JP2000239277A - イミダゾキナゾリン誘導体 - Google Patents
イミダゾキナゾリン誘導体Info
- Publication number
- JP2000239277A JP2000239277A JP11041567A JP4156799A JP2000239277A JP 2000239277 A JP2000239277 A JP 2000239277A JP 11041567 A JP11041567 A JP 11041567A JP 4156799 A JP4156799 A JP 4156799A JP 2000239277 A JP2000239277 A JP 2000239277A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- compound
- lower alkyl
- acceptable salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Abstract
(57)【要約】
【課題】強力かつ選択的なサイクリックグアノシン
３’，５’−１燐酸(cGMP)特異的ホスホジエステラーゼ
(PDE)阻害作用を有し、血栓症、狭心症、高血圧、心不
全および動脈硬化等の心血管病、喘息、インポテンツ等
の治療または緩和に有用なイミダゾキナゾリン誘導体ま
たはその薬理学的に許容される塩を提供する。 【解決手段】一般式（Ｉ） [式中、Ｒ1は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル
等を表し、Ｒ2及びＲ3は同一もしくは異なって、水素、
置換もしくは非置換のアラルキル等を表す。ＸはＯまた
はＳを表し、ＹはＯＲ4（式中、Ｒ4は置換もしくは非置
換の低級アルキル等を表す）、ＳＲ5（式中、Ｒ5は置換
もしくは非置換の低級アルキル等を表す）、またはＮＲ
6Ｒ7（式中Ｒ6及びＲ7は同一もしくは異なって、水素、
置換もしくは非置換の低級アルキル等を表わす）]で表
されるイミダゾキナゾリン誘導体、またはその薬理学的
に許容される塩。
３’，５’−１燐酸(cGMP)特異的ホスホジエステラーゼ
(PDE)阻害作用を有し、血栓症、狭心症、高血圧、心不
全および動脈硬化等の心血管病、喘息、インポテンツ等
の治療または緩和に有用なイミダゾキナゾリン誘導体ま
たはその薬理学的に許容される塩を提供する。 【解決手段】一般式（Ｉ） [式中、Ｒ1は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル
等を表し、Ｒ2及びＲ3は同一もしくは異なって、水素、
置換もしくは非置換のアラルキル等を表す。ＸはＯまた
はＳを表し、ＹはＯＲ4（式中、Ｒ4は置換もしくは非置
換の低級アルキル等を表す）、ＳＲ5（式中、Ｒ5は置換
もしくは非置換の低級アルキル等を表す）、またはＮＲ
6Ｒ7（式中Ｒ6及びＲ7は同一もしくは異なって、水素、
置換もしくは非置換の低級アルキル等を表わす）]で表
されるイミダゾキナゾリン誘導体、またはその薬理学的
に許容される塩。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、サイクリックグア
ノシン ３’，５’−１燐酸(cGMP)特異的ホスホジエス
テラーゼ(PDE)阻害作用を有し、血栓症、狭心症、高血
圧、心不全および動脈硬化等の心血管病、喘息、インポ
テンツ等の治療または緩和に有用なイミダゾキナゾリン
誘導体またはその薬理的に許容される塩に関する。
ノシン ３’，５’−１燐酸(cGMP)特異的ホスホジエス
テラーゼ(PDE)阻害作用を有し、血栓症、狭心症、高血
圧、心不全および動脈硬化等の心血管病、喘息、インポ
テンツ等の治療または緩和に有用なイミダゾキナゾリン
誘導体またはその薬理的に許容される塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】cGMPは生体の細胞内情報伝達機構の二次
伝達物質として重要な役割を果しており、その分解酵素
であるcGMP特異的PDEの阻害薬は、細胞内のcGMP濃度を
上昇し、内皮由来弛緩因子(EDRF)やニトロ系血管拡張薬
あるいは心房性ナトリウム利尿ペプチドの効果の増強作
用や抗血小板、抗血管攣縮、血管拡張作用等を示し、血
栓症、狭心症、高血圧、鬱血性心不全を含む心不全、PT
CA後再狭窄、末梢血管病、動脈硬化等の心血管病、気管
支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻カ
タル等の炎症アレルギー性疾患、過敏性腸症候群等のよ
うな消化管の疾患、緑内症、またはインポテンツ等の治
療または緩和に有用である。
伝達物質として重要な役割を果しており、その分解酵素
であるcGMP特異的PDEの阻害薬は、細胞内のcGMP濃度を
上昇し、内皮由来弛緩因子(EDRF)やニトロ系血管拡張薬
あるいは心房性ナトリウム利尿ペプチドの効果の増強作
用や抗血小板、抗血管攣縮、血管拡張作用等を示し、血
栓症、狭心症、高血圧、鬱血性心不全を含む心不全、PT
CA後再狭窄、末梢血管病、動脈硬化等の心血管病、気管
支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻カ
タル等の炎症アレルギー性疾患、過敏性腸症候群等のよ
うな消化管の疾患、緑内症、またはインポテンツ等の治
療または緩和に有用である。
【０００３】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミス
トリー（J. Med. Chem.）、29巻、972ページ(1986年)、
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J. M
ed.Chem.）、32巻、2247ページ(1989年)、ジャーナル・
オブ・オーガニック・ケミストリー（J. Org. Che
m.）、51巻、616ページ(1986年)およびこれらの引用文
献に、イミダゾ[4,5-g]キナゾリン誘導体のPDE阻害作用
およびアデノシン受容体拮抗作用について記載されてい
る。しかしこれらの化合物は、特に強いホスホジエステ
ラーゼ阻害剤ではなく、また選択的cGMP特異的PDE阻害
剤でもない。
トリー（J. Med. Chem.）、29巻、972ページ(1986年)、
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J. M
ed.Chem.）、32巻、2247ページ(1989年)、ジャーナル・
オブ・オーガニック・ケミストリー（J. Org. Che
m.）、51巻、616ページ(1986年)およびこれらの引用文
献に、イミダゾ[4,5-g]キナゾリン誘導体のPDE阻害作用
およびアデノシン受容体拮抗作用について記載されてい
る。しかしこれらの化合物は、特に強いホスホジエステ
ラーゼ阻害剤ではなく、また選択的cGMP特異的PDE阻害
剤でもない。
【０００４】WO95/06648、WO96/26940及びWO98/08848に
はcGMP特異的PDEに対して阻害活性を有する2,3−ジヒド
ロ−1H−イミダゾ[4,5-g]キナゾリン誘導体が開示され
ている。WO95/19970およびUS5,679,683にはチロシンキ
ナーゼ阻害活性を有する3H−イミダゾ[4,5-g]キナゾリ
ン誘導体が開示されているが、選択的cGMP特異的PDE阻
害活性に関する記載はない。EP-0635507-A1にはチロシ
ンキナーゼ阻害活性を有するイミダゾ[4,5-g]キナゾリ
ン−2−オン誘導体が開示されているが、選択的cGMP特
異的PDE阻害活性に関する記載はない。
はcGMP特異的PDEに対して阻害活性を有する2,3−ジヒド
ロ−1H−イミダゾ[4,5-g]キナゾリン誘導体が開示され
ている。WO95/19970およびUS5,679,683にはチロシンキ
ナーゼ阻害活性を有する3H−イミダゾ[4,5-g]キナゾリ
ン誘導体が開示されているが、選択的cGMP特異的PDE阻
害活性に関する記載はない。EP-0635507-A1にはチロシ
ンキナーゼ阻害活性を有するイミダゾ[4,5-g]キナゾリ
ン−2−オン誘導体が開示されているが、選択的cGMP特
異的PDE阻害活性に関する記載はない。
【０００５】従来知られている多くのPDE阻害剤は、cGM
P特異的PDEだけでなく類似の酵素であるサイクリックア
デノシン ３’，５’−１燐酸(cAMP)ホスホジエステラ
ーゼ(PDE)等も阻害するため、細胞内のcGMP濃度だけで
なくcAMP濃度の上昇も引き起こし、副作用等の面で問題
がある。また、阻害強度等においても未だ満足できるも
のではなく、より活性が強くかつ選択性の高い化合物が
期待され求められている。
P特異的PDEだけでなく類似の酵素であるサイクリックア
デノシン ３’，５’−１燐酸(cAMP)ホスホジエステラ
ーゼ(PDE)等も阻害するため、細胞内のcGMP濃度だけで
なくcAMP濃度の上昇も引き起こし、副作用等の面で問題
がある。また、阻害強度等においても未だ満足できるも
のではなく、より活性が強くかつ選択性の高い化合物が
期待され求められている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、強力
かつ選択的なcGMP特異的PDE阻害作用を有し、細胞内のc
GMP濃度を上昇し、EDRFやニトロ系血管拡張薬あるいは
心房性ナトリウム利尿ペプチドの効果の増強作用や抗血
小板、抗血管攣縮、血管拡張作用等を示し、血栓症、狭
心症、高血圧、鬱血性心不全を含む心不全、PTCA後再狭
窄、末梢血管病、動脈硬化等の心血管病、気管支炎、慢
性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻カタル等の
炎症アレルギー性疾患、過敏性腸症候群等のような消化
管の疾患、緑内症またはインポテンツ等の治療または緩
和に有用なイミダゾキナゾリン誘導体またはその薬理的
に許容される塩を提供することにある。
かつ選択的なcGMP特異的PDE阻害作用を有し、細胞内のc
GMP濃度を上昇し、EDRFやニトロ系血管拡張薬あるいは
心房性ナトリウム利尿ペプチドの効果の増強作用や抗血
小板、抗血管攣縮、血管拡張作用等を示し、血栓症、狭
心症、高血圧、鬱血性心不全を含む心不全、PTCA後再狭
窄、末梢血管病、動脈硬化等の心血管病、気管支炎、慢
性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻カタル等の
炎症アレルギー性疾患、過敏性腸症候群等のような消化
管の疾患、緑内症またはインポテンツ等の治療または緩
和に有用なイミダゾキナゾリン誘導体またはその薬理的
に許容される塩を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式（Ｉ）
【０００８】
【化２】
【０００９】[式中、Ｒ1は水素、置換もしくは非置換の
低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、
置換もしくは非置換のビシクロアルキル、置換もしくは
非置換のトリシクロアルキル、置換もしくは非置換のベ
ンゾシクロアルケニル、置換もしくは非置換の低級アル
ケニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしく
は非置換のアリール、または置換もしくは非置換の芳香
族複素環基を表し、Ｒ2及びＲ3は同一もしくは異なっ
て、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換も
しくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の
ビシクロアルキル、置換もしくは非置換のトリシクロア
ルキル、置換もしくは非置換のベンゾシクロアルケニ
ル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしく
は非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリー
ル、または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す
か、またはＲ2とＲ3が一緒になって、Ｎを含んで形成さ
れる置換もしくは非置換の複素環基を表し、ＸはＯまた
はＳを表し、ＹはＯＲ4（式中、Ｒ4は置換もしくは非置
換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキ
ル、置換もしくは非置換のビシクロアルキル、置換もし
くは非置換のトリシクロアルキル、置換もしくは非置換
のベンゾシクロアルケニル、置換もしくは非置換の低級
アルケニル、または置換もしくは非置換のアラルキルを
表す）、ＳＲ5（式中、Ｒ5は置換もしくは非置換の低級
アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換
もしくは非置換のビシクロアルキル、置換もしくは非置
換のトリシクロアルキル、置換もしくは非置換のベンゾ
シクロアルケニル、置換もしくは非置換の低級アルケニ
ル、または置換もしくは非置換のアラルキルを表す）、
またはＮＲ6Ｒ7（式中Ｒ6及びＲ7は同一もしくは異なっ
て、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換も
しくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の
ビシクロアルキル、置換もしくは非置換のトリシクロア
ルキル、置換もしくは非置換のベンゾシクロアルケニ
ル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしく
は非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリー
ル、または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す
か、またはＲ6とＲ7が一緒になって、Ｎを含んで形成さ
れる置換もしくは非置換の複素環基を表す）]で表され
るイミダゾキナゾリン誘導体、またはその薬理学的に許
容される塩に関する。
低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、
置換もしくは非置換のビシクロアルキル、置換もしくは
非置換のトリシクロアルキル、置換もしくは非置換のベ
ンゾシクロアルケニル、置換もしくは非置換の低級アル
ケニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしく
は非置換のアリール、または置換もしくは非置換の芳香
族複素環基を表し、Ｒ2及びＲ3は同一もしくは異なっ
て、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換も
しくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の
ビシクロアルキル、置換もしくは非置換のトリシクロア
ルキル、置換もしくは非置換のベンゾシクロアルケニ
ル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしく
は非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリー
ル、または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す
か、またはＲ2とＲ3が一緒になって、Ｎを含んで形成さ
れる置換もしくは非置換の複素環基を表し、ＸはＯまた
はＳを表し、ＹはＯＲ4（式中、Ｒ4は置換もしくは非置
換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキ
ル、置換もしくは非置換のビシクロアルキル、置換もし
くは非置換のトリシクロアルキル、置換もしくは非置換
のベンゾシクロアルケニル、置換もしくは非置換の低級
アルケニル、または置換もしくは非置換のアラルキルを
表す）、ＳＲ5（式中、Ｒ5は置換もしくは非置換の低級
アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換
もしくは非置換のビシクロアルキル、置換もしくは非置
換のトリシクロアルキル、置換もしくは非置換のベンゾ
シクロアルケニル、置換もしくは非置換の低級アルケニ
ル、または置換もしくは非置換のアラルキルを表す）、
またはＮＲ6Ｒ7（式中Ｒ6及びＲ7は同一もしくは異なっ
て、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換も
しくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の
ビシクロアルキル、置換もしくは非置換のトリシクロア
ルキル、置換もしくは非置換のベンゾシクロアルケニ
ル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしく
は非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリー
ル、または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す
か、またはＲ6とＲ7が一緒になって、Ｎを含んで形成さ
れる置換もしくは非置換の複素環基を表す）]で表され
るイミダゾキナゾリン誘導体、またはその薬理学的に許
容される塩に関する。
【００１０】本発明は、Ｒ1が置換もしくは非置換の低
級アルキルである一般式（Ｉ）で表されるイミダゾキナ
ゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関す
る。本発明は、Ｒ1が置換もしくは非置換の低級アルキ
ル、かつＹがＯＲ4（式中、Ｒ4は前記と同義である）で
ある一般式（Ｉ）で表されるイミダゾキナゾリン誘導体
またはその薬理学的に許容される塩に関する。中でも、
Ｒ4が置換もしくは非置換の低級アルキルであるイミダ
ゾキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩
が好ましい。
級アルキルである一般式（Ｉ）で表されるイミダゾキナ
ゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関す
る。本発明は、Ｒ1が置換もしくは非置換の低級アルキ
ル、かつＹがＯＲ4（式中、Ｒ4は前記と同義である）で
ある一般式（Ｉ）で表されるイミダゾキナゾリン誘導体
またはその薬理学的に許容される塩に関する。中でも、
Ｒ4が置換もしくは非置換の低級アルキルであるイミダ
ゾキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩
が好ましい。
【００１１】本発明は、Ｒ1が置換もしくは非置換の低
級アルキル、かつＹがＳＲ5（式中、Ｒ5は前記と同義で
ある）である一般式（Ｉ）で表されるイミダゾキナゾリ
ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関する。
中でもＲ5が置換もしくは非置換の低級アルキルである
イミダゾキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容さ
れる塩が好ましい。
級アルキル、かつＹがＳＲ5（式中、Ｒ5は前記と同義で
ある）である一般式（Ｉ）で表されるイミダゾキナゾリ
ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関する。
中でもＲ5が置換もしくは非置換の低級アルキルである
イミダゾキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容さ
れる塩が好ましい。
【００１２】本発明は、Ｒ1が置換もしくは非置換の低
級アルキル、かつＹがＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6及びＲ7は前
記と同義である）である一般式（Ｉ）で表されるイミダ
ゾキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩
に関する。中でもＲ6及びＲ7が同一もしくは異なって、
水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、またはＲ 6
とＲ7が一緒になって、Ｎを含んで形成される置換もし
くは非置換の複素環基であるイミダゾキナゾリン誘導体
またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。
級アルキル、かつＹがＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6及びＲ7は前
記と同義である）である一般式（Ｉ）で表されるイミダ
ゾキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩
に関する。中でもＲ6及びＲ7が同一もしくは異なって、
水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、またはＲ 6
とＲ7が一緒になって、Ｎを含んで形成される置換もし
くは非置換の複素環基であるイミダゾキナゾリン誘導体
またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。
【００１３】上記の各誘導体の中でも、Ｒ2及びＲ3の一
方が水素であり、他方が置換もしくは非置換のアラルキ
ル、または置換もしくは非置換の低級アルキルである一
般式（Ｉ）で表されるイミダゾキナゾリン誘導体または
その薬理学的に許容される塩が好ましい。さらにその中
でも、ＸがＳであるイミダゾキナゾリン誘導体またはそ
の薬理学的に許容される塩が好ましい本発明は、一般式
（Ｉ）で表されるイミダゾキナゾリン誘導体またはその
薬理学的に許容される塩を少なくとも一つ含有してなる
医薬に関する。
方が水素であり、他方が置換もしくは非置換のアラルキ
ル、または置換もしくは非置換の低級アルキルである一
般式（Ｉ）で表されるイミダゾキナゾリン誘導体または
その薬理学的に許容される塩が好ましい。さらにその中
でも、ＸがＳであるイミダゾキナゾリン誘導体またはそ
の薬理学的に許容される塩が好ましい本発明は、一般式
（Ｉ）で表されるイミダゾキナゾリン誘導体またはその
薬理学的に許容される塩を少なくとも一つ含有してなる
医薬に関する。
【００１４】本発明は、一般式（Ｉ）で表されるイミダ
ゾキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩
を少なくとも一つ含有するcGMP特異的PDE阻害剤に関す
る。
ゾキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩
を少なくとも一つ含有するcGMP特異的PDE阻害剤に関す
る。
【００１５】
【発明の実施の形態】以下、一般式（Ｉ）で表される化
合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物につい
ても同様である。一般式（Ｉ）の各基の定義において、
低級アルキルとしては、直鎖または分枝状の炭素数１〜
８の、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、
ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、sec-ペンチ
ル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル及びイソオクチル等が包合される。シクロ
アルキルとしては、炭素数３〜８の、例えばシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が包含され、ビ
シクロアルキルとしては、炭素数７〜１０の、例えばビ
シクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビ
シクロ[3.3.1]ノニル等が包含され、トリシクロアルキ
ルとしては、炭素数９〜１２の、例えばトリシクロ[3.
3.1.13,7]デシル、トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニル、ト
リシクロ[5.4.0.02,9]ウンデシル等が包含され、ベンゾ
シクロアルケニルとしては、炭素数８〜１２の、例えば
ベンゾシクロブテニル、インダニル、ベンゾシクロオク
テニル等が包含される。
合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物につい
ても同様である。一般式（Ｉ）の各基の定義において、
低級アルキルとしては、直鎖または分枝状の炭素数１〜
８の、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、
ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、sec-ペンチ
ル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル及びイソオクチル等が包合される。シクロ
アルキルとしては、炭素数３〜８の、例えばシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が包含され、ビ
シクロアルキルとしては、炭素数７〜１０の、例えばビ
シクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビ
シクロ[3.3.1]ノニル等が包含され、トリシクロアルキ
ルとしては、炭素数９〜１２の、例えばトリシクロ[3.
3.1.13,7]デシル、トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニル、ト
リシクロ[5.4.0.02,9]ウンデシル等が包含され、ベンゾ
シクロアルケニルとしては、炭素数８〜１２の、例えば
ベンゾシクロブテニル、インダニル、ベンゾシクロオク
テニル等が包含される。
【００１６】低級アルケニルとしては直鎖または分枝状
の炭素数２〜８の、例えばビニル、アリル、プロペニ
ル、メタクリル、ブテニル、クロチル、ペンテニル、ヘ
キセニル、ヘプテニル、オクテニル等が包含される。ア
ラルキルとしては、炭素数７〜１５のベンジル、フェネ
チル、ベンズヒドリル、ナフチルメチル等が包含され、
アリールとしてはフェニル、ナフチル等が包含される。
芳香族複素環基としてはチエニル、フリル、ピロリル、
イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキ
サゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリ
ダジニル、インドリル、プリニル、キノリル、イソキノ
リル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、
シンノリル、プテリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフ
リル等が包含される。
の炭素数２〜８の、例えばビニル、アリル、プロペニ
ル、メタクリル、ブテニル、クロチル、ペンテニル、ヘ
キセニル、ヘプテニル、オクテニル等が包含される。ア
ラルキルとしては、炭素数７〜１５のベンジル、フェネ
チル、ベンズヒドリル、ナフチルメチル等が包含され、
アリールとしてはフェニル、ナフチル等が包含される。
芳香族複素環基としてはチエニル、フリル、ピロリル、
イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキ
サゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリ
ダジニル、インドリル、プリニル、キノリル、イソキノ
リル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、
シンノリル、プテリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフ
リル等が包含される。
【００１７】Ｎを含んで形成される複素環基としては、
ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリ
ノ、チオモルホリノ、ホモピペラジニル、イミダゾリ
ル、テトラヒドロイソキノリル等が包含される。置換低
級アルキル、置換シクロアルキル、置換ビシクロアルキ
ル、置換トリシクロアルキルにおける置換基としては、
同一または異なって置換数１〜３の、例えばシクロアル
キル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級
アルコキシカルボニル、アミノ、モノ低級アルキル置換
アミノ、ジ低級アルキル置換アミノ、芳香族複素環基、
置換芳香族複素環基（該置換芳香族複素環基の置換基
は、後記の置換芳香族複素環基の置換基と同義であ
る）、脂環式複素環基（該脂環式複素環基としては、テ
トラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニ
ル、ピペリジノ、ピペリジル、モルホリニル、チオモル
ホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、イミダゾ
リニル、テトラヒドロイソキノリル等が挙げられる）、
置換脂環式複素環基（該脂環式複素環基は前記と同義で
ある）、ニトロ、ハロゲン等が包含される。低級アルコ
キシ、低級アルコキシカルボニル、モノ低級アルキル置
換アミノおよびジ低級アルキル置換アミノにおける低級
アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。シク
ロアルキル、芳香族複素環基はそれぞれ前記と同義であ
る。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子
を意味する。置換脂環式複素環基の置換基としては、同
一または異なって置換数１〜３の前記と同義の低級アル
キル、前記と同義のアラルキル、置換アラルキル（該ア
ラルキルは前記と同義であり、該置換アラルキルの置換
基は後記の置換アラルキルの置換基と同義である）、前
記と同義のアリール、置換アリール（該アリールは前記
と同義であり、該アリールの置換基は後記の置換アリー
ルの置換基と同義である）、前記と同義の芳香族複素環
基、または置換芳香族複素環基（該芳香族複素環基は前
記と同義であり、該置換芳香族複素環基の置換基は後記
の置換芳香族複素環基の置換基と同義である）等が包含
される。
ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリ
ノ、チオモルホリノ、ホモピペラジニル、イミダゾリ
ル、テトラヒドロイソキノリル等が包含される。置換低
級アルキル、置換シクロアルキル、置換ビシクロアルキ
ル、置換トリシクロアルキルにおける置換基としては、
同一または異なって置換数１〜３の、例えばシクロアル
キル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級
アルコキシカルボニル、アミノ、モノ低級アルキル置換
アミノ、ジ低級アルキル置換アミノ、芳香族複素環基、
置換芳香族複素環基（該置換芳香族複素環基の置換基
は、後記の置換芳香族複素環基の置換基と同義であ
る）、脂環式複素環基（該脂環式複素環基としては、テ
トラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニ
ル、ピペリジノ、ピペリジル、モルホリニル、チオモル
ホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、イミダゾ
リニル、テトラヒドロイソキノリル等が挙げられる）、
置換脂環式複素環基（該脂環式複素環基は前記と同義で
ある）、ニトロ、ハロゲン等が包含される。低級アルコ
キシ、低級アルコキシカルボニル、モノ低級アルキル置
換アミノおよびジ低級アルキル置換アミノにおける低級
アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。シク
ロアルキル、芳香族複素環基はそれぞれ前記と同義であ
る。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子
を意味する。置換脂環式複素環基の置換基としては、同
一または異なって置換数１〜３の前記と同義の低級アル
キル、前記と同義のアラルキル、置換アラルキル（該ア
ラルキルは前記と同義であり、該置換アラルキルの置換
基は後記の置換アラルキルの置換基と同義である）、前
記と同義のアリール、置換アリール（該アリールは前記
と同義であり、該アリールの置換基は後記の置換アリー
ルの置換基と同義である）、前記と同義の芳香族複素環
基、または置換芳香族複素環基（該芳香族複素環基は前
記と同義であり、該置換芳香族複素環基の置換基は後記
の置換芳香族複素環基の置換基と同義である）等が包含
される。
【００１８】置換ベンゾシクロアルケニル、置換低級ア
ルケニル、置換アラルキル、置換アリールおよび置換芳
香族複素環基における置換基としては、同一または異な
って置換数１〜３の、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒド
ロキシを有する低級アルキル（該ヒドロキシを有する低
級アルキルは、前記低級アルキルを１〜３個のヒドロキ
シで置換した基、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒド
ロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキ
シブチル、３−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチ
ル、５−ヒドロキシペンチル等を表す）、低級アルコキ
シ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノ、
モノ低級アルキル置換アミノ、ジ低級アルキル置換アミ
ノ、ニトロ、スルホンアミド、ハロゲン、トリフルオロ
メチル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、前記と
同義のＮを含んで形成される複素環基またはＮを含んで
形成される置換複素環基（該Ｎを含んで形成される複素
環基は前記と同義であり、該Ｎを含んで形成される置換
複素環基の置換基は後記のＮを含んで形成される置換複
素環基の置換基と同義である）等が包含される。低級ア
ルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、
モノ低級アルキル置換アミノおよびジ低級アルキル置換
アミノにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキル
と同義である。ハロゲンは、前記と同義である。
ルケニル、置換アラルキル、置換アリールおよび置換芳
香族複素環基における置換基としては、同一または異な
って置換数１〜３の、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒド
ロキシを有する低級アルキル（該ヒドロキシを有する低
級アルキルは、前記低級アルキルを１〜３個のヒドロキ
シで置換した基、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒド
ロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキ
シブチル、３−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチ
ル、５−ヒドロキシペンチル等を表す）、低級アルコキ
シ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノ、
モノ低級アルキル置換アミノ、ジ低級アルキル置換アミ
ノ、ニトロ、スルホンアミド、ハロゲン、トリフルオロ
メチル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、前記と
同義のＮを含んで形成される複素環基またはＮを含んで
形成される置換複素環基（該Ｎを含んで形成される複素
環基は前記と同義であり、該Ｎを含んで形成される置換
複素環基の置換基は後記のＮを含んで形成される置換複
素環基の置換基と同義である）等が包含される。低級ア
ルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、
モノ低級アルキル置換アミノおよびジ低級アルキル置換
アミノにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキル
と同義である。ハロゲンは、前記と同義である。
【００１９】Ｎを含んで形成される複素環基上の置換基
としては、同一または異なって置換数１〜３の、低級ア
ルキル、ヒドロキシ、前記と同義のヒドロキシを有する
低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アル
コキシカルボニル、アミノ、モノ低級アルキル置換アミ
ノ、ジ低級アルキル置換アミノ、ニトロ、スルホンアミ
ド、ハロゲン、トリフルオロメチル等が包含される。低
級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニ
ル、モノ低級アルキル置換アミノおよびジ低級アルキル
置換アミノにおける低級アルキル部分は、前記低級アル
キルと同義である。ハロゲンは前記と同義である。
としては、同一または異なって置換数１〜３の、低級ア
ルキル、ヒドロキシ、前記と同義のヒドロキシを有する
低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アル
コキシカルボニル、アミノ、モノ低級アルキル置換アミ
ノ、ジ低級アルキル置換アミノ、ニトロ、スルホンアミ
ド、ハロゲン、トリフルオロメチル等が包含される。低
級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニ
ル、モノ低級アルキル置換アミノおよびジ低級アルキル
置換アミノにおける低級アルキル部分は、前記低級アル
キルと同義である。ハロゲンは前記と同義である。
【００２０】化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩と
しては、薬理学的に許容される酸付加塩が挙げられ、例
えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、
硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、安息
香酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク
酸塩、シュウ酸塩、グリオキシル酸塩、アスパラギン酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有
機酸塩が挙げられる。
しては、薬理学的に許容される酸付加塩が挙げられ、例
えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、
硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、安息
香酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク
酸塩、シュウ酸塩、グリオキシル酸塩、アスパラギン酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有
機酸塩が挙げられる。
【００２１】次に、化合物（Ｉ）の製造法について説明
する。 製造法１−１：化合物（Ｉ）の原料化合物（ＶＩＩ）の
製造法
する。 製造法１−１：化合物（Ｉ）の原料化合物（ＶＩＩ）の
製造法
【００２２】
【化３】
【００２３】（式中、Ｍはアルカリ金属を表し、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3及びＹは前記と同義である） Ｍの定義中、アルカリ金属としては、ナトリウム、リチ
ウム、カリウム等が包含される。化合物（ＩＩ）は、公
知の方法［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー（J. Org. Chem.）、46巻、1699ページ(1981年)
等］に従い得ることができる。
Ｒ2、Ｒ3及びＹは前記と同義である） Ｍの定義中、アルカリ金属としては、ナトリウム、リチ
ウム、カリウム等が包含される。化合物（ＩＩ）は、公
知の方法［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー（J. Org. Chem.）、46巻、1699ページ(1981年)
等］に従い得ることができる。
【００２４】化合物（ＩＩＩ）は化合物（ＩＩ）と１当
量から過剰量の式Ｒ1ＮＨ2で表されるアミンまたはその
水溶液とを、エタノール、ブタノール、ジメチルスルホ
キシド等の溶媒中または無溶媒で、必要により密閉容器
を用いて（封管中）、室温から１５０℃で、１時間から
２４時間反応させることにより得ることができる。化合
物（ＩＶ）は化合物（ＩＩＩ）を必要により１当量から
１０当量のトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、無溶媒もし
くはジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等の溶媒
中、更に触媒量から５当量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、４−ジメチルアミノピリジン等を添加してもよい
が、オキシ塩化リン、塩化チオニル、五塩化リン等の塩
素化剤で室温から使用される溶媒の沸点で、無溶媒の場
合は室温から使用される塩素化剤の沸点または融点で、
１時間から９６時間処理することで得ることができる。
量から過剰量の式Ｒ1ＮＨ2で表されるアミンまたはその
水溶液とを、エタノール、ブタノール、ジメチルスルホ
キシド等の溶媒中または無溶媒で、必要により密閉容器
を用いて（封管中）、室温から１５０℃で、１時間から
２４時間反応させることにより得ることができる。化合
物（ＩＶ）は化合物（ＩＩＩ）を必要により１当量から
１０当量のトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、無溶媒もし
くはジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等の溶媒
中、更に触媒量から５当量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、４−ジメチルアミノピリジン等を添加してもよい
が、オキシ塩化リン、塩化チオニル、五塩化リン等の塩
素化剤で室温から使用される溶媒の沸点で、無溶媒の場
合は室温から使用される塩素化剤の沸点または融点で、
１時間から９６時間処理することで得ることができる。
【００２５】化合物（Ｖ）は化合物（ＩＶ）と、１当量
から過剰量の式Ｒ2Ｒ3ＮＨで表されるアミンとを、必要
により１当量から１０当量のトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチ
ルアミノピリジン等の塩基の存在下にアルコール（メタ
ノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール
等）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレ
ン、１，２−ジクロロエタン等の溶媒中または上記溶媒
の混合溶媒中、−２０℃から使用される溶媒の沸点で、
３０分間から２４時間反応させることにより得ることが
できる。
から過剰量の式Ｒ2Ｒ3ＮＨで表されるアミンとを、必要
により１当量から１０当量のトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチ
ルアミノピリジン等の塩基の存在下にアルコール（メタ
ノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール
等）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレ
ン、１，２−ジクロロエタン等の溶媒中または上記溶媒
の混合溶媒中、−２０℃から使用される溶媒の沸点で、
３０分間から２４時間反応させることにより得ることが
できる。
【００２６】化合物（ＶＩ）において、ＹがＯＲ4（式
中、Ｒ4は前記と同義である）である化合物（ＶＩａ）
は、化合物（Ｖ）と１当量から過剰量の式Ｒ4ＯＭ（式
中、Ｒ4及びＭは、前記と同義である）で表される化合
物を、Ｒ4ＯＨ（式中、Ｒ4は前記と同義である）、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、エーテル等の溶媒中、室
温から使用溶媒の沸点で３０分間から１０時間反応させ
ることで得ることができる。
中、Ｒ4は前記と同義である）である化合物（ＶＩａ）
は、化合物（Ｖ）と１当量から過剰量の式Ｒ4ＯＭ（式
中、Ｒ4及びＭは、前記と同義である）で表される化合
物を、Ｒ4ＯＨ（式中、Ｒ4は前記と同義である）、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、エーテル等の溶媒中、室
温から使用溶媒の沸点で３０分間から１０時間反応させ
ることで得ることができる。
【００２７】化合物（ＶＩ）においてＹがＳＲ5（式
中、Ｒ5は前記と同義である）である化合物（ＶＩｂ）
は、化合物（Ｖ）と１当量から過剰量の式Ｒ5ＳＭ（式
中、Ｒ5及びＭは前記と同義である）で表される化合物
を、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテル等の溶
媒中、室温から使用溶媒の沸点で３０分間から１０時間
反応させることで得ることができる。
中、Ｒ5は前記と同義である）である化合物（ＶＩｂ）
は、化合物（Ｖ）と１当量から過剰量の式Ｒ5ＳＭ（式
中、Ｒ5及びＭは前記と同義である）で表される化合物
を、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテル等の溶
媒中、室温から使用溶媒の沸点で３０分間から１０時間
反応させることで得ることができる。
【００２８】化合物（ＶＩ）においてＹがＮＲ6Ｒ7（式
中、Ｒ6及びＲ7は前記と同義である）である化合物（Ｖ
Ｉｃ）は、化合物（Ｖ）と１当量から過剰量の式Ｒ6Ｒ7
ＮＨ（式中Ｒ6及びＲ7は前記と同義である）で表される
アミンを、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテ
ル、１−メチル−２−ピロリドン等の溶媒中またはこれ
らの混合溶媒中、室温から使用溶媒の沸点で３０分間か
ら１０時間反応させることで得ることができる。
中、Ｒ6及びＲ7は前記と同義である）である化合物（Ｖ
Ｉｃ）は、化合物（Ｖ）と１当量から過剰量の式Ｒ6Ｒ7
ＮＨ（式中Ｒ6及びＲ7は前記と同義である）で表される
アミンを、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテ
ル、１−メチル−２−ピロリドン等の溶媒中またはこれ
らの混合溶媒中、室温から使用溶媒の沸点で３０分間か
ら１０時間反応させることで得ることができる。
【００２９】化合物（ＶＩＩ）は化合物（ＶＩ）を重量
にして１／１００−１／１０量のパラジウム／炭素等の
接触還元触媒の存在下、水、テトラヒドロフラン、メタ
ノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等
の溶媒中またはこれらの混合溶媒中、水素雰囲気下また
は水素気流下、室温から使用される溶媒の沸点で接触還
元するか、もしくは２当量から８当量の鉄／塩化第二鉄
等の還元剤の存在下、含水エタノール、水等の溶媒中、
室温から使用される溶媒の沸点で１時間から２４時間攪
拌しながら還元することにより得ることができる。 製造法１−２ 化合物（Ｉ）において、ＸがＳである化合物（Ｉａ）の
製造法
にして１／１００−１／１０量のパラジウム／炭素等の
接触還元触媒の存在下、水、テトラヒドロフラン、メタ
ノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等
の溶媒中またはこれらの混合溶媒中、水素雰囲気下また
は水素気流下、室温から使用される溶媒の沸点で接触還
元するか、もしくは２当量から８当量の鉄／塩化第二鉄
等の還元剤の存在下、含水エタノール、水等の溶媒中、
室温から使用される溶媒の沸点で１時間から２４時間攪
拌しながら還元することにより得ることができる。 製造法１−２ 化合物（Ｉ）において、ＸがＳである化合物（Ｉａ）の
製造法
【００３０】
【化４】
【００３１】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＹは前記と同
義である） 化合物（Ｉａ）は化合物（ＶＩＩ）と１当量から１０当
量のＮ，Ｎ’−チオカルボニルジイミダゾール、チオホ
スゲンまたは１当量から２００当量の二硫化炭素等のチ
オカルボニル化試薬とを、必要により１当量から２００
当量の塩基の存在下、不活性溶媒中反応させて環化させ
ることにより得ることができる。塩基としては、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等
が挙げられる。不活性溶媒としては水、アルコール（メ
タノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノー
ル等）、非極性溶媒（酢酸エチル、エーテル等）、非プ
ロトン性極性溶媒（アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等）、及びハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、クロ
ロホルム等）等およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
反応は、０℃から使用される溶媒の沸点で、１０分間か
ら４８時間で終了する。 製造法１−３ 化合物（Ｉ）において、ＸがＯである化合物（Ｉｂ）の
製造法
義である） 化合物（Ｉａ）は化合物（ＶＩＩ）と１当量から１０当
量のＮ，Ｎ’−チオカルボニルジイミダゾール、チオホ
スゲンまたは１当量から２００当量の二硫化炭素等のチ
オカルボニル化試薬とを、必要により１当量から２００
当量の塩基の存在下、不活性溶媒中反応させて環化させ
ることにより得ることができる。塩基としては、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等
が挙げられる。不活性溶媒としては水、アルコール（メ
タノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノー
ル等）、非極性溶媒（酢酸エチル、エーテル等）、非プ
ロトン性極性溶媒（アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等）、及びハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、クロ
ロホルム等）等およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
反応は、０℃から使用される溶媒の沸点で、１０分間か
ら４８時間で終了する。 製造法１−３ 化合物（Ｉ）において、ＸがＯである化合物（Ｉｂ）の
製造法
【００３２】
【化５】
【００３３】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＹは前記と同
義である） 化合物（Ｉｂ）は、化合物（ＶＩＩ）と１当量から１０
当量のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤ
Ｉ）、ホスゲン、尿素、クロロ炭酸低級アルキル（該低
級アルキルは前記と同義である）、クロロ炭酸アリール
（該アリールは前記と同義である）等のカルボニル化試
薬を必要により１当量から１０当量の塩基存在下、不活
性溶媒中で反応させて環化させることにより得ることが
できる。塩基及び不活性溶媒としては、化合物（Ｉａ）
を製造する製造法１−２と同様のものが挙げられる。反
応は、０℃から使用される溶媒の沸点で、１０分間から
４８時間で終了する。
義である） 化合物（Ｉｂ）は、化合物（ＶＩＩ）と１当量から１０
当量のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤ
Ｉ）、ホスゲン、尿素、クロロ炭酸低級アルキル（該低
級アルキルは前記と同義である）、クロロ炭酸アリール
（該アリールは前記と同義である）等のカルボニル化試
薬を必要により１当量から１０当量の塩基存在下、不活
性溶媒中で反応させて環化させることにより得ることが
できる。塩基及び不活性溶媒としては、化合物（Ｉａ）
を製造する製造法１−２と同様のものが挙げられる。反
応は、０℃から使用される溶媒の沸点で、１０分間から
４８時間で終了する。
【００３４】上記製造法における中間体及び目的化合物
は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、抽
出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィ
ー等に付して単離精製することができる。また、中間体
においては特に精製することなく次の反応に供すること
も可能である。化合物（Ｉ）の中には、幾何異性体、互
変異性体、光学異性体等が存在し得るものもあるが、本
発明は、これらを含め、全ての可能な異性体及びそれら
の混合物を包含する。
は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、抽
出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィ
ー等に付して単離精製することができる。また、中間体
においては特に精製することなく次の反応に供すること
も可能である。化合物（Ｉ）の中には、幾何異性体、互
変異性体、光学異性体等が存在し得るものもあるが、本
発明は、これらを含め、全ての可能な異性体及びそれら
の混合物を包含する。
【００３５】化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合
物（Ｉ）が塩の形で得られる場合にはそのまま精製すれ
ばよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な溶
媒に溶解または縣濁し、酸を加え塩を形成させて単離精
製すればよい。また、化合物（Ｉ）及びその薬理学的に
許容される塩は、水あるいは各種溶媒の付加物の形で存
在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含さ
れる。
物（Ｉ）が塩の形で得られる場合にはそのまま精製すれ
ばよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な溶
媒に溶解または縣濁し、酸を加え塩を形成させて単離精
製すればよい。また、化合物（Ｉ）及びその薬理学的に
許容される塩は、水あるいは各種溶媒の付加物の形で存
在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含さ
れる。
【００３６】本発明によって得られる化合物（Ｉ）の具
体例を第１表に示す。
体例を第１表に示す。
【００３７】
【表１】
【００３８】
【表２】
【００３９】次に、代表的な化合物（Ｉ）のcGMP特異的
PDE阻害作用および薬理作用について試験例により具体
的に説明する。 試験例１.イヌ気管平滑筋由来のPDEに対する阻害作用 (1)酵素の精製 主にTorphyらの方法［モレキュラー・ファーマコロジー
（Mol. Pharmacol.）、37巻、206ページ(1990年)］に準
じて、イヌ気管平滑筋よりPDE V(cGMP特異的PDE)を精製
した。 (2)PDE阻害活性測定法 活性はKincaidらの方法[メソッズ・イン・エンザイモロ
ジー（Methods in Enzymol.）（J.D. Corbinら）、159
巻、457ページ(1988年)、Academic Press, NewYork] を
基礎に測定した。すなわち、基質として1.0μM[3H]cGMP
を用い、反応は以下のような組成バッファー中で行っ
た。 バッファー組成：50mM２−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロ
キシエチル）アミノ］エタンスルホン酸(pH7.2)、1mM M
gCl2、0.1mg/ml大豆トリプシンインヒビター。反応は酵
素添加により開始し、３０℃で１０分から３０分間反応
した後に反応を塩酸添加で停止した。その後水酸化ナト
リウムで中和後、5'-GMPを5'-ヌクレオチダーゼでグア
ノシンに変換後、反応液をDEAE-Sephadex A-25カラムに
かけ、蒸留水で[3H]グアノシンを溶出し、液体シンチレ
ーションカウンターで放射活性を測定した。阻害剤は、
1.7%ジメチルスルホキシドに溶解した。
PDE阻害作用および薬理作用について試験例により具体
的に説明する。 試験例１.イヌ気管平滑筋由来のPDEに対する阻害作用 (1)酵素の精製 主にTorphyらの方法［モレキュラー・ファーマコロジー
（Mol. Pharmacol.）、37巻、206ページ(1990年)］に準
じて、イヌ気管平滑筋よりPDE V(cGMP特異的PDE)を精製
した。 (2)PDE阻害活性測定法 活性はKincaidらの方法[メソッズ・イン・エンザイモロ
ジー（Methods in Enzymol.）（J.D. Corbinら）、159
巻、457ページ(1988年)、Academic Press, NewYork] を
基礎に測定した。すなわち、基質として1.0μM[3H]cGMP
を用い、反応は以下のような組成バッファー中で行っ
た。 バッファー組成：50mM２−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロ
キシエチル）アミノ］エタンスルホン酸(pH7.2)、1mM M
gCl2、0.1mg/ml大豆トリプシンインヒビター。反応は酵
素添加により開始し、３０℃で１０分から３０分間反応
した後に反応を塩酸添加で停止した。その後水酸化ナト
リウムで中和後、5'-GMPを5'-ヌクレオチダーゼでグア
ノシンに変換後、反応液をDEAE-Sephadex A-25カラムに
かけ、蒸留水で[3H]グアノシンを溶出し、液体シンチレ
ーションカウンターで放射活性を測定した。阻害剤は、
1.7%ジメチルスルホキシドに溶解した。
【００４０】PDE阻害活性（阻害剤濃度10-9Mでの阻害
率）を第２表に示す。
率）を第２表に示す。
【００４１】
【表３】
【００４２】試験例２．ラットにおける降圧作用 ウレタン麻酔を行った雄性Sprague-Dawleyラットを仰向
けに固定した後、気管にカニューレを挿入し、10ml/k
g、60回/分の条件で人工呼吸をおこなった。また頚動脈
および十二指腸内にカニューレを挿入し、各々血圧測定
用と薬物投与用に用いた。薬剤は蒸留水に溶解し上記の
カニューレを用いて十二指腸内に投与した。薬物投与後
３０分までの平均血圧（mBP）を測定し薬物投与前値
（１００％）からの最大低下率（％表示）を求めた。な
お蒸留水を投与した場合は３０分間では平均血圧の変化
はなかった。その結果を第３表に示す。
けに固定した後、気管にカニューレを挿入し、10ml/k
g、60回/分の条件で人工呼吸をおこなった。また頚動脈
および十二指腸内にカニューレを挿入し、各々血圧測定
用と薬物投与用に用いた。薬剤は蒸留水に溶解し上記の
カニューレを用いて十二指腸内に投与した。薬物投与後
３０分までの平均血圧（mBP）を測定し薬物投与前値
（１００％）からの最大低下率（％表示）を求めた。な
お蒸留水を投与した場合は３０分間では平均血圧の変化
はなかった。その結果を第３表に示す。
【００４３】
【表４】
【００４４】化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容さ
れる塩は、例えば、錠剤、カプセル剤、注射剤、点滴
剤、シロップ剤、舌下錠、各種クリーム剤、坐剤等の通
常適用される剤形に調製して経口的にあるいは筋肉内注
射、静脈内注射、動脈内注射、点滴、塗布、坐剤による
直腸内投与のような非経口的投与で投与することができ
る。それらの経口的または非経口的に投与する剤形の製
剤化には通常知られた方法が適用され、例えば、各種の
賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、懸濁化剤、等張化
剤、乳化剤等を含有していてもよい。
れる塩は、例えば、錠剤、カプセル剤、注射剤、点滴
剤、シロップ剤、舌下錠、各種クリーム剤、坐剤等の通
常適用される剤形に調製して経口的にあるいは筋肉内注
射、静脈内注射、動脈内注射、点滴、塗布、坐剤による
直腸内投与のような非経口的投与で投与することができ
る。それらの経口的または非経口的に投与する剤形の製
剤化には通常知られた方法が適用され、例えば、各種の
賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、懸濁化剤、等張化
剤、乳化剤等を含有していてもよい。
【００４５】使用する製剤用担体としては、例えば、
水、注射用蒸留水、生理食塩水、グルコース、白糖、マ
ンニット、ラクトース、でん粉、セルロース、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、アルギン酸、タルク、クエン酸ナト
リウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、尿素、シリコーン樹脂、ソルビ
タン脂肪酸エステル、グリセリン酸エステル等があげら
れる。
水、注射用蒸留水、生理食塩水、グルコース、白糖、マ
ンニット、ラクトース、でん粉、セルロース、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、アルギン酸、タルク、クエン酸ナト
リウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、尿素、シリコーン樹脂、ソルビ
タン脂肪酸エステル、グリセリン酸エステル等があげら
れる。
【００４６】投与量及び投与回数は、投与形態、患者の
年齢、体重、症状等により異なるが、通常、経口で０．
０５−５ｇ／６０ｋｇ／日が適当であり、点滴の場合
は、０．０１−５ｍｇ／ｋｇ／分で１日当り経口投与量
の限度を越えない範囲とするのが好ましい。
年齢、体重、症状等により異なるが、通常、経口で０．
０５−５ｇ／６０ｋｇ／日が適当であり、点滴の場合
は、０．０１−５ｍｇ／ｋｇ／分で１日当り経口投与量
の限度を越えない範囲とするのが好ましい。
【００４７】
【実施例】以下に、実施例と参考例によって本発明の態
様を説明する。実施例及び参考例で用いられるプロトン
核磁気共鳴スペクトル（1H-NMR）は、特に指示がないか
ぎりは270MHzで測定されたものである。また、ピーク位
置は、テトラメチルシランからダウンフィールドヘ１０
０万分１単位(ppm)で表現する。ピーク形状は次のよう
に表す。s:シングレット、d:ダブレット、t:トリプレッ
ト、m:マルチプレット、br:ブロード。
様を説明する。実施例及び参考例で用いられるプロトン
核磁気共鳴スペクトル（1H-NMR）は、特に指示がないか
ぎりは270MHzで測定されたものである。また、ピーク位
置は、テトラメチルシランからダウンフィールドヘ１０
０万分１単位(ppm)で表現する。ピーク形状は次のよう
に表す。s:シングレット、d:ダブレット、t:トリプレッ
ト、m:マルチプレット、br:ブロード。
【００４８】プロトン核磁気共鳴スペクトル（1H-NMR）
においては、化合物及び測定条件によっては、交換性水
素が明瞭には観測されないことがあり、また化合物が塩
酸塩の場合には4級窒素上の水素が観測されることもあ
る。
においては、化合物及び測定条件によっては、交換性水
素が明瞭には観測されないことがあり、また化合物が塩
酸塩の場合には4級窒素上の水素が観測されることもあ
る。
【００４９】参考例１ 7-エチルアミノ-6-ニトロ-2,4(1H,3H)-キナゾリンジオ
ン 7-クロロ-6-ニトロ-2,4(1H,3H)-キナゾリンジオン［化
合物（ＩＩ）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミ
ストリー(J. Org. Chem.)、46巻、1699ページ(1981年)
等］(100g, 414mmol)をジメチルスルホキシド(600ml)
中、80℃で攪拌した。70%-エチルアミン水溶液(118ml)
を少しずつ滴下した。滴下終了後同温で3時間攪拌し
た。反応終了後、反応溶液を氷冷しメタノール(600ml)
を加え、氷冷下静置した。析出した結晶をメタノールで
リスラリー(50℃)して標記化合物(99.8g,96%)を得た。1 H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.25(3H, t, J=7.3Hz), 3.2
6-3.36(2H, m), 6.41(1H, s), 8.32(1H, t, J=5.3Hz),
8.55(1H, s), 11.19(2H, br).
ン 7-クロロ-6-ニトロ-2,4(1H,3H)-キナゾリンジオン［化
合物（ＩＩ）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミ
ストリー(J. Org. Chem.)、46巻、1699ページ(1981年)
等］(100g, 414mmol)をジメチルスルホキシド(600ml)
中、80℃で攪拌した。70%-エチルアミン水溶液(118ml)
を少しずつ滴下した。滴下終了後同温で3時間攪拌し
た。反応終了後、反応溶液を氷冷しメタノール(600ml)
を加え、氷冷下静置した。析出した結晶をメタノールで
リスラリー(50℃)して標記化合物(99.8g,96%)を得た。1 H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.25(3H, t, J=7.3Hz), 3.2
6-3.36(2H, m), 6.41(1H, s), 8.32(1H, t, J=5.3Hz),
8.55(1H, s), 11.19(2H, br).
【００５０】参考例２ 2-クロロ-7-エチルアミノ-6-ニトロ-4-(4-ピリジルメチ
ルアミノ)キナゾリン 参考例１で得られた化合物(3.00g, 12.0mmol)をオキシ
塩化リン(15ml, 161mmol)に懸濁させ、トリエチルアミ
ン(4.5ml, 32.3mmol)を添加し110℃(油浴温度)で3時間
攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた油状物
質を氷と炭酸水素ナトリウム水溶液に添加した。析出し
た結晶を分取、乾燥して固体(2,4-ジクロロ体、3.20g)
を得た。得られた固体(3.20g)をテトラヒドロフラン(50
ml)に溶解し、トリエチルアミン(1.8ml, 12.9mmol)、4-
ピコリルアミン(1.25ml, 12.1mmol)を添加し室温で1.5
時間攪拌した。反応終了後、減圧下濃縮し、水を加えて
析出した結晶を分取した。更にエタノール洗浄、メタノ
ールでトリチレートして標記化合物(1.36g)を得た。一
方、水を加えた際の濾液を酢酸エチルで抽出し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノ
ール=50/1で溶出)で精製して標記化合物(0.57g)を得
た。あわせて収量は1.93g(45%)であった。1 H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 1.39(3H, t, J=7.3Hz), 3.25-
3.45(2H, m), 4.84(2H,d, J=5.6Hz), 6.87(1H, s), 7.4
3(2H, d, J=6.3Hz), 7.78(1H, t, J=4.8Hz), 8.58(2H,
d, J=6.3Hz), 9.34(1H, s), 9.38(1H, t, J=5.6Hz).
ルアミノ)キナゾリン 参考例１で得られた化合物(3.00g, 12.0mmol)をオキシ
塩化リン(15ml, 161mmol)に懸濁させ、トリエチルアミ
ン(4.5ml, 32.3mmol)を添加し110℃(油浴温度)で3時間
攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた油状物
質を氷と炭酸水素ナトリウム水溶液に添加した。析出し
た結晶を分取、乾燥して固体(2,4-ジクロロ体、3.20g)
を得た。得られた固体(3.20g)をテトラヒドロフラン(50
ml)に溶解し、トリエチルアミン(1.8ml, 12.9mmol)、4-
ピコリルアミン(1.25ml, 12.1mmol)を添加し室温で1.5
時間攪拌した。反応終了後、減圧下濃縮し、水を加えて
析出した結晶を分取した。更にエタノール洗浄、メタノ
ールでトリチレートして標記化合物(1.36g)を得た。一
方、水を加えた際の濾液を酢酸エチルで抽出し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノ
ール=50/1で溶出)で精製して標記化合物(0.57g)を得
た。あわせて収量は1.93g(45%)であった。1 H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 1.39(3H, t, J=7.3Hz), 3.25-
3.45(2H, m), 4.84(2H,d, J=5.6Hz), 6.87(1H, s), 7.4
3(2H, d, J=6.3Hz), 7.78(1H, t, J=4.8Hz), 8.58(2H,
d, J=6.3Hz), 9.34(1H, s), 9.38(1H, t, J=5.6Hz).
【００５１】参考例３ 2-(4-エトキシカルボニルピペリジノ)-7-エチルアミノ-
6-ニトロ-4-(4-ピリジルメチルアミノ)キナゾリン 参考例２で得られた化合物(0.900g, 2.51mmol)を2-プロ
パノール(5ml)／テトラヒドロフラン(10ml)の混合溶媒
に懸濁させ、トリエチルアミン(0.53ml, 3.80mmol)、イ
ソニペコチン酸エチル(0.98ml, 6.36mmol)を添加し90℃
(油浴温度)で7時間攪拌した。反応終了後、溶液を濃縮
し得られた残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。有
機層を乾燥、濃縮し得られた残渣をエタノール／エーテ
ル／ヘキサンから再結晶して標記化合物(0.67g, 56%)を
得た。更に母液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(クロロホルム／メタノール=50/1で溶出)で精
製して標記化合物(0.23g, 19%)を得た。あわせて収量は
0.90g(75%)であった。1 H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 1.25(3H, t, J=7.1Hz), 1.38
(3H, t, J=7.3Hz), 1.55-1.80(4H, m), 1.81-2.00(2H,
m), 2.45-2.60(1H, m), 2.95-3.15(2H, m), 3.30-3.45
(2H, m), 4.14(2H, q, J=7.1Hz), 4.79(2H, d, J=5.6H
z), 6.45-6.55(2H, m), 7.28(2H, d, J=6.1Hz), 7.75-
7.80(1H, m), 8.56(2H, d, J=6.1Hz), 8.69(1H, s).
6-ニトロ-4-(4-ピリジルメチルアミノ)キナゾリン 参考例２で得られた化合物(0.900g, 2.51mmol)を2-プロ
パノール(5ml)／テトラヒドロフラン(10ml)の混合溶媒
に懸濁させ、トリエチルアミン(0.53ml, 3.80mmol)、イ
ソニペコチン酸エチル(0.98ml, 6.36mmol)を添加し90℃
(油浴温度)で7時間攪拌した。反応終了後、溶液を濃縮
し得られた残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。有
機層を乾燥、濃縮し得られた残渣をエタノール／エーテ
ル／ヘキサンから再結晶して標記化合物(0.67g, 56%)を
得た。更に母液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(クロロホルム／メタノール=50/1で溶出)で精
製して標記化合物(0.23g, 19%)を得た。あわせて収量は
0.90g(75%)であった。1 H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 1.25(3H, t, J=7.1Hz), 1.38
(3H, t, J=7.3Hz), 1.55-1.80(4H, m), 1.81-2.00(2H,
m), 2.45-2.60(1H, m), 2.95-3.15(2H, m), 3.30-3.45
(2H, m), 4.14(2H, q, J=7.1Hz), 4.79(2H, d, J=5.6H
z), 6.45-6.55(2H, m), 7.28(2H, d, J=6.1Hz), 7.75-
7.80(1H, m), 8.56(2H, d, J=6.1Hz), 8.69(1H, s).
【００５２】参考例４ 7-エチルアミノ-6-ニトロ-2-プロピルアミノ-4-(4-ピリ
ジルメチルアミノ)キナゾリン 参考例３と同様にして、参考例２で得られる化合物とプ
ロピルアミンから標記化合物を得た(83%)。1 H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 0.85-1.10(3H, br), 1.38(3H,
t, J=7.3Hz), 1.70-1.90(2H, m), 3.30-3.50(4H, m),
4.82(2H, d, J=5.3Hz), 6.40-6.60(2H, br), 7.28(2H,
d, J=5.9Hz), 7.75-7.80(1H, m), 8.56(2H, d, J=5.9H
z), 8.65-8.80(1H,br).
ジルメチルアミノ)キナゾリン 参考例３と同様にして、参考例２で得られる化合物とプ
ロピルアミンから標記化合物を得た(83%)。1 H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 0.85-1.10(3H, br), 1.38(3H,
t, J=7.3Hz), 1.70-1.90(2H, m), 3.30-3.50(4H, m),
4.82(2H, d, J=5.3Hz), 6.40-6.60(2H, br), 7.28(2H,
d, J=5.9Hz), 7.75-7.80(1H, m), 8.56(2H, d, J=5.9H
z), 8.65-8.80(1H,br).
【００５３】参考例５ 2-クロロ-7-エチルアミノ-4-(3,4-メチレンジオキシベ
ンジルアミノ)-6-ニトロキナゾリン 参考例２と同様の方法で、参考例１で得られる化合物を
2,4-ジクロロ体に導いた後に、ピペロニルアミンと反応
させて標記化合物を得た(68%)。1 H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 1.39(3H, t, J=7.1Hz), 3.25-
3.40(2H, m), 4.74(2H,d, J=5.3Hz), 5.97(2H, s), 6.2
0-6.30(1H, m), 6.75-6.95(4H, m), 7.70-7.80(1H, m),
8.67(1H, s).
ンジルアミノ)-6-ニトロキナゾリン 参考例２と同様の方法で、参考例１で得られる化合物を
2,4-ジクロロ体に導いた後に、ピペロニルアミンと反応
させて標記化合物を得た(68%)。1 H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 1.39(3H, t, J=7.1Hz), 3.25-
3.40(2H, m), 4.74(2H,d, J=5.3Hz), 5.97(2H, s), 6.2
0-6.30(1H, m), 6.75-6.95(4H, m), 7.70-7.80(1H, m),
8.67(1H, s).
【００５４】参考例６ 2-(4-エトキシカルボニルピペリジノ)-7-エチルアミノ-
4-(3,4-メチレンジオキシベンジルアミノ)-6-ニトロキ
ナゾリン 参考例３と同様にして、参考例５で得られる化合物とイ
ソニペコチン酸エチルから標記化合物を得た(87%)。1 H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.38
(3H, t, J=7.1Hz), 1.60-1.80(2H, m), 1.95-2.05(2H,
m), 2.50-2.65(1H, m), 3.05-3.15(2H, m), 3.25-3.40
(2H, m), 4.15(2H, q, J=7.1Hz), 4.66(2H, d, J=5.3H
z), 4.75-4.79(2H, m), 5.85-5.95(1H, m), 5.96(2H,
s), 6.50(1H, s), 6.75-6.90(3H, m), 7.70-7.80(1H,
m), 8.52(1H, s).
4-(3,4-メチレンジオキシベンジルアミノ)-6-ニトロキ
ナゾリン 参考例３と同様にして、参考例５で得られる化合物とイ
ソニペコチン酸エチルから標記化合物を得た(87%)。1 H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.38
(3H, t, J=7.1Hz), 1.60-1.80(2H, m), 1.95-2.05(2H,
m), 2.50-2.65(1H, m), 3.05-3.15(2H, m), 3.25-3.40
(2H, m), 4.15(2H, q, J=7.1Hz), 4.66(2H, d, J=5.3H
z), 4.75-4.79(2H, m), 5.85-5.95(1H, m), 5.96(2H,
s), 6.50(1H, s), 6.75-6.90(3H, m), 7.70-7.80(1H,
m), 8.52(1H, s).
【００５５】参考例７ 2-クロロ-7-エチルアミノ-4-[2-(4-ヒドロキシメチルピ
ペリジノ)ベンジルアミノ]-6-ニトロキナゾリン 参考例１で得られる化合物(150g, 600mmol)を1,2-ジク
ロロエタン(450ml)に懸濁させ、N,N-ジイソプロピルエ
チルアミン(219ml, 1.26mol)、オキシ塩化リン(280ml,
3.00mol)を添加し、80℃で5時間攪拌した。反応終了
後、減圧下で未反応のオキシ塩化リン、溶媒等を除去し
た。トルエンで共沸した後、得られた油状物質をクロロ
ホルム(1000ml)に溶解し、十分量の炭酸水素ナトリウム
を加えた氷水にあけ、1時間激しく攪拌した後、不溶物
を濾別した。濾液をクロロホルムで抽出した後に、乾燥
(無水硫酸マグネシウム)、減圧下濃縮して赤色結晶を得
た。得られた赤色結晶、トリエチルアミン(100ml, 733m
mol)、2-(4-ヒドロキシメチルピペリジノ)ベンジルアミ
ン(WO98/08848記載化合物、132g, 600mmol)を塩化メチ
レン(1500ml)中、室温で一晩攪拌した。反応終了後、析
出した結晶を濾別し、メタノール(300ml,4回)で洗浄し
て標記化合物(62g)を得た。一方、濾液を濃縮してカラ
ムクロマトグラフィー(始めクロロホルムのみで溶出、
その後クロロホルム／酢酸エチル=8/1で溶出)で精製
し、標記化合物(136g)を得た(あわせて収率は70%)。1 H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 1.39(3H, t, J=7.1Hz), 1.50-
1.80(4H, m), 1.90-1.99(2H, m), 2.75-2.87(2H, m),
3.29-3.40(4H, m), 3.55(2H, d, J=5.3Hz), 4.95(2H,
d, J=4.9Hz), 6.89(1H, s), 7.13(1H, dd, J=6.3Hz, J
=7.3Hz), 7.24(1H,d, J=6.9Hz), 7.27-7.35(2H, m), 7.
77(1H, t, J=4.9Hz), 8.65(1H, s), 8.66(1H, br).
ペリジノ)ベンジルアミノ]-6-ニトロキナゾリン 参考例１で得られる化合物(150g, 600mmol)を1,2-ジク
ロロエタン(450ml)に懸濁させ、N,N-ジイソプロピルエ
チルアミン(219ml, 1.26mol)、オキシ塩化リン(280ml,
3.00mol)を添加し、80℃で5時間攪拌した。反応終了
後、減圧下で未反応のオキシ塩化リン、溶媒等を除去し
た。トルエンで共沸した後、得られた油状物質をクロロ
ホルム(1000ml)に溶解し、十分量の炭酸水素ナトリウム
を加えた氷水にあけ、1時間激しく攪拌した後、不溶物
を濾別した。濾液をクロロホルムで抽出した後に、乾燥
(無水硫酸マグネシウム)、減圧下濃縮して赤色結晶を得
た。得られた赤色結晶、トリエチルアミン(100ml, 733m
mol)、2-(4-ヒドロキシメチルピペリジノ)ベンジルアミ
ン(WO98/08848記載化合物、132g, 600mmol)を塩化メチ
レン(1500ml)中、室温で一晩攪拌した。反応終了後、析
出した結晶を濾別し、メタノール(300ml,4回)で洗浄し
て標記化合物(62g)を得た。一方、濾液を濃縮してカラ
ムクロマトグラフィー(始めクロロホルムのみで溶出、
その後クロロホルム／酢酸エチル=8/1で溶出)で精製
し、標記化合物(136g)を得た(あわせて収率は70%)。1 H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 1.39(3H, t, J=7.1Hz), 1.50-
1.80(4H, m), 1.90-1.99(2H, m), 2.75-2.87(2H, m),
3.29-3.40(4H, m), 3.55(2H, d, J=5.3Hz), 4.95(2H,
d, J=4.9Hz), 6.89(1H, s), 7.13(1H, dd, J=6.3Hz, J
=7.3Hz), 7.24(1H,d, J=6.9Hz), 7.27-7.35(2H, m), 7.
77(1H, t, J=4.9Hz), 8.65(1H, s), 8.66(1H, br).
【００５６】参考例８ 7-エチルアミノ-4-[2-(4-ヒドロキシメチルピペリジノ)
ベンジルアミノ]-2-メトキシ-6-ニトロキナゾリン 参考例７で得られる化合物(3.00g, 6.38mmol)、ナトリ
ウムメトキシド(3.10g, 57.4mmol)をメタノール(30ml)
中、50℃で5.5時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を
減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(始めはクロロホルム／酢酸エチル=20/1で溶出し、順次
極性をあげて最後はクロロホルム／酢酸エチル=5/1で溶
出)で精製し標記化合物(1.77g, 60%)を得た。1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 1.27-1.53(6H, m), 1.76-1.
85(2H, m), 2.62-2.71(2H, m), 3.06-3.18(2H, m), 3.1
9(2H, d, J=4.5Hz), 3.33-3.42(2H, m), 3.86(3H, s),
4.44(1H, t, J=4.5Hz), 4.80(2H, d, J=5.3Hz), 6.65
(1H, s), 7.00(1H,dd, J=7.3Hz, J=7.6Hz), 7.12(1H,
d, J=7.9Hz), 7.19-7.25(2H, m), 7.83(1H, t, J=5.3H
z), 9.16(1H, br), 9.26(1H, s).
ベンジルアミノ]-2-メトキシ-6-ニトロキナゾリン 参考例７で得られる化合物(3.00g, 6.38mmol)、ナトリ
ウムメトキシド(3.10g, 57.4mmol)をメタノール(30ml)
中、50℃で5.5時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を
減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(始めはクロロホルム／酢酸エチル=20/1で溶出し、順次
極性をあげて最後はクロロホルム／酢酸エチル=5/1で溶
出)で精製し標記化合物(1.77g, 60%)を得た。1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 1.27-1.53(6H, m), 1.76-1.
85(2H, m), 2.62-2.71(2H, m), 3.06-3.18(2H, m), 3.1
9(2H, d, J=4.5Hz), 3.33-3.42(2H, m), 3.86(3H, s),
4.44(1H, t, J=4.5Hz), 4.80(2H, d, J=5.3Hz), 6.65
(1H, s), 7.00(1H,dd, J=7.3Hz, J=7.6Hz), 7.12(1H,
d, J=7.9Hz), 7.19-7.25(2H, m), 7.83(1H, t, J=5.3H
z), 9.16(1H, br), 9.26(1H, s).
【００５７】参考例９ 2-エトキシ-7-エチルアミノ-4-[2-(4-ヒドロキシメチル
ピペリジノ)ベンジルアミノ]-6-ニトロキナゾリン 参考例７で得られる化合物とナトリウムエトキシドから
エタノール中で、参考例８と同様にして標記化合物を得
た(収率20%)。1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 1.20-1.55(9H, m), 1.75-1.
79(2H, m), 2.61-2.70(2H, m), 3.05-3.13(2H, m), 3.2
9-3.41(4H, m), 4.29(2H, q, J=6.9Hz), 4.51(1H, t,
J=5.0Hz), 4.77(2H, d, J=5.3Hz), 6.61(1H, s), 7.01
(1H, dd, J=7.3Hz,J=7.6Hz), 7.11-7.25(3H, m), 7.83
(1H, t, J=5.3Hz), 9.15(1H, t, J=5.0Hz),9.24(1H,
s).
ピペリジノ)ベンジルアミノ]-6-ニトロキナゾリン 参考例７で得られる化合物とナトリウムエトキシドから
エタノール中で、参考例８と同様にして標記化合物を得
た(収率20%)。1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 1.20-1.55(9H, m), 1.75-1.
79(2H, m), 2.61-2.70(2H, m), 3.05-3.13(2H, m), 3.2
9-3.41(4H, m), 4.29(2H, q, J=6.9Hz), 4.51(1H, t,
J=5.0Hz), 4.77(2H, d, J=5.3Hz), 6.61(1H, s), 7.01
(1H, dd, J=7.3Hz,J=7.6Hz), 7.11-7.25(3H, m), 7.83
(1H, t, J=5.3Hz), 9.15(1H, t, J=5.0Hz),9.24(1H,
s).
【００５８】参考例１０ 7-エチルアミノ-4-[2-(4-ヒドロキシメチルピペリジノ)
ベンジルアミノ]-2-メチルチオ-6-ニトロキナゾリン 参考例７で得られる化合物(4.00g, 8.50mmol)をテトラ
ヒドロフラン(160ml)に溶解し、ナトリウムメチルメル
カプチド(0.90g, 12.9mmol)を添加し70℃で4.5時間攪拌
した。反応終了後、反応溶液を減圧下濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(始めはク
ロロホルム／酢酸エチル=100/1で溶出し、順次極性をあ
げて最後はクロロホルム／酢酸エチル=3/1で溶出)で精
製し標記化合物(3.16g, 77%)を得た。1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 1.25-1.35(5H, m), 1.40-1.
57(1H, m), 1.72-1.82(2H, m), 2.41(3H, s), 2.61-2.7
1(2H, m), 3.06-3.11(2H, m), 3.33-3.42(4H, m), 4.46
(1H, br), 4.79(2H, d, J=5.3Hz), 6.67(1H, s), 7.00
(1H, dd, J=7.3Hz, J=7.3Hz), 7.20(1H, d, J=7.6Hz),
7.21-7.26(2H, m), 7.84(1H, t, J=5.3Hz), 9.24(1H, b
r), 9.26(1H, s).
ベンジルアミノ]-2-メチルチオ-6-ニトロキナゾリン 参考例７で得られる化合物(4.00g, 8.50mmol)をテトラ
ヒドロフラン(160ml)に溶解し、ナトリウムメチルメル
カプチド(0.90g, 12.9mmol)を添加し70℃で4.5時間攪拌
した。反応終了後、反応溶液を減圧下濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(始めはク
ロロホルム／酢酸エチル=100/1で溶出し、順次極性をあ
げて最後はクロロホルム／酢酸エチル=3/1で溶出)で精
製し標記化合物(3.16g, 77%)を得た。1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 1.25-1.35(5H, m), 1.40-1.
57(1H, m), 1.72-1.82(2H, m), 2.41(3H, s), 2.61-2.7
1(2H, m), 3.06-3.11(2H, m), 3.33-3.42(4H, m), 4.46
(1H, br), 4.79(2H, d, J=5.3Hz), 6.67(1H, s), 7.00
(1H, dd, J=7.3Hz, J=7.3Hz), 7.20(1H, d, J=7.6Hz),
7.21-7.26(2H, m), 7.84(1H, t, J=5.3Hz), 9.24(1H, b
r), 9.26(1H, s).
【００５９】参考例１１ 7-エチルアミノ-2-エチルチオ-4-[2-(4-ヒドロキシメチ
ルピペリジノ)ベンジルアミノ]-6-ニトロキナゾリン 参考例７で得られる化合物とナトリウムエチルメルカプ
チドから参考例１０と同様にして標記化合物を得た(72
%)。1 H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 1.35-1.46(6H, m), 1.56-1.64
(3H, m), 1.93-2.04(2H,m), 2.74-2.83(2H, m), 3.20-
3.39(7H, m), 3.56(2H, d, J=5,6Hz), 4.94(2H,d, J=5.
0Hz), 6.80(1H, s), 7.09(1H, dd, J=7.3Hz, J=7.3H
z), 7.20-7.33(3H,m), 7.74(1H, t, J=5.0Hz), 8.24(1
H, br), 8.62(1H, s).
ルピペリジノ)ベンジルアミノ]-6-ニトロキナゾリン 参考例７で得られる化合物とナトリウムエチルメルカプ
チドから参考例１０と同様にして標記化合物を得た(72
%)。1 H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 1.35-1.46(6H, m), 1.56-1.64
(3H, m), 1.93-2.04(2H,m), 2.74-2.83(2H, m), 3.20-
3.39(7H, m), 3.56(2H, d, J=5,6Hz), 4.94(2H,d, J=5.
0Hz), 6.80(1H, s), 7.09(1H, dd, J=7.3Hz, J=7.3H
z), 7.20-7.33(3H,m), 7.74(1H, t, J=5.0Hz), 8.24(1
H, br), 8.62(1H, s).
【００６０】参考例１２ 7-エチルアミノ-4-[2-(4-ヒドロキシメチルピペリジノ)
ベンジルアミノ]-6-ニトロ-2-(1-ピロリジニル)キナゾ
リン 参考例７で得られる化合物(4.00g, 8.50mmol)をテトラ
ヒドロフラン(50ml)に溶解し、ピロリジン(1.42ml, 17.
0mmol)、トリエチルアミン(6.0ml, 44.0mmol)を添加
し、80℃で1時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減
圧下で濃縮し析出した結晶を少量のクロロホルムで洗浄
して標記化合物を得た(2.74g)。また洗浄液に水を加え
抽出した。有機層を減圧下で濃縮し得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(始めはクロロホルム
／酢酸エチル=20/1で溶出し、順次極性をあげて最後は
クロロホルム／酢酸エチル=2/1で溶出)で精製し標記化
合物(0.59g)を得た(総収量は3.33g, 78%)。1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 1.25-1.55(6H, m), 1.76-1.
95(6H, m), 2.61-2.72(2H, m), 3.04-3.13(2H, m), 3.2
7-3.34(4H, m), 3.42-3.55(4H, m), 4.47(1H, t,J=5.3H
z), 4.75(2H, d, J=5.0Hz), 6.34(1H, s), 6.97(1H, d
d, J=7.3Hz, 7.3Hz), 7.08(1H, d, J=7.3Hz), 7.18(1H,
dd, J=7.3Hz, J=7.3Hz), 7.27(1H, d,J=7.3Hz), 7.80
(1H, t, J=5.0Hz), 8.92(1H, br), 9.10(1H, s).
ベンジルアミノ]-6-ニトロ-2-(1-ピロリジニル)キナゾ
リン 参考例７で得られる化合物(4.00g, 8.50mmol)をテトラ
ヒドロフラン(50ml)に溶解し、ピロリジン(1.42ml, 17.
0mmol)、トリエチルアミン(6.0ml, 44.0mmol)を添加
し、80℃で1時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減
圧下で濃縮し析出した結晶を少量のクロロホルムで洗浄
して標記化合物を得た(2.74g)。また洗浄液に水を加え
抽出した。有機層を減圧下で濃縮し得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(始めはクロロホルム
／酢酸エチル=20/1で溶出し、順次極性をあげて最後は
クロロホルム／酢酸エチル=2/1で溶出)で精製し標記化
合物(0.59g)を得た(総収量は3.33g, 78%)。1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 1.25-1.55(6H, m), 1.76-1.
95(6H, m), 2.61-2.72(2H, m), 3.04-3.13(2H, m), 3.2
7-3.34(4H, m), 3.42-3.55(4H, m), 4.47(1H, t,J=5.3H
z), 4.75(2H, d, J=5.0Hz), 6.34(1H, s), 6.97(1H, d
d, J=7.3Hz, 7.3Hz), 7.08(1H, d, J=7.3Hz), 7.18(1H,
dd, J=7.3Hz, J=7.3Hz), 7.27(1H, d,J=7.3Hz), 7.80
(1H, t, J=5.0Hz), 8.92(1H, br), 9.10(1H, s).
【００６１】参考例１３ 7-エチルアミノ-4-[2-(4-ヒドロキシメチルピペリジノ)
ベンジルアミノ]-6-ニトロ-2-ピペリジノキナゾリン 参考例１２と同様にして、参考例７で得られる化合物と
ピペリジンから標記化合物を得た(89%)。1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 1.29(3H, t, J=7.1Hz), 1.3
2-1.62(9H, m), 1.75-1.85(2H, m), 2.61-2.70(2H, m),
3.03-3.08(2H, m), 3.27-3.36(4H, m), 3.65-3.80(4H,
m), 4.46(1H, t, J=5.3Hz), 4.71(2H, d, J=5.3Hz),
6.35(1H, s), 6.96(1H, dd, J=7.3Hz, J=7.3Hz), 7.07
(1H, d, J=6.9Hz), 7.16(1H, dd, J=6.9Hz,J=8.6Hz),
7.28(1H, d, J=7.3Hz), 7.81(1H, t, J=5.0Hz), 8.96(1
H, br), 9.10(1H, s).
ベンジルアミノ]-6-ニトロ-2-ピペリジノキナゾリン 参考例１２と同様にして、参考例７で得られる化合物と
ピペリジンから標記化合物を得た(89%)。1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 1.29(3H, t, J=7.1Hz), 1.3
2-1.62(9H, m), 1.75-1.85(2H, m), 2.61-2.70(2H, m),
3.03-3.08(2H, m), 3.27-3.36(4H, m), 3.65-3.80(4H,
m), 4.46(1H, t, J=5.3Hz), 4.71(2H, d, J=5.3Hz),
6.35(1H, s), 6.96(1H, dd, J=7.3Hz, J=7.3Hz), 7.07
(1H, d, J=6.9Hz), 7.16(1H, dd, J=6.9Hz,J=8.6Hz),
7.28(1H, d, J=7.3Hz), 7.81(1H, t, J=5.0Hz), 8.96(1
H, br), 9.10(1H, s).
【００６２】参考例１４ 2-ジエチルアミノ-7-エチルアミノ-4-[2-(4-ヒドロキシ
メチルピペリジノ)ベンジルアミノ]-6-ニトロキナゾリ
ン 参考例１２と同様にして、参考例７で得られる化合物と
ジエチルアミンから標記化合物を得た(51%)。1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 1.03-1.35(6H, m), 1.38-1.
63(6H, m), 1.88-1.92(2H, m), 2.73-2.83(2H, m), 3.0
5-3.15(2H, m), 3.40-3.68(8H, m), 4.54(1H, t,J=5.3H
z), 4.84(2H, d, J=5.3Hz), 6.46(1H, s), 7.06(1H, d
d, J=6.9Hz, J=7.6Hz), 7.18(1H, d, J=6.9Hz), 7.27(1
H, dd, J=7.6Hz, J=7.6Hz), 7.34(1H, d,J=7.6Hz), 7.9
0(1H, br), 8.90(1H, br), 9.21(1H, s).
メチルピペリジノ)ベンジルアミノ]-6-ニトロキナゾリ
ン 参考例１２と同様にして、参考例７で得られる化合物と
ジエチルアミンから標記化合物を得た(51%)。1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 1.03-1.35(6H, m), 1.38-1.
63(6H, m), 1.88-1.92(2H, m), 2.73-2.83(2H, m), 3.0
5-3.15(2H, m), 3.40-3.68(8H, m), 4.54(1H, t,J=5.3H
z), 4.84(2H, d, J=5.3Hz), 6.46(1H, s), 7.06(1H, d
d, J=6.9Hz, J=7.6Hz), 7.18(1H, d, J=6.9Hz), 7.27(1
H, dd, J=7.6Hz, J=7.6Hz), 7.34(1H, d,J=7.6Hz), 7.9
0(1H, br), 8.90(1H, br), 9.21(1H, s).
【００６３】参考例１５ 7-エチルアミノ-4-[2-(4-ヒドロキシメチルピペリジノ)
ベンジルアミノ]-2-(1-イミダゾリル)-6-ニトロキナゾ
リン 参考例７で得られる化合物(3.00g, 6.38mmol)とイミダ
ゾール・ナトリウム塩(1.15g, 12.8mmol)を1-メチル-2-
ピロリジノン(30ml)中150℃で2時間攪拌した。その後
は、参考例１２と同様にして、得られた生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(始めはクロロホルム／
酢酸エチル=10/1で溶出し、順次極性をあげて最後はク
ロロホルム／酢酸エチル=3/1で溶出)で精製して標記化
合物を得た(42%)。1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 1.29(3H, t, J=7.1Hz), 1.3
2-1.54(3H, m), 1.80-1.90(2H, m), 2.65-2.75(2H, m),
3.12-3.20(2H, m), 3.31-3.42(4H, m), 4.46(1H, br),
4.88(2H, d, J=5.0Hz), 6.81(1H, s), 6.98(1H, dd,
J=7.3Hz, J=8.6Hz), 7.06(1H, s), 7.17-7.30(2H, m),
7.31(1H, d, J=7.3Hz), 7.87-7.92(2H, m), 8.54(1H,
s), 9.36(1H, s), 9.66(1H, t, J=5.0Hz).
ベンジルアミノ]-2-(1-イミダゾリル)-6-ニトロキナゾ
リン 参考例７で得られる化合物(3.00g, 6.38mmol)とイミダ
ゾール・ナトリウム塩(1.15g, 12.8mmol)を1-メチル-2-
ピロリジノン(30ml)中150℃で2時間攪拌した。その後
は、参考例１２と同様にして、得られた生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(始めはクロロホルム／
酢酸エチル=10/1で溶出し、順次極性をあげて最後はク
ロロホルム／酢酸エチル=3/1で溶出)で精製して標記化
合物を得た(42%)。1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 1.29(3H, t, J=7.1Hz), 1.3
2-1.54(3H, m), 1.80-1.90(2H, m), 2.65-2.75(2H, m),
3.12-3.20(2H, m), 3.31-3.42(4H, m), 4.46(1H, br),
4.88(2H, d, J=5.0Hz), 6.81(1H, s), 6.98(1H, dd,
J=7.3Hz, J=8.6Hz), 7.06(1H, s), 7.17-7.30(2H, m),
7.31(1H, d, J=7.3Hz), 7.87-7.92(2H, m), 8.54(1H,
s), 9.36(1H, s), 9.66(1H, t, J=5.0Hz).
【００６４】参考例１６ 7-エチルアミノ-4-[2-(4-ヒドロキシメチルピペリジノ)
ベンジルアミノ]-2-モルホリノ-6-ニトロキナゾリン 参考例１２と同様にして、参考例７で得られる化合物と
モルホリンから標記化合物を得た(77%)。1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 1.22-1.55(6H, m), 1.75-1.
83(2H, m), 2.59-2.68(2H, m), 3.00-3.10(2H, m), 3.2
8-3.40(8H, m), 3.65-3.80(4H, m), 4.51(1H, t,J=5.3H
z), 4.72(2H, d, J=5.0Hz), 6.35(1H, s), 6.97(1H, d
d, J=7.3Hz, J=7.6Hz), 7.07(1H, d, J=7.9Hz), 7.18(1
H, dd, J=7.3Hz, J=7.9Hz), 7.29(1H, d,J=7.6Hz), 7.7
9(1H, t, J=5.0Hz), 9.06(1H, br), 9.12(1H, s).
ベンジルアミノ]-2-モルホリノ-6-ニトロキナゾリン 参考例１２と同様にして、参考例７で得られる化合物と
モルホリンから標記化合物を得た(77%)。1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 1.22-1.55(6H, m), 1.75-1.
83(2H, m), 2.59-2.68(2H, m), 3.00-3.10(2H, m), 3.2
8-3.40(8H, m), 3.65-3.80(4H, m), 4.51(1H, t,J=5.3H
z), 4.72(2H, d, J=5.0Hz), 6.35(1H, s), 6.97(1H, d
d, J=7.3Hz, J=7.6Hz), 7.07(1H, d, J=7.9Hz), 7.18(1
H, dd, J=7.3Hz, J=7.9Hz), 7.29(1H, d,J=7.6Hz), 7.7
9(1H, t, J=5.0Hz), 9.06(1H, br), 9.12(1H, s).
【００６５】実施例１ 6-(4-エトキシカルボニルピペリジノ)-3-エチル-8-(4-
ピリジルメチルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5
-g]キナゾリン-2-チオン（化合物１） 参考例３で得られた化合物(0.90g, 1.88mmol)をエタノ
ール(30ml)／テトラヒドロフラン(10ml)の混合溶媒に溶
解し、10%-パラジウム／炭素触媒(0.09g)を添加し、水
素ガス雰囲気下で８時間攪拌した。反応終了後、溶媒を
減圧下濃縮して得られた残渣をエタノールで共沸した
(0.94g)。得られた濃縮残渣(0.45g)をエタノール(15ml)
に溶解し、トリエチルアミン(0.27ml, 1.98mmol)、二硫
化炭素(5ml,83.1mmol)を添加し室温で一晩攪拌した。反
応終了後、減圧下濃縮しクロロホルムで抽出した。有機
層を水、飽和食塩水で洗浄中に、析出した結晶を分取、
乾燥して標記化合物(0.27g, 63%)を得た。1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 1.20(3H, t, J=7.0Hz), 1.3
1(3H, t, J=6.9Hz), 1.30-1.50(2H, m), 1.65-1.85(2H,
m), 2.40-2.50(1H, m), 2.80-3.00(2H, m), 4.06(2H,
q, J=7.0Hz), 4.20-4.35(2H, m), 4.45-4.65(2H, m),
4.68(2H, s), 7.15(1H, s), 7.32(2H, d, J=5.0Hz), 7.
87(1H, s), 8.45(2H, d, J=5.0Hz), 8.55-8.70(1H, b
r), 12.75-12.90(1H, br).
ピリジルメチルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5
-g]キナゾリン-2-チオン（化合物１） 参考例３で得られた化合物(0.90g, 1.88mmol)をエタノ
ール(30ml)／テトラヒドロフラン(10ml)の混合溶媒に溶
解し、10%-パラジウム／炭素触媒(0.09g)を添加し、水
素ガス雰囲気下で８時間攪拌した。反応終了後、溶媒を
減圧下濃縮して得られた残渣をエタノールで共沸した
(0.94g)。得られた濃縮残渣(0.45g)をエタノール(15ml)
に溶解し、トリエチルアミン(0.27ml, 1.98mmol)、二硫
化炭素(5ml,83.1mmol)を添加し室温で一晩攪拌した。反
応終了後、減圧下濃縮しクロロホルムで抽出した。有機
層を水、飽和食塩水で洗浄中に、析出した結晶を分取、
乾燥して標記化合物(0.27g, 63%)を得た。1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 1.20(3H, t, J=7.0Hz), 1.3
1(3H, t, J=6.9Hz), 1.30-1.50(2H, m), 1.65-1.85(2H,
m), 2.40-2.50(1H, m), 2.80-3.00(2H, m), 4.06(2H,
q, J=7.0Hz), 4.20-4.35(2H, m), 4.45-4.65(2H, m),
4.68(2H, s), 7.15(1H, s), 7.32(2H, d, J=5.0Hz), 7.
87(1H, s), 8.45(2H, d, J=5.0Hz), 8.55-8.70(1H, b
r), 12.75-12.90(1H, br).
【００６６】実施例２ 6-(4-カルボキシピペリジノ)-3-エチル-8-(4-ピリジル
メチルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-g]キナ
ゾリン-2-チオン（化合物２） 実施例１で得られた化合物１(0.20g, 0.41mmol)をエタ
ノール(10ml)に懸濁させ、室温で2N-水酸化ナトリウム
(0.40ml)を添加した後に、80℃で１時間攪拌した。反応
終了後、減圧下溶液を濃縮し、得られた残渣に水を加
え、希塩酸でpH4に調整した。析出した結晶を分取し、
乾燥して標記化合物(0.16g, 85%)を得た。1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 1.30(3H, t, J=6.9Hz), 1.3
5-1.60(2H, m), 1.80-1.95(2H, m), 2.45-2.65(1H, m),
3.15-3.35(2H, m), 4.20-4.45(4H, m), 4.76(2H, s),
7.39(2H, d, J=5.9Hz), 7.70(1H, br), 8.12(1H, s),
8.51(2H, d, J=5.6Hz), 10.00(1H, br), 12.23(1H, b
r), 13.39(1H, br).
メチルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-g]キナ
ゾリン-2-チオン（化合物２） 実施例１で得られた化合物１(0.20g, 0.41mmol)をエタ
ノール(10ml)に懸濁させ、室温で2N-水酸化ナトリウム
(0.40ml)を添加した後に、80℃で１時間攪拌した。反応
終了後、減圧下溶液を濃縮し、得られた残渣に水を加
え、希塩酸でpH4に調整した。析出した結晶を分取し、
乾燥して標記化合物(0.16g, 85%)を得た。1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 1.30(3H, t, J=6.9Hz), 1.3
5-1.60(2H, m), 1.80-1.95(2H, m), 2.45-2.65(1H, m),
3.15-3.35(2H, m), 4.20-4.45(4H, m), 4.76(2H, s),
7.39(2H, d, J=5.9Hz), 7.70(1H, br), 8.12(1H, s),
8.51(2H, d, J=5.6Hz), 10.00(1H, br), 12.23(1H, b
r), 13.39(1H, br).
【００６７】実施例３ 6-(4-エトキシカルボニルピペリジノ)-3-エチル-8-(4-
ピリジルメチルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5
-g]キナゾリン-2-オン（化合物３） 参考例３で得られた化合物(0.90g, 1.88mmol)をエタノ
ール(30ml)／テトラヒドロフラン(10ml)の混合溶媒に溶
解し、10%-パラジウム／炭素触媒(0.09g)を添加し、水
素ガス雰囲気下で８時間攪拌した。反応終了後、溶媒を
減圧下濃縮して得られた残渣をエタノールで共沸した
(0.94g)。得られた濃縮残渣(0.45g)をアセトニトリル(1
5ml)に溶解し室温でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾー
ル(CDI, 0.46g, 2.84mmol)を加え、60℃で1.5時間攪拌
した。更にCDI(0.30g, 1.85mmol)を加え60℃で1時間攪
拌した。減圧下溶媒を濃縮し、得られた残渣に水を加
え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水
で洗浄し、乾燥(無水硫酸マグネシウム)後、濃縮して得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ク
ロロホルム／メタノール／トリエチルアミン=30/1/0.3
で溶出)で精製して標記化合物(0.30g, 70%)をアモルフ
ァス状物質として得た。1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 1.21(3H, t, J=6.9Hz), 1.2
9(3H, t, J=7.1Hz), 1.40-1.60(2H, m), 1.85-1.95(2H,
m), 2.60-2.75(1H, m), 3.20-3.40(2H, m), 3.80-3.95
(2H, m), 4.09(2H, q, J=6.9Hz), 4.30-4.45(2H, m),
4.70-4.80(2H, m),7.30-7.40(2H, m), 7.53(1H, s), 7.
91(1H, s), 8.45-8.55(2H, m), 9.85-9.95(1H, br), 1
1.56(1H, s).
ピリジルメチルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5
-g]キナゾリン-2-オン（化合物３） 参考例３で得られた化合物(0.90g, 1.88mmol)をエタノ
ール(30ml)／テトラヒドロフラン(10ml)の混合溶媒に溶
解し、10%-パラジウム／炭素触媒(0.09g)を添加し、水
素ガス雰囲気下で８時間攪拌した。反応終了後、溶媒を
減圧下濃縮して得られた残渣をエタノールで共沸した
(0.94g)。得られた濃縮残渣(0.45g)をアセトニトリル(1
5ml)に溶解し室温でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾー
ル(CDI, 0.46g, 2.84mmol)を加え、60℃で1.5時間攪拌
した。更にCDI(0.30g, 1.85mmol)を加え60℃で1時間攪
拌した。減圧下溶媒を濃縮し、得られた残渣に水を加
え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水
で洗浄し、乾燥(無水硫酸マグネシウム)後、濃縮して得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ク
ロロホルム／メタノール／トリエチルアミン=30/1/0.3
で溶出)で精製して標記化合物(0.30g, 70%)をアモルフ
ァス状物質として得た。1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 1.21(3H, t, J=6.9Hz), 1.2
9(3H, t, J=7.1Hz), 1.40-1.60(2H, m), 1.85-1.95(2H,
m), 2.60-2.75(1H, m), 3.20-3.40(2H, m), 3.80-3.95
(2H, m), 4.09(2H, q, J=6.9Hz), 4.30-4.45(2H, m),
4.70-4.80(2H, m),7.30-7.40(2H, m), 7.53(1H, s), 7.
91(1H, s), 8.45-8.55(2H, m), 9.85-9.95(1H, br), 1
1.56(1H, s).
【００６８】実施例４ 6-(4-カルボキシピペリジノ)-3-エチル-8-(4-ピリジル
メチルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-g]キナ
ゾリン-2-オン（化合物４） 実施例３で得られた化合物３を用いて、実施例２と同様
にして標記化合物を得た(63%)。1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 1.21(3H, t, J=6.9Hz), 1.2
5-1.45(2H, m), 1.65-1.80(2H, m), 2.35-2.55(1H, m),
2.75-2.95(2H, m), 3.80-3.95(2H, m), 4.35-4.55(2H,
m), 4.65(2H, s), 6.98(1H, s), 7.33(2H, d, J=5.3H
z), 7.60(1H, s),8.45(2H, d, J=5.3Hz), 11.05(1H,
s), 12.11(1H, br).
メチルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-g]キナ
ゾリン-2-オン（化合物４） 実施例３で得られた化合物３を用いて、実施例２と同様
にして標記化合物を得た(63%)。1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 1.21(3H, t, J=6.9Hz), 1.2
5-1.45(2H, m), 1.65-1.80(2H, m), 2.35-2.55(1H, m),
2.75-2.95(2H, m), 3.80-3.95(2H, m), 4.35-4.55(2H,
m), 4.65(2H, s), 6.98(1H, s), 7.33(2H, d, J=5.3H
z), 7.60(1H, s),8.45(2H, d, J=5.3Hz), 11.05(1H,
s), 12.11(1H, br).
【００６９】実施例５ 3-エチル-6-プロピルアミノ-8-(4-ピリジルメチルアミ
ノ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-g]キナゾリン-2-チ
オン ２塩酸塩（化合物５） 参考例４で得られた化合物を用いて、実施例１と同様に
して標記化合物の遊離塩基を得た(65%)。得られた遊離
塩基(0.23g, 0.59mmol)をメタノール(5ml)に懸濁させ、
氷冷下4N-塩化水素／酢酸エチル(5ml)を添加し、攪拌し
た(均一溶液になった)。均一溶液から析出した結晶を分
取、乾燥し標記化合物(0.21g, 78%)を得た。1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 0.65-0.80(3H, m), 1.15-1.
35(5H, m), 3.05-3.25(2H, m), 4.20-4.40(2H, m), 4.9
5-5.10(2H, m), 7.34(1H, s), 8.01(2H, d, J=5.7Hz),
8.24(1H, s), 8.25-8.40(1H, m), 8.86(2H, d, J=5.7H
z), 10.52(1H, br), 12.96(1H, br), 13.49(1H, s).
ノ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-g]キナゾリン-2-チ
オン ２塩酸塩（化合物５） 参考例４で得られた化合物を用いて、実施例１と同様に
して標記化合物の遊離塩基を得た(65%)。得られた遊離
塩基(0.23g, 0.59mmol)をメタノール(5ml)に懸濁させ、
氷冷下4N-塩化水素／酢酸エチル(5ml)を添加し、攪拌し
た(均一溶液になった)。均一溶液から析出した結晶を分
取、乾燥し標記化合物(0.21g, 78%)を得た。1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 0.65-0.80(3H, m), 1.15-1.
35(5H, m), 3.05-3.25(2H, m), 4.20-4.40(2H, m), 4.9
5-5.10(2H, m), 7.34(1H, s), 8.01(2H, d, J=5.7Hz),
8.24(1H, s), 8.25-8.40(1H, m), 8.86(2H, d, J=5.7H
z), 10.52(1H, br), 12.96(1H, br), 13.49(1H, s).
【００７０】実施例６ 3-エチル-6-プロピルアミノ-8-(4-ピリジルメチルアミ
ノ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-g]キナゾリン-2-オ
ン ２塩酸塩（化合物６） 参考例４で得られた化合物を用いて、実施例３と同様に
して標記化合物の遊離塩基を得た後に、実施例５と同様
にして塩酸塩に導き標記化合物を得た(29%)。1H-NMR(DM
SO-d6) δ(ppm): 0.60-0.85(3H, m), 1.15-1.40(5H,
m), 3.05-3.30(2H, m), 3.80-4.00(2H, m), 4.95-5.05
(2H, m), 7.11(1H, br), 7.95-8.05(3H, m), 8.05-8.20
(1H, m), 8.85(2H, d, J=5.0Hz), 10.37(1H, br), 11.6
5(1H, s),12.86(1H, br).
ノ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-g]キナゾリン-2-オ
ン ２塩酸塩（化合物６） 参考例４で得られた化合物を用いて、実施例３と同様に
して標記化合物の遊離塩基を得た後に、実施例５と同様
にして塩酸塩に導き標記化合物を得た(29%)。1H-NMR(DM
SO-d6) δ(ppm): 0.60-0.85(3H, m), 1.15-1.40(5H,
m), 3.05-3.30(2H, m), 3.80-4.00(2H, m), 4.95-5.05
(2H, m), 7.11(1H, br), 7.95-8.05(3H, m), 8.05-8.20
(1H, m), 8.85(2H, d, J=5.0Hz), 10.37(1H, br), 11.6
5(1H, s),12.86(1H, br).
【００７１】実施例７ 6-(4-エトキシカルボニルピペリジノ)-3-エチル-8-(3,4
-メチレンジオキシベンジルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-
イミダゾ[4,5-g]キナゾリン-2-チオン（化合物７） 参考例６で得られた化合物を用いて、実施例１と同様に
して標記化合物(65%)を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.36
(3H, t, J=6.9Hz), 1.60-1.80(2H, m), 1.90-2.05(2H,
m), 2.45-2.60(1H, m), 3.00-3.15(2H, m), 4.15(2H,
q, J=7.1Hz), 4.20-4.30(2H, m), 4.68(2H, d, J=5.0H
z), 4.65-4.80(2H, m), 5.93(2H, s), 6.70-6.90(4H,
m), 7.19(1H, s), 7.25-7.35(1H, m), 12.80(1H, br).
-メチレンジオキシベンジルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-
イミダゾ[4,5-g]キナゾリン-2-チオン（化合物７） 参考例６で得られた化合物を用いて、実施例１と同様に
して標記化合物(65%)を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.36
(3H, t, J=6.9Hz), 1.60-1.80(2H, m), 1.90-2.05(2H,
m), 2.45-2.60(1H, m), 3.00-3.15(2H, m), 4.15(2H,
q, J=7.1Hz), 4.20-4.30(2H, m), 4.68(2H, d, J=5.0H
z), 4.65-4.80(2H, m), 5.93(2H, s), 6.70-6.90(4H,
m), 7.19(1H, s), 7.25-7.35(1H, m), 12.80(1H, br).
【００７２】実施例８ 6-(4-カルボキシピペリジノ)-3-エチル-8-(3,4-メチレ
ンジオキシベンジルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ
[4,5-g]キナゾリン-2-チオン（化合物８） 実施例７で得られた化合物７を用いて、実施例２と同様
にして標記化合物を得た(49%)。1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 1.28(3H, t, J=6.9Hz), 1.3
5-1.55(2H, m), 1.75-1.90(2H, m), 2.45-2.55(1H, m),
2.95-3.10(2H, m), 4.25-4.40(2H, m), 4.50-4.70(4H,
m), 5.94(2H, s), 6.79(1H, d, J=9.0Hz), 6.86(1H,
d, J=9.0Hz), 6.94(1H, s), 7.19(1H, s), 7.86(1H,
s), 8.50-8.70(1H, br), 11.80-12.20(1H, br), 12.94
(1H, br).
ンジオキシベンジルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ
[4,5-g]キナゾリン-2-チオン（化合物８） 実施例７で得られた化合物７を用いて、実施例２と同様
にして標記化合物を得た(49%)。1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 1.28(3H, t, J=6.9Hz), 1.3
5-1.55(2H, m), 1.75-1.90(2H, m), 2.45-2.55(1H, m),
2.95-3.10(2H, m), 4.25-4.40(2H, m), 4.50-4.70(4H,
m), 5.94(2H, s), 6.79(1H, d, J=9.0Hz), 6.86(1H,
d, J=9.0Hz), 6.94(1H, s), 7.19(1H, s), 7.86(1H,
s), 8.50-8.70(1H, br), 11.80-12.20(1H, br), 12.94
(1H, br).
【００７３】実施例９ 6-(4-カルボキシピペリジノ)-3-エチル-8-(3,4-メチレ
ンジオキシベンジルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ
[4,5-g]キナゾリン-2-オン（化合物９） 参考例６で得られた化合物を用いて、実施例３と同様に
して6-(4-エトキシカルボニルピペリジノ)-3-エチル-8-
(3,4-メチレンジオキシベンジルアミノ)-2,3-ジヒドロ-
1H-イミダゾ[4,5-g]キナゾリン-2-オンを得た後に、実
施例４と同様にして標記化合物を得た(32%)。1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 1.28(3H, t, J=7.1Hz), 1.5
0-1.70(2H, m), 1.90-2.05(2H, m), 2.60-2.70(1H, m),
3.20-3.35(2H, m), 3.80-3.92(2H, m), 4.40-4.55(2H,
m), 4.60-4.70(2H, m), 5.96(2H, s), 6.75-6.90(2H,
m), 6.94(1H, s),7.45(1H, s), 7.87(1H, s), 9.65-9.8
0(1H, br), 11.54(1H, s), 11.80-11.90(1H, br).
ンジオキシベンジルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ
[4,5-g]キナゾリン-2-オン（化合物９） 参考例６で得られた化合物を用いて、実施例３と同様に
して6-(4-エトキシカルボニルピペリジノ)-3-エチル-8-
(3,4-メチレンジオキシベンジルアミノ)-2,3-ジヒドロ-
1H-イミダゾ[4,5-g]キナゾリン-2-オンを得た後に、実
施例４と同様にして標記化合物を得た(32%)。1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 1.28(3H, t, J=7.1Hz), 1.5
0-1.70(2H, m), 1.90-2.05(2H, m), 2.60-2.70(1H, m),
3.20-3.35(2H, m), 3.80-3.92(2H, m), 4.40-4.55(2H,
m), 4.60-4.70(2H, m), 5.96(2H, s), 6.75-6.90(2H,
m), 6.94(1H, s),7.45(1H, s), 7.87(1H, s), 9.65-9.8
0(1H, br), 11.54(1H, s), 11.80-11.90(1H, br).
【００７４】実施例１０ 3-エチル-8-[2-(4-ヒドロキシメチルピペリジノ)ベンジ
ルアミノ]-6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-
g]キナゾリン-2-チオン（化合物１０） 参考例８で得られた化合物(1.50g, 3.22mmol)をテトラ
ヒドロフラン(50ml)／メタノール(25ml)の混合溶媒に懸
濁させ、10%-パラジウム／炭素触媒(0.3g)を添加し、水
素ガス雰囲気下で一晩攪拌した。反応終了後、濾過助剤
を用いて触媒を濾別し、得られた濾液にトリエチルアミ
ン(2.70ml, 19.8mmol)と二硫化炭素(6.00ml, 99.8mmol)
を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下
除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム／メタノール=100/1で溶出)で精
製し標記化合物(0.83g, 54%)を得た。1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 1.30(3H, t, J=7.3Hz), 1.3
2-1.53(3H, m), 1.77-1.81(2H, m), 2.63-2.72(2H, m),
3.08-3.13(2H, m), 3.18(3H, s), 3.30-3.35(2H, m),
4.33(2H, q, J=7.3Hz), 4.47(1H, t, J=5.0Hz), 4.83(2
H, d, J=5.0Hz),6.97(1H, dd, J=6.9Hz, 7.6Hz), 7.10-
7.23(3H, m), 7.43(1H, s), 8.06(1H, s), 8.80(1H, t,
J=5.0Hz), 13.09(1H, s).
ルアミノ]-6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-
g]キナゾリン-2-チオン（化合物１０） 参考例８で得られた化合物(1.50g, 3.22mmol)をテトラ
ヒドロフラン(50ml)／メタノール(25ml)の混合溶媒に懸
濁させ、10%-パラジウム／炭素触媒(0.3g)を添加し、水
素ガス雰囲気下で一晩攪拌した。反応終了後、濾過助剤
を用いて触媒を濾別し、得られた濾液にトリエチルアミ
ン(2.70ml, 19.8mmol)と二硫化炭素(6.00ml, 99.8mmol)
を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下
除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム／メタノール=100/1で溶出)で精
製し標記化合物(0.83g, 54%)を得た。1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 1.30(3H, t, J=7.3Hz), 1.3
2-1.53(3H, m), 1.77-1.81(2H, m), 2.63-2.72(2H, m),
3.08-3.13(2H, m), 3.18(3H, s), 3.30-3.35(2H, m),
4.33(2H, q, J=7.3Hz), 4.47(1H, t, J=5.0Hz), 4.83(2
H, d, J=5.0Hz),6.97(1H, dd, J=6.9Hz, 7.6Hz), 7.10-
7.23(3H, m), 7.43(1H, s), 8.06(1H, s), 8.80(1H, t,
J=5.0Hz), 13.09(1H, s).
【００７５】実施例１１ 6-エトキシ-3-エチル-8-[2-(4-ヒドロキシメチルピペリ
ジノ)ベンジルアミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-
g]キナゾリン-2-チオン（化合物１１） 参考例９で得られる化合物を用い、実施例１０と同様に
して標記化合物を得た(33%)。1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 1.26-1.55(9H, m), 1.77-1.
83(2H, m), 2.63-2.72(2H, m), 3.07-3.13(2H, m), 3,3
5(2H, br), 4.26-4.35(4H, m), 4.49(1H, t, J=5.3Hz),
4.82(2H, d, J=5.3Hz), 6.97(1H, dd, J=7.3Hz, 7.3H
z), 7.10-7.23(3H,m), 7.39(1H, s), 8.05(1H, s), 8.8
3(1H, t, J=5.3Hz), 13.10(1H, s).
ジノ)ベンジルアミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-
g]キナゾリン-2-チオン（化合物１１） 参考例９で得られる化合物を用い、実施例１０と同様に
して標記化合物を得た(33%)。1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 1.26-1.55(9H, m), 1.77-1.
83(2H, m), 2.63-2.72(2H, m), 3.07-3.13(2H, m), 3,3
5(2H, br), 4.26-4.35(4H, m), 4.49(1H, t, J=5.3Hz),
4.82(2H, d, J=5.3Hz), 6.97(1H, dd, J=7.3Hz, 7.3H
z), 7.10-7.23(3H,m), 7.39(1H, s), 8.05(1H, s), 8.8
3(1H, t, J=5.3Hz), 13.10(1H, s).
【００７６】実施例１２ 3-エチル-8-[2-(4-ヒドロキシメチルピペリジノ)ベンジ
ルアミノ]-6-メチルチオ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,
5-g]キナゾリン-2-チオン（化合物１２） 参考例１０で得られた化合物(2.00g, 4.15mmol)をテト
ラヒドロフラン(90ml)／メタノール(70ml)の混合溶媒に
懸濁させ、10%-パラジウム／炭素触媒(0.40g)を添加
し、水素ガス雰囲気下で一晩攪拌した。反応終了後、濾
過助剤を用いて触媒を濾別し、得られた濾液の半分にト
リエチルアミン(2.91ml, 21.9mmol)と二硫化炭素(5.37m
l, 89.3mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後、
溶媒を減圧下除去し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール=100/1
で溶出)で精製し標記化合物(0.410g, 40%)を得た。1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 1.29(3H, t, J=6.9Hz), 1.3
1-1.53(3H, m), 1.76-1.83(2H, m), 2.42(3H, s), 2.62
-2.71(2H, m), 3.09-3.18(2H, m), 3.34(2H, br), 4.33
(2H, q, J=6.9Hz), 4.48(1H, br), 4.82(2H, d, J=5.3H
z), 6.96(1H, dd,J=7.3Hz, 7.6Hz), 7.11(1H, d, J=7.9
Hz), 7.17-7.24(2H, m), 7.46(1H, s), 8.06(1H, s),
8.88(1H, t, J=5.3Hz), 13.18(1H, s).
ルアミノ]-6-メチルチオ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,
5-g]キナゾリン-2-チオン（化合物１２） 参考例１０で得られた化合物(2.00g, 4.15mmol)をテト
ラヒドロフラン(90ml)／メタノール(70ml)の混合溶媒に
懸濁させ、10%-パラジウム／炭素触媒(0.40g)を添加
し、水素ガス雰囲気下で一晩攪拌した。反応終了後、濾
過助剤を用いて触媒を濾別し、得られた濾液の半分にト
リエチルアミン(2.91ml, 21.9mmol)と二硫化炭素(5.37m
l, 89.3mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後、
溶媒を減圧下除去し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール=100/1
で溶出)で精製し標記化合物(0.410g, 40%)を得た。1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 1.29(3H, t, J=6.9Hz), 1.3
1-1.53(3H, m), 1.76-1.83(2H, m), 2.42(3H, s), 2.62
-2.71(2H, m), 3.09-3.18(2H, m), 3.34(2H, br), 4.33
(2H, q, J=6.9Hz), 4.48(1H, br), 4.82(2H, d, J=5.3H
z), 6.96(1H, dd,J=7.3Hz, 7.6Hz), 7.11(1H, d, J=7.9
Hz), 7.17-7.24(2H, m), 7.46(1H, s), 8.06(1H, s),
8.88(1H, t, J=5.3Hz), 13.18(1H, s).
【００７７】実施例１３ 3-エチル-6-エチルチオ-8-[2-(4-ヒドロキシメチルピペ
リジノ)ベンジルアミノ］-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ
[4,5-g]キナゾリン-2-チオン（化合物１３） 参考例１１で得られた化合物を用いて実施例１２と同様
にして標記化合物を得た(39%)。1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 1.19-1.53(9H, m), 1.78-1.
83(2H, m), 2.63-2.72(2H, m), 3.02(2H, q, J=7.3Hz),
3.09-3.14(2H, m), 3.34(2H, br), 4.33(2H, q, J=6.
9Hz), 4.48(1H, br), 4.83(2H, d, J=5.3Hz), 6.96(1H,
dd, J=6.9Hz, 7.6Hz), 7.10-7.22(3H, m), 7.42(1H,
s), 8.07(1H, s), 8.92(1H, t, J=5.3Hz),13.19(1H,
s).
リジノ)ベンジルアミノ］-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ
[4,5-g]キナゾリン-2-チオン（化合物１３） 参考例１１で得られた化合物を用いて実施例１２と同様
にして標記化合物を得た(39%)。1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 1.19-1.53(9H, m), 1.78-1.
83(2H, m), 2.63-2.72(2H, m), 3.02(2H, q, J=7.3Hz),
3.09-3.14(2H, m), 3.34(2H, br), 4.33(2H, q, J=6.
9Hz), 4.48(1H, br), 4.83(2H, d, J=5.3Hz), 6.96(1H,
dd, J=6.9Hz, 7.6Hz), 7.10-7.22(3H, m), 7.42(1H,
s), 8.07(1H, s), 8.92(1H, t, J=5.3Hz),13.19(1H,
s).
【００７８】実施例１４ 3-エチル-8-[2-(4-ヒドロキシメチルピペリジノ)ベンジ
ルアミノ]-6-(1-ピロリジニル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミ
ダゾ[4,5-g]キナゾリン-2-チオン ２塩酸塩（化合物１
４） 参考例１２で得られた化合物(2.74g, 5.43mmol)をテト
ラヒドロフラン(90ml)／メタノール(70ml)の混合溶媒に
懸濁させ、10%-パラジウム／炭素触媒(0.60g)を添加
し、水素ガス雰囲気下で一晩攪拌した。反応終了後、濾
過助剤を用いて触媒を濾別し、得られた濾液にトリエチ
ルアミン(3.00ml, 22.0mmol)と二硫化炭素(4.00ml, 66.
5mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を
減圧下除去し、析出した結晶をN,N-ジメチルホルムアミ
ド／水の混合溶媒で洗浄し、乾燥して標記化合物の遊離
塩基(1.36g, 49%)を得た。得られた遊離塩基(1.36g, 2.
63mmol)をメタノール(50ml)に懸濁させ、氷冷下で過剰
量の4N-塩化水素／酢酸エチルを加えた。溶液を減圧下
で半分に濃縮し、析出した結晶を分取して標記化合物
(1.22g, 79%)を得た。1 H-NMR(遊離塩基として、DMSO-d6) δ(ppm): 1.30-1.49
(6H, m), 1.76-2.06(6H,m), 2.63-2.72(2H, m), 3.29(2
H, br), 3.30-3.35(2H, m), 3.64-3.69(4H, m),4.39(2
H, q, J=6.3Hz), 4.41(1H, br), 4.96(2H, br), 7.07(1
H, dd, J=7.6Hz,7.9Hz), 7.21(1H, d, J=7.6Hz), 7.29-
7.36(2H, m), 7.62(1H, s), 8.33(1H, s), 9.85(1H, t,
J=5.3Hz), 13.46(1H, s).
ルアミノ]-6-(1-ピロリジニル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミ
ダゾ[4,5-g]キナゾリン-2-チオン ２塩酸塩（化合物１
４） 参考例１２で得られた化合物(2.74g, 5.43mmol)をテト
ラヒドロフラン(90ml)／メタノール(70ml)の混合溶媒に
懸濁させ、10%-パラジウム／炭素触媒(0.60g)を添加
し、水素ガス雰囲気下で一晩攪拌した。反応終了後、濾
過助剤を用いて触媒を濾別し、得られた濾液にトリエチ
ルアミン(3.00ml, 22.0mmol)と二硫化炭素(4.00ml, 66.
5mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を
減圧下除去し、析出した結晶をN,N-ジメチルホルムアミ
ド／水の混合溶媒で洗浄し、乾燥して標記化合物の遊離
塩基(1.36g, 49%)を得た。得られた遊離塩基(1.36g, 2.
63mmol)をメタノール(50ml)に懸濁させ、氷冷下で過剰
量の4N-塩化水素／酢酸エチルを加えた。溶液を減圧下
で半分に濃縮し、析出した結晶を分取して標記化合物
(1.22g, 79%)を得た。1 H-NMR(遊離塩基として、DMSO-d6) δ(ppm): 1.30-1.49
(6H, m), 1.76-2.06(6H,m), 2.63-2.72(2H, m), 3.29(2
H, br), 3.30-3.35(2H, m), 3.64-3.69(4H, m),4.39(2
H, q, J=6.3Hz), 4.41(1H, br), 4.96(2H, br), 7.07(1
H, dd, J=7.6Hz,7.9Hz), 7.21(1H, d, J=7.6Hz), 7.29-
7.36(2H, m), 7.62(1H, s), 8.33(1H, s), 9.85(1H, t,
J=5.3Hz), 13.46(1H, s).
【００７９】実施例１５ 3-エチル-8-[2-(4-ヒドロキシメチルピペリジノ)ベンジ
ルアミノ]-6-ピペリジノ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,
5-g]キナゾリン-2-チオン ２塩酸塩（化合物１５） 参考例１３で得られる化合物を用い、実施例１４と同様
にして標記化合物を得た(39%)。1 H-NMR(遊離塩基として、DMSO-d6) δ(ppm): 1.33-1.67
(12H, m), 2.66-2.80(2H, m), 3.10-3.18(2H, m), 3.29
(2H, br), 3.73-3.87(4H, m), 4.10-4.16(2H, m), 4.38
(2H, q, J=6.6Hz), 4.54(1H, br), 4.89(2H, br), 7.02
-7.17(1H, m), 7.20-7.45(4H, m), 8.17(1H, s), 9.50
(1H, br), 13.26(1H, s).
ルアミノ]-6-ピペリジノ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,
5-g]キナゾリン-2-チオン ２塩酸塩（化合物１５） 参考例１３で得られる化合物を用い、実施例１４と同様
にして標記化合物を得た(39%)。1 H-NMR(遊離塩基として、DMSO-d6) δ(ppm): 1.33-1.67
(12H, m), 2.66-2.80(2H, m), 3.10-3.18(2H, m), 3.29
(2H, br), 3.73-3.87(4H, m), 4.10-4.16(2H, m), 4.38
(2H, q, J=6.6Hz), 4.54(1H, br), 4.89(2H, br), 7.02
-7.17(1H, m), 7.20-7.45(4H, m), 8.17(1H, s), 9.50
(1H, br), 13.26(1H, s).
【００８０】実施例１６ 6-ジエチルアミノ-3-エチル-8-[2-(4-ヒドロキシメチル
ピペリジノ)ベンジルアミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-イミダ
ゾ[4,5-g]キナゾリン-2-チオン ２塩酸塩（化合物１
６） 参考例１４で得られる化合物を用い、実施例１４と同様
にして標記化合物を得た(75%)。1 H-NMR(遊離塩基として、DMSO-d6) δ(ppm): 0.95-1.10
(6H, m), 1.26-1.50(6H,m), 1.78-1.83(2H, m), 2.63-
2.72(2H, m), 3.07-3.13(2H, m), 3.33-3.35(2H,m), 3.
51-3.54(4H, m), 4.29(2H, q, J=6.9Hz), 4.45(1H, t,
J=4.6Hz), 4.78(2H, d, J=5.0Hz), 6.93(1H, dd, J=7.3
Hz, 7.6Hz), 7.06-7.25(4H, m), 7.91(1H, s), 8.46(1
H, t, J=5.0Hz), 12.87(1H, s).
ピペリジノ)ベンジルアミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-イミダ
ゾ[4,5-g]キナゾリン-2-チオン ２塩酸塩（化合物１
６） 参考例１４で得られる化合物を用い、実施例１４と同様
にして標記化合物を得た(75%)。1 H-NMR(遊離塩基として、DMSO-d6) δ(ppm): 0.95-1.10
(6H, m), 1.26-1.50(6H,m), 1.78-1.83(2H, m), 2.63-
2.72(2H, m), 3.07-3.13(2H, m), 3.33-3.35(2H,m), 3.
51-3.54(4H, m), 4.29(2H, q, J=6.9Hz), 4.45(1H, t,
J=4.6Hz), 4.78(2H, d, J=5.0Hz), 6.93(1H, dd, J=7.3
Hz, 7.6Hz), 7.06-7.25(4H, m), 7.91(1H, s), 8.46(1
H, t, J=5.0Hz), 12.87(1H, s).
【００８１】実施例１７ 3-エチル-8-[2-(4-ヒドロキシメチルピペリジノ)ベンジ
ルアミノ]-6-(1-イミダゾリル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミ
ダゾ[4,5-g]キナゾリン-2-チオン （化合物１７） 参考例１５で得られる化合物を用い、実施例１４と同様
にして標記化合物を得た(100%)。1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 1.33(3H, t, J=7.4Hz), 1.3
7-1.46(3H, m), 1.80-1.87(2H, m), 2.67-2.73(2H, m),
3.23-3.43(4H, m), 4.34(2H, q, J=7.4Hz), 4.54(1H,
t, J=5.2Hz), 4.92(2H, d, J=5.6Hz), 6.94-6.98(1H,
m), 7.05(1H, s),7.06-7.25(3H, m), 7.60(1H, s), 7.8
0(1H, s), 8.15(1H, s), 9.30(1H, br), 13.15(1H, b
r).
ルアミノ]-6-(1-イミダゾリル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミ
ダゾ[4,5-g]キナゾリン-2-チオン （化合物１７） 参考例１５で得られる化合物を用い、実施例１４と同様
にして標記化合物を得た(100%)。1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 1.33(3H, t, J=7.4Hz), 1.3
7-1.46(3H, m), 1.80-1.87(2H, m), 2.67-2.73(2H, m),
3.23-3.43(4H, m), 4.34(2H, q, J=7.4Hz), 4.54(1H,
t, J=5.2Hz), 4.92(2H, d, J=5.6Hz), 6.94-6.98(1H,
m), 7.05(1H, s),7.06-7.25(3H, m), 7.60(1H, s), 7.8
0(1H, s), 8.15(1H, s), 9.30(1H, br), 13.15(1H, b
r).
【００８２】実施例１８ 3-エチル-8-[2-(4-ヒドロキシメチルピペリジノ)ベンジ
ルアミノ]-6-モルホリノ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,
5-g]キナゾリン-2-チオン （化合物１８） 参考例１６で得られた化合物を用い、実施例１４と同様
にして標記化合物を得た(59%)。1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm):1.27(3H, t, J=6.9Hz), 1.32
-1.41(2H, m), 1.42-1.52(1H, m), 1.77-1.82(2H, m),
2.62-2.70(2H, m), 3.03-3.08(2H, m), 3.34-3.37(2H,
m), 3.57-3.65(8H, m), 4.28(2H, q, J=6.9Hz), 4.47(1
H, t, J=5.1Hz),4.76(2H, d, J=5.3Hz), 6.94(1H, dd,
J=7.3Hz, 7.6Hz), 7.06(1H, d, J=7.3Hz), 7.16(1H, d
d, J=7.6Hz, 9.6Hz), 7.20(1H, s), 7.28(1H, d, J=7.6
Hz), 7.95(1H, s), 8.27(1H, s), 13.10(1H, s).
ルアミノ]-6-モルホリノ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,
5-g]キナゾリン-2-チオン （化合物１８） 参考例１６で得られた化合物を用い、実施例１４と同様
にして標記化合物を得た(59%)。1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm):1.27(3H, t, J=6.9Hz), 1.32
-1.41(2H, m), 1.42-1.52(1H, m), 1.77-1.82(2H, m),
2.62-2.70(2H, m), 3.03-3.08(2H, m), 3.34-3.37(2H,
m), 3.57-3.65(8H, m), 4.28(2H, q, J=6.9Hz), 4.47(1
H, t, J=5.1Hz),4.76(2H, d, J=5.3Hz), 6.94(1H, dd,
J=7.3Hz, 7.6Hz), 7.06(1H, d, J=7.3Hz), 7.16(1H, d
d, J=7.6Hz, 9.6Hz), 7.20(1H, s), 7.28(1H, d, J=7.6
Hz), 7.95(1H, s), 8.27(1H, s), 13.10(1H, s).
【００８３】
【発明の効果】本発明により強力かつ選択的なcGMP特異
的PDE阻害作用を有し、血栓症、狭心症、高血圧、心不
全および動脈硬化等の心血管病、喘息、インポテンツ等
の治療または緩和に有用なイミダゾキナゾリン誘導体ま
たはその薬理的に許容される塩が提供される。
的PDE阻害作用を有し、血栓症、狭心症、高血圧、心不
全および動脈硬化等の心血管病、喘息、インポテンツ等
の治療または緩和に有用なイミダゾキナゾリン誘導体ま
たはその薬理的に許容される塩が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 15/10 Ａ６１Ｋ 31/00 ６１１Ｃ 27/02 ６１５Ｇ 37/08 ６２７Ａ 43/00 ６３７Ｅ Ａ６１Ｋ 31/519 ６４３Ｄ 31/5377 31/505 ６０６ 31/535 ６０６ (72)発明者 高井 春樹 神奈川県横浜市瀬谷区相沢４−28−３ (72)発明者 大野 哲司 静岡県駿東郡長泉町下土狩1188 協和醗酵 工業株式会社医薬総合研究所内 (72)発明者 市村 通朗 静岡県駿東郡長泉町下土狩1188 協和醗酵 工業株式会社医薬総合研究所内 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA08 BB05 CC08 EE04 FF01 GG03 GG04 GG05 HH01 HH02 HH04 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA40 ZA42 ZA45 ZA54 ZA59 ZA81 ZC20
Claims (12)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 [式中、Ｒ1は水素、置換もしくは非置換の低級アルキ
ル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしく
は非置換のビシクロアルキル、置換もしくは非置換のト
リシクロアルキル、置換もしくは非置換のベンゾシクロ
アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置
換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の
アリール、または置換もしくは非置換の芳香族複素環基
を表し、Ｒ2及びＲ3は同一もしくは異なって、水素、置
換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換
のシクロアルキル、置換もしくは非置換のビシクロアル
キル、置換もしくは非置換のトリシクロアルキル、置換
もしくは非置換のベンゾシクロアルケニル、置換もしく
は非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のアラ
ルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換も
しくは非置換の芳香族複素環基を表すか、またはＲ2と
Ｒ3が一緒になって、Ｎを含んで形成される置換もしく
は非置換の複素環基を表し、ＸはＯまたはＳを表し、Ｙ
はＯＲ4（式中、Ｒ4は置換もしくは非置換の低級アルキ
ル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしく
は非置換のビシクロアルキル、置換もしくは非置換のト
リシクロアルキル、置換もしくは非置換のベンゾシクロ
アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、ま
たは置換もしくは非置換のアラルキルを表す）、ＳＲ5
（式中、Ｒ5は置換もしくは非置換の低級アルキル、置
換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置
換のビシクロアルキル、置換もしくは非置換のトリシク
ロアルキル、置換もしくは非置換のベンゾシクロアルケ
ニル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、または置
換もしくは非置換のアラルキルを表す）、またはＮＲ6
Ｒ7（式中Ｒ6及びＲ7は同一もしくは異なって、水素、
置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置
換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のビシクロア
ルキル、置換もしくは非置換のトリシクロアルキル、置
換もしくは非置換のベンゾシクロアルケニル、置換もし
くは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のア
ラルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換
もしくは非置換の芳香族複素環基を表すか、またはＲ6
とＲ7が一緒になって、Ｎを含んで形成される置換もし
くは非置換の複素環基を表す）]で表されるイミダゾキ
ナゾリン誘導体、またはその薬理学的に許容される塩。 - 【請求項２】 Ｒ1が置換もしくは非置換の低級アルキル
である請求項１記載のイミダゾキナゾリン誘導体または
その薬理学的に許容される塩。 - 【請求項３】 ＹがＯＲ4（式中、Ｒ4は前記と同義であ
る）である請求項１または２記載のイミダゾキナゾリン
誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 - 【請求項４】 Ｒ4が置換もしくは非置換の低級アルキル
である請求項３記載のイミダゾキナゾリン誘導体または
その薬理学的に許容される塩。 - 【請求項５】 ＹがＳＲ5（式中、Ｒ5は前記と同義であ
る）である請求項１または２記載のイミダゾキナゾリン
誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 - 【請求項６】 Ｒ5が置換もしくは非置換の低級アルキル
である請求項５記載のイミダゾキナゾリン誘導体または
その薬理学的に許容される塩。 - 【請求項７】 ＹがＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6及びＲ7は前記
と同義である）である請求項１または２記載のイミダゾ
キナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 - 【請求項８】 Ｒ6及びＲ7が同一もしくは異なって、水
素、置換もしくは非置換の低級アルキル、またはＲ6と
Ｒ7が一緒になって、Ｎを含んで形成される置換もしく
は非置換の複素環基である請求項７記載のイミダゾキナ
ゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 - 【請求項９】 Ｒ2及びＲ3の一方が水素であり、他方が
置換もしくは非置換のアラルキル、または置換もしくは
非置換の低級アルキルである請求項１〜８のいずれかに
記載のイミダゾキナゾリン誘導体またはその薬理学的に
許容される塩。 - 【請求項１０】 ＸがＳである請求項１〜９のいずれか
に記載のイミダゾキナゾリン誘導体またはその薬理学的
に許容される塩。 - 【請求項１１】 請求項１に記載のイミダゾキナゾリン
誘導体またはその薬理学的に許容される塩を少なくとも
一つ含有してなる医薬。 - 【請求項１２】 請求項１に記載のイミダゾキナゾリン
誘導体またはその薬理学的に許容される塩を少なくとも
一つ含有するcGMP特異的PDE阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11041567A JP2000239277A (ja) | 1999-02-19 | 1999-02-19 | イミダゾキナゾリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11041567A JP2000239277A (ja) | 1999-02-19 | 1999-02-19 | イミダゾキナゾリン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000239277A true JP2000239277A (ja) | 2000-09-05 |
Family
ID=12612035
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11041567A Withdrawn JP2000239277A (ja) | 1999-02-19 | 1999-02-19 | イミダゾキナゾリン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000239277A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003001887A2 (en) * | 2001-06-28 | 2003-01-09 | Essential Therapeutics, Inc. | Fused pyrimidines as d-alanyl-d-alanine ligase inhibitors |
-
1999
- 1999-02-19 JP JP11041567A patent/JP2000239277A/ja not_active Withdrawn
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003001887A2 (en) * | 2001-06-28 | 2003-01-09 | Essential Therapeutics, Inc. | Fused pyrimidines as d-alanyl-d-alanine ligase inhibitors |
| WO2003001887A3 (en) * | 2001-06-28 | 2003-08-21 | Essential Therapeutics Inc | Fused pyrimidines as d-alanyl-d-alanine ligase inhibitors |
| US7345048B2 (en) | 2001-06-28 | 2008-03-18 | Pliva D.D. | Heterocyclic compounds and uses thereof as D-alanyl-D-alanine ligase inhibitors |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5060957B2 (ja) | 複素環化合物、その製造方法並びに用途 | |
| AU2009331179B2 (en) | Novel bicyclic heterocyclic compound | |
| US6492358B2 (en) | β-carboline derivatives useful as inhibitors of phosphodiesterase | |
| US6818646B2 (en) | Substituted pyrrolopyridinone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors | |
| KR100699395B1 (ko) | 나프티리딘 유도체 | |
| US6316438B1 (en) | Fused pyridopyridazine inhibitors of cGMP phosphodiesterase | |
| JP2007528394A (ja) | Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬 | |
| JPWO2006040966A1 (ja) | 芳香環縮合ピリミジン誘導体 | |
| WO1998008848A1 (fr) | Derives d'imidazoquinazoline | |
| CA3128846A1 (en) | Difluoromethylene compound | |
| JP2010540424A (ja) | チエノピリミジン化合物類および組成物 | |
| US6800625B2 (en) | Substituted 2,4-dihydro-pyrrolo[3,4-b]quinolin-9-one derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors | |
| US6077841A (en) | 5-heterocyclyl pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones for the treatment of male erectile dysfunction | |
| JP2002322179A (ja) | ピリドピリミジンまたはナフチリジン誘導体 | |
| JP4528722B2 (ja) | ベンゾフラン誘導体 | |
| CZ265498A3 (cs) | Triazolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| JP2010540422A (ja) | チエノピリミジン化合物類 | |
| JP2000239277A (ja) | イミダゾキナゾリン誘導体 | |
| WO1999043679A1 (fr) | Derives d'imidazoquinazoline | |
| AU2001261178B2 (en) | Substituted pyrrolopyridinone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors | |
| WO2002057255A1 (fr) | Derives du pyrrole substitues en 4 ou 5 | |
| WO2010037190A1 (en) | Compounds derived from 2-(3-methylenedioxy)-benzoyl indol | |
| JP2007509127A (ja) | ホスホジエステラーゼ−４阻害剤としてのアザベンゾジアゼピン | |
| AU2001261178A1 (en) | Substituted pyrrolopyridinone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors | |
| WO2010126101A1 (ja) | プリン誘導体およびそれを用いた抗腫瘍剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20060509 |