RU2240322C2 - Производные нафтиридина и содержащая их фармацевтическая композиция - Google Patents
Производные нафтиридина и содержащая их фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2240322C2 RU2240322C2 RU2002111005/04A RU2002111005A RU2240322C2 RU 2240322 C2 RU2240322 C2 RU 2240322C2 RU 2002111005/04 A RU2002111005/04 A RU 2002111005/04A RU 2002111005 A RU2002111005 A RU 2002111005A RU 2240322 C2 RU2240322 C2 RU 2240322C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ethyl
- methyl
- naphthyridin
- chlorophenyl
- group
- Prior art date
Links
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- -1 piperazyl Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005946 imidazo[1,2-a]pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 16
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- XYFVLSWIYKWKTC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 XYFVLSWIYKWKTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 5
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- WYYIQBNBOCWWJE-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]benzoic acid Chemical compound C=1C=CC(C(O)=O)=CC=1C=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 WYYIQBNBOCWWJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LFMYFIBXYXCNEZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-(hydroxyiminomethyl)-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC=1C(=O)N(CC)C2=NC(C=NO)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 LFMYFIBXYXCNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- CJGBBGBTTCQFIZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]ethyl]guanidine Chemical compound NC(=N)NCCC=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 CJGBBGBTTCQFIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CYFWPFNDSWGIHP-UHFFFAOYSA-N 3-[1-ethyl-7-methyl-4-(3-methylphenyl)-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(C)=C1 CYFWPFNDSWGIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QCIRWGXQZAEHPI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]propanimidamide Chemical compound NC(=N)CCC=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 QCIRWGXQZAEHPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FJHVBSMGTRLMNM-UHFFFAOYSA-N 3-[7-chloro-4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC=1C(=O)N(CC)C2=NC(Cl)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 FJHVBSMGTRLMNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HUSAOSOISRYLNG-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromophenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-[2-(2h-tetrazol-5-yl)ethyl]-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound N=1N=NNC=1CCC=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Br)=C1 HUSAOSOISRYLNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTGJVXYBRJTJTO-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-[3-(2h-tetrazol-5-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound N=1N=NNC=1CCCC=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 NTGJVXYBRJTJTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VOLBIRPEQQRZEQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-piperidin-4-yl-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound C1CNCCC1C=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 VOLBIRPEQQRZEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IEUWMTDCFRNBKW-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexyl-1-ethyl-7-methyl-3-[2-(2h-tetrazol-5-yl)ethyl]-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound N=1N=NNC=1CCC=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1CCCCC1 IEUWMTDCFRNBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 claims description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 claims description 2
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 131
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 60
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 9
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 abstract 1
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 91
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 91
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 85
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 71
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 61
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 46
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 46
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 45
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 44
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 44
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 43
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 description 39
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 25
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 101150117004 atg18 gene Proteins 0.000 description 13
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- GVXJRNCDJROYHI-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)-[2-(ethylamino)-6-methylpyridin-3-yl]methanone Chemical compound CCNC1=NC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 GVXJRNCDJROYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 10
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 7
- NXNSWCKSWXENCL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-ethoxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)CCC(O)=O NXNSWCKSWXENCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- JQGBTZYHHWHCBA-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-3-(3-hydroxypropyl)-7-methyl-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound OCCCC=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 JQGBTZYHHWHCBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 5
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- RSPFVHRFKNJCHC-UHFFFAOYSA-N (3-bromophenyl)-[2-(ethylamino)-6-methylpyridin-3-yl]methanone Chemical compound CCNC1=NC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 RSPFVHRFKNJCHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSGBWWNSXOXQGO-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)-[6-(dimethoxymethyl)-2-(ethylamino)pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CCNC1=NC(C(OC)OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 XSGBWWNSXOXQGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 4
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100020289 Xenopus laevis koza gene Proteins 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YIFDNZROVHKRKG-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)-(2,6-dichloropyridin-3-yl)methanone Chemical compound ClC1=CC=CC(C(=O)C=2C(=NC(Cl)=CC=2)Cl)=C1 YIFDNZROVHKRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229910003251 Na K Inorganic materials 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- SSHSJIIDPWAJAW-UHFFFAOYSA-N [6-chloro-2-(ethylamino)pyridin-3-yl]-(3-chlorophenyl)methanone Chemical compound CCNC1=NC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SSHSJIIDPWAJAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- XNKADYSCHAQRNF-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl-[2-(ethylamino)-6-methylpyridin-3-yl]methanone Chemical compound CCNC1=NC(C)=CC=C1C(=O)C1CCCCC1 XNKADYSCHAQRNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCNCC1 RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 3
- SZRGZFFREDCRLJ-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-6-methylpyridin-3-yl)-thiophen-2-ylmethanone Chemical compound ClC1=NC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 SZRGZFFREDCRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KCOJFJKNUZUGHX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-acetamido-1,3-thiazol-4-yl)acetic acid Chemical compound CC(=O)NC1=NC(CC(O)=O)=CS1 KCOJFJKNUZUGHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCEMJXTWSQMOBG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoethyl)-4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound NCCC=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 SCEMJXTWSQMOBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWQDGUPKCWELMU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-cyclohexyl-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1CCCCC1 GWQDGUPKCWELMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSBNXKOLRJHSHA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]propanenitrile Chemical compound N#CCCC=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 SSBNXKOLRJHSHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOKLYMQLYNMZEA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]propyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCC=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 WOKLYMQLYNMZEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIGDJBWYZUDCKV-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound NC=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 GIGDJBWYZUDCKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWZKBSFKPMVQPA-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromophenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-piperidin-4-yl-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound C1CNCCC1C=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Br)=C1 KWZKBSFKPMVQPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBRRGKIHEZUZNR-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-3-(2-hydroxyethyl)-7-methyl-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound OCCC=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 NBRRGKIHEZUZNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSOKNGPFZFCNCH-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-(3-oxobutyl)-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound CC(=O)CCC=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 FSOKNGPFZFCNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQBCVYKGFGQMX-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1C=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 FPQBCVYKGFGQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 2
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-J NADPH(4-) Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-J 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- XLUXHEZIGIDTCC-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;ethyl acetate Chemical compound CC#N.CCOC(C)=O XLUXHEZIGIDTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYGFJJKTTYZUIE-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(2-oxo-2-phenylmethoxyethyl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 YYGFJJKTTYZUIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHLYNDGJDGMLID-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-formyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1C(C(N(CC)C1=NC(C=O)=CC=C11)=O)=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 DHLYNDGJDGMLID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INGKHJJPHOQNBJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-acetamido-1,3-thiazol-4-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CSC(NC(C)=O)=N1 INGKHJJPHOQNBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRKQRCNZSDCJHL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[4-(3-bromophenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]piperidin-1-yl]acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OCC)CCC1C(C(N(CC)C1=NC(C)=CC=C11)=O)=C1C1=CC=CC(Br)=C1 VRKQRCNZSDCJHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYPOIOXSOQAJJF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]propanoate Chemical compound C12=CC=C(C)N=C2N(CC)C(=O)C(CCC(=O)OCC)=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 NYPOIOXSOQAJJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPJGAGAGRRGPFR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[4-(3-bromophenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1C(C(N(CC)C1=NC(C)=CC=C11)=O)=C1C1=CC=CC(Br)=C1 ZPJGAGAGRRGPFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZULOYOJZWKEGB-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]carbamate Chemical compound C12=CC=C(C)N=C2N(CC)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 PZULOYOJZWKEGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXFKXKIOUBGRRX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]benzoate Chemical compound C=1C=CC=C(C(=O)OC)C=1C=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 BXFKXKIOUBGRRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWHOELHTMQYVHQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-formyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]propanoate Chemical compound COC(=O)CCC=1C(=O)N(CC)C2=NC(C=O)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 SWHOELHTMQYVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- QKWSDIBWOHQOAD-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)-[2-(ethylamino)-6-methylsulfanylpyridin-3-yl]methanone Chemical compound CCNC1=NC(SC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 QKWSDIBWOHQOAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVJDFVUVYADLID-WLHGVMLRSA-N (E)-but-2-enedioic acid 4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-piperidin-4-yl-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CNCCC1C=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 OVJDFVUVYADLID-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVKZZSCKBAZKL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]ethyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(O)=O)CCN1CCC=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 RZVKZZSCKBAZKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBZRMBCLZMEYEH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-1-ium-1-carboximidamide;chloride Chemical compound Cl.NC(=N)N1C=CC=N1 RBZRMBCLZMEYEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FILKGCRCWDMBKA-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=N1 FILKGCRCWDMBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPNAWRHVQZEFHH-UHFFFAOYSA-N 2-(1-acetylpiperidin-4-yl)acetic acid Chemical compound CC(=O)N1CCC(CC(O)=O)CC1 SPNAWRHVQZEFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQQIPOUMZBPLJY-UHFFFAOYSA-N 2-(1-ethoxycarbonylpiperidin-4-yl)acetic acid Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(CC(O)=O)CC1 JQQIPOUMZBPLJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEJYRKGHNDSUGC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]ethyl]guanidine;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.NC(=N)NCCC=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 ZEJYRKGHNDSUGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZJYIQQRGKFXNL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]benzoic acid Chemical compound C=1C=CC=C(C(O)=O)C=1C=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 GZJYIQQRGKFXNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJOWMLGCLYMDCK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(3-bromophenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]piperidin-1-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CC(O)=O)CCC1C=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Br)=C1 XJOWMLGCLYMDCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromothiophene Chemical compound BrC1=CC=CS1 TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACQXHCHKMFYDPM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(Cl)=N1 ACQXHCHKMFYDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDBACXMWTZTSNM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3-(3-chlorobenzoyl)-6-formylpyridin-2-yl]-n-ethylacetamide Chemical compound ClCC(=O)N(CC)C1=NC(C=O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 WDBACXMWTZTSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPEVAHVALBCCPF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3-(3-chlorobenzoyl)-6-methylpyridin-2-yl]-n-ethylacetamide Chemical compound ClCC(=O)N(CC)C1=NC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 UPEVAHVALBCCPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKJRYVOTVRPAFN-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-1-ium-4-ylacetic acid;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)CC1=CC=NC=C1 WKJRYVOTVRPAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAVNZLVXYJDFNR-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyloxane-2,6-dione Chemical compound CC1(C)CCC(=O)OC1=O PAVNZLVXYJDFNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFRKWNMHGCTTR-UHFFFAOYSA-N 3-(1-acetyl-2h-pyridin-4-yl)-4-cyclohexyl-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound C=1CN(C(C)=O)C=CC=1C=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1CCCCC1 GNFRKWNMHGCTTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLAUTRODGPXSSD-UHFFFAOYSA-N 3-(1-acetylpiperidin-4-yl)-4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound C1CN(C(C)=O)CCC1C=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 GLAUTRODGPXSSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIWLRSWQARFVFS-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)-4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC(N)=CC=1C=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 IIWLRSWQARFVFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORPBRSFBCANGP-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminopropyl)-4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound NCCCC=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 QORPBRSFBCANGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHUJJTKAGZRTPA-UHFFFAOYSA-N 3-(4-cyclohexyl-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl)propanenitrile Chemical compound N#CCCC=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1CCCCC1 YHUJJTKAGZRTPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEPLPTIERJSGES-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxycarbonylphenyl)propanoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CCC(O)=O)C=C1 AEPLPTIERJSGES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRNPMHWFRKEFM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-bromophenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]propanenitrile Chemical compound N#CCCC=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Br)=C1 NQRNPMHWFRKEFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKYRXNESZFZGH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-(hydroxymethyl)-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC=1C(=O)N(CC)C2=NC(CO)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 YCKYRXNESZFZGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZZVHFGJUBIRRO-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC=1C(=O)N(CC)C2=NC(NC)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 AZZVHFGJUBIRRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKAMTTUUGWNIAT-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-formyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC=1C(=O)N(CC)C2=NC(C=O)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 OKAMTTUUGWNIAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPWPSGHWMRNERI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)CC=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 QPWPSGHWMRNERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUZAPQKSLVVOBF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-n,n-dimethylpropanamide Chemical compound CN(C)C(=O)CCC=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 BUZAPQKSLVVOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWWJTJZIHFXNJW-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]propanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)CCC=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 ZWWJTJZIHFXNJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIGUIEJQSWLWNP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]propyl methyl carbonate Chemical compound COC(=O)OCCCC=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 PIGUIEJQSWLWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1 SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAYJEVMCRKGLHG-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromophenyl)-1-ethyl-3-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound C=1N=C2C=CC=CN2C=1C=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Br)=C1 ZAYJEVMCRKGLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMBPRFJBICUYGJ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-2-oxo-1,8-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C(=O)N(CC)C2=NC=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 UMBPRFJBICUYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSITCOQSITSPR-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-3-(3-imidazol-1-ylpropyl)-7-methyl-1,8-naphthyridin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CN=CN1CCCC=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 QOSITCOQSITSPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUZYYRGBCWSLRK-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-3-(3-methoxypropyl)-7-methyl-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound COCCCC=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 HUZYYRGBCWSLRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZYRRAMGHTBLU-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound C=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 HDZYRRAMGHTBLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWBAJXZTIHIYET-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 UWBAJXZTIHIYET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPRAKWTWWVUEFU-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 MPRAKWTWWVUEFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHTQMNSLBNTWFD-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-(3-morpholin-4-yl-3-oxopropyl)-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound C1COCCN1C(=O)CCC=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 MHTQMNSLBNTWFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAAPRLRYSFOUBS-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-1,8-naphthyridin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCN1CCCC=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 ZAAPRLRYSFOUBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGROTCXNLVTJPZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-1,8-naphthyridin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(N2C)CCC2CC1C=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 WGROTCXNLVTJPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNKAHFMYHGORGR-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-[2-(2h-tetrazol-5-yl)ethyl]-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound N=1N=NNC=1CCC=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 QNKAHFMYHGORGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDBMFUHCEZDHBO-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound C=1C=C(C(F)(F)F)C=CC=1C=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 UDBMFUHCEZDHBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHPNRYZHOJCZHC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-piperazin-1-yl-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound C1CNCCN1C=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 QHPNRYZHOJCZHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWMQSGOOALWUEC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-pyridin-4-yl-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound C=1C=NC=CC=1C=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 HWMQSGOOALWUEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHJCCZJSSGAFBW-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-methyl-3-pyridin-4-yl-1,8-naphthyridin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=NC=CC=1C=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 BHJCCZJSSGAFBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIXFLLCUBMNCY-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-3-(2-chloropyridin-4-yl)-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound C=1C=NC(Cl)=CC=1C=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 KQIXFLLCUBMNCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFLQOVLDBRVXAG-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-3-[(2,4-dimethyl-1,3-thiazol-5-yl)methyl]-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound S1C(C)=NC(C)=C1CC=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 RFLQOVLDBRVXAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBEYEWBPCVIWPD-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2-one;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)CCC=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 KBEYEWBPCVIWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGSXURMKNVPAAR-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-3-[2-(dimethylamino)ethylamino]-1-ethyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-2-one;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)CCNC=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 GGSXURMKNVPAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBDVITONDFIYOD-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]butanamide Chemical compound NC(=O)CCCC=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 WBDVITONDFIYOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEHHAPYGVOKFK-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]butanenitrile Chemical compound N#CCCCC=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 AGEHHAPYGVOKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHGWCPKPZPHWIH-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 OHGWCPKPZPHWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJHOFUHWGDKUQR-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CC=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 SJHOFUHWGDKUQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXBVMSQDRLXPQV-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC#N YXBVMSQDRLXPQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AKHSBAVQPIRVAG-UHFFFAOYSA-N 4h-isochromene-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC(=O)CC2=C1 AKHSBAVQPIRVAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXJGWPZXNWDYBG-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chlorophenyl)-8-ethyl-6-(3-morpholin-4-yl-3-oxopropyl)-7-oxo-1,8-naphthyridine-2-carbaldehyde Chemical compound C1COCCN1C(=O)CCC=1C(=O)N(CC)C2=NC(C=O)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 AXJGWPZXNWDYBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGTZCLMLSSAXLD-UHFFFAOYSA-N 5-oxohexanoic acid Chemical compound CC(=O)CCCC(O)=O MGTZCLMLSSAXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108700013162 Bacteria MtrB Proteins 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000003638 Glucose-6-Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010086800 Glucose-6-Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150053185 P450 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012614 Q-Sepharose Substances 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- XXTPSCKVGQXLCI-UHFFFAOYSA-N [2-(ethylamino)-6-methylpyridin-3-yl]-thiophen-2-ylmethanone Chemical compound CCNC1=NC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 XXTPSCKVGQXLCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- FKCBLVCOSCZFHV-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;ethanol Chemical compound CCO.CC#N FKCBLVCOSCZFHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005305 alkyl chloride derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005275 alkylenearyl group Chemical group 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 201000005008 bacterial sepsis Diseases 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTLFENNEPHBKJD-UHFFFAOYSA-K benzyl(trimethyl)azanium;tribromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1.C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1.C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KTLFENNEPHBKJD-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 108010015046 cell aggregation factors Proteins 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZRSDQBKGDNPFLT-UHFFFAOYSA-N ethanol;oxolane Chemical compound CCO.C1CCOC1 ZRSDQBKGDNPFLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N ethanol;sodium Chemical compound [Na].CCO SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDZWKXKUXALBCS-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-(hydroxymethyl)-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1C(C(N(CC)C1=NC(CO)=CC=C11)=O)=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 QDZWKXKUXALBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHQNGLYXRFCPGZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CSC(N)=N1 SHQNGLYXRFCPGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKWWXOQFRGYAKD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=C(C)N=C2N(CC)C(=O)C(C(=O)OCC)=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 UKWWXOQFRGYAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGFDORGDYNXHFL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[[3-(3-chlorobenzoyl)-6-methylpyridin-2-yl]-ethylamino]-5-oxopentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCC(=O)N(CC)C1=NC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 QGFDORGDYNXHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N hexane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCCCCC.CC(C)OC(C)C MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N methacholine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(C)=O NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002329 methacholine Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- VRWLBMGRSLQKSU-UHFFFAOYSA-N methanol;pyridine Chemical compound OC.C1=CC=NC=C1 VRWLBMGRSLQKSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBOKYTQMEKRUPU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[7-chloro-4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]propanoate Chemical compound COC(=O)CCC=1C(=O)N(CC)C2=NC(Cl)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 MBOKYTQMEKRUPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJYSUEZSIXOJFK-UHFFFAOYSA-N methyl 5-aminopyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C=N1 LJYSUEZSIXOJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate Chemical compound CSC(N)=N SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;oxolane Chemical compound CN(C)C=O.C1CCOC1 CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHEYXRMXHORUEF-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]propyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NCCCC=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 AHEYXRMXHORUEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTGUFEQFOPJRFI-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-1,3-thiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C=1SC(NC(C)=O)=NC=1C=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 WTGUFEQFOPJRFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUCJRARGRJUOMC-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-6-methylpyridin-2-amine Chemical class CCNC1=CC=CC(C)=N1 ZUCJRARGRJUOMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UCQFSGCWHRTMGG-UHFFFAOYSA-N pyrazole-1-carboximidamide Chemical compound NC(=N)N1C=CC=N1 UCQFSGCWHRTMGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZPWMKTLKAVZWCB-UHFFFAOYSA-N sulfo carbamimidate Chemical compound NC(=N)OS(O)(=O)=O ZPWMKTLKAVZWCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- QFWVGGUCJNOVJU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-[[3-(3-chlorobenzoyl)-6-methylpyridin-2-yl]-ethylamino]-2-oxoethyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound N=1C(C)=CC=C(C(=O)C=2C=C(Cl)C=CC=2)C=1N(CC)C(=O)CN1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 QFWVGGUCJNOVJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRZIJXICVILVOY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-(3-chlorophenyl)-1-ethyl-7-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C=1C(=O)N(CC)C2=NC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 BRZIJXICVILVOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Описываются производные нафтиридина общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли формулы
где R1: -R0 или низший алкиленциклоалкил; R0: низший алкил; R2: -R0, галоген, -низший алкилен-ОН, -S-R0, -NHR0 или -CH=N-OR9, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга; R3 и R4: -H, R9: -H;
R5: циклогексил; тиенил или фенил, который может быть замещен группой, выбранной из низшего алкила и галогена;
R6: -ОН, -OR7, -COOH, -CONH2, -CON(R7)2, -O-COR7, -O-COOR7, -COR7, -NH2, -N(R7)2, -N(R7)COR7, -N(R7)SO2R7, -C(NH)NH2, -NHC(NH)NH2 или группа формулы -Y-R8;
R7: низший алкил, который может быть замещен группой -CO2R0;
R8: фенил, который может быть замещен группой, выбранной из R10, или гетероциклическая группа, выбранная из морфолинила, тетразолила, имидазолила, пиридила, пиперидила, тиазолила, пиперазила, пирролидила или имидазо[1,2-а]пиридила, которая может быть замещена группой, выбранной из R10;
R10: -галоген, -CO2Н, -NH2 или -COR0, или группа, описанная как R7; Y: связь или -CO- и X: связь или низший алкилен. Данные соединения могут быть использованы в качестве профилактических или лечебных агентов для респираторных заболеваний, связанных с ингибированием ФДЭ типа IV. 2 с. и 5 з.п. ф-лы, 6 табл.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Данное изобретение относится к производным нафтиридина, используемым в качестве лекарственного средства, в частности в качестве ингибитора фосфодиэстеразы типа IV.
Астма является респираторным заболеванием, которое вызывает хрипы и приступы при спазмах дыхательных путей. Количество пациентов постоянно увеличивается и, как предсказывают, будет увеличиваться дальше.
В настоящее время для лечения астмы в качестве бронхолитических средств в основном используются производные ксантина, такие как аминофиллин и теофиллин, и β-стимуляторы, такие как прокатерол.
Функциональный механизм этих соединений направлен на облегчение спазмов гладкой мускулатуры дыхательных путей посредством увеличения концентрации внутриклеточного циклического аденозин-3',5'-монофосфата (цАМФ) через активацию фермента аденилатциклазы, вырабатывающего внутриклеточный цАМФ, или ингибирование фермента фосфодиэстеразы (ФДЭ), гидролизующего цАМФ, в гладкой мускулатуре дыхательных путей (Internal Medicine, 69, 207-214 (1992)).
Известно, что повышенная концентрация цАМФ вызывает ингибирование спазмов гладкой мускулатуры дыхательных путей (Clin. Exp. Allergy, 22, 337-344 (1992), Drugs of the Future, 17, 799-807 (1992)), что способствует улучшению состояния больных астмой.
Однако известно, что производные ксантина вызывают системное побочное действие, такое как гипотензия и кардиотоническое действие (J. Cyclic Nucleotide and Protein Phosphorylation Res., 10, 551-564 (1985), J. Pharmacol. Exp. Ther., 257, 741-747 (1991)), и β-стимуляторы могут явиться причиной гипочувствительности и, при повышении дозы, вызвать такие побочные эффекты, как дрожание пальцев и учащенное сердцебиение.
С другой стороны, было обнаружено, что ФДЭ делится, по крайней мере, на пять различных типов от I до V, и каждый из них имеет различное распространение или функции (Pharmacol. Ther., 51, 13-33 (1991)). В частности, ФДЭ типа IV не действует на циклический гуанозин-3',5'-монофосфат (цГМФ), но осуществляет специфический гидролиз цАМФ среди нуклеотидов, и ее присутствие распознается как в гладкой мускулатуре дыхательных путей, так и в инфильтрующих клетках.
Также было описано, что ингибиторы ФДЭ типа IV демонстрируют ингибирующее действие на инфильтрацию эозинофилов за счет антигенов и факторов агрегации тромбоцитов у морских свинок (Eur. J. Pharmacol., 255, 253-256 (1994)) и ингибируют высвобождение вредных белков (базальный белок миелина (МВР), катионный белок эозинофилов (ЕСР)) из эозинофилов (Br. J. Pharmacol., 115, 39-47 (1995)). Также было описано, что они оказывают ингибирующее действие на спазмы гладкой мускулатуры посредством сокращающих веществ (гистамин, метахолин, LTD4) (Br. J. Pharmacol., 113, 1423-1431 (1994)), ингибируют вырабатывание ИЛ-4 - цитокина, который, как известно, в значительной степени участвует в астме (J. Invest., Dermatol., 100, 681-684 (1993)), оказывают ингибирующее действие на увеличение проницаемости сосудов дыхательных путей (Fundam. Clin. Pharmacol., 6, 247-249 (1992)) и оказывают ингибирующее действие на гиперчувствительность дыхательных путей (Eur. J. Pharmacol., 275, 75-82 (1995)). Таким образом, ожидается, что ингибитор ФДЭ типа IV может стать агентом для лечения астмы, имеющим меньшее количество побочных эффектов.
В качестве ингибиторов ФДЭ типа IV известно множество соединений, включая производные нафтиридина. Авторы данного изобретения ранее описали производное нафтиридина, представленное следующей формулой, в которой в положении 4 (R6) находится циклический заместитель, такой как арил, гетероарил или циклоалкил, и в положении 3 (R5) находится незамещенная или замещенная низшая алкильная группа
где R5 является атомом водорода или низшей алкильной группой и R6 является арильной группой, имеющей заместитель, гетероарильной группой, имеющей заместитель, циклоалкильной группой или адамантильной группой.
Для получения дополнительной информации см. ссылку (WO 96/06843).
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Авторы данного изобретения провели исследования с целью получения нового соединения, которое эффективно и селективно ингибировало бы ФДЭ типа IV и было бы полезным для профилактики и лечения респираторных заболеваний, таких как бронхиальная астма, при этом имело бы меньшее количество побочных эффектов, а также лекарственного средства, содержащего указанное соединение.
Авторы данного изобретения также провели обширные исследования соединений, оказывающих ингибирующее действие на ФДЭ типа IV, и в результате обнаружили, что соединение, в котором определенный заместитель (-X-R6) введен в положение 3 ранее описанного соединения (WO 96/06843), является новым соединением и оказывает сильное ингибирующее действие на ФДЭ типа IV, а также имеет превосходную пероральную абсорбируемость и метаболически стабильно. Следовательно, было обнаружено, что данное соединение крайне полезно как ингибитор ФДЭ типа IV, что и составило данное изобретение.
Соответственно, данное изобретение относится к новому производному нафтиридина, представленному следующей общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли и лекарственному препарату, содержащему указанное соединение в качестве активного ингредиента.
где R1: -R0, низший алкиленциклоалкил или циклоалкил;
R0: низший алкил;
R2, R3 и R4: -Н, -R0, галоген, низший алкилен-ОН,
- низший алкилен-SH, -низший алкилен-O-R0, -низший алкилен-3-R0,- низший алкилен-O-CO-R0, -низший алкилен-S-CO-R0, -ОН, -О-R0, -S-R0, -SO-R0, -SO2-R0, -NH2, -NHR0, -NR , -циклоалкил, -CO-R0 или -CH=N-OR9, причем они могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга;
R9: -Н, -R0 или -низший алкилен-арил;
R5: циклоалкил, который может быть замещен группой, выбранной из R10, циклоалкенил, который может быть замещен группой, выбранной из R10, гетероциклическая группа, которая может быть замещена группой, выбранной из R10, или фенил, который может быть замещен группой, выбранной из R10;
R6: -ОН, -OR7, -COOH, -COOR7, -CONH2, -CONHR7, -CON(R7)2,
-O-COR7, -O-COOR7, -CHO, -COR7, -NH2, -NHR7, -N(R7)2, -NHCOR7,
-N(R7)COR7, -NHSO2R7, -N(R7)SO2R7, -CN, -NHCOOR7, -N(R7)COOR7,
-C(NH)NH2, -NHC(NH)NH2 или -N(R7)С(NH)NH2, или группа формулы
-Y-R8;
R7: низший алкил, который может быть замещен группой, выбранной из группы, включающей -ОН, -фенил, -галоген, -OR0, -CO2H, -CO2R0, -NH2, -NHR0, -NR , -NO2, -CN и -COR0;
R8: циклоалкил, который может быть замещен группой, выбранной из R10, арил, который может быть замещен группой, выбранной из R10, или гетероциклическая группа, которая может быть замещена группой, выбранной из R10;
R10: -ОН, -фенил, -галоген, -OR0, -СО2Н, -CO2R0, -NH2,
-NHR0, -NR , -NО2, -CN или -COR0, или группа, описанная в R7;
Y: связь, -О-, -COO-, -CONH-, -CON(R7)-, -O-СО-, -O-СОО-, -СО-, -NH-, -N(R7)-, -NHCO-, -N(R7)CO-, -NHCOO-, -N(R7)COO-, -NHSO2- или -N(R7)SO2-, и
X: связь или низший алкилен, или низший алкенилен (далее принимаются те же значения).
Также, в соответствии с данным изобретением, представлено лекарственное средство, в частности ингибитор ФДЭ типа IV, которое содержит производное нафтиридина или его соль.
Далее данное изобретение описывается более подробно.
В контексте данного описания термин "низший" означает прямую или разветвленную углеводородную цепь, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры "низшего алкила" включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил и подобные. Предпочтительным являются алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, и особенно предпочтительным является метил или этил. Термин "низший алкилен" означает двухвалентную группу, образованную удалением любого из атомов водорода из описанного выше "низшего алкила", и предпочтительным является алкилен, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, особенно предпочтительным является метилен, этилен или пропилен. "Низший алкенилен" означает группу, имеющую одну или более двойных связей в любом положении "низшего алкилена", имеющего два или более атомов углерода, и предпочтительно является алкениленом, имеющим от 2 до 4 атомов углерода.
"Циклоалкил" предпочтительно является циклоалкилом, имеющим от 3 до 8 атомов углерода, в частности предпочтительно циклопропилом или циклогексилом. "Циклоалкенил" предпочтительно является циалоалкенилом, имеющим от 5 до 8 атомов углерода, особенно предпочтительно циклогексенилом. Термин "арил" означает ароматическую углеводородную группу, имеющую от 6 до 14 атомов углерода, предпочтительно фенил. "Гетероциклическая группа" представляет собой моноциклическую - трициклическую гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом азота, атом кислорода и атом серы, которая может образовывать мостиковое кольцо или сконденсированное кольцо с бензольным кольцом. Такой гетероцикл предпочтительно является пяти - семичленной насыщенной или ненасыщенной моноциклической гетероциклической группой, особенно предпочтительно пиридином, пиперидином, морфолином, тиофеном, тиазолом, имидазолом, тетразолом, пиразином или пиперазином.
Термин "галоген" означает F, Cl, Вr или I.
Фраза "который может быть замещен" означает "незамещенный" или "имеющий от 1 до 5 заместителей, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга".
Заместитель в "циклоалкиле, который может быть замещен", "циклоалкениле, который может быть замещен", "гетероциклической группе, которая мажет быть замещена", "фениле, который может быть замещен" и "ариле, который может быть замещен", специально не ограничен до тех пор, пока он может быть использован как заместитель в кольцах указанных соединений, которые могут быть использованы для получения лекарственных средств, в частности ингибитора ФДЭ типа IV, но предпочтительно он является -ОН, -фенилом, -галогеном, -OR0, -CO2H, -CO2R0, -NH2, -NHR0, -NR , -NO2, -CN или -COR0 или низшим алкилом, который может быть замещен группой, выбранной из этих групп.
Группа X-R6 в положении 3 нафтиридина предпочтительно является группой более гидрофильной, чем алкильная группа, имеющая такое же количество атомов углерода. Например, Х предпочтительно является связью или низшим алкиленом и R6 предпочтительно является -ОН, -СООН, -COOR7, -O-COR7, -NH2, -NHR7, -N(R7)2, -C(NH)NH2, -NHC(NH)NH2 или -N(R7)С(NH)NH2 или группой, представленной формулой -Y-R8. R8 предпочтительно является арилом или гетероциклической группой. Эти группы могут быть замещены группой, выбранной из группы, включающей -ОН, -фенил, -галоген, -OR0, -CO2H, -CO2R0, -NH2, -NHR0, -NR , -NO2, -CN и -COR0.
Группа R5 в положении 4 нафтиридина предпочтительно является циклоалкилом, фенилом, который может быть замещен в положении 3, или подобными. Заместитель предпочтительно является галогеном, низшим алкилом или подобными. Группы R3 и R4 в положениях 5 и 6 нафтиридина каждая предпочтительно является низшим алкилом или атомом водорода, более предпочтительно атомом водорода. Группа R2 в положении 7 нафтиридина предпочтительно является низшим алкилом, галогеном, низшим алкилен-ОН или группой, представленной формулой -CH=N-OH.
Среди соединений в соответствии с данным изобретением особенно предпочтительными являются следующие соединения:
3-(2-амидиноэтил)-4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он,
4-(3-хлорфенил)-1-этил-3-(2-гуанидиноэтил)-7-метил-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он,
4-циклогексил-1-этил-7-метил-3-[2-(1Н-тетразол-5-ил)этил]-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он,
4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-3-[3-(1Н-тетразол-5-ил)пропил]-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он,
4-(3-бромфенил)-1-этил-7-метил-3-[2-(1Н-тетразол-5-ил)этил]-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он,
3-[4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]пропановая кислота,
3-(4-циклогексил-1-этил-7-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]пропановая кислота,
3-[4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]бензойная кислота,
3-[4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-(гидроксииминометил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]пропановая кислота,
3-[7-хлор-4-(3-хлорфенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]пропановая кислота,
3-[1-этил-7-метил-4-(3-метилфенил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]пропановая кислота,
4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-3-(пиперидин-4-ил)-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он и
1-{2-[4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]этил}пиперидин-4-карбоновая кислота и их соли.
В зависимости от видов заместителей соединения в соответствии с данным изобретением могут существовать в виде геометрических изомеров и таутомеров, их выделенные формы и смеси включены в объем данного изобретения.
Также соединения в соответствии с данным изобретением в некоторых случаях могут иметь асимметричные атомы углерода и на основе этих атомов могут существовать (R)- и (S)-формы оптических изомеров. Данное изобретение включает все такие оптические изомеры в смешанной и разделенной форме.
В соединения в соответствии с данным изобретением также включены фармакологически приемлемые пролекарства. Фармакологически приемлемые пролекарства представляют собой соединения, имеющие группы, которые могут быть превращены в определенные группы в соответствии с данным изобретением, такие как NН2, ОН и СО2Н, при растворении или при определенных физиологических условиях. Примеры групп, которые могут образовывать пролекарства, включают те, которые описаны в "Prog. Med.", 5, 2157-2161 (1985) и "Pharmaceutical Research and Development" (Hirokawa Publishing Co., 1990), том 7, Drug Design, 163-198.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут образовывать кислотно-аддитивные соли или, в зависимости от видов заместителей, соли с основаниями. Такие соли являются фармацевтически приемлемыми солями, и их иллюстративные примеры включают кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота, и органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота, соли с неорганическими основаниями, как, например, соли с натрием, калием, магнием, кальцием и алюминием, и органическими основаниями, такими как метиламин, этиламин, этаноламин, лизин и орнитин, и аммониевые соли.
Кроме того, данное изобретение также включает различные гидраты, сольваты и полиморфные вещества соединения (I) в соответствии с данным изобретением и их соли.
Способ получения
Соединение в соответствии с данным изобретением и его фармацевтически приемлемые соли могут быть получены различными известными методами синтеза с учетом свойств соединения, основанных на базовой (основной) структуре соединения или видах заместителей. В этом случае, в зависимости от вида функциональной группы, иногда бывает эффективна, с производственной точки зрения, замена функциональной группы в исходном соединении или на промежуточной стадии на подходящую защитную группу, а именно группу, которая может быть легко превращена в функциональную группу. Затем целевое соединение может быть получено удалением защитной группы, как того требует каждый конкретный случай. Примерами таких функциональных групп могут быть гидроксильная и карбоксильная группы, а указанными защитными группами, которые необязательно используют в зависимости от условий реакции, могут быть защитные группы описанные, например, в "Protective Groups in Organic Synthesis" (2-е изд.), изданной Green и Wuts.
(1) Первый способ получения
где L1 является уходящей группой (это же значение применяется и далее).
В данном способе получения соединения (Iа) в соответствии с данным изобретением получают взаимодействием производного аминопиридина (II) с ацилирующим агентом, представленным обшей формулой (III), с получением производного амида (IV) и затем непосредственно реакцией замыкания кольца.
Предпочтительные примеры уходящей группы, представленной L1, включают атомы галогена, ацилокси, карбонаты, такие как алкилоксикарбонилокси, и остатки органической сульфокислоты, такие как метансульфонилокси и п-толуолсульфонилокси. Также, через объединение заместителя на XR6 с L1, соединение общей формулы (III) может образовывать внутримолекулярный или межмолекулярный ангидрид кислоты (например, глутаровый ангидрид).
Реакцию проводят в органическом растворителе, инертном к реакции, выбранном из галогенированных углеводородов, таких как дихлорметан, дихлорэтан и хлороформ; ароматических углеводородов, таких как бензол, толуол и ксилол; простых эфиров, таких как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; N,N-диметилформамида (ДМФА) или без растворителя, при температуре от охлаждения до нагревания. При проведении реакции производное аминопиридина (II) и ацилирующий агент (III) могут быть использованы в эквивалентных количествах или одно из них может быть использовано в избытке, и иногда, для более гладкого прохождения реакции, полезно проводить реакцию в присутствии органического основания (предпочтительно, триэтиламина, пиридина или 4-(N,N-диметиламино)пиридина), неорганического основания (предпочтительно, гидроксида натрия или карбоната калия) или металлического основания (предпочтительно, гидрида натрия, метилата натрия или трет-бутилата калия).
В данном способе получения выделение производного амида (IV) и реакция замыкания кольца могут быть проведены постадийно. В этом случае, учитывая растворитель, температуру, основание и т.д., указанные выше условия могут применяться в каждой реакции.
(2) Второй способ получения
В данном способе получения соединение (Id) в соответствии с данным изобретением, имеющее аминогруппу, получают из соединения (Ib) в соответствии с данным изобретением, имеющего карбоксильную группу. Соединение карбамата (Ic), получаемое в качестве промежуточного соединения, также является соединением в соответствии с данным изобретением.
Соединение (Ic) в соответствии с данным изобретением может быть получено взаимодействием соединения изоцианата, которое получают перегруппировкой Курциуса кислотного азида, полученного взаимодействием реакционноспособного производного карбоксильной группы, полученной из соединения (Ib), такого как ангидрид кислоты, с солью азида, такой как азид натрия, или методом взаимодействия с дифенилфосфорилазидом (ДФФА), или которое получают перегруппировкой Хоффмана первичного амида, полученного из соединения (Ib) обычной реакцией амидирования, с соединением спирта.
Реакцию проводят в органическом растворителе, инертном к реакции, выбранном из галогенированных углеводородов, ароматических углеводородов, простых эфиров и ДМФА, или без растворителя, при температуре от охлаждения до нагревания. При проведении реакции соединение спирта может быть использовано в эквивалентном количестве или в избытке по отношению к соединению (Ib).
Соединение (Id) в соответствии с данным изобретением получают, удаляя из соединения (Iс) в соответствии с данным изобретением защитную группу аминогруппы карбаматного типа, описано в указанной ранее "Protective Groups in Organic Synthesis" (2-е изд.). Данная реакция может проводиться последовательно, без выделения соединения (Iс), следуя указанной выше реакции.
(3) Третий способ получения
Соединение, имеющее карбоксильную группу на R8 соединения (I), может быть получено гидролизом трифторметильной группы на R8.
Реакцию проводят в органическом растворителе, инертном к реакции, выбранном из галогенированных углеводородов, ароматических углеводородов, простых эфиров и ДМФА, или без растворителя, в присутствии кислоты (хлористоводородной кислоты, серной кислоты или подобных) или основания (гидроксида натрия, метилата натрия или подобных) при температуре от охлаждения до нагревания.
(4) Четвертый способ получения
В данном способе получения соединения (If), (Ig) и (Ih) в соответствии с данным изобретением получают из соединения (Ie) в соответствии с данным изобретением по указанному выше пути синтеза.
Соединение (If) в соответствии с данным изобретением может быть получено дегидратацией соединения (Ie) в соответствии с данным изобретением. Может быть использован обычный метод дегидратации, такой как описан, например, в "JIKKEN KAGAKU KOZA" (4-е изд.), изданном Химическим обществом Японии, том 20, (1992) (Maruzen).
Соединение (Ig) в соответствии с данным изобретением может быть получено взаимодействием соединения (If) в соответствии с данным изобретением с солью азида, такой как азид натрия. Реакцию проводят в органическом растворителе, инертном к реакции, выбранном из галогенированных углеводородов, ароматических углеводородов, простых эфиров, спиртов, таких как метанол и этанол, ДМФА и воды, или без растворителя при температуре от охлаждения до нагревания.
При проведении реакции соль азида может быть использована в эквивалентном количестве или в избытке по отношению к соединению (If), и в некоторых случаях для более гладкого проведения реакции полезно проводить реакцию в присутствии кислоты (уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, гидрохлорида триэтиламина, хлористоводородной кислоты, хлорида алюминия или подобных) или основания (пиридина, триэтиламина, гидроксида натрия, гидроксида калия, метилата натрия, трет-бутилата калия или подобных).
Соединение (Ih) в соответствии с данным изобретением может быть получено взаимодействием соединения (If) в соответствии с данным изобретением с аммиаком, аммониевой солью, такой как хлорид аммония, или амидом металла, таким как амид натрия. Также оно может быть получено взаимодействием имидоилхлорида, полученного взаимодействием соединения (If) с хлороводородом, с аммониевой солью, такой как хлорид аммония. Реакцию проводят в органическом растворителе, инертном к реакции, выбранном из галогенированных углеводородов, ароматических углеводородов, простых эфиров, спиртов, ДМФА и воды, или без растворителя при температуре от охлаждения до нагревания и при давлении от обычного до повышенного. При проведении реакции аминирующий агент может быть использован в эквивалентном количестве или в избытке по отношению к соединению (If).
(5) Пятый способ получения
В данном способе получают соединение (Ii) из соединения (Id) в соответствии с данным изобретением реакцией получения гуанидина.
Примеры гуанидинобразующих агентов, используемых в данной реакции, включают цианамид, амидиносульфат, 1-амидинопиразол и S-метилизотиомочевину. Реакцию проводят в органическом растворителе, инертном к реакции, выбранном из галогенированных углеводородов, ароматических углеводородов, простых эфиров, спиртов, ДМФА и воды, или без растворителя при температуре от охлаждения до нагревания. При проведении реакции гуанидинобразующий агент может быть использован в эквивалентном количестве или в избытке по отношению к соединению (Id), и в некоторых случаях, для более гладкого проведения реакции, полезно проводить реакцию в присутствии кислоты (уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты или подобных) или основания (пиридина, диметиламинопиридина, триэтиламина, гидроксида натрия, гидроксида калия, метилата натрия, трет-бутилата калия или подобных).
(6) Шестой способ получения
где Ra и Rb могут быть одинаковыми или различными и каждый является Н или группой, представленной R7 или R8 (те же значения применяются ниже).
В данном способе получения производное тиазола (Ik) получают из соединения (Ij) в соответствии с данным изобретением.
Целевое соединение может быть получено взаимодействием с тиоамидом (V) соединения брома, которое получают взаимодействием соединения (Ij) с бромирующим агентом, таким как бром, N-бромсукцинимид или бензилтриметиламмонийтрибромид, после выделения или без выделения. Реакцию проводят в органическом растворителе, инертном к реакции, выбранном из галогенированных углеводородов, ароматических углеводородов, простых эфиров, спиртов, уксусной кислоты, ДМФА и воды, или без растворителя при температуре от охлаждения до нагревания. При проведении реакции соединение (Ij) и бромирующий агент или соединение брома и тиоамид (V) могут быть использованы в эквивалентных количествах или один из них может быть использован в избытке, и в некоторых случаях, для более гладкого проведения реакции, полезно проводить реакцию в присутствии кислоты или основания.
(7) Седьмой способ получения
В данном способе получения атом хлора вводят в пиридиновое кольцо соединения (II) по настоящему изобретению.
Целевое соединение может быть получено взаимодействием соединения оксида пиридина, полученного взаимодействием соединения (Il) с окисляющим агентом, таким как м-хлорпербензойная кислота, перуксусная кислота или перекись водорода, с хлорирующим агентом, таким как оксихлорид фосфора, пентахлорид фосфора или тионилхлорид, после выделения или без выделения. Реакцию проводят в органическом растворителе, инертном к реакции, выбранном из галогенированных углеводородов, ароматических углеводородов, простых эфиров, спиртов, уксусной кислоты, ДМФА и воды, или без растворителя при температуре от охлаждения до нагревания. При проведении реакции соединение (Il) и окисляющий агент или соединение оксида пиридина и хлорирующий агент могут быть использованы в эквивалентных количествах или один из них может быть использован в избытке, и в некоторых случаях, для более гладкого проведения реакции, полезно проводить реакцию в присутствии кислоты или основания.
Атом хлора может быть превращен в различные заместители проведением обычного замещения в соединении (Im) по изобретению, полученном согласно данному способу получения, как описано в публикации WO 97/19078 и т.д.
(8) Синтез исходных материалов
где L2 является уходящей группой, такой же как L1, и М является Н или солью металла (те же значения применяются ниже).
Исходное соединение (II), в котором заместитель R2 и пиридиновое кольцо объединены со связью углерод-углерод, и исходное соединение (VI), имеющее уходящие группы в положении 2 и в положении 6 пиридинового кольца, могут быть синтезированы методом, описанным на страницах 19-21 публикации WO 97/19078.
Исходное соединение (II), в котором заместитель R2 и пиридиновое кольцо не объединены со связью углерод-углерод, может быть синтезировано проведением реакции замещения исходного соединения (VI) с соединением амина (VII), имеющим R1-группу, и нуклеофильным реагентом R2M (VIII) последовательно. Порядок проведения замещения подходит для заместителей R1NH и R2 и уходящих групп (L1 и L2). Реакцию проводят в органическом растворителе, инертном к реакции, выбранном из воды, ароматических углеводородов, простых эфиров и ДМФА, или без растворителя при температуре от охлаждения до нагревания. В некоторых случаях, для более гладкого проведения реакции, полезно проводить реакцию в присутствии органического основания, неорганического основания (предпочтительно, гидроксида натрия или карбоната калия) или основания металла.
Соединение в соответствии с данным изобретением, полученное каждым из представленных выше способов, может быть далее превращено в различные соединения в соответствии с данным изобретением, посредством реакций амидирования, сульфонамидирования, этерификации, гидролиза, алкилирования, восстановления сложного эфира или нуклеофильного замещения. Амидирование, сульфонамидирование и этерификация может проводиться согласно методам, описанным в "JIKKEN KAGAKU KOZA" (4-е издание), изданном Химическим обществом Японии, том 22 (1992) (Maruzen), гидролиз может проводиться согласно методу, описанному в параграфе, посвященном снятию защиты карбоксильной группы, в указанном выше "Protective Groups in Organic Synthesis" (2-е издание), алкилирование может проводиться согласно методу, описанному в "JIKKEN KAGAKU KOZA" (4-е издание), изданном Химическим обществом Японии, том 20 (1992) (Maruzen), и восстановление сложного эфира может проводиться согласно методу, описанному, например, в "JIKKEN KAGAKU KOZA" (4-е издание), изданном Химическим обществом Японии, том 20 (1992) (Maruzen). Нуклеофильное замещение может осуществляться взаимодействием соединения, имеющего алкильную группу, замещенную ОН, с тионилхлоридом или подобными соединениями с получением производного алкилхлорида, или с метансульфонилхлоридом или п-толуолсульфонилхлоридом с получением сложного эфира органического сульфоната, с последующим взаимодействием с нуклеофилом. Альтернативно указанное замещение может быть достигнуто проведением реакции Мицунобу. Реакцию проводят в органическом растворителе, инертном к реакции, выбранном из галогенированных углеводородов, ароматических углеводородов, простых эфиров и ДМФА, или без растворителя при температуре от охлаждения до нагревания. В некоторых случаях для более гладкого проведения реакции полезно проводить реакцию в присутствии основания.
Продукт реакции, полученный в каждом из указанных выше способов получения, выделяют и очищают в виде свободного соединения, соли или различных сольвагов, таких как гидрат. Соль может быть получена проведением обычных реакций получения соли.
Выделение и очистка проводятся с помощью обычно используемых химических методов, таких как экстракция, концентрирование, упаривание, кристаллизация, фильтрация, перекристаллизация и различные виды хроматографии.
Различные изомеры могут быть выделены обычным методом, используя различие физико-химических свойств соответствующих изомеров. Например, оптические изомеры могут быть разделены обычным методом оптического разделения, таким как фракционная кристаллизация или хроматография. Также оптический изомер может быть получен из подходящего оптически активного исходного соединения.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
Что касается ингибирования ФДЭ, в настоящее время известно, по крайней мере, пять типов от I до V, и соединение в соответствии с данным изобретением оказывает особенно превосходное действие в отношении ингибирования ФДЭ типа IV и, следовательно, может быть использовано в качестве агента для профилактики и/или лечения респираторных заболеваний (например, бронхиальной астмы (включая неинфекционно-аллергическую бронхиальную астму), хронического бронхита, легочных заболеваний и респираторного дистресс-синдрома у взрослых (РДСВ)), в которых участвует ФДЭ типа IV. В частности, соединение в соответствии с данным изобретением может рассматриваться как агент для профилактики и/или лечения бронхиальной астмы.
Кроме того, соединение в соответствии с данным изобретением также может быть использовано в качестве агента для профилактики и/или лечения других заболеваний, в которых известно участие ФДЭ типа IV, таких как заболевания, в которые вовлечены цитокин (ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО (фактор некроза опухоли)) или подобные (например, ревматоидный артрит, язвенный колит, болезнь Крона, сепсис, септический шок, эндотоксический шок, грамотрицательный бактериальный сепсис, синдром токсического шока, нефрит, гепатит, инфекции (бактериальные и вирусные) и недостаточность кровообращения (сердечная недостаточность, атеросклероз, инфаркт миокарда, удар и подобные)). Также, так как соединение в соответствии с данным изобретением хорошо метаболизируется ферментом Р450, метаболизирующим лекарственные средства, находящимся в микросоме печени, и имеет хорошую пероральную абсорбируемость и продолжительность действия, оно может быть использовано в качестве лекарственного средства длительного действия, имеющего хороший фармакокинетический профиль.
Доступность соединения в соответствии с данным изобретением подтверждена следующими тестами.
Экспериментальный пример 1. Ингибирующее действие на ФДЭ типа IV.
1) Раствор, содержащий ФДЭ типа IV, выделяют из мышечной ткани желудочка сердца крысы следующим образом. Сердце, вырезанное у самца крысы Wistar под анестезией эфиром, промывают физиологическим раствором и затем отделяют желудочек. Отделенный желудочек тонко нарезают ножницами и суспендируют в буфере А (20 мМ Бис-Трис, 50 мМ ацетата натрия, 2 мМ ЭДТК, 5 мМ 2-меркаптоэтанола, 2 мМ бензамидена, 0,05 мМ фенилметилсульфонилфторида, рН 6,5), содержащего 1% PROTEASE INHIBITOR COCKTAIL For Mammalian Cell Extracts (Sigraa). Затем клетки разрушают, используя Polytron, и подвергают ультрацентрифугированию (100000 G, 60 минут, 4°С) с получением растворимой фракции.
2) Полученную растворимую фракцию вносят в колонку (2,6×10 см) с Q-сефарозой, уравновешенную буфером А. Затем колонку промывают 1200 мл буфера А для удаления неприсоединенного белка. Белок, присоединенный к колонке, элюируют 750 мл буфера А, содержащего линейный градиент раствора ацетата натрия от 0,05 до 1,00 М, и разделяют на 110 пробирок, содержащих по 7 мл фракции. Исследуют действие ФДЭ, направленное на метаболизацию цАМФ, в каждой фракции, полученной в присутствии или в отсутствие цГМФ и кальция/кальмодулина. Каждую фракцию, которая демонстрирует цАМФ-метаболизирующее действие и подвержена влиянию присутствия цГМФ или кальция/кальмодулина на цАМФ-метаболизирующее действие, используют в качестве исходного раствора для проверки ингибирующего действия в отношении ФДЭ типа IV.
3) Каждое тестируемое соединение в предварительно установленной концентрации подвергают 10-минутному взаимодействию при температуре 30°С в реакционной смеси, содержащей 40 мМ Трис-НСl (рН 8,0), 5 мМ хлорида магния, 4 мМ 2-меркаптоэтанола, 1 мкМ цАМФ, 1 мкКи/мл [3Н]цАМФ и исходный раствор ФДЭ типа IV. Реакцию останавливают добавлением 1/2 объема 20 мг/мл суспензии SPA-шариков силиката иттрия, покрытых полилизином (Amersham), содержащей 18 мМ сульфата цинка и 5 мкМ 3-изобутил-1-метилксантина (ИБМК), к реакционному раствору и измеряют радиоактивность.
Концентрацию тестируемого соединения при ингибировании 50% метаболической активности ФДЭ типа IV определяют как IС50 и рассчитывают для каждого соединения.
С помощью указанного выше теста и метода, описанного в WO 97/19078, таким же образом измеряют ингибирующее действие на ФДЭ типов I, II, III и V.
В результате проведения указанного выше тестирования ингибирующего действия было подтверждено, что соединения примеров 2, 7, 16, 21, 28, 38, 39, 40, 41, 43, 47, 58, 65, 66, 67 и 68 имеют IC50 11 нМ или менее для ФДЭ типа IV, включая соединения, имеющие мощное действие при 0,002 нМ.
Экспериментальный пример 2. Тестирование метаболизма лекарственного средства in vitro с использованием микросомы печени.
1) Суспензию микросомы печени человека и крысы (микросома человека: Xenotech, микросома крысы: Charles River) разбавляют 100 мМ Na-K фосфатным буфером (рН 7,4) до концентрации белка 0,5 мг/мл. К порции 100 мкл полученной суспензии добавляют 2 мкл раствора тестируемого соединения (10 мкг/мл раствор в ацетонитриле), 500 мкл 200 мМ Na-K фосфатного буфера (рН 7,4), 50 мкл 1 мМ ЭДТК-NaOH (рН 7,4) и 200 мкл очищенной воды, получая раствор субстрата (концентрация в реакционном растворе: микросома печени (в качестве белковой составляющей) 0,05 мг/мл, тестируемое соединение 20 нг/мл, 100 мМ Na-K фосфатного буфера, 0,1 мМ ЭДТК-NaOH).
2) Рабочую среду восстановленного НДДФ получают смешиванием 42 мг НАДФ, 5 мл 100 мМ глюкоза-6-фосфатазы (Г6Ф) и 5 мл 100 мМ MgCl2 и добавлением 57 мкл Г6Ф-дегидрогеназы (около 1750 Ед/5 мг/мл) к смеси. Полученную смесь нагревают при температуре 37°С в течение 5 минут и затем охлаждают на льду до использования.
3) 900 мкл порцию раствора субстрата предварительно инкубируют при температуре 37°С в течение 5 минут и затем к ней добавляют 100 мкл рабочей системы восстановленного НАДФ с последующим проведением реакции при температуре 37°С в течение 10, 20 и 30 минут. После прерывания реакции добавлением 2 мл этилацетата всю смесь охлаждают на льду.
Контрольный образец готовят добавлением 100 мкл рабочей системы восстановленного НАДФ после добавления 2 мл этилацетата (время протекания реакции 0 минут).
4) В реакционный раствор добавляют 100 мкл внутреннего стандарта, имеющего предварительно определенную концентрацию (раствор ацетонитрила), 1 мл 0,5 М фосфорной кислоты и 2 мл этилацетата с последующим встряхиванием в течение 10 минут. Через 10 минут центрифугирования при 2500 об/мин слой этилацетата отделяют и выпаривают досуха, а остаток растворяют в 100 мкл растворителя ВЭЖХ с подвижной фазой. Тестируемое соединение элюируют примерно через 12 минут, а внутренний стандарт примерно через 16 минут при следующих условиях. Условия ВЭЖХ с подвижной фазой: ацетонитрил/20 мМ ацетат аммония=2:3 (об./об.), колонка: Discovery RP Amide С16, 4,6×35 мм (SUPELCO), скорость потока 0,8 мл/мин, определение: УФ 286 нм).
5) Рассчитывают отношение (остаточное отношение) высоты пика через 10, 20 или 30 минут реакции к высоте пика каждого тестируемого соединения в контрольной группе (отношение высоты пика к внутреннему стандарту).
В результате проведения указанного выше теста подтвердилось, что соединения примеров 2, 21, 28, 41, 43, 47, 65 и 67 хорошо метаболизируются ферментом Р450, метаболизирующим лекарственные средства, присутствующим в микросоме печени.
Экспериментальный пример 3. Оценка пероральной абсорбируемости и фармакокинетического профиля с использованием ингибирующего действия ФДЭ типа IV в качестве показателя.
Данное исследование проводят для оценки пероральной абсорбируемости и фармакокинетических профилей соединений, ингибирующих ФДЭ типа IV в соответствии с данным изобретением.
1) Каждое тестируемое соединение, суспендированное в очищенной воде, содержащей 0,5% метилцеллюлозы, перорально вводят семинедельным самцам крыс Fisher в дозе 3 мг/кг. В контрольной группе тем же образом вводят растворитель (0,5% метилцеллюлозу в очищенной воде, 3 мл/кг). После перорального введения периодически отбирают образцы крови в присутствии гепарина из хвостовой вены под эфирной анестезией и готовят плазму обычным методом.
2) Плазму, полученную от каждой крысы, которой вводили тестируемое соединение или растворитель, добавляют к измерительной системе ФДЭ типа IV, описанной выше в экспериментальном примере 1, таким образом, чтобы конечная концентрация составляла 0,1%, и измеряют ингибирующее действие в отношении ФДЭ типа IV.
В результате данного теста было обнаружено, что соединения примеров 2, 21, 28, 41, 43, 47, 65 и 67 имеют хорошую пероральную абсорбируемость и метаболическую стабильность по сравнению с соединением сравнения (соединение сравнения: 4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-2-оксо- 1,2-дигидро-1,8-нафтиридин).
Экспериментальный пример 4. Ингибирование антиген-индуцированной инфильтрации эозинофилов в дыхательные пути.
В экспериментах по ингибированию антиген-индуцированной инфильтрации эозинофилов в дыхательные пути in vivo, которые служат показателем активности соединений против астмы, использовали модифицированную методику, описанную в работе J.Pharmacol.Exp.Ther., 2000 Dec; 295(3): 1149-55.
У сенсибилизированных самок крыс BN вызывали воспаление дыхательных путей посредством ингаляции 1% аэрозоля альбумина в течение 20 мин. Каждое соединение (в дозе 3 мг/кг) вводили перорально за 1 ч перед началом ингаляции антигена. В качестве нормальной контрольной группы использовали группу особей, подвергшихся ингаляции физиологическим раствором. Величину ингибирования инфильтрации эозинофилов в дыхательные пути для контрольной группы и нормальной контрольной группы принимали за 0 и 100% соответственно и посредством этого оценивали активность испытываемых соединений в качестве ингибиторов.
Полученные результаты для некоторых соединений по изобретению, показывающие их применимость для лечения астмы, приведены ниже.
Соединение по примеру № Ингибирование инфильтрации
эозинофилов (%)
2 90
28 72
43 62
47 85
65 77
67 80
На основе результатов экспериментальных примеров 1-4 можно сказать, что соединения в соответствии с данным изобретением обладают ингибируюшим действием в отношении ФДЭ типа IV и, следовательно, могут быть использованы в качестве агента для профилактики и лечения заболеваний, в которых участвует ФДЭ типа IV.
Фармацевтические композиции, содержащие одно, два или более соединений в соответствии с данным изобретением или их соли в качестве активного ингредиента, получают с использованием носителей, наполнителей и других добавок, которые обычно используют при получении лекарственных средств.
Введение может быть либо пероральным, в виде, например, таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошков или жидкостей, либо парентеральным, в виде, например, внутривенных или внутримышечных инъекций, суппозиториев, чрескожных препаративных форм, назальных препаративных форм или ингаляций. Оптимальная доза выбирается в каждом конкретном случае, например, в зависимости от симптомов, возраста и пола каждого пациента, но обычно составляет от 0,001 до 100 мг/кг в день для взрослого пациента при пероральном введении, и данная доза может вводиться один раз в день или быть разделена на 2-4 приема в день. Также, если в соответствии с симптомами осуществляется внутривенное введение, дозу вводят один или несколько раз в день обычно в количестве от 0,001 до 10 мг/кг в день для взрослого пациента. Ингаляции делаются один или несколько раз в день обычно в дозе от 0,0001 до 1 мг/кг в день для взрослого пациента, чрескожные формы наносят один или несколько раз в день в количестве от 0,0001 до 1 мг/кг в день для взрослого пациента.
Твердые композиции для перорального введения в соответствии с данным изобретением используют, например, в виде таблеток, порошков или гранул. В таких твердых композициях одно или несколько активных веществ смешивают, по крайней мере, с одним инертным наполнителем, таким как лактоза, маннит, глюкоза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, поливинилпирролидон или алюмосиликат магния. Обычно композиция может содержать инертные добавки, включая смазочные агенты, такие как стеарат магния, и разрыхлители, такие как карбоксиметилкрахмал-натрий или солюбилизирующий агент. При необходимости таблетки или пилюли могут быть покрыты пленкой из сахара или соединением, растворимым в желудке или кишечном тракте.
Жидкие композиции для перорального введения содержат, например, фармацевтически приемлемые эмульсии, жидкости, суспензии, сиропы и эликсиры, и содержат обычные инертные растворители, такие как очищенная вода или этанол. В добавление к инертному растворителю данные композиции также могут содержать вспомогательные агенты, такие как солюбилизирующий агент, увлажняющий агент и суспендирующий агент, а также подсластители, вкусовые добавки, ароматизаторы и антисептики.
Инъекции для парентерального введения включают асептические водные или неводные жидкости, суспензии и эмульсии. Примеры водных растворителей включают дистиллированную воду для инъекций и физиологический раствор. Примеры неводных растворителей включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло, такое как оливковое масло, спирт, такой как этанол, и полисорбат 80 (торговая марка). Такие композиции также могут содержать агент, регулирующий тоничность (осмотическое давление), антисептик, увлажняющий агент, эмульгирующий агент, диспергирующий агент, стабилизирующий агент и солюбилизирующий агент. Эти композиции стерилизуют, например, фильтрацией через улавливающий бактерии фильтр, примешиванием антимикробного препарата или облучением. Кроме того, они могут быть в виде первоначальных стерильных твердых композиций, растворяемых в стерильной воде или стерильном растворителе для инъекций непосредственно перед введением.
ОПТИМАЛЬНЫЙ ВАРИАНТ РЕАЛИЗАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые тем не менее не ограничивают объем данного изобретения. Методы получения исходных соединений показаны в ссылочных примерах. В данном случае 3-(3-хлорбензоил)-2-этиламино-6-диметоксиметилпиридин получают согласно методике ссылочного примера 44 публикации WO 97/19078, а 3-замещенные производные 2-этиламино-6-метилпиридина, такие как 3-(3-хлорбензоил)-2-этиламино-6-метилпиридин и 3-циклогексанкарбонил-2-этиламино-6-метилпиридин получают согласно методикам, описанным в ссылочных примерах 45, 48 и 51 публикации WO 97/19078 соответственно.
В ссылочных примерах и таблицах используются следующие аббревиатуры. Пр.: номер примера, СПр.: номер ссылочного примера, №: номер соединения. Данные: физико-химические данные (МС: масс-спектрометрия с бомбардировкой быстрыми атомами (М+H)+, Т. пл.: температура плавления (°С), разл.: разложение, ЯМР1: δ (м.д.) характеристических пиков 1H-ЯМР в СDСl3, ЯМР2: δ (м.д.) характеристических пиков 1H-ЯМР в ДМСО-d6), соль: соли и содержащее растворитель (окc: оксалат, фум: фумарат, чистая колонка: свободное соединение, цифра перед компонентом, например 1 НСl, означает моногидрохлорид), син.: способ получения (каждая цифра означает номер примера или ссылочного примера с подобным способом получения), Me: метил, Et: этил, сРr: циклопропил, сНех: циклогексил, Ph: фенил. Ас: ацетил, Рy2: пиридин-2-ил и Рy4: пиридин-4-ил. Кроме того, цифра перед каждым заместителем показывает положение замещения, например 2-Сl-Ру4 означает 2-хлорпиридин-4-ил и 3Сl-Рh означает 3-хлорфенил.
Ссылочный пример 1
Раствор 3-(3-хлорбензоил)-2-этиламино-6-метилпиридина в ДМФА обрабатывают 60% гидридом натрия и затем подвергают взаимодействию с моноэтилхлорглутаратом при нагревании. Затем раствор обрабатывают и очищают обычным методом с получением этил-4-{N-[3-(3-хлорбензоил)-6-метилпиридин-2-ил]-N-этил-карбамоил}бутаноата. Полученное соединение подвергают взаимодействию с метилатом натрия в этаноле при нагревании, затем к реакционной смеси добавляют концентрированную серную кислоту с последующим взаимодействием при нагревании в течение 2 дней. Затем реакционную смесь обрабатывают и очищают обычным методом с получением этил-3-[4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]пропаноата. МС: 399.
Ссылочный пример 2
По методике ссылочного примера 1 получают этил-[4-(3- хлорфенил)-1-этил-7-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]ацетат. ЯМР1: 6,91 (1Н, д, J=8,1 Гц), 4,13 (2Н, кв, J=7,1 Гц), 3,43 (2Н, с).
Ссылочный пример 3
По методике ссылочного примера 1 получают метил-4-[4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]бутаноат. ЯМР1: 6,88 (1Н, д, J=7,8 Гц), 4,67 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 2,27 (2Н, т, J=7,6 Гц).
Ссылочный пример 4
После взаимодействия 3-(3-хлорбензоил)-2-этиламино-6-метилпиридина с изохроман-1,3-дионом (75%) при нагревании соединение, полученное после обычной обработки, подвергают взаимодействию с метилиодидом в 2-бутаноне в присутствии карбоната калия. Затем реакционную смесь обрабатывают и очищают обычным методом с получением метил-2-[4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]бензоата в виде желтого твердого вещества. МС: 433.
Ссылочный пример 5
После обработки 4-цианобутановой кислоты метилатом натрия в метаноле обработанное соединение подвергают взаимодействию с пивалоилхлоридом в ТГФ. Полученное таким образом соединение подвергают взаимодействию с 3-(3-хлорбензоил)-2-этиламино-6-метилпиридином при нагревании. Затем соединение, полученное обычной обработкой, обрабатывают в этаноле в присутствии метилата натрия при нагревании. Затем реакционную смесь обрабатывают и очищают обычным методом с получением 4-(3-хлорфенил)-3-(2-цианоэтил)-1-этил-7-метил-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она в виде бледно-желтого твердого вещества. МС: 352.
Ссылочный пример 6
Соединение, полученное взаимодействием 3'-трифторметилфенилуксусной кислоты с пивалоилхлоридом в ТГФ в присутствии триэтиламина перемешивают при добавлении 3-(3-хлорбензоил)-2-этиламино-6-метилпиридина при температуре 150°С в течение 15 часов. Затем реакционную смесь обрабатывают и очищают обычным методом с получением 4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она в виде бесцветного твердого вещества. МС: 443.
Ссылочный пример 7
По методике ссылочного примера 6 получают 4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-3-(4-трифторметилфенил)-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он. МС: 443.
Ссылочный пример 8
Этил-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетат подвергают взаимодействию с ацетилхлоридом в дихлорэтане в присутствии триэтиламина и затем реакционную смесь обрабатывают и очищают обычным методом с получением этил-2-(2-ацетиламинотиазол-4-ил)ацетата в виде бесцветного твердого вещества. МС: 229.
Ссылочный пример 9
Этил-2-(2-ацетиламинотиазол-4-ил)ацетат подвергают взаимодействию со смесью этанол -1 М водный раствор гидроксида натрия (1:1) при комнатной температуре, затем реакционную смесь обрабатывают и очищают обычным методом с получением 2-(2-ацетиламинотиазол-4-ил)уксусной кислоты в виде бесцветного твердого вещества. МС: 201.
Ссылочный пример 10
Используя 2-(2-ацетиламинотиазол-4-ил)уксусную кислоту, по методике ссылочного примера 6 получают N-{4-[4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]тиазол-2-ил}ацетамид. МС: 439.
Ссылочный пример 11
Этилизонипекотат подвергают взаимодействию с бензилбромацетатом в ацетонитриле в присутствии карбоната цезия и затем реакционную смесь обрабатывают и очищают обычным методом с получением этил-1-(бензилоксикарбонилметил)изонипекотата в виде бесцветного маслянистого вещества. МС: 306.
Ссылочный пример 12
Этил-1-(бензилоксикарбонилметил)изонипекотат подвергают каталитическому восстановлению в атмосфере водорода 1 атм в этаноле в присутствии 10% палладия на угле. Полученное соединение обрабатывают метилатом натрия в этаноле и затем подвергают взаимодействию с пивалоилхлоридом в ТГФ.
Полученное соединение подвергают взаимодействию с 3-(3-хлорбензоил)-2-этиламино-6-метилпиридином при нагревании и затем обрабатывают метилатом натрия в этаноле. Затем реакционную смесь обрабатывают и очищают обычным методом с получением этил-1-[4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]пиперидин-4-карбоксилата в виде желтого маслянистого вещества. МС: 454.
Ссылочный пример 13
Раствор диизопропиламина в ТГФ обрабатывают 1,6 М раствором бутиллития/гексана. Затем к смеси по каплям добавляют 2,6-дихлорпиридин вместе с ТГФ и оставляют взаимодействовать, затем по каплям добавляют 3-хлорбензальдегид. Реакционную смесь обрабатывают и очищают обычным методом и полученное соединение подвергают взаимодействию с диоксидом марганца в толуоле при нагревании. Реакционную смесь обрабатывают и очищают обычным методом с получением 3-(3-хлорбензоил)-2,6-дихлорпиридина. МС: 286.
Ссылочный пример 14
К раствору 2,6-дихлор-3-(3-хлорбензоил)пиридина в ТГФ добавляют 70% водный раствор этиламина с последующим взаимодействием при комнатной температуре. Затем реакционную смесь обрабатывают и очищают обычным методом с получением 6-хлор-3-(3-хлорбензоил)-2-этиламинопиридина. ЯМР1: 8,95 (1Н, шир.с), 6,48 (1Н, д, J=7,8 Гц), 1,31 (3Н, т, J=7,1 Гц).
Ссылочный пример 15
Глутаровый ангидрид и 6-хлор-3-(3-хлорбензоил)-2-этиламинопиридин подвергают взаимодействию при нагревании при температуре 150°С и затем обрабатывают и очищают обычным методом. Полученное соединение подвергают взаимодействию с метилиодидом в 2-бутаноне в присутствии карбоната калия при температуре 60°С. Затем реакционную смесь обрабатывают и очищают обычным методом с получением метил-3-[7-хлор-4-(3-хлорфенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]пропаноата в виде бесцветного твердого вещества. МС: 405.
Ссылочный пример 16
3-(3-Хлорбензоил)-2-этиламино-6-диметоксиметилпиридин в ДМФА обрабатывают 60% гидридом натрия с последующим взаимодействием с моноэтилхлорглутаратом. Затем реакционную смесь обрабатывают и очищают обычным методом. Полученное соединение подвергают взаимодействию с этанолом в присутствии метилата натрия при нагревании и реакционную смесь обрабатывают и очищают обычным методом. Затем полученное соединение обрабатывают раствором 6 М хлористоводородная кислота - диоксан (1:1) при нагревании, затем реакционную смесь обрабатывают и очищают обычным методом. Полученное соединение далее подвергают взаимодействию с метилиодидом в ДМФА в присутствии карбоната калия, затем реакционную смесь обрабатывают и очищают обычным методом с получением метил-3-[4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-формил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]пропаноата. ЯМР1: 10,11 (1Н, д, J=0,6 Гц), 2,45-2,95 (4Н, м), 1,43 (3Н, т, J=7,1 Гц).
Ссылочный пример 17
15% водный раствор тиометилата натрия по каплям добавляют к раствору 2,6-дихлор-3-(3-хлорбензоил)пиридина в ДМФА при охлаждении на льду. После завершения реакции реакционную смесь обрабатывают и очищают обычным методом. Полученное соединение подвергают взаимодействию с 70% водным раствором этиламина в загерметизированной пробирке при нагревании до температуры 110°С. Затем реакционную смесь обрабатывают и очищают обычным методом с получением 3-(3-хлорбензоил)-2-этиламино-6-метилсульфанилпиридина. ЯМР1: 6,36 (1Н, дд, J=8,2, 0,7 Гц), 2,58 (3Н, с), 1,32 (3Н, т, J=7,1 Гц).
Ссылочный пример 18
К раствору 4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-3-(пиридин-4- ил)-1,8-нафтиридина-2(1Н)-она в дихлорметане добавляют м-хлорпербензойную кислоту при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 5 часов. Затем реакционную смесь обрабатывают и очищают обычным методом с получением 4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-3-(1-оксипиридин-4-ил)-1,8-нафтиридина-2(1Н)-она в виде бесцветного твердого вещества. МС: 392.
Ссылочный пример 19
К раствору 3-(3-хлорбензоил)-2-этиламино-6-метилпиридина в ДМФА добавляют хлорацетилхлорид и пиридин с последующим взаимодействием при комнатной температуре. Затем реакционную смесь обрабатывают и очищают обычным методом с получением N-[3-(3-хлорбензоил)-6-метилпиридин-2-ил]-N-этилхлорацетамида. К раствору соединения в ацетонитриле добавляют N-трет-бутоксикарбонилпиперазин и карбонат калия с последующим взаимодействием при нагревании. Затем реакционную смесь обрабатывают и очищают обычным методом с получением 2-[4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил]-N-[3-(3-хлорбензоил)-6-метилпиридин-2-ил]-N-этилацетамида. Полученное соединение подвергают взаимодействию с метилатом натрия в метаноле при нагревании. Затем реакционную смесь обрабатывают и очищают обычным методом с получением 3-(1-трет-бутоксикарбонил-пиперазин-4-ил)-4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она. ЯМР1: 4,73 (2Н, кв, J=7,3 Гц), 3,15-3,35 (2Н, м), 1,38 (9Н, с).
Ссылочный пример 20
К раствору 4-(3-хлорфенил)-1-этил-3-(3-гидроксипропил)-7-метил-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она в ТГФ добавляют триэтиламин и метансульфонилхлорид с последующим взаимодействием при нагревании. Затем реакционную смесь обрабатывают и очищают обычным методом с получением 4-(3-хлорфенил)-1-этил-3-(3-метансульфонилоксипропил)-7-метил-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она. ЯМР1: 4,67 (2Н, кв, J=7,1 Гц), 4,18 (2Н, т, J=6,3 Гц), 2,93 (3Н, с).
Ссылочный пример 21
К раствору 4-[4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]бутановой кислоты в ТГФ добавляют оксалилхлорид и одну каплю ДМФА с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Реакционную смесь по каплям добавляют к охлажденному на льду раствору концентрированного водного аммиака в ТГФ и затем смесь перемешивают в течение 30 минут. Затем реакционную смесь обрабатывают и очищают обычным методом с получением 4-[4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]бутанамида. К раствору полученного соединения в дихлорэтане добавляют пиридин, оксихлорид фосфора и одну каплю ДМФА с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Затем реакционную смесь обрабатывают и очищают обычным методом с получением 4-(3-хлорфенил)-3-(3-цианопропил)-1-этил-7-метил-1,8- нафтиридин-2(1Н)-она. ЯМР1: 6,90 (1Н, д, J=8,2 Гц), 4,67 (2Н, кв, J=7,1 Гц), 1,70-2,10 (2Н, м).
Ссылочный пример 22
К суспензии магния в диэтиловом эфире по каплям добавляют 2-бромтиофен при комнатной температуре и полученной смеси дают прореагировать. После охлаждения до температуры 0°С в реакционную смесь добавляют 2-хлор-6-метилникотиновую кислоту и, после нагревания до комнатной температуры смесь перемешивают в течение 12 часов. Затем реакционную смесь обрабатывают и очищают обычным методом с получением 2-хлор-6-метил-3-(тиофен-2-карбонил)пиридина. ЯМР1: 7,79 (1Н, дд, J=5,0; 1,1 Гц), 7,78 (1Н, д, J=7,7 Гц), 2,63 (3Н, с).
Ссылочный пример 23
В загерметизированной пробирке нагревают и перемешивают 2-хлор-6-метил-3-(тиофен-2-карбонил)пиридин и 70% водный раствор этиламина. Затем реакционную смесь обрабатывают и очищают обычным методом с получением 2-этиламино-6-метил-3-(тиофен-2-карбонил)пиридина. ЯМР1: 7,97 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,62 (1Н, дд, J=5,0; 1,1 Гц), 1,28 (3Н, т, J=7,3 Гц).
Ссылочный пример 24
Раствор 3-(3-хлорбензоил)-6-диметоксиметил-2-этиламинопиридина в ДМФА обрабатывают гидридом натрия при температуре 0°С и затем добавляют моноэтилхлорглутарат с последующим нагреванием при температуре 80°С при перемешивании. Затем реакционную смесь обрабатывают и очищают обычным методом. Полученное соединение растворяют в этаноле и в полученный раствор добавляют метилат натрия при температуре 0°С с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0°С и затем добавляют концентрированную серную кислоту с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 1 часа. Затем реакционную смесь обрабатывают обычным методом. Полученное соединение растворяют в диоксане и в полученный раствор добавляют 6 М хлористоводородную кислоту при температуре 0°С, после нагревания до комнатной температуры смесь перемешивают в течение 3 часов. Затем реакционную смесь обрабатывают обычным методом с получением 3-[4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-формил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]пропановой кислоты. ЯМР1: 10,12 (1Н, с), 7,70 (1Н, д, J=8,1 Гц), 1,44 (3Н, т, J=6,9 Гц).
Ссылочный пример 25
К раствору 3-(3-хлорбензоил)-6-диметоксиметил-2-этиламинопиридина в ацетоне добавляют 6 М хлористоводородную кислоту и смесь оставляют взаимодействовать при комнатной температуре в течение 5 часов. После удаления растворителя выпариванием пропиленоксид и хлорацетилхлорид добавляют к продукту, полученному обычным жидкостным разделением в метил-трет-бутиловом эфире, и смесь перемешивают при температуре 60°С в течение 14 часов. Затем реакционную смесь обрабатывают и очищают обычным методом с получением 2-xлop-N-[3-(3-хлорбензоил)-6-формилпиридин-2-ил]-N-этилацетамида в виде желтого маслянистого вещества. ЯМР1: 10,1 (1Н, д, J=0,6 Гц), 7,95 (2Н, шир.с), 1,0-1,5 (3Н, м).
Ссылочный пример 26
К раствору 2-хлор-N-[3-(3-хлорбензоил)-6-формилпиридин- 2-ил]-N-этилацетамида в ацетонитриле добавляют карбонат цезия и этилизонипекотат с последующим перемешиванием при температуре 60°С в течение 3 часов. После удаления неорганического вещества фильтрацией и выпаривания растворителя полученный остаток растворяют в этаноле, добавляют метилат натрия и нагревают с обратным холодильником в течение 15 минут. Затем реакционную смесь обрабатывают и очищают обычным методом с получением этил-1-[4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-формил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]пиперидин-4-карбоксилата в виде желтого маслянистого вещества. МС: 468.
Ссылочный пример 27
К раствору этил-1-[4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-формил-2- оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]пиперидин-4-карбоксилата в этаноле добавляют борогидрид натрия при охлаждении на льду и перемешивают в течение 15 минут. Затем реакционную смесь обрабатывают и очищают обычным методом с получением этил-1-[4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-гидроксиметил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]пиперидин-4-карбоксилата в виде желтого маслянистого вещества. МС: 470.
Ссылочный пример 28
К раствору (1-ацетилпиперидин-4-ил)уксусной кислоты в ТГФ при комнатной температуре добавляют триэтиламин и пивалоилхлорид и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют. Затем к остатку добавляют 3-циклогексанкарбонил-2-этиламино-6-метилпиридин с последующим перемешиванием при температуре 150°С в течение 14 часов. К продукту, полученному обработкой реакционной смеси, добавляют этанол и метилат натрия и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Затем реакционную смесь обрабатывают и очищают обычным методом с получением 3-(1-ацетилпиридин-4-ил)-4-циклогексил-1-этил-7-метил-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она в виде бесцветного твердого вещества. МС: 396.
Ссылочный пример 29
К раствору 3-(3-бромбензоил)-2-этиламино-6-метилпиридина в дихлорэтане добавляют п-толуолсульфонилхлорид, (1-этоксикарбонилпиперидин-4-ил)уксусную кислоту и 4-диметиламинопиридин с последующим перемешиванием при температуре 80°С в течение 12 часов. К продукту, полученному обработкой реакционной смеси, добавляют этанол и метилат натрия, полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Затем реакционную смесь обрабатывают и очищают обычным методом с получением 4-(3-бромфенил)-3-(1-этоксикарбонилпиперидин-4-ил)-1-этил-7-метил-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она в виде бледно-коричневого твердого вещества. МС: 498.
Ссылочный пример 30
4-(3-Бромфенил)-3-(2-цианоэтил)-1-этил-7-метил-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он синтезируют по методике ссылочного примера 5. МС: 396.
Ссылочный пример 31
4-Циклогексил-3-(2-цианоэтил)-1-этил-7-метил-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он синтезируют по методике ссылочного примера 5. МС: 324.
Ссылочный пример 32
4-(3-Хлорфенил)-1-этил-3-(2-гидроксиэтил)-7-метил-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он синтезируют по методике представленного ниже примера 16. ЯМР1: 6,92 (1Н, д, J=8,2 Гц), 4,67 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 3,74 (2Н, т, J=5,8 Гц).
Ссылочный пример 33
5-(3-Хлорфенил)-8-этил-6-[3-(морфолин-4-ил)-3-оксопропил]-7-оксо-7,8-дигидро-1,8-нафтиридин-2-карбальдегид синтезируют по методике представленного ниже примера 6. ЯМР1: 7,69 (1Н, д, J=8,1 Гц), 3,51-3,67 (8Н, м), 1,44 (3Н, т, J=7,0 Гц).
Ссылочный пример 34
К 50 мл раствора дихлорэтана, содержащего 7,5 г 3-(3- хлорбензоил)-2-этиламино-6-метилпиридина, добавляют 5 мл моноэтилхлормалоната и 6,5 г 4-диметиламинопиридина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и затем при нагревании на масляной бане при температуре 80°С в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и после добавления 1 М хлористоводородной кислоты экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем растворитель выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (от гексан-этилацетат до хлороформ-этилацетат) с получением 7,10 г этил-4-(3-хлорфенил)-1-этил- 7-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата в виде бесцветных кристаллов.
Пример 2
15 мл 1 М водного раствора гидроксида натрия добавляют к 15 мл раствора ТГФ-метанол (1;1), содержащего 2,70 г этил-3-[4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]пропаноата с последующим перемешиванием при нагревании на масляной бане при температуре 80°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь доводят до рН 3 добавлением 1 М хлористоводородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем растворитель выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ-метанол) и далее перекристаллизовывают из диизопропилового эфира-этилацетата с получением 1,27 г 3-[4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]пропановой кислоты в виде бесцветных кристаллов.
Пример 3
Смесь 1,00 г 3-(3-хлорбензоил)-2-этиламино-6-метилпиридина и 5,17 г 2,2-диметилглутарового ангидрида перемешивают при температуре 200°С в течение 1,5 дней. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и после добавления 0,5 М хлористоводородной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем растворитель выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) и затем перекристаллизовывают из этанола-воды с получением 198 мг 3-[4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]-2,2-диметилпропановой кислоты в виде оранжевых кристаллов.
Ссылочный пример 35
10 мл полифосфорной кислоты добавляют к 320 мг 4-(3-хлорфенил)-3-циано-1-этил-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она с последующим перемешиванием при нагревании на масляной бане при температуре 130°С в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, доводят до рН 6 добавлением 1 М водного раствора гидроксида натрия и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем растворитель выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ-этилацетат) и затем перекристаллизовывают из этанола с получением 180 мг 4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамида в виде бесцветных кристаллов.
Пример 5
0,3 мл оксалилхлорида и одну каплю ДМФА добавляют к 20 мл раствора ТТФ, содержащего 1,00 г 3-[4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]пропановой кислоты с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение еще 30 минут. Реакционную смесь по каплям добавляют к 10 мл охлажденного на льду раствора ТГФ, содержащего 1,0 мл морфолина, с последующим перемешиванием в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют 1 М хлористоводородную кислоту и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и затем растворитель выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ-метанол) и затем перекристаллизовывают из диизопропилового эфира-этилацетата с получением 780 мг 4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-3-[3-(морфолин-4-ил)-3-оксопропил]-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она в виде бесцветных кристаллов.
Пример 6
При охлаждении на льду 630 мг 1-этил-3-(3-диметил- аминопропил)карбодиимида гидрохлорида, 154 мг диметиламина гидрохлорида и 0,53 мл триэтиламина последовательно добавляют к 10 мл раствора ДМФА, содержащего 700 мг 3-[4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]пропановой кислоты. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем растворитель выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ-этилацетат) и затем перекристаллизовывают из диизопропилового эфира с получением 262 мг 3-[4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]-N,N-диметилпропанамида в виде бесцветных кристаллов.
Ссылочный пример 38
К 10 мл раствора толуола, содержащего 1,00 г 4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты добавляют 900 мг дифенилфосфорилазида (ДФФА) и 0,5 мл триэтиламина с последующим нагреванием на масляной бане при температуре 100°С в течение 1 часа. Затем в реакционную смесь добавляют 10 мл этанола и смесь перемешивают при нагревании в течение 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем растворитель выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (толуол-этилацетат) и затем перекристаллизовывают из этилацетата с получением 590 мг этил-N-[4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]карбамата в виде бесцветных кристаллов.
Ссылочный пример 39
720 мг этил-N-[4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-2-оксо- 1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]карбамата перемешивают в 40 мл этанола - 3 М водного раствора гидроксида натрия (1:1) при нагревании на масляной бане при температуре 100°С в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем растворитель выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (толуол-этилацетат) и затем перекристаллизовывают из диизопропилового эфира-этилацетата с получением 298 мг 3-амино-4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она в виде бесцветных кристаллов.
Пример 12
К 15 мл раствора дихлорэтана, содержащего 1,38 г 3-(2-аминоэтил)-4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она, добавляют 720 мг 37% водного раствора формалина и 0,55 мл уксусной кислоты при охлаждении при температуре 0°С с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Затем в смесь добавляют 2,05 г триацетоксиборогидрида натрия и смесь нагревают до комнатной температуры, затем перемешивают в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0°С, доводят до рН 8 добавлением 1 М водного раствора гидроксида натрия и экстрагируют хлороформом. Из органического слоя выпаривают растворитель и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ-метанол). К полученному маслянистому веществу в 5 мл метанола добавляют 194 мг щавелевой кислоты и затем растворитель выпаривают. Полученные неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением 300 мг 4-(3-хлорфенил)-3-(2-диметиламиноэтил)-1-этил-7-метилнафтиридин-2(1Н)-она монооксалата полугидрата в виде бесцветных кристаллов.
Ссылочный пример 40
К 5 мл раствора ДМФА, содержащего 1,00 г 3-амино-4-(3- хлорфенил)-1-этил-7-метил-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она добавляют 191 мг 60% гидрида натрия с последующим нагреванием до температуры 60°С. К реакционной смеси добавляют 551 мг N-(2-хлорэтил)диметиламина гидрохлорида и 1,08 мл триэтиламина вместе с 5 мл ДМФА и реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа. После охлаждения до температуры 0°С реакционную смесь разбавляют 5 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и растворитель выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ-метанол). К полученному маслянистому веществу в 5 мл метанола добавляют 83 мг щавелевой кислоты и затем растворитель выпаривают. Полученные неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из метанола с получением 93 мг 4-(3-хлорфенил)-3-(2-диметиламиноэтиламино)-1-этил-7-метил-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она монооксалата полугидрата в виде бесцветных кристаллов.
Пример 14
К 10 мл раствора дихлорэтана, содержащего 630 мг 3-(3-аминопропил)-4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она добавляют 243 мг метансульфонилхлорида и 0,30 мл триэтиламина при охлаждении на льду с последующим перемешиванием в течение 1 часа при нагревании до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Из органического слоя выпаривают растворитель, полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) и затем перекристаллизовывают из этанола-воды с получением 204 мг N-{3-[4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]пропил}метансульфонамида в виде бесцветных кристаллов.
Пример 16
Смесь 1,00 г 3-[4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]пропановой кислоты, 20 мл метанола и 0,5 мл концентрированной серной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение целого дня и ночи. После охлаждения до комнатной температуры в смесь добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем растворитель выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат). Полученное соединение растворяют в 20 мл ТГФ и добавляют 500 мг борогидрида натрия. При нагревании с обратным холодильником по каплям добавляют 3 мл метанола и смесь затем продолжают нагревать с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 1 М хлористоводородную кислоту и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, растворитель выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) и затем перекристаллизовывают из диизопропилового эфира с получением 497 мг 4-(3-хлорфенил)-1-этил-3-(3-гидроксипропил)-7-метил-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она в виде бесцветных кристаллов.
Пример 17
При охлаждении на льду 5,60 мл триэтиламина и 4,90 мл пивалоилхлорида добавляют в 80 мл раствора ТГФ, содержащего 5,08 г 5-кетогексановой кислоты, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют и растворитель выпаривают. К остатку, полученному выпариванием растворителя, добавляют 2,00 г 3-(3-хлор-бензоил)-2-этиламино-6-метилпиридина и смесь перемешивают при нагревании при температуре 150°С в течение 2 дней. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают 1 М водным раствором гидроксида натрия и насыщенным раствором соли. Растворитель органического слоя выпаривают, полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) и затем перекристаллизовывают из этанола с получением 774 мг 4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-3-(3-оксобутил)-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она в виде желтых кристаллов.
Пример 18
Смесь 700 мг 4-(3-хлорфенил)-3-(2-цианоэтил)-1-этил-7-метил-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она, 388 мг азида натрия, 411 мг триэтиламина гидрохлорида и 10 мл 1-метилпирролидин-2-она перемешивают при температуре 130°С в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, подкисляют добавлением 1 М хлористоводородной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и растворитель выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) и затем перекристаллизовывают из этилацетата-диизопропилового эфира с получением 130 мг 4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-3-[2-(1Н-тетразол-5-ил)этил]-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она в виде бледно-желтых кристаллов.
Пример 19
К 10 мл раствора ТГФ, содержащего 500 мг 4-(3-хлорфенил)-1-этил-3-(3-гидроксипропил)-7-метил-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она добавляют 300 мг п-толуолсульфонилхлорида, 0,15 мл триэтиламина и каталитическое количество 4-диметиламинопиридина с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 2 часов. Затем добавляют 300 мг п-толуолсульфонилхлорида, 0,15 мл триэтиламина и каталитическое количество 4-диметиламинопиридина с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) и полученное соединение перемешивают с 300 мл имидазола, 250 мг карбоната калия и 10 мл ДМФА при нагревании на масляной бане при температуре 80°С в течение 2 часов. Затем добавляют 300 мг иодида калия с последующим перемешиванием при нагревании на масляной бане при температуре 80°С в течение еще 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют водой и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и затем растворитель выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ-метанол-водный аммиак) и затем растворяют в этилацетате. К раствору добавляют 4 М раствор хлороводорода в этилацетате и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила-этилацетата с получением 447 мг 4-(3-хлорфенил)-1-этил-3-[3-(имидазол-1-ил)пропил]-7-метил-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она моногидрохлорида 0,2 гидрата в виде бесцветного кристаллического твердого вещества.
Пример 20
1,40 г метил-2-[4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-2-оксо- 1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]бензоата перемешивают в 20 мл метанола и 10 мл 1 М водного раствора гидроксида натрия при температуре 60°С в течение 15 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 10 мл 1 М хлористоводородной кислоты. Полученные осадки собирают фильтрацией и перекристаллизовывают из этилацетата-диизопропилового эфира с получением 540 мг 2-[4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]бензойной кислоты 0,6 гидрата в виде бесцветного кристаллического твердого вещества.
Пример 21
Смесь 700 мг 4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-3-(3-три- фторметилфенил)-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она и 5 мл концентрированной серной кислоты перемешивают при температуре 120°С в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и затем растворитель выпаривают. Полученные неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением 459 мг 3-[4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]бензойной кислоты в виде бледно-желтых кристаллов.
Пример 22
При охлаждении на льду 897 мг метилата натрия добавляют к 40 мл раствора метанола, содержащего 3,45 г 3-(4-метоксикарбонилфенил)пропановой кислоты с последующим перемешиванием в течение 30 минут. После концентрации реакционной смеси полученный остаток разбавляют 50 мл ТГФ. После охлаждения на льду к смеси добавляют 3,07 мл пивалоилхлорида с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. К остатку, полученному концентрацией реакционной смеси после фильтрации, добавляют 800 мг 3-(3-хлорбензоил)-2-этиламино-6-метилпиридина с последующим перемешиванием при температуре 150°С в течение 14 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают 1 М водным раствором гидроксида натрия и насыщенным раствором соли. Растворитель выпаривают из органического слоя и к остатку добавляют 50 мл метанола и 900 мг метилата натрия с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 3 часов. Затем добавляют 40 мл 1 М водного раствора гидроксида натрия и смесь перемешивают при температуре 60°С в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляют 50 мл 1 М хлористоводородной кислоты. После концентрации при пониженном давлении полученный остаток разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После выпаривания растворителя полученные неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из этанола с получением 764 мг 4-{[4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]метил}бензойной кислоты в виде бледно-желтых кристаллов.
Пример 23
К 20 мл раствора диоксана, содержащего 783 мг 3-[4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]бензойной кислоты, добавляют 0,48 мл ДФФА, 0,31 мл триэтиламина и 0,89 мл трет-бутанола с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры и концентрации реакционной смеси при пониженном давлении к полученному остатку добавляют этилацетат с последующим промыванием насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат). К 680 мг из 680 мг полученного соединения в 5 мл этилацетата добавляют 5 мл раствора 4 М хлороводород-этилацетат при охлаждении на льду с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют и полученные неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из этанола-этилацетата с получением 486 мг 3-(3-аминофенил)-4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она моногидрохлорида в виде бледно-коричневых кристаллов.
Пример 26
К 50 мл раствора метанола, содержащего 3,16 г 4-пиридилуксусной кислоты моногидрохлорида, добавляют 1,97 г метилата натрия при охлаждении на льду и смесь перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют и к остатку добавляют 50 мл ТГФ. При охлаждении на льду к смеси добавляют 2,24 мл пивалоилхлорида. Затем полученную смесь обрабатывают по методике примера 17 и затем обрабатывают по методике получения соли с получением 98 мг 4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-3-(пиридин-4-ил)-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она моногидрохлорида в виде бледно-желтых кристаллов.
Пример 28
Смешанный раствор, содержащий 400 мг 3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он, 5 мл этанола и 5 мл 6 М хлористоводородной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 15 часов. Реакционную смесь концентрируют и после добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, затем растворитель выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ-метанол-водный аммиак) и полученное желтое маслянистое вещество растворяют в 5 мл метанола, к которому последовательно добавляют 1 мл раствора метанола, содержащего 45 мг фумаровой кислоты. Растворитель выпаривают и полученный остаток перекристаллизовывают из этанола-этилацетата с получением 187 мг 4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-3-(пиперидин-4-ил)-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она монофумарата в виде бледно-желтых кристаллов.
Пример 29
К 20 мл раствора хлороформа, содержащего 510 мг 4-(3- хлорфенил)-1-этил-3-(3-оксобутил)-7-метил-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она, по каплям добавляют 1,03 мл брома при охлаждении на льду. После добавления к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор тиосульфата натрия, смесь экстрагируют хлороформом и органический слой промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают. Полученное соединение растворяют в 10 мл этанола, добавляют 104 мг тиоацетамида и перемешивают при температуре 70°С в течение 2 часов. Растворитель реакционной смеси выпаривают и к полученному остатку добавляют хлороформ. Раствор промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель органического слоя выпаривают, остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат-гексан) и затем перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением 301 мг 4-(3-хлорфенил)-3-[(2,4-диметилтиазол-5-ил)метил]-1-этил-7-метил-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она в виде бесцветных кристаллов.
Пример 30
К 670 мг 4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-3-(1-оксипиридин-4-ил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она добавляют 1,6 мл оксихлорида фосфора и 2,4 мл триэтиламина с последующим перемешиванием при температуре 60°С в течение 1 часа. Растворитель выпаривают и к полученному остатку добавляют воду. Смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают, полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат-гексан) и затем перекристаллизовывают из этанола-воды с получением 175 мг 4-(3-хлорфенил)-3-(2-хлорпиридин-4-ил)-1-этил-7-метил-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она в виде бесцветных кристаллов.
Пример 32
К 10 мл раствора этилацетата, содержащего 570 мг 3-(1-трет-бутоксикарбонилпиперазин-4-ил)-4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она, добавляют 10 мл раствора 4 М хлороводород-этилацетат с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. После добавления воды реакционную смесь нейтрализуют 1 М водным раствором гидроксида натрия и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают, полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ-метанол-водный аммиак) и затем перекристаллизовывают из диизопропилового эфира с получением 115 мг 4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-3-(пиперазин-1-ил)-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она в виде бледно-желтых кристаллов.
Пример 34
К 10 мл раствора ДМФА, содержащего 500 мг 4-(3-хлорфенил)-1-этил-3-(3-гидроксипропил)-7-метил-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она добавляют 500 мг карбоната калия и 0,5 мл метилиодида с последующим перемешиванием при нагревании на масляной бане при температуре 80°С в течение 2 часов. Затем добавляют 1,0 г карбоната калия и 1,0 мл метилиодида с последующим перемешиванием при нагревании на масляной бане при температуре 80°С в течение целого дня и ночи. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры в нее добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают, полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) и затем перекристаллизовывают из гексана-диизопропилового эфира с получением 160 мг 4-(3-хлорфенил)-1-этил-3-[3-(метоксикарбонилокси)пропил]-7-метил-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она в виде бесцветных кристаллов.
Пример 35
К 10 мл раствора трет-бутанола, содержащего 500 мг 4-(3-хлорфенил)-1-этил-3-(3-гидроксипропил)-7-метил-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она, последовательно добавляют 300 мг трет-бутилата натрия и 0,2 мл метилиодида с последующим перемешиванием при нагревании на масляной бане при температуре 60°С в течение 2 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры в нее добавляют воду и 1 М хлористоводородную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают, полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) и затем перекристаллизовывают из диизопропилового эфира с получением 180 мг 4-(3-хлорфенил)-1-этил-3-(3-метоксипропил)-7-метил-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она в виде бесцветных кристаллов.
Пример 36
К 60 мл раствора этанола, содержащего 3,54 г этил- (8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)ацетата, добавляют 30 мл 1 М водного раствора гидроксида натрия с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 14 часов. Затем к реакционной смеси добавляют 30 мл 1 М хлористоводородной кислоты и растворитель выпаривают. К полученному остатку добавляют этанол и после удаления нерастворимого вещества фильтрацией растворитель снова выпаривают с получением 3,55 г неочищенного продукта. 3,50 г соединения растворяют в 40 мл метанола и 837 мг метилата натрия с получением натриевой соли. После выпаривания метанола полученный остаток суспендируют в 40 мл ТГФ и 2,87 мл пивалоилхлорида с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют диэтиловый эфир и после удаления нерастворимого вещества фильтрацией растворитель выпаривают. К полученному остатку добавляют 800 мг 3-(3-бромбензоил)-2-этиламино-6-метилпиридина с последующим перемешиванием при температуре 150°С в течение 14 часов. К реакционной смеси добавляют этилацетат и раствор промывают 1 М водным раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя к полученному остатку добавляют 50 мл этанола и 837 мг метилата натрия с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 1 часа. После выпаривания растворителя добавляют этилацетат, раствор промывают водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ-метанол-29% водный аммиак) с получением 150 мг продукта. Соединение обрабатывают 4 М хлороводородом с получением гидрохлорида, который затем перекристаллизовывают из этанола-этилацетата с получением 69 мг 4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-3-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она моногидрохлорида в виде бесцветных кристаллов.
Пример 37
К 10 мл раствора ТГФ, содержащего 700 мг 4-(3-хлорфенил)-1-этил-3-(3-метансульфонилоксипропил)-7-метил-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она, добавляют 0,5 мл пирролидина и 300 мг иодида калия с последующим перемешиванием при нагревании на масляной бане при температуре 60°С в течение 1,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляют воду и 1 М хлористоводородную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ-метанол-водный аммиак). Полученное соединение растворяют в этилацетате и добавляют 4 М раствор хлороводород-этилацетат. Затем остаток, полученный выпариванием растворителя, перекристаллизовывают из этилацетата-ацетонитрила с получением 133 мг 4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропил]-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она моногидрохлорида в виде бесцветных кристаллов.
Пример 38
К смеси 2,00 г 4-(3-хлорфенил)-1-этил-3-(2-гидроксиэтил)-7-метил-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она, 1,0 мл триэтиламина и 20 мл ТГФ по каплям добавляют 0,5 мл метансульфонилхлорида с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают 1 М хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. К 20 мл раствора остатка, полученного выпариванием растворителя, в ТГФ добавляют 1,0 мл триэтиламина, 1,0 мл этилизонипекотата и 500 мг иодида калия с последующим перемешиванием при нагревании на масляной бане при температуре 60°С в течение целого для и ночи. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры в нее добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ-метанол) с получением 1,70 г соединения сложного эфира. Затем по методике примера 2 получают 593 мг 1-{2-[4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]этил}пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов.
Пример 39
К 15 мл раствора 1,4-диоксана, содержащего 314 мг 3-(2-аминоэтил)-4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она добавляют 404 мг 1-амидинопиразола моногидрохлорида и 0,48 мл диизопропилэтиламина с последующим перемешиванием в течение 122 часов. Реакционный раствор упаривают, полученное твердое вещество удаляют фильтрацией и твердое вещество далее промывают хлороформом. Объединенный фильтрат и промывки концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ-метанол-водный аммиак). Полученное маслянистое вещество растворяют в 5 мл этанола и туда последовательно добавляют 4 М хлороводород-этилацетат и ацетонитрил. Растворитель выпаривают с получением 347 мг 4-(3-хлорфенил)-1-этил-3-(2-гуанидиноэтил)-7-метил-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она моногидрохлорида моногидрата в виде бесцветного твердого вещества.
Пример 40
Хлороводород барботируют в 20 мл раствора этанол-хлороформ (1:1), содержащего 461 мг 4-(3-хлорфенил)-3-(2- цианоэтил)-1-этил-7-метил-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она, при температуре -78°С в течение 30 минут, раствор перемешивают при температуре 5°С в течение 18 часов и затем реакционный раствор упаривают. К полученному твердому веществу добавляют 15 мл этанола и 505 мг ацетата аммония с последующим перемешиванием в течение 90 часов. Реакционный раствор упаривают и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ-метанол-водный аммиак). 0,4 мл 4 М хлороводорода-этилацетата добавляют к полученному маслянистому веществу в 5 мл этанола. После выпаривания растворителя полученный остаток перекристаллизовывают из этанола-этилацетата с получением 268 мг 3-(2-амидиноэтил)-4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она моногидрохлорида в виде бесцветных кристаллов.
Пример 42
К 7 мл раствора ТГФ-этанол (5:2), содержащего 300 мг метил-3-[4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-формил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]пропионата, добавляют 9 мг борогидрида натрия при охлаждении на льду. После перемешивания в течение 1 часа к реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем растворитель выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат). Используя 200 мг из 210 мг полученного соединения, соединение обрабатывают по методике примера 2 с получением 130 мг 3-[4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-гидроксиметил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]пропановой кислоты в виде бледно-желтых кристаллов.
Пример 43
К 33 мл раствора метанол-пиридин (10:1), содержащего 1,50 г метил-3-[4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-формил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]пропаноата, добавляют 300 мг гидроксиламина гидрохлорида при охлаждении на льду. После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и затем растворитель упаривают. Полученный остаток обрабатывают по методике примера 2 с получением 72 мг 3-[4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-гидроксииминометил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]пропановой кислоты в виде бесцветных кристаллов.
Пример 44
В загерметизированной пробирке смесь 4,4 г 6-хлор-3-(3-хлорбензоил)-2-этиламинопиридина, 5 мл ТГФ и 10 мл 40% водного раствора метиламина перемешивают при нагревании на масляной бане при температуре 100°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляют хлороформ. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и затем растворитель упаривают. К остатку добавляют 2 мл бензоилхлорида, 2 г 4-диметиламинопиридина и 100 мл дихлорэтана с последующим нагреванием на масляной бане при температуре 80°С в течение 2 часов. Затем добавляют 1 мл бензоилхлорида и 1 г 4-диметиламинопиридина и смесь перемешивают при нагревании на масляной бане при температуре 100°С в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляют воду и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и затем растворитель выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат). К 50 мл раствора полученного соединения в ДМФА добавляют 700 мг 60% гидрида натрия при охлаждении на льду с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Затем туда добавляют 2,7 мл моноэтилхлорглутарата с последующим перемешиванием при нагревании на масляной бане при температуре 80°С в течение 1 часа. Затем к смеси добавляют 2,7 мл моноэтилхлорглутарата с последующим перемешиванием при нагревании на масляной бане при температуре 80°С в течение еще 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и затем растворитель выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат). Полученное соединение нагревают с обратным холодильником вместе с 1,5 г метилата натрия и 50 мл этанола в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляют 2 мл концентрированной серной кислоты и смесь нагревают с обратным холодильником в течение целого дня и ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и после добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем растворитель выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат). Полученное соединение перемешивают с 10 мл ТГФ-метанола (1:1) и 20 мл 1 М водного раствора гидроксида натрия при нагревании на масляной бане при температуре 80°С в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь доводят до рН 2 добавлением 1 М хлористоводородной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем растворитель выпаривают. Полученный остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением 1,43 г 3-[4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метиламино-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]пропановой кислоты в виде бледно-желтых кристаллов.
Пример 46
Смесь 1,2 г 3-(3-бромбензоил)-2-этиламино-6-метилпиридина и 2,1 г глутарового ангидрида перемешивают при нагревании при температуре 150°С в течение 15 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 10 мл 1 М хлористоводородной кислоты и нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем растворитель выпаривают. К остатку добавляют 50 мл этанола и 0,5 мл концентрированной серной кислоты с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем растворитель выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ). Затем соединение обрабатывают по методике примера 2 с получением 1,00 г 3-[4-(3-бромфенил)-1-этил-7-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]пропановой кислоты в виде бледно-желтых кристаллов.
Пример 47
К 20 мл раствора ТГФ, содержащего 2,34 г 3-циклогексанкарбонил-2-этиламино-6-метилпиридина, добавляют 3 мл моноэтилхлорглутарата и 2,8 мл 2,6-лутидина с последующим перемешиванием при нагревании на масляной бане при температуре 60°С в течение 1 часа. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры в нее добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 3 М хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают и 1,00 г метилата натрия добавляют к 20 мл раствора полученного остатка в этаноле с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 1 часа. Затем к реакционному раствору добавляют 20 мл 1 М водного раствора гидроксида натрия с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение еще 1 часа. После охлаждения смеси до комнатной температуры в нее добавляют воду, смесь нейтрализуют 1 М хлористоводородной кислотой и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают и остаток перекристаллизовывают из этанола-воды с получением 764 мг 3-(4-циклогексил-1-этил-7-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил)пропионовой кислоты в виде бесцветных кристаллов.
Пример 52
К 370 мг этил-{4-[4-(3-бромфенил)-1-этил-7-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]пиперидин-1-ил}ацетата добавляют 5 мл 6 М хлористоводородной кислоты с последующим перемешиванием при температуре 100°С в течение 15 часов. После удаления растворителя полученные неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из этанола-ацетонитрила с получением 185 мг {4-[4-(3-бромфенил)-1-этил-7-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]пиперидин-1-ил}уксусной кислоты моногидрохлорида в виде бесцветных кристаллов.
Пример 55
К 1,28 г 4-(3-бромфенил)-3-(1-этоксикарбонилпиперидин-4- ил)-1-этил-7-метил-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она добавляют 20 мл концентрированной хлористоводородной кислоты с последующим перемешиванием при температуре 100°С в течение 3 часов. Растворитель выпаривают и остаток подщелачивают добавлением концентрированного водного аммиака, смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя из органического слоя полученные неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из ацетонитрила и затем перекристаллизовывают из этанола-воды с получением 357 мг 4-(3-бромфенил)-1-этил-7-метил-3-(пиперидин-4-ил)-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она в виде бесцветных кристаллов.
Пример 56
К 30 мл раствора метанола, содержащего 2,56 г имидазо[1,2-а]пиридин-3-илуксусной кислоты, добавляют 783 мг метилата натрия с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель выпаривают и к полученному остатку добавляют 15 мл N-метилпирролидона и 2,15 мл пивалоилхлорида с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем к смеси добавляют 900 мг 3-(3-бромбензоил)-2-этиламино-6-метилпиридина и смесь перемешивают при температуре 150°С в течение 16 часов. К реакционному раствору добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ-метанол) и затем перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением 240 мг 4-(3-бромфенил)-1-этил-3-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-7-метил-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она в виде желтых кристаллов.
Пример 57
К 5 мл раствора ацетонитрила, содержащего 400 мг 4-(3-бромфенил)-1-этил-7-метил-3-(пиперидин-4-ил)-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она добавляют 0,11 мл этилбромацетата и 0,13 мл триэтиламина с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 13 часов. К реакционному раствору добавляют этилацетат, раствор промывают водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. После удаления из органического слоя растворителя полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) и затем перекристаллизовывают из этилацетата-диизопропилового эфира с получением 120 мг этил-{4-[4-(3-бромфенил)-1-этил-7-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]пиперидин-1-ил}ацетата в виде бесцветных кристаллов.
По методике указанных выше примеров или ссылочных примеров получают соединения по примерам и ссылочным примерам, указанные в таблицах 1-4 соответственно. Структуры и физико-химические данные соединений ссылочных примеров 34 и 45 и примеров 1-69 показаны в таблицах 1-4.
Кроме того, структуры других соединений данного изобретения показаны в таблицах 5 и 6. Они могут быть легко синтезированы по указанным выше способам получения, методикам, описанным в примерах, и методикам, очевидным для специалистов в данной области техники, или по модифицированным методикам.
Claims (7)
1. Производное нафтиридина общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль
где R1 - R0 или -низший алкилен-циклоалкил;
R0 - низший алкил;
R2 - R0, -галоген, -низший алкилен-ОН, -S-R0, -NHR0 или -CH=N-OR9, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга;
R3 и R4 - Н
R9 - Н;
R5 - циклогексил, тиенил или фенил, который может быть замещен группой, выбранной из низшего алкила и галогена;
R6 - ОН, -OR7, -СООН, -CONH2, -CON(R7)2, -O-COR7, -O-COOR7, -COR7, -NH2, -N(R7)2, -N(R7)COR7, -N(R7)SO2R7, -C(NH)NH2, -NHC(NH)NH2 или группа формулы -Y-R8;
R7 - низший алкил, который может быть замещен группой -CO2R0;
R8 - фенил, который может быть замещен группой, выбранной из R10, или гетероциклическая группа, выбранная из морфолинила, тетразолила, имидазолила, пиридила, пиперидила, тиазолила, пиперазила, пирролидила или имидазо[1,2-а]пиридила, которая может быть замещена группой, выбранной из R10;
R10 - галоген, -СO2Н, -NH2 или -COR0, или группа, описанная как R7;
Y - связь или -СО-;
X - связь или низший алкилен.
2. Производное нафтиридина или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где Х является связью или низшим алкиленом и R6 является -ОН, -СООН, -O-COR7, -NH2, -N(R7)2, -C(NH)NH2, -NHC(NH)NH2 или группой формулы -Y-R8.
3. Производное нафтиридина или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R5 является циклогексилом или фенилом, замещенным галогеном.
4. Производное нафтиридина или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое выбирают из группы, включающей 3-(2-амидиноэтил)-4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он, 4-(3-хлорфенил)-1-этил-3-(2-гуанидиноэтил)-7-метил-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он, 4-циклогексил-1-этил-7-метил-3-[2-(1Н-тетразол-5-ил)этил]-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он, 4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-3-[3-(1Н-тетразол-5-ил)пропил]-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он, 4-(3-бромфенил)-1-этил-7-метил-3-[2-(1Н-тетразол-5-ил)этил]-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он, 3-[4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]пропановую кислоту, 3-(4-циклогексил-1-этил-7-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]пропановую кислоту, 3-[4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-2-оксо-1,2—дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]бензойную кислоту, 3-[4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-(гидроксииминометил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]пропановую кислоту, 3-[7-хлор-4-(3-хлорфенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]пропановую кислоту, 3-[1-этил-7-метил-4-(3-метилфенил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]пропановую кислоту, 4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-3-(пиперидин-4-ил)-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он и 1-{2-[4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]этил}пиперидин-4-карбоновую кислоту.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении фосфодиэстеразы типа IV, содержащая производное нафтиридина общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, которая является агентом для профилактики или лечения респираторных заболеваний.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, которая является агентом для профилактики или лечения бронхиальной астмы.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP30254499 | 1999-10-25 | ||
JP11/302544 | 1999-10-25 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2002111005A RU2002111005A (ru) | 2003-11-27 |
RU2240322C2 true RU2240322C2 (ru) | 2004-11-20 |
Family
ID=17910254
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2002111005/04A RU2240322C2 (ru) | 1999-10-25 | 2000-10-24 | Производные нафтиридина и содержащая их фармацевтическая композиция |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6740662B1 (ru) |
EP (1) | EP1225173B1 (ru) |
KR (1) | KR100699395B1 (ru) |
CN (1) | CN1148369C (ru) |
AR (1) | AR029185A1 (ru) |
AT (1) | ATE305470T1 (ru) |
AU (1) | AU779081B2 (ru) |
BR (1) | BR0014981A (ru) |
CA (1) | CA2385178A1 (ru) |
DE (1) | DE60022893T2 (ru) |
ES (1) | ES2250200T3 (ru) |
MX (1) | MXPA02004122A (ru) |
PL (1) | PL354600A1 (ru) |
RU (1) | RU2240322C2 (ru) |
TW (1) | TWI262919B (ru) |
WO (1) | WO2001030779A1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11434248B2 (en) | 2017-09-28 | 2022-09-06 | Nanjing Transthera Biosciences Co. Ltd. | PDE9 inhibitor and use thereof |
RU2793732C2 (ru) * | 2017-09-28 | 2023-04-05 | Транстера Сайенсиз (Наньцзин), Инк. | Ингибитор pde9 и его применение |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005526068A (ja) * | 2002-03-14 | 2005-09-02 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | 抗炎症剤としての単環式アロイルピリジノン類 |
NZ544697A (en) * | 2003-07-22 | 2009-03-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Quinolinone derivatives as inhibitors of c-fms kinase |
CA2544322C (en) | 2003-11-20 | 2012-05-08 | Astellas Pharma Inc. | Agent for treating chronic pelvic pain syndrome |
TW200726767A (en) * | 2005-07-04 | 2007-07-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds 2 |
EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
CA2620333A1 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
EP2377530A3 (en) | 2005-10-21 | 2012-06-20 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
WO2007053596A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
CA2637573C (en) * | 2006-02-21 | 2013-07-02 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | 4-(3-benzoylaminophenyl)-6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazoline derivatives |
US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
EP2026813A2 (en) | 2006-05-09 | 2009-02-25 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
JP2009536669A (ja) | 2006-05-09 | 2009-10-15 | ブレインセルス,インコーポレイティド | アンジオテンシン調節による神経新生 |
CA2652840C (en) | 2006-05-24 | 2014-09-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 2-piperazino-6-chloro-pteridines as pde4-inhibitors for the treatment of inflammatory diseases |
KR20090064418A (ko) | 2006-09-08 | 2009-06-18 | 브레인셀즈 인코퍼레이션 | 4-아실아미노피리딘 유도체 포함 조합물 |
US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
WO2008071964A1 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-19 | Astrazeneca Ab | Naphthyridine bactericides |
EP2123641A4 (en) * | 2007-02-16 | 2011-06-22 | Eisai R&D Man Co Ltd | CRYSTAL, AMORPHOUS FORM AND METHYL N-Ý3- (6,7-DIMETHOXY-2-METHYLAMINOQUINAZOLINE-4-YL) PHENYLENE TEREPHTALIC ACID SALT |
JP5043945B2 (ja) * | 2007-08-17 | 2012-10-10 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | キナゾリン誘導体の製造方法 |
CN101687819B (zh) | 2007-08-17 | 2013-03-20 | 卫材R&D管理有限公司 | 外用剂 |
WO2009088054A1 (ja) | 2008-01-11 | 2009-07-16 | Astellas Pharma Inc. | 精巣の疼痛又は不快感行動及び頻尿併発モデル動物 |
MX2011004957A (es) | 2008-11-11 | 2011-08-12 | Je Il Pharmaceutical Co Ltd | Nuevo derivado triciclico o las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, metodo de preparacion del mismo, y composicion farmaceutica que contiene el mismo. |
US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
US10731199B2 (en) * | 2011-11-21 | 2020-08-04 | Advanced Liquid Logic, Inc. | Glucose-6-phosphate dehydrogenase assays |
US20150119399A1 (en) | 2012-01-10 | 2015-04-30 | President And Fellows Of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
CN111471059B (zh) * | 2019-01-23 | 2022-12-02 | 药捷安康(南京)科技股份有限公司 | Pde9抑制剂及其用途 |
CN111658653B (zh) * | 2019-03-08 | 2022-09-09 | 药捷安康(南京)科技股份有限公司 | 磷酸二酯酶抑制剂的用途 |
US20230125064A2 (en) * | 2019-03-15 | 2023-04-20 | Transthera Sciences (Nanjing), Inc. | Crystal form of phosphodiesterase inhibitor,preparation method therefor and use thereof |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4324893A (en) | 1979-04-18 | 1982-04-13 | American Home Products Corporation | 4-Amino-3-carboxy or cyano-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridine derivatives |
JPS55164682A (en) | 1979-06-11 | 1980-12-22 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 1-alkyl-2-oxo-2h-1,8-naphthyridine derivative and its preparation |
EP0267691A3 (en) * | 1986-10-15 | 1989-08-23 | Schering Corporation | Use of 1-substituted naphthyridine and pyridopyrazine derivatives for the preparation of medicaments with immunosuppressor activity. |
KR950704314A (ko) | 1992-12-01 | 1995-11-17 | 가와노 다케히코 | 1,8-나프티리딘-2-온 유도체 및 그 사용 방법(1,8-naphthyridin-2-one derivative and use thereof) |
JPH0710875A (ja) | 1993-06-21 | 1995-01-13 | Green Cross Corp:The | 選択的ホスホジエステラーゼiv阻害剤 |
JPH07126268A (ja) | 1993-10-29 | 1995-05-16 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 1,8−ナフチリジン誘導体 |
CN1043993C (zh) | 1994-08-29 | 1999-07-07 | 山之内制药株式会社 | 萘啶衍生物及其医药组合物 |
CN1065243C (zh) | 1995-05-31 | 2001-05-02 | 住友制药株式会社 | 新的二氮杂萘衍生物 |
AU725276B2 (en) | 1996-11-26 | 2000-10-12 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Novel naphthyridine derivatives |
WO1999043659A1 (fr) * | 1998-02-25 | 1999-09-02 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Derives de pyridone et leur procede de fabrication |
-
2000
- 2000-10-23 AR ARP000105559A patent/AR029185A1/es active IP Right Grant
- 2000-10-23 TW TW089122260A patent/TWI262919B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-10-24 US US10/111,077 patent/US6740662B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-24 AT AT00970038T patent/ATE305470T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-10-24 EP EP00970038A patent/EP1225173B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-24 ES ES00970038T patent/ES2250200T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-24 WO PCT/JP2000/007433 patent/WO2001030779A1/ja active IP Right Grant
- 2000-10-24 AU AU79560/00A patent/AU779081B2/en not_active Ceased
- 2000-10-24 CA CA002385178A patent/CA2385178A1/en not_active Abandoned
- 2000-10-24 RU RU2002111005/04A patent/RU2240322C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-10-24 KR KR1020027005261A patent/KR100699395B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-10-24 PL PL00354600A patent/PL354600A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-10-24 MX MXPA02004122A patent/MXPA02004122A/es active IP Right Grant
- 2000-10-24 CN CNB008147663A patent/CN1148369C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-24 DE DE60022893T patent/DE60022893T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-24 BR BR0014981-0A patent/BR0014981A/pt not_active Application Discontinuation
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11434248B2 (en) | 2017-09-28 | 2022-09-06 | Nanjing Transthera Biosciences Co. Ltd. | PDE9 inhibitor and use thereof |
RU2793732C2 (ru) * | 2017-09-28 | 2023-04-05 | Транстера Сайенсиз (Наньцзин), Инк. | Ингибитор pde9 и его применение |
RU2814498C2 (ru) * | 2019-03-15 | 2024-02-29 | Транстера Сайенсиз (Наньцзин), Инк. | Кристаллическая форма ингибитора фосфодиэстеразы, способ ее получения и ее применение |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MXPA02004122A (es) | 2003-02-12 |
BR0014981A (pt) | 2002-07-16 |
AR029185A1 (es) | 2003-06-18 |
CN1382141A (zh) | 2002-11-27 |
ATE305470T1 (de) | 2005-10-15 |
AU7956000A (en) | 2001-05-08 |
TWI262919B (en) | 2006-10-01 |
ES2250200T3 (es) | 2006-04-16 |
CN1148369C (zh) | 2004-05-05 |
EP1225173A4 (en) | 2003-08-20 |
DE60022893D1 (de) | 2006-02-09 |
DE60022893T2 (de) | 2006-07-13 |
EP1225173A1 (en) | 2002-07-24 |
CA2385178A1 (en) | 2001-05-03 |
WO2001030779A1 (fr) | 2001-05-03 |
AU779081B2 (en) | 2005-01-06 |
KR20020041477A (ko) | 2002-06-01 |
PL354600A1 (en) | 2004-01-26 |
EP1225173B1 (en) | 2005-09-28 |
KR100699395B1 (ko) | 2007-03-27 |
US6740662B1 (en) | 2004-05-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2240322C2 (ru) | Производные нафтиридина и содержащая их фармацевтическая композиция | |
JP6047189B2 (ja) | Nadphオキシダーゼインヒビターとしてのピラゾロピリジン誘導体を含有する医薬組成物 | |
JP4523281B2 (ja) | Hivインテグラーゼ阻害薬として有用なヒドロキシナフチリジノンカルボキサミド類 | |
JP5932008B2 (ja) | Nadphオキシダーゼインヒビターとしてのピラゾロピリジン誘導体を含む医薬製剤 | |
JP5700836B2 (ja) | Nadphオキシダーゼインヒビターとしてのピラゾロピリジン誘導体 | |
JP6005050B2 (ja) | 複素環式アミンおよびその使用 | |
RU2285002C2 (ru) | Производное пиридина и фармацевтическая композиция на его основе | |
JP2006506352A (ja) | Hivインテグラーゼ阻害剤として有用なジヒドロキシピリドピラジン−1,6−ジオン化合物 | |
JP2004524301A (ja) | Mcp−1機能のアンタゴニストおよびその使用方法 | |
JP2012502980A (ja) | Nadphオキシダーゼインヒビターとしてのピラゾロピリジン誘導体 | |
SK16972002A3 (sk) | Beta-karbolínové deriváty použiteľné ako inhibítory fosfodiesterázy | |
JP2012502978A (ja) | Nadphオキシダーゼインヒビターとしてのピラゾロピリジン誘導体 | |
JP2013519724A (ja) | Nadphオキシダーゼ阻害剤としてのピラゾロピペリジン誘導体 | |
TW202329973A (zh) | 整合素抑制劑及其與其他藥劑併用之用途 | |
JP3373838B2 (ja) | ナフチリジン誘導体 | |
AU2003277562B2 (en) | Pyrazolonaphthyridine derivative | |
WO2005100341A1 (ja) | 2-アミノピリミジン誘導体 | |
KR20130069646A (ko) | 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체 | |
JP2024517765A (ja) | インテグリン阻害剤の拡大投与レジメン | |
KR101646093B1 (ko) | 세로토닌 활성을 가진 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 | |
WO2022135502A1 (zh) | 多取代的尿嘧啶衍生物及其用途 | |
WO2022135534A1 (zh) | 取代的含氮双环化合物及其用途 | |
WO2002074771A1 (fr) | Compose heterocyclique a trois cycles, son procede de preparation et son utilisation | |
JP2000239277A (ja) | イミダゾキナゾリン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner | ||
RH4A | Copy of patent granted that was duplicated for the russian federation |
Effective date: 20060417 |
|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20091025 |