Н), 7,07-6,88 (м, 5Н), 6,48 (с, 1Н), 4,50-4,30 (м, 1Н), 4,17-3,95 (м, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 3,42 (дд, J=16,5, 8,1 Гц, 1Н), 2,50-2,20 (м) и 2,44 (s) всего 5Н, 2,09-1,94 (м) и 1,79-1,67 (м) всего 1Н, 1,50-1,22 (м, 1Н), 1,15-1,05 (м, 3Н).
Кроме того, соединение, полученное в примере 7(224), можно получить следуя методикам, аналогичным серии реакций ссылочного примера 22 → ссылочного примера 23 → ссылочного примера 24 → ссылочного примера 25 → ссылочного примера 26 → ссылочного примера 27 → ссылочного примера 28 → примера 8.
Ссылочный пример 22
2-Этоксикарбонил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-бензоксазин
Figure 00000547
К раствору 2-амино-4-метоксифенола (5,5 г) в ацетоне (200 мл) добавляют карбонат калия (5 г) и смесь перемешивают при 40°С в атмосфере аргона. К смеси добавляют по каплям этил 1,2-дибромпропионат и карбонат калия (15 г) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтруют. Фильтрат выливают в воду и затем экстрагируют этилацетатом (3 раза). Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 10:1), получая названное в заголовке соединение (1,65 г), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,44 (н-гексан:этилацетат = 2:1).
Ссылочный пример 23
2-Гидроксиметил-6-метокси-3,4-дигидро-2Н-бензоксазин
Figure 00000548
К раствору алюмогидрида лития (560 мг) в тетрагидрофуране (50 мл) в атмосфере аргона добавляют по каплям раствор соединения, полученного в описанном выше ссылочном примере (1,65 г), в тетрагидрофуране (30 мл) и смесь перемешивают в течение 15 минут. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 4:1), получая названное в заголовке соединение (1,3 г), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,17 (н-гексан:этилацетат = 2:1).
Ссылочный пример 24
2-Гидроксиметил-6-метокси-4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензоксазин
Figure 00000549
К раствору соединения (1,3 г), полученного в описанном выше ссылочном примере, в смеси ацетон (50 мл) - N,N-диметилформамид (10 мл) добавляют карбонат калия (10 г) и метилиодид (3 мл) и смесь перемешивают при 58°С в течение 2 часов. К смеси добавляют метилиодид (3 мл), и смесь перемешивают в течение 12 часов. Реакционную смесь выливают в воду и затем экстрагируют этилацетатом (3 раза). Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 2:1), получая названное в заголовке соединение (140 мг), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,25 (н-гексан:этилацетат = 2:1).
Ссылочный пример 25
Бензиловый эфир 2-метилиндол-4-уксусной кислоты
Figure 00000550
К раствору соединения (55,0 г), полученного в ссылочном примере 5, в N,N-диметилформамиде (500 мл) при энергичном перемешивании в атмосфере аргона добавляют карбонат калия (109 г). К смеси добавляют бензилбромид (34,6 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор выливают в воду (2000 мл) и экстрагируют толуолом. Органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 5:1), получая названное в заголовке соединение (70,3 г), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,85 (н-гексан:этилацетат = 1:1).
Ссылочный пример 26
Бензиловый эфир 1-(4-ацетоксибензоил)-2-метилиндол-4-уксусной кислоты
Figure 00000551
Смесь 4-ацетоксибензойной кислоты (516 мг) и оксалилхлорида (0,5 мл) перемешивают в течение 30 минут. Смесь концентрируют при пониженном давлении, получая 4-ацетоксибензоилхлорид.
К раствору соединения (400 мг), полученного в ссылочном примере 25, в метиленхлориде (7 мл) при комнатной температуре добавляют гидроксид натрия (286 мг) и тетрабутиламмонийхлорид (20 мг). Смесь добавляют к раствору полученного выше 4-ацетоксибензоилхлорида в метиленхлориде (3 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 7:3), получая названное в заголовке соединение (500 мг), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,34 (н-гексан:этилацетат = 7:3).
ЯМР (CDCl3): δ 7,76 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,40-7,20 (м, 7Н), 7,08-6,92 (м, 3Н), 6,47 (с, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 3,88 (с, 2Н), 2,40 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н).
Ссылочный пример 27
Бензиловый эфир 1-(4-гидроксибензоил)-2-метилиндол-4-уксусной кислоты
Figure 00000552
Соединение (500 мг), полученное в ссылочном примере 26, растворяют в смеси 5% раствор пиперидина-метиленхлорид (5 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 19:1), получая названное в заголовке соединение (450 мг), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,61 (хлороформ:метанол = 9:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,72 (м, 2Н), 7,44-7,26 (м, 5Н), 7,08-6,84 (м, 5Н), 6,45 (с, 1Н), 5,83 (уш.с, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 3,88 (с, 2Н), 2,42 (с, 3Н).
Ссылочный пример 28
Бензиловый эфир 1-(4-(6-метокси-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусной кислоты
Figure 00000553
К раствору соединения (60 мг), полученного в ссылочном примере 24, в метиленхлориде (10 мл) последовательно добавляют трифенилфосфин (76 мг), соединение (95 мг), полученное в ссылочном примере 27, и диэтилазодикарбоксилат (126 мг) и смесь перемешивают в течение 3 часов. Смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 4:1), получая соединение настоящего изобретения (85 мг), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,57 (н-гексан:этилацетат = 1:1).
ЯМР (CDCl3): δ 7,71 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,32 (м, 5Н), 7,08-6,90 (м, 5Н), 6,75 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 6,28 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 6,23 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 4,60 (м, 1Н), 4,27 (дд, J=9,9, 6,6 Гц, 1Н), 4,18 (дд, J=9,9, 6,3 Гц, 1Н), 3,88 (с, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,39 (дд, J=11,7, 2,7 Гц, 1Н), 3,27 (дд, J=11,7, 6,6 Гц, 1Н), 2,90 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н).
Пример 8 (то же соединение, что в примере 7(224))
1-(4-(6-Метокси-4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметилокси)бензоил)-2-метилиндол-4-уксусная кислота
Figure 00000554
Смешивают соединение (50 мг), полученное в описанном выше примере, этилацетат (5 мл) и гидроксид палладия (100 мг). Смесь перемешивают в течение 2 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 10:1), получая соединение настоящего изобретения (85 мг), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,40 (хлороформ:метанол = 10:1).
МС: (APCI, полож.): 501 (М+Н)+.
ЯМР (CDCl3): δ 7,72 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,08-6,90 (м, 5Н), 6,75 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 6,29 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 6,23 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1Н), 4,61 (м, 1Н), 4,30 (дд, J=9,9, 4,8 Гц, 1Н), 4,18 (м, 1Н), 3,87 (с, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,40 (дд, J=11,4, 9,0 Гц, 1Н), 3,28 (дд, J=11,4, 6,6 Гц, 1Н), 2,91 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н).
Кроме соединения 7(224), получают по методикам, аналогичным серии реакций ссылочного примера 28 → примера 8, можно получить, с использованием соответствующих соединений, соединения примеров 1-1(75), примеров 7-7(223), (225) и (228).
Соединения примеров 1(8), 1(51), 1(67), 1(68), 1(69), примеров 7(37) и 7(51) можно получить, защищая гидрокси- или аминогруппу защитной группой с последующим удалением защитной группы перед взаимодействием в соответствующем примере 9.
Пример композиции 1
Следующие перечисленные компоненты смешивают обычным способом и прессуют, получая 100 таблеток, каждая из которых содержит 5 мг активного ингредиента.
- 1-(4-(2-Пропилоксиэтокси)бензоил)-2-  
метилиндол-4-уксусная кислота 500 мг
- Кальцийкарбоксиметилцеллюлоза 200 мг
- Стеарат магния 100 мг
- Микрокристаллическая целлюлоза 9,2 г

Claims (11)

1. Производное индола, представленное формулой (I)
Figure 00000555
где R1 представляет гидрокси;
R2 представляет атом водорода, (С1-6)-алкил, (С1-6)-алкокси, (С2-6)-алкоксиалкил или 4-метоксибензил;
R3 представляет атом водорода или (С1-6)-алкил;
R4 и R5 каждый независимо представляет атом водорода, (С1-6)-алкил или (С1-6)-алкокси;
D представляет простую связь, (С1-6)-алкилен, (С2-6)-алкенилен или (С1-6)-оксиалкилен;
в -G-R6
1) G представляет простую связь, (С1-6)-алкилен, который может быть замещен 1-2 атомами кислорода и/или атомами серы, (С2-6)-алкенилен, который может быть замещен 1-2 атомами кислорода, где алкилен и алкенилен могут быть замещены гидрокси или (С1-4)-алкокси, -NHC(O)-или диазо;
R6 представляет насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо (С3-15) или 4-15-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-5 атомов азота, атомов серы и/или атомов кислорода, где кольцо может быть замещено 1-5 заместителями, выбранными из (С1-6)-алкила, (С1-10)-алкокси, атома галогена, гидрокси, тригалогенметила, нитро, амино, фенила, фенокси, (С2-6)-ацила, (С1-6)-алкансульфонила и циано;
2) G и R6, взятые вместе, представляют
(i) (С1-15)-алкил, который может быть замещен 1-4 атомами кислорода и/или атомами серы;
(ii) (С2-15)-алкенил, который может быть замещен 1-2 атомами кислорода; или
(iii) (С2-15)-алкинил, который может быть замещен 1-2 атомами кислорода,
где алкил может быть замещен 1-12 заместителями, выбранными из атома галогена, гидрокси, оксо и NR11R12, где R11 и R12 каждый независимо представляет (С1-6)-алкил, (С2-6)-алкенил, фенил, бензоил, нафтил или (С1-6)-алкил, замещенный фенилом;
n равно числу 1-3;
m равно числу 1-3;
i равно числу 1-4; и
Figure 00000556
представляет простую связь или двойную связь,
или его нетоксичная соль.
2. Производное индола по п.1, где D представляет простую связь, или его нетоксичная соль.
3. Производное индола по п.1, где D представляет (С1-6)-алкилен, или его нетоксичная соль.
4. Производное индола по п.1, где D представляет (С2-6)-алкенилен, или его нетоксичная соль.
5. Производное индола по п.1, где D представляет (С1-6)-оксиалкилен, или его нетоксичная соль.
6. Производное индола по п.1, где R6 представляет насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо (С3-15), где кольцо может быть замещено 1-5 заместителями, выбранными из (С1-6)-алкила, (С1-10)-алкокси, атома галогена, гидрокси, тригалогенметила, нитро, амино, фенила, фенокси, (С2-6)-ацила, (С1-6)-алкансульфонила и циано, или его нетоксичная соль.
7. Производное индола по п.1, где R6 представляет 4-15-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-5 атомов азота, атомов серы и/или атомов кислорода, где кольцо может быть замещено 1-5 заместителями, выбранными (С1-6)-алкила, (С1-10)-алкокси, атома галогена, гидрокси, тригалогенметила, нитро, амино, фенила, фенокси, (С2-6)-ацила, (С1-6)-алкансульфонила и циано, или его нетоксичная соль.
8. Производное индола по п.1, где G и R6, взятые вместе, представляют
(i) (С1-15)-алкил, который может быть замещен 1-4 атомами кислорода и/или атомами серы;
(ii) (С2-15)-алкенил, который может быть замещен 1-2 атомами кислорода; или
(iii) (С2-15)-алкинил, который может быть замещен 1-2 атомами кислорода,
где алкил может быть замещен 1-12 заместителями, выбранными из атома галогена, гидрокси, оксо и NR11R12, где R11 и R12 каждый независимо представляет (С1-6)-алкил, (С2-6)-алкенил, фенил, бензоил, нафтил или (С1-6)-алкил, замещенный фенилом, или его нетоксичная соль.
9. Способ получения карбоновой кислоты, представленной формулой (Ia)
Figure 00000557
где все символы имеют значения, указанные ниже,
включающий реакцию удаления защитной группы соединения, представленного формулой (IV)
Figure 00000558
где R20 представляет аллильную или бензильную группу, и другие символы имеют значения, указанные в п.1.
10. Антагонист DP-рецептора, содержащий в качестве активного ингредиента производное индола формулы (I) или его нетоксичную соль.
11. 2-Метилиндол-4-уксусная кислота.
Приоритет 09.03.2000, 2000-64696, JP, пункты 2, 3, 4, 5, 9, 10;
Приоритет 31.07.2000, 2000-231857, JP, пункты 1, 6, 7, 8;
Приоритет 08.03.2001, PCT/JP01/01817, JP, пункт 11.
RU2002123882/04A 2000-03-09 2001-03-08 Производные индола, способ их получения и их применение RU2259998C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000-64696 2000-03-09
JP2000064696 2000-03-09
JP2000-231857 2000-07-31
JP2000231857 2000-07-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002123882A RU2002123882A (ru) 2004-03-20
RU2259998C2 true RU2259998C2 (ru) 2005-09-10

Family

ID=26587084

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002123882/04A RU2259998C2 (ru) 2000-03-09 2001-03-08 Производные индола, способ их получения и их применение

Country Status (14)

Country Link
US (2) US6743793B2 (ru)
EP (1) EP1262475A4 (ru)
JP (1) JP4292742B2 (ru)
KR (1) KR20030010589A (ru)
CN (1) CN1179945C (ru)
AU (1) AU2001241068A1 (ru)
BR (1) BR0109050A (ru)
CA (1) CA2402174A1 (ru)
HU (1) HUP0301493A2 (ru)
MX (1) MXPA02008801A (ru)
NO (1) NO20024281L (ru)
NZ (1) NZ521192A (ru)
RU (1) RU2259998C2 (ru)
WO (1) WO2001066520A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2451018C2 (ru) * 2006-04-07 2012-05-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Модуляторы атф-связывающих кассетных транспортеров
RU2711481C2 (ru) * 2010-03-25 2020-01-17 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ (R)-1-(2, 2-ДИФТОРБЕНЗО[d][1, 3]ДИОКСОЛ-5-ИЛ)-N-(1-(2, 3-ДИГИДРОКСИПРОПИЛ)-6-ФТОР-2-(1-ГИДРОКСИ-2-МЕТИЛПРОПАН-2-ИЛ)-1H-ИНДОЛ-5-ИЛ)ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИДА

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7135495B2 (en) * 2000-03-09 2006-11-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivatives
US20040092750A1 (en) * 2001-03-01 2004-05-13 Tomoyuki Hasegawa 2-methylindole-4-acetic acid, process for producing the same, and process for producing intermediate therefor
JPWO2003022814A1 (ja) * 2001-09-07 2004-12-24 小野薬品工業株式会社 インドール誘導体化合物
JP4292402B2 (ja) * 2001-09-07 2009-07-08 小野薬品工業株式会社 インドール誘導体化合物、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する薬剤
CA2476936A1 (en) * 2002-02-20 2003-08-28 Chih-Hung Lee Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (vr1) receptor
MXPA04009095A (es) 2002-03-19 2004-12-06 Ono Pharmaceutical Co Compuesto de acido carboxilico y agente farmaceutico que comprende el compuesto como ingrediente activo.
EP2423190A1 (en) 2002-05-16 2012-02-29 Shionogi&Co., Ltd. Compounds Exhibiting PGD 2 Receptor Antagonism
JP2004010601A (ja) * 2002-06-11 2004-01-15 Nippon Steel Chem Co Ltd インドール誘導体の製造方法及びそのための有用な中間体
DE60333762D1 (de) * 2002-08-23 2010-09-23 Novartis Vaccines & Diagnostic Pyrrolverbindungen als glykogen synthase kinase 3 inhibitoren
WO2004030674A1 (ja) * 2002-09-30 2004-04-15 Shionogi & Co., Ltd. プロスタグランジンｄ２、プロスタグランジンｄ２アゴニストおよびプロスタグランジンｄ２アンタゴニストの新規用途
GB0224557D0 (en) * 2002-10-22 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6933311B2 (en) * 2003-02-11 2005-08-23 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
JPWO2004078719A1 (ja) * 2003-03-06 2006-06-08 小野薬品工業株式会社 インドール誘導体化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
AR041089A1 (es) 2003-05-15 2005-05-04 Merck & Co Inc Procedimiento y composiciones farmaceutiicas para tratar aterosclerosis, dislipidemias y afecciones relacionadas
TWI341838B (en) * 2003-09-17 2011-05-11 Ono Pharmaceutical Co Carboxylic acid compound and pharmaceutical composition containg same as active ingredient
US7268159B2 (en) * 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
PE20050483A1 (es) 2003-10-31 2005-08-25 Arena Pharm Inc Derivados de tetrazol de formula (i), sus composiciones farmaceuticas y procesos para producir composiciones farmaceuticas
US20070244107A1 (en) * 2004-08-25 2007-10-18 Waters M Gerard Method of Treating Atherosclerosis, Dyslipidemias and Related Conditions
CN101056635A (zh) * 2004-11-04 2007-10-17 默克公司 烟酸受体激动剂、含有该化合物的组合物及治疗方法
WO2006057922A2 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Merck & Co., Inc. Niacin receptor agonists, compositions containing such compounds and methods of treatment
PE20060949A1 (es) 2004-12-23 2006-10-11 Arena Pharm Inc Derivados fusionados de pirazol como agonistas del receptor de niacina
WO2006068162A1 (ja) * 2004-12-24 2006-06-29 Shionogi & Co., Ltd. 慢性閉塞性肺疾患の治療剤
CA2598273A1 (en) * 2005-02-17 2006-08-24 Merck & Co., Inc. Method of treating atherosclerosis, dyslipidemias and related conditions
EP1931658A2 (en) * 2005-09-07 2008-06-18 Plexxikon, Inc. 1 , 4 and 1 , 5-disubstituted indole derivatives for use as ppar active compounds
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
EP2037967B1 (en) 2006-06-16 2016-12-07 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Prostaglandin d2 receptor antagonists for treating androgenetic alopecia
KR20090025367A (ko) * 2006-06-28 2009-03-10 가부시키가이샤산와카가쿠켄큐쇼 신규 6-5계 이환식 복소환 유도체 및 그 의약용도
EP2054390B1 (en) * 2006-08-25 2012-04-11 Abbott Laboratories Indazole derivatives that inhibit trpv1 and uses thereof
CN101622230B (zh) 2007-02-26 2012-08-22 默克弗罗斯特加拿大有限公司 作为ep4受体拮抗剂的吲哚和二氢吲哚环丙基酰胺衍生物
TWI410410B (zh) 2007-08-10 2013-10-01 Ono Pharmaceutical Co Phenylacetic acid compounds
EP2285803A4 (en) 2008-05-23 2011-10-05 Amira Pharmaceuticals Inc Inhibitor of 5-Lipoxygenase Activating Protein
WO2010030360A1 (en) 2008-09-11 2010-03-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. 3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-5-OL DERIVATIVES USEFUL IN THE TREATMENT OF GPR81 RECEPTOR DISORDERS
WO2010070021A1 (en) * 2008-12-18 2010-06-24 Glaxo Group Limited Novel compounds
US8367660B2 (en) * 2008-12-30 2013-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US8906951B1 (en) 2013-06-24 2014-12-09 Tigercat Pharma, Inc. Use of NK-1 receptor antagonists in pruritus
US9198898B2 (en) 2013-06-24 2015-12-01 Tigercat Pharma, Inc. Use of NK-1 receptor antagonists in pruritus
PE20180573A1 (es) * 2015-07-20 2018-04-04 Genzyme Corp Inhibidores del receptor del factor estimulador de colonias 1 (csf-1r)
EP4267573A1 (en) 2020-12-23 2023-11-01 Genzyme Corporation Deuterated colony stimulating factor-1 receptor (csf-1r) inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT290523B (de) * 1962-01-05 1971-06-11 Merck & Co Inc Verfahren zur Herstellung neuer α-(3-Indolyl)-carbonsäuren
GB8704158D0 (en) 1987-02-23 1987-04-01 Wellcome Found Substituted hydantoin compounds
GB9011589D0 (en) 1990-05-24 1990-07-11 Wellcome Found Amino bicyclic compounds
JPH0764841B2 (ja) * 1990-10-03 1995-07-12 ファイザー製薬株式会社 インドール誘導体およびその用途
CA2225250C (en) 1995-06-21 2005-03-22 Shionogi & Co., Ltd. Bicyclic amino derivatives and pgd2 antagonist containing the same
JPH09176162A (ja) * 1995-12-22 1997-07-08 Toubishi Yakuhin Kogyo Kk チアゾリジンジオン誘導体及びその製造法並びにそれを含む医薬組成物
DE19641681A1 (de) 1996-10-10 1998-07-23 Peter Dr Bracher Verfahren zur Abwasserreinigung in Kleinkläranlagen
WO1998025915A1 (fr) 1996-12-12 1998-06-18 Shionogi & Co., Ltd. Derives d'amide d'acide benzenecarboxylique condenses heterocycliques et antagonistes pgd2 renfermant ces derives
BR9714016A (pt) 1996-12-13 2000-02-29 Shionogi & Co Derivados de benzotiofenocarboxamida e antagonistas a pgd2, que compreendem os mesmos

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2451018C2 (ru) * 2006-04-07 2012-05-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Модуляторы атф-связывающих кассетных транспортеров
RU2711481C2 (ru) * 2010-03-25 2020-01-17 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ (R)-1-(2, 2-ДИФТОРБЕНЗО[d][1, 3]ДИОКСОЛ-5-ИЛ)-N-(1-(2, 3-ДИГИДРОКСИПРОПИЛ)-6-ФТОР-2-(1-ГИДРОКСИ-2-МЕТИЛПРОПАН-2-ИЛ)-1H-ИНДОЛ-5-ИЛ)ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИДА

Also Published As

Publication number Publication date
CA2402174A1 (en) 2001-09-13
CN1427824A (zh) 2003-07-02
US20030176400A1 (en) 2003-09-18
EP1262475A4 (en) 2005-01-05
WO2001066520A1 (fr) 2001-09-13
US6743793B2 (en) 2004-06-01
EP1262475A1 (en) 2002-12-04
MXPA02008801A (es) 2003-07-07
RU2002123882A (ru) 2004-03-20
NZ521192A (en) 2005-01-28
JP4292742B2 (ja) 2009-07-08
NO20024281L (no) 2002-11-08
HUP0301493A2 (hu) 2003-08-28
US7098234B2 (en) 2006-08-29
KR20030010589A (ko) 2003-02-05
BR0109050A (pt) 2004-04-27
US20040180885A1 (en) 2004-09-16
AU2001241068A1 (en) 2001-09-17
CN1179945C (zh) 2004-12-15
NO20024281D0 (no) 2002-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2259998C2 (ru) Производные индола, способ их получения и их применение
JP4292402B2 (ja) インドール誘導体化合物、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する薬剤
ES2380574T3 (es) Derivados de isoindolina farmacéuticamente activos
EP1718641B1 (en) Benzimidazole derivative and its use as a ii receptor antagonist
RU2271358C2 (ru) Производные бета-карболина, обладающие действием ингибиторов фосфодиэстеразы, фармацевтическая композиция (варианты), способ ее получения, способ ингибирования действия фосфодиэстеразы (варианты) и способ увеличения концентрации цгмф
ES2263170T3 (es) Pirrolcarboxamidas conedesadas; una nueva clase de ligandos de receptores gaba del cerebro.
JPWO2004078719A1 (ja) インドール誘導体化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
JP4547913B2 (ja) カルボン酸化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
SK146198A3 (en) Urea derivatives as inhibitors of impdh enzyme
JPWO2006057270A1 (ja) 含窒素３環化合物
JP2002308882A (ja) チエノピリミジン誘導体
JP7195436B2 (ja) バニン阻害剤としての複素芳香族化合物
US20020169203A1 (en) Ion channel modulating agents
JP2008509151A (ja) ２，８−二置換ナフチリジン誘導体
JP4824092B2 (ja) 新規なビニル様酸誘導体
WO1994006790A1 (en) 2,4-diaryl-1,3-dithiolanes; 2,4-diaryl-1,3-dioxolanes; 2,4-diaryl-1,3-oxathiolanes; and 2,5-diaryl-1,3-oxathiolanes as paf receptor antgonists and inhibitors of 5-lipoxygenase
WO2001040204A1 (fr) Derives de 1.3.4-oxadiazoline et medicaments contenant ces derives utiles comme ingredients actifs
US5530141A (en) 2,4-diaryl-1,3-dithiolanes; 2,4-diaryl-1,3-dioxolanes; 2,4-diaryl-1,3-oxathiolanes; and 2,5-diaryl-1,3-oxathiolanes for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
JPH0525131A (ja) インドール誘導体およびその医薬用途
JP2007277096A (ja) フェネチルニコチンアミド誘導体含有医薬
EA045146B1 (ru) Гетероароматические соединения в качестве ингибиторов ванина

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20060309