JP2004010601A - インドール誘導体の製造方法及びそのための有用な中間体 - Google Patents
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Abstract
【課題】医薬中間体として有用な２−メチルインドール−４−酢酸類の製造に使用される中間体及びその工業的製造方法を提供する。
【課題】一般式Ｉで表されるテトラヒドロインドール誘導体、及びこれをキノン、クロラニル等の脱水素剤存在下で脱水素反応する一般式ＩＩＩで表されるインドール誘導体の製造方法。
【化１】
但し、実線と点線からなる結合は単結合又は二重結合を示し、Ｒ１はＨ、−ＳＯ２Ｒ３基、−ＣＯＯＲ３基、−ＣＯＲ３基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３基又は−（ＣＨ２）ｎＲ３基を示し、Ｒ２はシアノ基、カルボキシラト基、ハロホルミル基、−ＣＯ２Ｒ３基又は−ＣＯＮＲ３ ２基を示し、ｎは１又は２を示し、Ｒ３はＨ、ハロゲン原子、アミノ基、炭素数１〜６の低級アルキル基、ビニル基、アリル基、フェニル基又はベンジル基を示す。
【選択図】 なし
【課題】一般式Ｉで表されるテトラヒドロインドール誘導体、及びこれをキノン、クロラニル等の脱水素剤存在下で脱水素反応する一般式ＩＩＩで表されるインドール誘導体の製造方法。
【化１】
但し、実線と点線からなる結合は単結合又は二重結合を示し、Ｒ１はＨ、−ＳＯ２Ｒ３基、−ＣＯＯＲ３基、−ＣＯＲ３基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３基又は−（ＣＨ２）ｎＲ３基を示し、Ｒ２はシアノ基、カルボキシラト基、ハロホルミル基、−ＣＯ２Ｒ３基又は−ＣＯＮＲ３ ２基を示し、ｎは１又は２を示し、Ｒ３はＨ、ハロゲン原子、アミノ基、炭素数１〜６の低級アルキル基、ビニル基、アリル基、フェニル基又はベンジル基を示す。
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬中間体として有用な２−メチルインドール−４−酢酸類の製造に有用な中間体及びその製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来、２−メチルインドール−４−酢酸類の製造方法としては、（１）２−メチル−４−ヒドロキシインドールから出発して５段階の反応を経て製造する方法（ＷＯ０１／６６５２０）が知られているのみであった。また、類似構造を有する化合物の合成方法としては、インドール−４−酢酸類及びそれらの合成等価体である４−シアノメチルインドール類の製造方法として、（２）１−アセトアミノ−５，８−ジヒドロナフタリンを低温でオゾン分解した後、数工程を経て合成する方法（Ｂｅｒ． １９５６， ８９， ２７０等）、（３）２−メチル−３−ニトロ安息香酸より１０以上の工程を経て合成する方法（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９７９， ４４， ４００３等）、（４）４，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オンより数工程を経て合成する方法（特公平１−４５４６３号公報等）が知られていた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これらの製造方法には次のような問題点があり、改良された工業生産に適した製造方法が求められていた。製造方法（１）に関する問題点は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリメチルシリルアセチレン等の高価な反応試剤の使用、低基質濃度に起因する低生産効率である。また、製造方法（２）、（３）の本目的化合物類製造への応用上の問題点は、工程数の多さ、操作の煩雑性、工業的に実施困難なオゾン分解反応の使用、青酸カリウム等の毒物使用である。更に、製造方法（４）の本目的化合物類への応用上の問題点は、本明細書実施例中の比較例に見られるような、パラジウム炭素を触媒として使用する脱水素反応における低選択率である。
本発明の目的はかかる課題を克服し、経済的、かつ大量生産に最適な２−メチルインドール−４−酢酸類の工業的製造方法及びそれに使用可能な中間体を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の目的を達成するために鋭意検討を行った結果、テトラヒドロインドール誘導体の脱水素剤存在下における脱水素反応により非常に経済的に２−メチルインドール−４−酢酸類が得られることを見いだし、本発明に到達した。
【０００５】
本発明は、一般式Ｉで表されるテトラヒドロインドール誘導体である。
【化３】
但し、一般式Ｉ中、実線と点線からなる結合は単結合又は二重結合を示し、
Ｒ１は水素原子、−ＳＯ２Ｒ３基、−ＣＯＯＲ３基、−ＣＯＲ３基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３基又は−（ＣＨ２）ｎＲ３基を示し、
Ｒ２はシアノ基、カルボキシラト基、ハロホルミル基、−ＣＯ２Ｒ３基又は−ＣＯＮＲ３ ２基を示し、
ｎは１又は２を示し、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、炭素数１〜６の低級アルキル基、ビニル基、アリル基、フェニル基又はベンジル基を示し、ここで、アミノ基は低級アルキル基により置換されていてもよく、低級アルキル基はハロゲン原子又は炭素数１〜６の低級アルコキシ基により置換されていてもよく、フェニル基及びベンジル基はハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はフェネチルオキシ基により置換されていてもよい。
ここで、Ｒ１が水素原子、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、アセチル基、ベンゾイル基、４−（２−フェニルエチルオキシ）ベンゾイル基又はベンジル基であり、Ｒ２がシアノ基、カルボキシラト基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であるテトラヒドロインドール誘導体が好ましいテトラヒドロインドール誘導体として挙げられる。
【０００６】
また、本発明は、前記一般式Ｉで表されるテトラヒドロインドール誘導体を、脱水素剤存在下で脱水素反応することを特徴とする一般式ＩＩＩで表されるインドール誘導体の製造方法である。
【化４】
但し、一般式ＩＩＩ中、Ｒ１及びＲ２は一般式（Ｉ）におけるＲ１及びＲ２と同じ意味を有する。
ここで、脱水素剤がキノン、ｏ−クロラニル、ｐ−クロラニル又は酸素が、好ましい脱水素剤として挙げられる。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の一般式Ｉで表されるテトラヒドロインドール誘導体は、新規化合物である。一般式Ｉで表されるテトラヒドロインドール誘導体は一般式ＩＩＩで表されるインドール誘導体の中間体として有用であり、一般式ＩＩＩで表されるインドール誘導体は、２−メチルインドール−４−酢酸類の中間体として有用である。
【０００８】
上記一般式Ｉ及びＩＩＩにおいて、両式のＲ１及びＲ２は対応し、同一の意味を有する。Ｒ１及びＲ２は、本発明における脱水素反応を阻害しないものであれば特に制約を受けることは無い。しかし、２−メチルインドール−４−酢酸類の中間体とする場合は、Ｒ２は容易にカルボキシル基に変換可能な基であることが好ましい。
【０００９】
Ｒ１は水素原子、−ＳＯ２Ｒ３基、−ＣＯＯＲ３基、−ＣＯＲ３基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３基又は−（ＣＨ２）ｎＯＯＲ３基を示し、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、ビニル基、アリル基、炭素数１〜６の低級アルキル基、フェニル基又はベンジル基を示し、ここで、アミノ基は低級アルキル基により置換されていてもよく、低級アルキル基はハロゲン原子又は炭素数１〜６の低級アルコキシ基により置換されていてもよく、フェニル基及びベンジル基はハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はフェネチルオキシ基により置換されていてもよい。また、ｎは１又は２を示す。
なお、低級アルキル基及び低級アルコキシ基は炭素数が１〜６、好ましくは１〜４であることがよい。
【００１０】
Ｒ１の具体例としては、水素原子、ホルミル基、アリル基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニル基（−ＳＯ２−Ｍｅ）、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、ベンゼンスルホニル基（−ＳＯ２−Ｐｈ）、ｐ−トルエンスルホニル基、メシチレンスルホニル基、ｐ−メトキシフェニルスルホニル基等のスルホニル基類、アセチル基、ジクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、４−（２−フェニルエチルオキシ）ベンゾイル基等のアシル基類、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基等のアミノカルボニル基類、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類、メトキシメチル基、エトキシメチル基、２−クロロエトキシメチル基、ｔ−ブトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、ベンジルオキシメチル基等のアルコキシメチル基類、２−クロロエチル基、（１−エトキシ）エチル基、エトキシエチル基、２−（４−ニトロフェニル）エチル基等の置換エチル基類、ベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、３，５−ジメトキシベンジル基、２−ニトロベンジル基等のベンジル基類が例示できる。
【００１１】
好ましいＲ１としては、水素原子、ホルミル基、アリル基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、アセチル基、ジクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、４−（２−フェニルエチルオキシ）ベンゾイル基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、ジエトキシメチル基、２−クロロエトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、２−クロロエチル基、２−（４−ニトロフェニル）エチル基、ベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基が例示できる。
【００１２】
Ｒ２はシアノ基、カルボキシラト基、ハロホルミル基、−ＣＯ２Ｒ３基又は−ＣＯＮＲ３ ２基を示す。
Ｒ２の具体例としては、カルボキシル基、カルボキシラト基（−ＣＯＯ‐）、シアノ基、カルバモイル基、メチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ピペリジニルカルボニル基等のアミノカルボニル基類、クロロホルミル基、ブロモホルミル基等のハロホルミル基類、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、テトラヒドロピラニルオキシカルボニル基、テトラヒドロフラニルオキシカルボニル基、メトキシエトキシメチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類が例示できる。
【００１３】
好ましいＲ２置換基としては、カルボキシル基、カルボキシラト基、シアノ基、カルバモイル基、メチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基が例示できる。
【００１４】
一般式Ｉで表されるテトラヒドロインドール誘導体を脱水素剤の存在下に脱水素して、一般式ＩＩＩで表されるインドール誘導体を製造する方法において、脱水素反応に用いる脱水素剤としては、キノン、ｏ−クロラニル、ｐ−クロラニル、テトラブロモ−１，２−ベンゾキノン、テトラブロモ−１，４−ベンゾキノン、テトラフルオロ−１，２−ベンゾキノン、テトラフルオロ−１，４−ベンゾキノン、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン等のベンゾキノン類、酸素、硫黄、セレン等の第１６グループ元素単体類及びその酸化物類が例示できる。
【００１５】
好ましい脱水素剤としては、キノン、ｏ−クロラニル、ｐ−クロラニル、テトラブロモ−１，２−ベンゾキノン、テトラブロモ−１，４−ベンゾキノン、テトラフルオロ−１，２−ベンゾキノン、テトラフルオロ−１，４−ベンゾキノン、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン、酸素が例示でき、より好ましい脱水素剤としては、キノン、ｏ−クロラニル、ｐ−クロラニル、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン、酸素が例示できる。
脱水素剤の使用量は脱水素すべき水素に対し、通常１〜１０倍当量、好ましくは１〜５倍当量であり、より好ましくは１〜２倍当量である。脱水素剤は多量使用しても特に差し支えないが、大過剰量使用しても格別の意味は無い。
【００１６】
脱水素反応は通常、一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロインドール誘導体と脱水素剤を、溶媒に溶かし加熱下で行われる。脱水素反応の反応温度はテトラヒドロインドール誘導体の種類及び反応溶媒によって異なるが、通常、０℃〜２００℃、好ましくは５０℃〜１８０℃である。
【００１７】
溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶剤類、アセトニトリル、ベンゾニトリルのようなニトリル類、ギ酸、酢酸等の有機酸類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライム、ジエチレングリコールジエチルエーテル等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、ジメチルアセトアミド、ジメチルフォルムアミド、ジメチルイミダゾリジノン、スルフォラン等の所謂非プロトン性極性溶媒類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール等のアルコール類、アニリン、トリエチルアミン、ピリジン、キノリン、イソキノリン等等のアミン類及び水を使用することができる。
【００１８】
本発明の一般式Ｉで表されるに示すテトラヒドロインドール誘導体は、公知の２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オン（特公平５−３０８２４号公報参照）より出発し、１位への置換基Ｒ１の導入及び４位への置換基＝ＣＨ−Ｒ２の導入の組合せによる一般的な方法又は実施例記載の方法により製造できる。１位への置換基Ｒ１の導入は、一般的には水素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン等の塩基類と塩化物Ｒ１−Ｃｌ又は酸無水物を作用させることにより行なうことができる（Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ． ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ； Ｗｉｌｅｙ： ＮＹ， １９９９他参照）。
【００１９】
また、４位への置換基＝ＣＨ−Ｒ２の導入は、一般的には所謂Ｗｉｔｔｉｇ反応、Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応等が利用でき、具体的には水素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン等の塩基類とＰｈ３Ｐ−ＣＨ２Ｒ２のごときホスフィン類又は（ＥｔＯ）２Ｐ（＝Ｏ）−ＣＨ２Ｒ２のごときリン酸エステル類を作用させることにより行なうことができる（特公平１−４５４６３号公報参照）。更に、このようにして４位に導入された置換基＝ＣＨ−Ｒ２は、２重結合を単結合へと還元する一般的な手法の利用により−ＣＨ２−Ｒ２置換基へと変換することができ、具体的には、ラネーニッケル、パラジウム、白金等の触媒の存在下に水素を作用させることで行うことができる（Ｌａｒｏｃｋ， Ｒ．Ｃ． Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ； Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ： ＮＹ， １９９９他参照）。
【００２０】
本発明の式Ｉで表される化合物は、式ＩＩＩで表される化合物製造の中間体として有用であるだけでなく、抗菌剤の構造中に多く見られるようなピロール環を基本骨格としてを有しており、同様の活性発現が期待される。また、本発明の式ＩＩＩで表される化合物は、インドール酢酸類製造の中間体として有用である。
【００２１】
【実施例】
合成例１
２−メチル−１−トシル−４，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オン（１ａ）の合成
６７％水素化ナトリウム３．７ｇを無水ＤＭＦ８０ｍｌに懸濁させ、２−メチル−テトラヒドロインドール−４−オン１４．９ｇを攪拌しながら徐々に加えた。添加終了後、混合物を４０℃で３０分間攪拌した。混合物を２０℃に冷却後、塩化トシル１８．６ｇを攪拌しながら徐々に加えた。添加終了後、混合物を室温で１２時間攪拌した。蒸留水を加えて３０分間撹拌し、析出した固体を濾取した後、得られた固体を蒸留水とヘキサンにて洗浄し、減圧乾燥させて目的化合物（１ａ）２７．６ｇを得た。融点は報告値と一致した。
【００２２】
実施例１
一般式（Ｉ）において、Ｒ１がトシル、Ｒ２がエトキシカルボニル、４位の結合が二重結合である化合物４−エトキシカルボニルメチン−２−メチル−１−トシル−４，５，６，７−テトラヒドロインドール（１ｂ）の合成
６７％水素化ナトリウム７．１ｇを無水ＴＨＦ１８０ｇに懸濁させ、トリエチルホスホノアセテート４５．４ｇを４０℃で攪拌しながら徐々に加えた。次に、化合物（１ａ）３０．４ｇを攪拌しながら徐々に加えた。添加終了後、混合物を７０℃で２４時間攪拌した。減圧下でＴＨＦを留去した後、蒸留水を加えて３０分間撹拌し、析出した固体を濾取した後、得られた固体を蒸留水とヘキサンにて洗浄し、減圧乾燥させて目的化合物（１ｂ）３０．８ｇを得た。
【００２３】
元素分析値（計算値）：Ｃ ６４．３， Ｈ ６．２， Ｎ ３．８、（実測値）：Ｃ ６４．０， Ｈ ６．２，Ｎ ３．７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６０ （ｄｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．７， ２．０ Ｈｚ）， ７．３１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ６．１２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ）， ５．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１６ （ｑｕａｒｔｅｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ０．５ Ｈｚ）， １．８６ （ｑｕｉｎｔｅｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， １．２８ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１７０．１５， １５３．２８， １４７．８５， １３９．９２， １３９．７９， １３５．７７， １３３．０１， １２９．２７， １２５．０８， １１２．０９， １１１．００， ６２．３０， ２８．７７， ２７．２７， ２５．９８， ２４．３９， １７．９６， １７．１４
ＩＲ（ｎｅａｔ／ＫＢｒ）：２９７９， ２９３１， １７０３， １６１６， １５４１， １４９４， １４２６， １３７２， １３３７， １３０５， １２６２， １２３９， １２２２， １１９２， １１６０， １０９４， １０５７， １０３８， １００２， ９５４， ９１６， ８５７，８１２， ７８３， ７５９， ７０９， ６７４， ６２７， ５８８， ５４３， ５０２， ４５３ ｃｍ−１
融点：１４５−１４６℃
【００２４】
実施例２
一般式Ｉにおいて、Ｒ１がトシル、Ｒ２がエトキシカルボニル、４位の結合が単結合である化合物２−メチル−１−トシル−４，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−酢酸エチルエステル（１ｃ）の合成
化合物（１ｂ）３．７ｇ、１０％パラジウム炭素１．０ｇ、エタノール５０ｍｌの懸濁液に水素ガスをバブルさせながら室温で終夜攪拌した。触媒を濾別した後、溶媒を減圧下で留去して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を用いて精製してペースト状の目的化合物（１ｃ）３．０ｇを得た。
【００２５】
元素分析値（計算値）：Ｃ ６４．０， Ｈ ６．７， Ｎ ３．７、（実測値 ）：Ｃ ６４．１， Ｈ ６．５， Ｎ ３．９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ７．５５ （ｄｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．７， ２．０ Ｈｚ）， ７．２８ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６， ０．７ Ｈｚ）， ５．７８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ）， ４．１５ （ｑｕａｒｔｅｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．０５−２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５−２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １５．２， ５．９ Ｈｚ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １５．２， ８．５ Ｈｚ）， １．９０−１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３−１．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．４５−１．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ１７２．９１， １４４．３５， １３７．５６， １３１．４０， １３０．６２， １２９．９５， １２６．２２， １２４．３１， １１１．５１， ６０．３０， ４０．４９， ３０．４７， ２８．６１， ２４．４３， ２１．４９， ２１．２８， １５．１１， １４．１４
ＩＲ（ｎｅａｔ／ＫＢｒ） ３３６０， ３１９３， ２９２５， ２８５３， １７３１， １６６０， １６３３， １５９８， １５４３， １４９５， １４４６， １４０４， １３６７， １２９４， １２７８， １２２３， １１７７， １０９４， １０６３， １０３２， ９９７， ９４０， ８１２， ７５６， ７０８， ６６５， ５９１， ５４５ ｃｍ−１
【００２６】
実施例３
２−メチル−１−トシルインドール−４−酢酸エチルエステル（１ｄ）の合成
化合物（１ｂ）３．７ｇ、ｐ−クロラニル２．５ｇ、トルエン５０ｍｌの溶液を１００℃で２４時間攪拌した。冷却後、析出物を濾別し、有機層を蒸留水及び１Ｍのチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、溶媒を減圧下で留去して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を用いて精製してペースト状の目的化合物（１ｄ）３．０ｇを得た。収率は８１モル％であった。
【００２７】
元素分析値（計算値）：Ｃ ６４．７， Ｈ ５．７， Ｎ ３．８、（実測値）： Ｃ ６４．５， Ｈ ５．９， Ｎ ３．７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ７．６７ （ｄｔ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８．３， １．８ Ｈｚ）， ７．２３−７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．３， ０．８ Ｈｚ）， ６．４３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ）， ４．１２ （ｑｕａｒｔｅｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２１ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１７１．３３， １４４．８２， １３７．４６， １３７．０５， １３６．３９， １２９．９４， １２９．２３， １２６．４５， １２５．５２， １２４．３９， １２３．８８， １１３．５３， １０７．７２， ６０．８８， ３８．８４， ２１．４６，
１５．７５， １４．０４
ＩＲ（ｎｅａｔ／ＫＢｒ）：２９８１， ２９２８， １７３２， １５９８， １５７３， １４９３， １４３１， １３６７， １３０５， １２５６， １２２２， １１７０， １１５６， １０９８， １０６５， １０３１， １０１１， ９４２， ８１２， ７８２， ７６０， ７０４， ６８１， ６５２， ６３５， ５８４， ５６２， ５４４， ４９２ｃｍ−１
【００２８】
実施例４
化合物（１ｃ）３．７ｇ、ｐ−クロラニル５．０ｇ、トルエン５０ｍｌの溶液を１００℃で２４時間攪拌した。冷却後、析出物を濾別し、有機層を蒸留水及び１Ｍのチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、溶媒を減圧下で留去して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を用いて精製して目的化合物（１ｄ）２．９ｇを得た。収率は７８モル％であった。
【００２９】
実施例５
化合物（１ｂ）１１．８ｇ、１０％パラジウム炭素３．２ｇ、ジエチレングリコールジエチルエーテル６０ｍｌの懸濁液を１８０℃で２時間攪拌した。触媒を濾別した後、溶媒を減圧下で留去して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を用いて、精製して化合物（１ｄ）４．８ｇを得た。更に、得られた化合物（１ｄ）４．８ｇ、２０％水酸化ナトリウム水溶液２５ｇ、メタノール７．３ｇの溶液を８０℃で６時間攪拌した。室温に冷却後、２０％塩酸２６ｇを攪拌しながら徐々に加えた後、室温で更に３０分間攪拌した。析出物を濾過し、水洗後減圧乾燥して２−メチルインドール−４−酢酸の２．０ｇを得た。収率は８２モル％であった。
【００３０】
融点：２１０℃（分解）
元素分析値（計算値）：Ｃ ６９．８， Ｈ ５．９， Ｎ ７．４、（実測値）：Ｃ ６９．５， Ｈ ５．９，Ｎ ７．５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１５ （ｂｒ， １Ｈ）， １０．８９ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．９１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ６．７９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ６．１２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ）， ３．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１７２．９７， １３６．０３， １３５．３０， １２８．５６， １２５．２５， １１９．９６， １１９．５５， １０９．２９， ９７．８６， ３９．０３， １３．３４
【００３１】
実施例６
合成例１と同様の方法により、塩化トシルの代わりに塩化ベンゼンスルホニルを用いることにより、２−メチル−１−ベシル−４，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オン（３ａ）を合成した。この化合物（３ａ）を使用して、実施例１と同様の方法により、４−エトキシカルボニルメチリデン−２−メチル−１−ベシル−４，５，６，７−テトラヒドロインドール（３ｂ）を合成した。この化合物（３ｂ）を使用して、実施例２と同様の方法により、２−メチル−１−ベシル−４，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−酢酸エチルエステル（３ｃ）を合成した。この化合物（３ｃ）を使用して、実施例３と同様の方法により、２−メチル−１−ベシルインドール−４−酢酸エチルエステル（３ｄ）を合成し、化合物（３ｄ）の加水分解により２−メチルインドール−４−酢酸を得た。
【００３２】
実施例７
実施例６と同様の方法により、塩化トシルの代わりに塩化メタンスルホニルを用いることにより、２−メチル−１−メシル−４，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オン（４ａ）、４−エトキシカルボニルメチリデン−２−メチル−１−メシル−４，５，６，７−テトラヒドロインドール（４ｂ）、２−メチル−１−メシル−４，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−酢酸エチルエステル（４ｃ）、２−メチル−１−メシルインドール−４−酢酸エチルエステル（４ｄ）を合成し、化合物（４ｄ）の加水分解により２−メチルインドール−４−酢酸を得た。
【００３３】
【発明の効果】
本発明により、医薬中間体として有用な２−メチルインドール−４−酢酸類の経済的かつ大量生産に最適な工業的製造方法が可能となる。
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬中間体として有用な２−メチルインドール−４−酢酸類の製造に有用な中間体及びその製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来、２−メチルインドール−４−酢酸類の製造方法としては、（１）２−メチル−４−ヒドロキシインドールから出発して５段階の反応を経て製造する方法（ＷＯ０１／６６５２０）が知られているのみであった。また、類似構造を有する化合物の合成方法としては、インドール−４−酢酸類及びそれらの合成等価体である４−シアノメチルインドール類の製造方法として、（２）１−アセトアミノ−５，８−ジヒドロナフタリンを低温でオゾン分解した後、数工程を経て合成する方法（Ｂｅｒ． １９５６， ８９， ２７０等）、（３）２−メチル−３−ニトロ安息香酸より１０以上の工程を経て合成する方法（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９７９， ４４， ４００３等）、（４）４，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オンより数工程を経て合成する方法（特公平１−４５４６３号公報等）が知られていた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これらの製造方法には次のような問題点があり、改良された工業生産に適した製造方法が求められていた。製造方法（１）に関する問題点は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリメチルシリルアセチレン等の高価な反応試剤の使用、低基質濃度に起因する低生産効率である。また、製造方法（２）、（３）の本目的化合物類製造への応用上の問題点は、工程数の多さ、操作の煩雑性、工業的に実施困難なオゾン分解反応の使用、青酸カリウム等の毒物使用である。更に、製造方法（４）の本目的化合物類への応用上の問題点は、本明細書実施例中の比較例に見られるような、パラジウム炭素を触媒として使用する脱水素反応における低選択率である。
本発明の目的はかかる課題を克服し、経済的、かつ大量生産に最適な２−メチルインドール−４−酢酸類の工業的製造方法及びそれに使用可能な中間体を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の目的を達成するために鋭意検討を行った結果、テトラヒドロインドール誘導体の脱水素剤存在下における脱水素反応により非常に経済的に２−メチルインドール−４−酢酸類が得られることを見いだし、本発明に到達した。
【０００５】
本発明は、一般式Ｉで表されるテトラヒドロインドール誘導体である。
【化３】
Ｒ１は水素原子、−ＳＯ２Ｒ３基、−ＣＯＯＲ３基、−ＣＯＲ３基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３基又は−（ＣＨ２）ｎＲ３基を示し、
Ｒ２はシアノ基、カルボキシラト基、ハロホルミル基、−ＣＯ２Ｒ３基又は−ＣＯＮＲ３ ２基を示し、
ｎは１又は２を示し、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、炭素数１〜６の低級アルキル基、ビニル基、アリル基、フェニル基又はベンジル基を示し、ここで、アミノ基は低級アルキル基により置換されていてもよく、低級アルキル基はハロゲン原子又は炭素数１〜６の低級アルコキシ基により置換されていてもよく、フェニル基及びベンジル基はハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はフェネチルオキシ基により置換されていてもよい。
ここで、Ｒ１が水素原子、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、アセチル基、ベンゾイル基、４−（２−フェニルエチルオキシ）ベンゾイル基又はベンジル基であり、Ｒ２がシアノ基、カルボキシラト基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であるテトラヒドロインドール誘導体が好ましいテトラヒドロインドール誘導体として挙げられる。
【０００６】
また、本発明は、前記一般式Ｉで表されるテトラヒドロインドール誘導体を、脱水素剤存在下で脱水素反応することを特徴とする一般式ＩＩＩで表されるインドール誘導体の製造方法である。
【化４】
ここで、脱水素剤がキノン、ｏ−クロラニル、ｐ−クロラニル又は酸素が、好ましい脱水素剤として挙げられる。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の一般式Ｉで表されるテトラヒドロインドール誘導体は、新規化合物である。一般式Ｉで表されるテトラヒドロインドール誘導体は一般式ＩＩＩで表されるインドール誘導体の中間体として有用であり、一般式ＩＩＩで表されるインドール誘導体は、２−メチルインドール−４−酢酸類の中間体として有用である。
【０００８】
上記一般式Ｉ及びＩＩＩにおいて、両式のＲ１及びＲ２は対応し、同一の意味を有する。Ｒ１及びＲ２は、本発明における脱水素反応を阻害しないものであれば特に制約を受けることは無い。しかし、２−メチルインドール−４−酢酸類の中間体とする場合は、Ｒ２は容易にカルボキシル基に変換可能な基であることが好ましい。
【０００９】
Ｒ１は水素原子、−ＳＯ２Ｒ３基、−ＣＯＯＲ３基、−ＣＯＲ３基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３基又は−（ＣＨ２）ｎＯＯＲ３基を示し、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、ビニル基、アリル基、炭素数１〜６の低級アルキル基、フェニル基又はベンジル基を示し、ここで、アミノ基は低級アルキル基により置換されていてもよく、低級アルキル基はハロゲン原子又は炭素数１〜６の低級アルコキシ基により置換されていてもよく、フェニル基及びベンジル基はハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はフェネチルオキシ基により置換されていてもよい。また、ｎは１又は２を示す。
なお、低級アルキル基及び低級アルコキシ基は炭素数が１〜６、好ましくは１〜４であることがよい。
【００１０】
Ｒ１の具体例としては、水素原子、ホルミル基、アリル基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニル基（−ＳＯ２−Ｍｅ）、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、ベンゼンスルホニル基（−ＳＯ２−Ｐｈ）、ｐ−トルエンスルホニル基、メシチレンスルホニル基、ｐ−メトキシフェニルスルホニル基等のスルホニル基類、アセチル基、ジクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、４−（２−フェニルエチルオキシ）ベンゾイル基等のアシル基類、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基等のアミノカルボニル基類、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類、メトキシメチル基、エトキシメチル基、２−クロロエトキシメチル基、ｔ−ブトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、ベンジルオキシメチル基等のアルコキシメチル基類、２−クロロエチル基、（１−エトキシ）エチル基、エトキシエチル基、２−（４−ニトロフェニル）エチル基等の置換エチル基類、ベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、３，５−ジメトキシベンジル基、２−ニトロベンジル基等のベンジル基類が例示できる。
【００１１】
好ましいＲ１としては、水素原子、ホルミル基、アリル基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、アセチル基、ジクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、４−（２−フェニルエチルオキシ）ベンゾイル基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、ジエトキシメチル基、２−クロロエトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、２−クロロエチル基、２−（４−ニトロフェニル）エチル基、ベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基が例示できる。
【００１２】
Ｒ２はシアノ基、カルボキシラト基、ハロホルミル基、−ＣＯ２Ｒ３基又は−ＣＯＮＲ３ ２基を示す。
Ｒ２の具体例としては、カルボキシル基、カルボキシラト基（−ＣＯＯ‐）、シアノ基、カルバモイル基、メチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ピペリジニルカルボニル基等のアミノカルボニル基類、クロロホルミル基、ブロモホルミル基等のハロホルミル基類、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、テトラヒドロピラニルオキシカルボニル基、テトラヒドロフラニルオキシカルボニル基、メトキシエトキシメチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類が例示できる。
【００１３】
好ましいＲ２置換基としては、カルボキシル基、カルボキシラト基、シアノ基、カルバモイル基、メチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基が例示できる。
【００１４】
一般式Ｉで表されるテトラヒドロインドール誘導体を脱水素剤の存在下に脱水素して、一般式ＩＩＩで表されるインドール誘導体を製造する方法において、脱水素反応に用いる脱水素剤としては、キノン、ｏ−クロラニル、ｐ−クロラニル、テトラブロモ−１，２−ベンゾキノン、テトラブロモ−１，４−ベンゾキノン、テトラフルオロ−１，２−ベンゾキノン、テトラフルオロ−１，４−ベンゾキノン、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン等のベンゾキノン類、酸素、硫黄、セレン等の第１６グループ元素単体類及びその酸化物類が例示できる。
【００１５】
好ましい脱水素剤としては、キノン、ｏ−クロラニル、ｐ−クロラニル、テトラブロモ−１，２−ベンゾキノン、テトラブロモ−１，４−ベンゾキノン、テトラフルオロ−１，２−ベンゾキノン、テトラフルオロ−１，４−ベンゾキノン、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン、酸素が例示でき、より好ましい脱水素剤としては、キノン、ｏ−クロラニル、ｐ−クロラニル、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン、酸素が例示できる。
脱水素剤の使用量は脱水素すべき水素に対し、通常１〜１０倍当量、好ましくは１〜５倍当量であり、より好ましくは１〜２倍当量である。脱水素剤は多量使用しても特に差し支えないが、大過剰量使用しても格別の意味は無い。
【００１６】
脱水素反応は通常、一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロインドール誘導体と脱水素剤を、溶媒に溶かし加熱下で行われる。脱水素反応の反応温度はテトラヒドロインドール誘導体の種類及び反応溶媒によって異なるが、通常、０℃〜２００℃、好ましくは５０℃〜１８０℃である。
【００１７】
溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶剤類、アセトニトリル、ベンゾニトリルのようなニトリル類、ギ酸、酢酸等の有機酸類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライム、ジエチレングリコールジエチルエーテル等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、ジメチルアセトアミド、ジメチルフォルムアミド、ジメチルイミダゾリジノン、スルフォラン等の所謂非プロトン性極性溶媒類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール等のアルコール類、アニリン、トリエチルアミン、ピリジン、キノリン、イソキノリン等等のアミン類及び水を使用することができる。
【００１８】
本発明の一般式Ｉで表されるに示すテトラヒドロインドール誘導体は、公知の２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オン（特公平５−３０８２４号公報参照）より出発し、１位への置換基Ｒ１の導入及び４位への置換基＝ＣＨ−Ｒ２の導入の組合せによる一般的な方法又は実施例記載の方法により製造できる。１位への置換基Ｒ１の導入は、一般的には水素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン等の塩基類と塩化物Ｒ１−Ｃｌ又は酸無水物を作用させることにより行なうことができる（Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ． ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ； Ｗｉｌｅｙ： ＮＹ， １９９９他参照）。
【００１９】
また、４位への置換基＝ＣＨ−Ｒ２の導入は、一般的には所謂Ｗｉｔｔｉｇ反応、Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応等が利用でき、具体的には水素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン等の塩基類とＰｈ３Ｐ−ＣＨ２Ｒ２のごときホスフィン類又は（ＥｔＯ）２Ｐ（＝Ｏ）−ＣＨ２Ｒ２のごときリン酸エステル類を作用させることにより行なうことができる（特公平１−４５４６３号公報参照）。更に、このようにして４位に導入された置換基＝ＣＨ−Ｒ２は、２重結合を単結合へと還元する一般的な手法の利用により−ＣＨ２−Ｒ２置換基へと変換することができ、具体的には、ラネーニッケル、パラジウム、白金等の触媒の存在下に水素を作用させることで行うことができる（Ｌａｒｏｃｋ， Ｒ．Ｃ． Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ； Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ： ＮＹ， １９９９他参照）。
【００２０】
本発明の式Ｉで表される化合物は、式ＩＩＩで表される化合物製造の中間体として有用であるだけでなく、抗菌剤の構造中に多く見られるようなピロール環を基本骨格としてを有しており、同様の活性発現が期待される。また、本発明の式ＩＩＩで表される化合物は、インドール酢酸類製造の中間体として有用である。
【００２１】
【実施例】
合成例１
２−メチル−１−トシル−４，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オン（１ａ）の合成
６７％水素化ナトリウム３．７ｇを無水ＤＭＦ８０ｍｌに懸濁させ、２−メチル−テトラヒドロインドール−４−オン１４．９ｇを攪拌しながら徐々に加えた。添加終了後、混合物を４０℃で３０分間攪拌した。混合物を２０℃に冷却後、塩化トシル１８．６ｇを攪拌しながら徐々に加えた。添加終了後、混合物を室温で１２時間攪拌した。蒸留水を加えて３０分間撹拌し、析出した固体を濾取した後、得られた固体を蒸留水とヘキサンにて洗浄し、減圧乾燥させて目的化合物（１ａ）２７．６ｇを得た。融点は報告値と一致した。
【００２２】
実施例１
一般式（Ｉ）において、Ｒ１がトシル、Ｒ２がエトキシカルボニル、４位の結合が二重結合である化合物４−エトキシカルボニルメチン−２−メチル−１−トシル−４，５，６，７−テトラヒドロインドール（１ｂ）の合成
６７％水素化ナトリウム７．１ｇを無水ＴＨＦ１８０ｇに懸濁させ、トリエチルホスホノアセテート４５．４ｇを４０℃で攪拌しながら徐々に加えた。次に、化合物（１ａ）３０．４ｇを攪拌しながら徐々に加えた。添加終了後、混合物を７０℃で２４時間攪拌した。減圧下でＴＨＦを留去した後、蒸留水を加えて３０分間撹拌し、析出した固体を濾取した後、得られた固体を蒸留水とヘキサンにて洗浄し、減圧乾燥させて目的化合物（１ｂ）３０．８ｇを得た。
【００２３】
元素分析値（計算値）：Ｃ ６４．３， Ｈ ６．２， Ｎ ３．８、（実測値）：Ｃ ６４．０， Ｈ ６．２，Ｎ ３．７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６０ （ｄｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．７， ２．０ Ｈｚ）， ７．３１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ６．１２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ）， ５．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１６ （ｑｕａｒｔｅｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ０．５ Ｈｚ）， １．８６ （ｑｕｉｎｔｅｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， １．２８ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１７０．１５， １５３．２８， １４７．８５， １３９．９２， １３９．７９， １３５．７７， １３３．０１， １２９．２７， １２５．０８， １１２．０９， １１１．００， ６２．３０， ２８．７７， ２７．２７， ２５．９８， ２４．３９， １７．９６， １７．１４
ＩＲ（ｎｅａｔ／ＫＢｒ）：２９７９， ２９３１， １７０３， １６１６， １５４１， １４９４， １４２６， １３７２， １３３７， １３０５， １２６２， １２３９， １２２２， １１９２， １１６０， １０９４， １０５７， １０３８， １００２， ９５４， ９１６， ８５７，８１２， ７８３， ７５９， ７０９， ６７４， ６２７， ５８８， ５４３， ５０２， ４５３ ｃｍ−１
融点：１４５−１４６℃
【００２４】
実施例２
一般式Ｉにおいて、Ｒ１がトシル、Ｒ２がエトキシカルボニル、４位の結合が単結合である化合物２−メチル−１−トシル−４，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−酢酸エチルエステル（１ｃ）の合成
化合物（１ｂ）３．７ｇ、１０％パラジウム炭素１．０ｇ、エタノール５０ｍｌの懸濁液に水素ガスをバブルさせながら室温で終夜攪拌した。触媒を濾別した後、溶媒を減圧下で留去して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を用いて精製してペースト状の目的化合物（１ｃ）３．０ｇを得た。
【００２５】
元素分析値（計算値）：Ｃ ６４．０， Ｈ ６．７， Ｎ ３．７、（実測値 ）：Ｃ ６４．１， Ｈ ６．５， Ｎ ３．９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ７．５５ （ｄｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．７， ２．０ Ｈｚ）， ７．２８ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６， ０．７ Ｈｚ）， ５．７８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ）， ４．１５ （ｑｕａｒｔｅｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．０５−２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５−２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １５．２， ５．９ Ｈｚ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １５．２， ８．５ Ｈｚ）， １．９０−１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３−１．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．４５−１．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ１７２．９１， １４４．３５， １３７．５６， １３１．４０， １３０．６２， １２９．９５， １２６．２２， １２４．３１， １１１．５１， ６０．３０， ４０．４９， ３０．４７， ２８．６１， ２４．４３， ２１．４９， ２１．２８， １５．１１， １４．１４
ＩＲ（ｎｅａｔ／ＫＢｒ） ３３６０， ３１９３， ２９２５， ２８５３， １７３１， １６６０， １６３３， １５９８， １５４３， １４９５， １４４６， １４０４， １３６７， １２９４， １２７８， １２２３， １１７７， １０９４， １０６３， １０３２， ９９７， ９４０， ８１２， ７５６， ７０８， ６６５， ５９１， ５４５ ｃｍ−１
【００２６】
実施例３
２−メチル−１−トシルインドール−４−酢酸エチルエステル（１ｄ）の合成
化合物（１ｂ）３．７ｇ、ｐ−クロラニル２．５ｇ、トルエン５０ｍｌの溶液を１００℃で２４時間攪拌した。冷却後、析出物を濾別し、有機層を蒸留水及び１Ｍのチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、溶媒を減圧下で留去して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を用いて精製してペースト状の目的化合物（１ｄ）３．０ｇを得た。収率は８１モル％であった。
【００２７】
元素分析値（計算値）：Ｃ ６４．７， Ｈ ５．７， Ｎ ３．８、（実測値）： Ｃ ６４．５， Ｈ ５．９， Ｎ ３．７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ７．６７ （ｄｔ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８．３， １．８ Ｈｚ）， ７．２３−７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．３， ０．８ Ｈｚ）， ６．４３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ）， ４．１２ （ｑｕａｒｔｅｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２１ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１７１．３３， １４４．８２， １３７．４６， １３７．０５， １３６．３９， １２９．９４， １２９．２３， １２６．４５， １２５．５２， １２４．３９， １２３．８８， １１３．５３， １０７．７２， ６０．８８， ３８．８４， ２１．４６，
１５．７５， １４．０４
ＩＲ（ｎｅａｔ／ＫＢｒ）：２９８１， ２９２８， １７３２， １５９８， １５７３， １４９３， １４３１， １３６７， １３０５， １２５６， １２２２， １１７０， １１５６， １０９８， １０６５， １０３１， １０１１， ９４２， ８１２， ７８２， ７６０， ７０４， ６８１， ６５２， ６３５， ５８４， ５６２， ５４４， ４９２ｃｍ−１
【００２８】
実施例４
化合物（１ｃ）３．７ｇ、ｐ−クロラニル５．０ｇ、トルエン５０ｍｌの溶液を１００℃で２４時間攪拌した。冷却後、析出物を濾別し、有機層を蒸留水及び１Ｍのチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、溶媒を減圧下で留去して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を用いて精製して目的化合物（１ｄ）２．９ｇを得た。収率は７８モル％であった。
【００２９】
実施例５
化合物（１ｂ）１１．８ｇ、１０％パラジウム炭素３．２ｇ、ジエチレングリコールジエチルエーテル６０ｍｌの懸濁液を１８０℃で２時間攪拌した。触媒を濾別した後、溶媒を減圧下で留去して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を用いて、精製して化合物（１ｄ）４．８ｇを得た。更に、得られた化合物（１ｄ）４．８ｇ、２０％水酸化ナトリウム水溶液２５ｇ、メタノール７．３ｇの溶液を８０℃で６時間攪拌した。室温に冷却後、２０％塩酸２６ｇを攪拌しながら徐々に加えた後、室温で更に３０分間攪拌した。析出物を濾過し、水洗後減圧乾燥して２−メチルインドール−４−酢酸の２．０ｇを得た。収率は８２モル％であった。
【００３０】
融点：２１０℃（分解）
元素分析値（計算値）：Ｃ ６９．８， Ｈ ５．９， Ｎ ７．４、（実測値）：Ｃ ６９．５， Ｈ ５．９，Ｎ ７．５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１５ （ｂｒ， １Ｈ）， １０．８９ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．９１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ６．７９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ６．１２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ）， ３．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１７２．９７， １３６．０３， １３５．３０， １２８．５６， １２５．２５， １１９．９６， １１９．５５， １０９．２９， ９７．８６， ３９．０３， １３．３４
【００３１】
実施例６
合成例１と同様の方法により、塩化トシルの代わりに塩化ベンゼンスルホニルを用いることにより、２−メチル−１−ベシル−４，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オン（３ａ）を合成した。この化合物（３ａ）を使用して、実施例１と同様の方法により、４−エトキシカルボニルメチリデン−２−メチル−１−ベシル−４，５，６，７−テトラヒドロインドール（３ｂ）を合成した。この化合物（３ｂ）を使用して、実施例２と同様の方法により、２−メチル−１−ベシル−４，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−酢酸エチルエステル（３ｃ）を合成した。この化合物（３ｃ）を使用して、実施例３と同様の方法により、２−メチル−１−ベシルインドール−４−酢酸エチルエステル（３ｄ）を合成し、化合物（３ｄ）の加水分解により２−メチルインドール−４−酢酸を得た。
【００３２】
実施例７
実施例６と同様の方法により、塩化トシルの代わりに塩化メタンスルホニルを用いることにより、２−メチル−１−メシル−４，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オン（４ａ）、４−エトキシカルボニルメチリデン−２−メチル−１−メシル−４，５，６，７−テトラヒドロインドール（４ｂ）、２−メチル−１−メシル−４，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−酢酸エチルエステル（４ｃ）、２−メチル−１−メシルインドール−４−酢酸エチルエステル（４ｄ）を合成し、化合物（４ｄ）の加水分解により２−メチルインドール−４−酢酸を得た。
【００３３】
【発明の効果】
本発明により、医薬中間体として有用な２−メチルインドール−４−酢酸類の経済的かつ大量生産に最適な工業的製造方法が可能となる。
Claims (4)
- 一般式Ｉで表されるテトラヒドロインドール誘導体。
Ｒ１は水素原子、−ＳＯ２Ｒ３基、−ＣＯＯＲ３基、−ＣＯＲ３基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３基又は−（ＣＨ２）ｎＲ３基を示し、
Ｒ２はシアノ基、カルボキシラト基、ハロホルミル基、−ＣＯ２Ｒ３基又は−ＣＯＮＲ３ ２基を示し、
ｎは１又は２を示し、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、炭素数１〜６の低級アルキル基、ビニル基、アリル基、フェニル基、ベンジル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基又はテトラヒドロフラニル基を示し、ここで、アミノ基は低級アルキル基により置換されていてもよく、低級アルキル基はハロゲン原子又は炭素数１〜６の低級アルコキシ基により置換されていてもよく、フェニル基及びベンジル基はハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はフェネチルオキシ基により置換されていてもよい。 - 請求項１記載のテトラヒドロインドール誘導体を、脱水素剤存在下で脱水素反応することを特徴とする一般式ＩＩＩで表されるインドール誘導体の製造方法。
- 請求項１記載の一般式（Ｉ）において、Ｒ１が水素原子、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、アセチル基、ベンゾイル基、４−（２−フェニルエチルオキシ）ベンゾイル基又はベンジル基であり、Ｒ２がシアノ基、カルボキシラト基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であるテトラヒドロインドール誘導体。
- 脱水素剤がキノン、ｏ−クロラニル、ｐ−クロラニル又は酸素である請求項２記載のインドール誘導体の製造方法。
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-
2002
- 2002-06-11 JP JP2002170420A patent/JP2004010601A/ja active Pending
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| 社団法人日本化学会編, 第４版実験化学講座２３ 有機合成Ｖ−酸化反応−, JPN7008008969, 1991, pages 346 - 368, ISSN: 0001209718 * |
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