JP5043945B2

JP5043945B2 - キナゾリン誘導体の製造方法

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Publication number: JP5043945B2
Application number: JP2009529018A
Authority: JP
Inventors: 淳新島
Original assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 2007-08-17
Filing date: 2008-08-15
Publication date: 2012-10-10
Anticipated expiration: 2028-08-15
Also published as: CN102532041A; CN101687820A; IL204017A; WO2009025238A1; CN102336717B; AU2008290000A1; US8492543B2; JPWO2009025238A1; CN101687820B; EP2189450A4; ATE538102T1; CA2696727A1; CN102336717A; AU2008290000B2; EP2189450B1; KR20100042245A; EP2189450A1; US20110152521A1

Description

本発明は、［４−（３−アミノフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル］メチルアミンの製造方法およびその中間体に関する。

ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害作用を有する化合物は、アトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患の治療に有用であると期待されている。例えば、特許文献１には、ＰＤＥ４阻害作用を有する化合物として下記の構造式を有する化合物が開示されている。

上記化合物は、［４−（３−アミノフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル］メチルアミンを経由して合成できるが、特許文献１に開示されている［４−（３−アミノフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル］メチルアミンの合成方法は、以下のスキームで示す通りである。すなわち、２，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンを出発物質として、ニトロ基を有する化合物を経由して得るものである。

国際公開第９９／３７６２２号パンフレット

本発明者らは、特許文献１に記載の化合物よりも優れたＰＤＥ４阻害剤としてメチルＮ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド等を見出した。この化合物は、４−クロロカルボニル安息香酸メチルエステルと［４−（３−アミノフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル］メチルアミンとのカップリングにより合成することができる。上述の、特許文献１に記載の［４−（３−アミノフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル］メチルアミンの合成方法は、爆発性のあるニトロ基を有する化合物を経由すること、カラムクロマトグラフィーによる精製を必要とすること、および全体の収率が低いことなどの観点から、工業的製造方法として必ずしも妥当とは言えない。
したがって、本発明の目的は、工業的に利用可能な［４−（３−アミノフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル］メチルアミンの製造方法を提供することにある。また、本発明の別の目的は、該製造方法に利用可能な製造中間体を提供することにある。

本発明者らは、鋭意努力の結果、本発明を見出した。
すなわち、本発明は以下の［１］〜［４］を提供する。
［１］下記式（Ｉ）

（式中、Ｌはアミノ基の保護基を意味する。）
で表される化合物を下記工程：
メチルアミンとの反応工程および
所望により脱保護工程
に付すことによる［４−（３−アミノフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル］メチルアミンの製造方法。
［２］前記式（Ｉ）

（式中、Ｌはアミノ基の保護基を意味する。）
で表される化合物が、２，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンと下記式（ＩＩ）

（式中、Ｌはアミノ基の保護基を意味し、Ｘは−Ｂ（ＯＨ）_２、−Ｂ（ＯＲ^１）（ＯＲ^２）（ここで、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素原子またはＣ_１−６アルキル基を意味するか、またはＲ^１およびＲ^２が一緒になってジメチルメチレン基、１，２−エチレン基、１，３−プロピレン基または２，３−ジメチル−ブタン−２，３−ジイル基を意味する。）または−ＢＦ_３Ｍ（ここで、Ｍはナトリウムまたはカリウムを意味する。）を意味する。）
で表される化合物とを反応することにより得られることを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
［３］Ｌがホルミル基、ｔ−ブトキシカルボニル基またはアセチル基である、請求項１または２記載の製造方法。
［４］ｔ−ブチル［３−（２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）フェニル］カルバメート、Ｎ−［３−（２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）フェニル］ホルムアミドまたはＮ−［３−（２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）フェニル］アセトアミド。

本発明により、収率良く、純度の高い、工業的に利用可能な［４−（３−アミノフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル］メチルアミンの製造方法を見出した。また、本発明は、前記製造方法に利用可能な製造中間体を提供することができる。

オキサゾロン誘導マウスの掻爬行動の回数を示す図である。オキサゾロン誘導マウスの皮膚症状所見（１日後）の結果を示す図である。

本発明にかかる製造方法は、不活性溶媒中、パラジウム（０）触媒の存在下、不活性気体の雰囲気下または非雰囲気下、塩基の存在下または非存在下、添加物の存在下または非存在下、式（Ａ−１）で表される２，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンとホウ素金属試薬である化合物（ＩＩ）とをＳｕｚｕｋｉ反応の如きカップリング反応により、化合物（Ｉ）を得る工程１、次いで化合物（Ｉ）のクロル基をメチルアミノ基に変換して、化合物（Ａ−３）を得る工程２、所望により化合物（Ａ−３）のアミノ基の保護基を脱保護する工程３からなる、式（ＩＩＩ）で表される［４−（３−アミノフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル］メチルアミンの製造方法である。

なお、メチルアミノ基の導入を行う工程２とアミノ基の保護基を脱保護する工程３は順序が入れ替わってもよい。

［式中、Ｘは−Ｂ（ＯＨ）_２、−Ｂ（ＯＲ^１）（ＯＲ^２）（ここで、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素原子またはＣ_１−６アルキル基を意味するか、またはＲ^１およびＲ^２が一緒になってジメチルメチレン基、１，２−エチレン基、１，３−プロピレン基または２，３−ジメチル−ブタン−２，３−ジイル基を意味する。）または−ＢＦ_３Ｍ（ここで、Ｍはナトリウムまたはカリウムを意味する。）を意味し、Ｌはアミノ基の保護基を意味する。］

＜工程１：カップリング反応＞
本工程は、不活性溶媒中、パラジウム（０）触媒の存在下、塩基の存在下、添加物の存在下または非存在下、不活性気体の雰囲気下または非雰囲気下、化合物（Ａ−１）と化合物（ＩＩ）とを反応させ、化合物（Ｉ）を製造する工程である。
本工程は、既知の芳香族ホウ素化合物（例えば、ボロン酸、ボロン酸エステル、ボランやトリフルオロホウ素酸塩などのホウ素誘導体）と芳香族ハロゲン化合物とのカップリング反応を用いることができる。例えば、Ｂ．Ｎ．ミヤウラ，Ｔ．ヤナギ，およびＡ．スズキによるＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１１（１９８１），ｐ．５１３ｆｆ．；Ｍ．Ｊ．シャープ，Ｗ．チェン，およびＶ．スニーカスによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，２８（１９８７），ｐ．５０９３ｆｆ．；Ｇ．Ｗ．グレイによるＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．ＩＩ，１９８９，ｐ．２０４１ｆｆ．及びＭｏｌ．Ｃｒｙｓｔ．Ｓｉｇ．Ｃｒｙｓｔ．，１７２（１９８９），ｐ．１６５ｆｆ．，２０４（１９９１），ｐ．４３ｆｆおよびｐ．９１ｆｆ．；ＥＰ０４４９０１５；ＷＯ８９／１２０３９；ＷＯ８９／０３８２１；ならびにＥＰ０３５４４３４を参照のこと。
さらに、本工程は、Ｓ．Ｐ．ＳｔａｎｆｏｒｔｈのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９８），５４，２６３．およびＮ．Ｍｉｙａｕｒａ，Ａ．ＳｕｚｕｋｉのＣｈｅｍ．Ｒｅｖ．（１９９５），９５，２４５７等に記載されている文献に準じて行うことができる。また、本工程はより具体的には、下記実施例１、５，７に記載された反応条件、反応後操作、精製方法等を参考にして行うことができる。
式（Ａ−１）で表される２，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンは公知化合物であり、市販のものを入手して使用することができる。
カップリングに使用される化合物（ＩＩ）としては目的の化合物を得ることができ、かつ分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、Ｘは−Ｂ（ＯＨ）_２、−Ｂ（ＯＲ^１）（ＯＲ^２）（ここで、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素原子またはＣ_１−６アルキル基を意味するか、またはＲ^１およびＲ^２が一緒になってジメチルメチレン基、１，２−エチレン基、１，３−プロピレン基または２，３−ジメチル−ブタン−２，３−ジイル基を意味する。）または−ＢＦ_３Ｍ（ここで、Ｍはナトリウムまたはカリウムを意味する。）を意味し、Ｌはアミノ基の保護基を意味する。例えば、化合物（ＩＩ）として、３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルホウ素酸、３−アセトアミドフェニルホウ素酸またはＮ−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ホルムアミドが挙げられ、好適にはＮ−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ホルムアミドなどが挙げられる。

ここで、「Ｃ_１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、例えばメチル基、エチル基、１−プロピル基（ｎ−プロピル基）、２−プロピル基（ｉ−プロピル基）、２−メチル−１−プロピル基（ｉ−ブチル基）、２−メチル−２−プロピル基（ｔ−ブチル基）、１−ブチル基（ｎ−ブチル基）、２−ブチル基（ｓ−ブチル基）、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−へキシル基、２−へキシル基、３−へキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基等が挙られる。
好ましくは、Ｃ_１−３アルキル基、すなわち、メチル基、エチル基、１−プロピル基（ｎ−プロピル基）、２−プロピル基（ｉ−プロピル基）、２−メチル−１−プロピル基（ｉ−ブチル基）、２−メチル−２−プロピル基（ｔ−ブチル基）、１−ブチル基（ｎ−ブチル基）または２−ブチル基（ｓ−ブチル基）であり、より好ましくは、メチル基またはエチル基である。

化合物（Ａ−１）１モルに対して、化合物（ＩＩ）は０．５〜１０倍モル当量用いることができ、好ましくは０．５〜１．５倍モル当量である。

使用される溶媒としては、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本工程の反応を阻害するものでなければ特に限定はないが、具体的には、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ―メチルピロリドンのようなアミド類；トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、炭酸ジエチル等のエステル類もしくは水またはこれら溶媒の混合溶媒を挙げることができ、好適には、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルもしくは水、またはこれらの混合溶媒である。

使用されるパラジウム（０）触媒としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム、パラジウム黒等であるかまたは、下記に示すパラジウム（０）前駆体となる各種パラジウム錯体および下記に示す各種配位子との組み合わせにより反応系中で生成するパラジウム（０）触媒である。
即ち、パラジウム（０）前駆体となる各種パラジウム錯体としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、具体的には、酢酸パラジウム、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリスシクロヘキシルホスフィン）パラジウム等があり、配位子としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、具体的には、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリ（４−メチルフェニル）ホスフィン、トリ−２−フリルホスフィン、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、トリシクロヘキシルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ジ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン等を挙げることができる。
上記パラジウム触媒（０）は、化合物（Ａ−１）１モルに対し、０．０１〜５倍モル当量用いることができ、好ましくは、０．０１〜０．１倍モル当量である。

使用される塩基としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、具体的には、リン酸三カリウム、リン酸三ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化バリウム、水酸化カリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムのような無機塩基類、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、のような金属アルコキシド類、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムのようなアルカリ金属類の酢酸塩またはトリエチルアミンのような有機塩基類等を挙げることができ、好適には炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムである。
上記塩基は、化合物（Ａ−１）１モルに対し、１〜１００倍モル当量用いることができ、好ましくは、１〜２０倍モル当量である。

使用される添加物としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、具体的には、塩化リチウム、塩化ナトリウム、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化テトラブチルアンモニウム等を挙げることができる。
上記添加物は、化合物（Ａ−１）１モルに対し、１〜１００倍モル当量用いることができ、好ましくは、１〜１０倍モル当量である。

反応温度は特に限定されないが、通常−３０ないし１８０℃であり、好適には０ないし１００℃である。
反応時間は特に限定されないが、通常０．５ないし２００時間であり、好適には１ないし１００時間である。
反応を不活性気体の雰囲気下で実施する場合、本工程の反応を阻害するものでなければ特に限定はないが、具体的には、アルゴンまたは窒素ガスである。

アミノ基の保護基は、当業者に公知の保護基を用いることができ、例えば、環状イミド系保護基、アミド系保護基、またはカルバメート系保護基であることが好ましく、さらにホルミル基、ｔ−ブトキシカルボニル基またはアセチル基であることが好ましい。

本工程はさらに、金属化アリール（ｍｅｔａｌｌａｔｅｄａｒｙｌｓ）と芳香族ハロゲン化物とのクロスカップリングは、例えば、グリニャール試薬や有機リチウム試薬〔例えば、Ｊ．Ｆ．ＦａｕｖａｒｑｕｅおよびＡ．ＪｕｔａｒｄによるＢｕｌｌ．Ｃｈｉｍ．Ｓｏｃ．Ｆｒ．，１９７６，７６５；Ａ．セキヤおよびＮ．イシカワによるＪ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，１１８，３４９；Ａ．セキヤおよびＮ．イシカワによるＪ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９７７，１２５，２８１；Ｍ．ヤマムラ，Ｉ．モリタニおよびＳ．Ｉ．ムラハシによるＪ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９７５，９１，Ｃ３９；Ｓ．Ｉ．ムラハシ，Ｍ．ヤマムラ，Ｋ．ヤナギサワ，Ｎ．ミタおよびＫ．コンドーによるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，４４，２４０８；ならびにＡ．ミナト，Ｋ．タマノ，Ｔ．ハヤシ，Ｋ．スズキおよびＭ．クマダによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，１９８０，８４５を参照〕、有機亜鉛試薬〔例えば、Ｅ．ネギシらによるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４２（１９７７），１８２２を参照〕、有機スズ試薬〔例えば、Ｍ．コスギらによるＣｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９７７，３０１；Ｊ．Ｋ．ＳｔｉｌｌｅによるＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，２５，５０８，１９８６；Ｔ．Ｎ．ＭｉｔｃｈｅｌｌによるＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，８０３，１９９２を参照〕、および有機ケイ素試薬〔例えば、Ｔ．ヒヤマらによるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１，７２３２を参照〕を使用しても行うことができる。

＜工程２＞
本工程は、不活性溶媒中、化合物（Ｉ）とメチルアミンとの反応により化合物（Ａ−３）を得る工程である。
化合物（Ａ−２）１モルに対し、メチルアミンは１〜２００倍モル当量用いることができ、好ましくは１〜４０倍モル当量である。
使用される溶媒としては出発物質をある程度溶解し、かつ本工程の反応を阻害しなければ特に限定はないが、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類もしくは水またはこれら溶媒の混合剤をあげることができ、好適にはイソプロパノールもしくはメタノールとテトラヒドロフランとの混合溶媒である。
使用されるメチルアミンの加え方としては目的の化合物を得ることができ、かつ分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、例えば、ガスとして、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランもしくは水等の溶液として、または塩酸塩等の塩として加えることができるが、好適にはメタノール溶液として加える。
反応温度は特に限定されないが、通常−３０ないし１８０℃であり、好適には０ないし１５０℃である。
反応時間は特に限定されないが、通常通常０．５ないし２００時間であり、好適には１ないし１００時間である。
なお本工程においては、通常、圧力に耐え得るステンレス製等の密閉型反応容器を用いる。

＜工程３＞
本工程は、所望により、化合物（Ａ−３）のアミノ基の保護基を脱保護する工程である。本工程は、公知の脱保護反応を用いることができる。例えば、保護基がｔ−ブトキシカルボニル基である場合には、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐｐ．６６−６８，１９９９などに記載された方法を、保護基がホルミル基である場合には、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ｐｐ．１１５４，１９５８；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，ｐｐ３７４８，１９７９などに記載された方法を、また、保護基がアセチル基である場合には、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，ｐｐ４５９３，１９７８などに記載された方法を用いてアミノ基の脱保護を行うことができる。
反応溶媒は、出発物質をある程度溶解し、かつ本反応を阻害しなければ特に限定されないが、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン溶媒類、もしくは水またはこれら溶媒の混合剤をあげることができ、好適にはメタノール、エタノール、もしくはジクロロメタンである。
使用する酸は、反応を促進することができる限り、制限されないが、たとえば、塩酸、硫酸等の鉱酸類、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類などをあげることができ、好適には塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸である。
使用する塩基は、反応を促進することができる限り、制限されないが、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、ヒドラジン、アルキルアミン等の有機塩基をあげることができる。
反応温度は特に限定されないが、通常−３０ないし１８０℃であり、好適には０ないし１００℃で、溶媒の沸点の範囲である。
反応時間は特に限定されないが、通常０．５ないし２００時間であり、好適には１ないし１００時間である。

本発明により得られた化合物（ＩＩＩ）は、ＰＤＥ４阻害作用を有する化合物である化合物（ＩＶ）の製造に用いることができる（下記工程４参照）。

［式中、ＲはＣ_１−６アルキル基を示す。］

＜工程４＞
本工程は不活性溶媒中、塩基存在下または非存在下で、式（ＩＩＩ）で表される［４−（３−アミノフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル］メチルアミンと酸クロリドである化合物（Ｂ−２）との反応により化合物（ＩＶ）を製造する方法である。
化合物（Ｂ−２）は、公知の化合物であり、容易に入手することができる。
化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、化合物（Ｂ−２）は１〜１０倍モル当量用いることができ、好ましくは１〜２倍モル当量である。
使用される溶媒としては出発物質をある程度溶解し、かつ本工程の反応を阻害しなければ特に限定は無いが、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ―メチルピロリドンのようなアミド類；トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル類；ジクロルメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ピリジン、２−、３−もしくは４−ピコリン等の有機塩基類もしくは水またはこれら溶媒の混合剤をあげることができ、好適にはジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランまたはピリジンである。
使用される塩基としては目的の化合物を得ることができ、かつ分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基類またはピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類を挙げる事ができ、好適にはピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンである。
上記塩基は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対し、１〜１０倍モル当量用いることができ、好ましくは、１〜４倍モル当量である。
反応温度は溶媒、試薬により異なるが通常−３０ないし１８０℃であり、好適には０ないし１００℃である。
反応時間は溶媒、反応温度により異なるが通常通常０．５ないし２００時間であり、好適には１ないし１００時間である。

本発明にかかる化合物は、以下の実施例に記載した方法により製造することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明は、如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
文献名等が記載されている化合物は、その文献等に従って製造したことを示す。

実施例１
ｔ−ブチル［３−（２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）フェニル］カルバメートの合成

窒素気流下、２，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン１．００ｇ（３．８６ｍｍｏｌ）、３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルホウ素酸１．１４ｇ（４．６３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）の混合液に、酢酸パラジウム（８．８４ｍｇ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２１．４ｍｇ）を順次加え、６０℃にて６．５時間撹拌した。反応溶液を冷却後、酢酸エチル（２５ｍＬ）および５％ｗ／ｗ食塩水（２０ｍＬ）を加え、抽出した。有機層を５％ｗ／ｗ食塩水（２０ｍＬ）で２回洗浄した後、減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチル（１ｍＬ）と２−プロパノール（４ｍＬ）を加え、４０℃で０．５時間懸濁撹拌した。冷却後、析出している結晶を濾取・乾燥し、目的物１．４８ｇを得た（収率：９１．５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．５２（９Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．０７（３Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｂｒ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．３８−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．５３（３Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｂｒ）．ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ４３８（Ｍ＋Ｎａ）^＋．

実施例２
３−（２−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）フェニルアミンの合成

窒素気流下、ｔ−ブチル［３−（２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）フェニル］カルバメート４２０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を５℃に冷却し、撹拌しながらトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下した後、室温で撹拌した。１．２５時間撹拌後、５〜１０℃に冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６．２ｍＬ）を滴下、淡黄色結晶が析出した。室温で１５分間撹拌した後、析出している結晶を濾取・乾燥し、目的物３０６ｍｇを得た（収率：９５．６％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：３．８６（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），５．４０（２Ｈ，ｂｒ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ）．

実施例３
ｔ−ブチル｛３−［６，７−ジメトキシ−２−（メチルアミノ）キナゾリン−４−イル］フェニル｝カルバメートの合成

ｔ−ブチル［３−（２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）フェニル］カルバメート４２０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）および２−プロパノール（１．２５ｍＬ）をＳＵＳ製オートクレーブへ入れ、この混合液に４０％メチルアミンのメタノール溶液（２．５ｍＬ）を加え、９０℃で８時間撹拌した。冷却後、反応液を酢酸エチル（４０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）および５％ｗ／ｗ食塩水（５０ｍＬ）の混合液へ注ぎ、抽出した。有機層を５％ｗ／ｗ食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、減圧濃縮した。濃縮残渣にｔ−ブチルメチルエーテル（２．１ｍＬ）を加え、スパーテルで結晶化した後、室温で３時間撹拌した。析出している結晶を濾取・乾燥し、目的物３４８ｍｇを得た（収率：８３．８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．５２（９Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），５．１１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｂｒ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｂｒ）．ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ４３３（Ｍ＋Ｎａ）^＋．

実施例４
［４−（３−アミノフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル］メチルアミンの合成

窒素気流下、ｔ−ブチル｛３−［６，７−ジメトキシ−２−（メチルアミノ）キナゾリン−４−イル］フェニル｝カルバメート１００ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却下、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を滴下し、同温で１時間撹拌後、室温で６時間撹拌した。氷水冷下、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．９４ｍＬ）を滴下し、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および５％ｗ／ｗ食塩水（２０ｍＬ）を反応液へ注いだ後、抽出した。有機層を５％ｗ／ｗ食塩水（２０ｍＬ）で２回洗浄した後、減圧濃縮した。濃縮残渣にｔ−ブチルメチルエーテル（０．６ｍＬ）を加え、スパーテルで結晶化した後、室温で４時間撹拌した。析出している結晶を濾取・乾燥し、目的物６６．１ｍｇを得た（収率：８７．２％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：３．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｂｒ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．

実施例５
Ｎ−［３−（２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）フェニル］ホルムアミドの合成

２，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン２．００ｇ（７．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ホルムアミド２．３８ｇ（９．２６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の混合液に、酢酸パラジウム（１７．７ｍｇ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４２．８ｍｇ）を順次加え、６０℃にて６時間撹拌した。冷却後、５％ｗ／ｗ食塩水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて５分間撹拌した後、不溶物を濾取した。濾液を分液ロートへ移し、抽出した。有機層を５％ｗ／ｗ食塩水（５０ｍＬ）で２回洗浄した後、減圧濃縮した。濃縮残渣に２−プロパノール（１５ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、５０℃で２時間懸濁撹拌した。冷却後、析出している結晶を濾取・乾燥し、目的物６６７ｍｇを得た。一方、濾取した不溶物をジクロロメタン／メタノール（３００ｍＬ／１００ｍＬ）混合液に溶解し、不溶物を濾去、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣に２−プロパノール（１５ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、５０℃で２時間懸濁撹拌した。冷却後、析出している結晶を濾取・乾燥し、目的物１．７８ｇを得た。総収量：２．４５ｇ、収率：９１．３％であった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：３．８６（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．６８−７．７３（１Ｈ，ｍ），８．１４−８．１８（１Ｈ，ｍ）、８．３４（１Ｈ，ｓ），１０．４７（１Ｈ，ｂｒ）．ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋Ｎａ）^＋．

実施例６
［４−（３−アミノフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル］メチルアミンの合成

Ｎ−［３−（２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）フェニル］ホルムアミド３５４ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２．０６ｍＬ）およびメタノール（１．０３ｍＬ）に４０％メチルアミンのメタノール溶液（２．０６ｍＬ）を加え、９０℃で１２時間反応させた。冷却後、反応液を酢酸エチル（３０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）および５％ｗ／ｗ食塩水（３０ｍＬ）の混合液へ注ぎ、抽出した。有機層を５％ｗ／ｗ食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチル（１．５ｍＬ）を加え、スパーテルで結晶化した後、５０℃で１．５時間撹拌した。この懸濁液に、同温でｔ−ブチルメチルエーテル（１．５ｍＬ）を滴下し、さらに１時間撹拌後、徐冷した。析出している結晶を濾取・乾燥し、目的物２８８ｍｇを得た（収率：９０．５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：３．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｂｒ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．

実施例７
Ｎ−［３−（２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）フェニル］アセトアミドの合成

窒素気流下、２，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン２．００ｇ（７．７２ｍｍｏｌ）、３−アセトアミドフェニルホウ素酸１．６９ｇ（９．２６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の混合液に、酢酸パラジウム（１７．７ｍｇ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４２．８ｍｇ）を順次加え、６０℃にて５時間撹拌した。冷却後、５％ｗ／ｗ食塩水（５０ｍＬ）を加え１時間撹拌した。不溶物を濾取し、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）でリンスした。濾液を分液ロートへ移し、抽出し、有機層を５％ｗ／ｗ食塩水（５０ｍＬ）で２回洗浄した後、減圧濃縮した。濃縮残渣に２−プロパノール（６ｍＬ）と酢酸エチル（４ｍＬ）を加え、５０℃で２時間懸濁撹拌した。冷却後、析出している結晶を濾取・乾燥し、目的物４７１ｍｇを得た。また、濾取した不溶物をジクロロメタン／メタノール（３／１）（５０ｍＬ）に溶解し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、残渣に２−プロパノール（１５ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、５０℃で１．５時間懸濁撹拌した後、徐冷した。析出している結晶を濾過・乾燥し、目的物２．０２ｇを得た。総収量：２．５０ｇ、収率：８９．４％であった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．２１（３Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．０７（３Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｂｒ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．５９（３Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｂｒ）．ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋Ｎａ）^＋．

実施例８
Ｎ−｛３−［６，７−ジメトキシ−２−（メチルアミノ）キナゾリン−４−イル］フェニル｝アセトアミドの合成

Ｎ−［３−（２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）フェニル］アセトアミド３５３ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２．０６ｍＬ）およびメタノール（１．０３ｍＬ）に４０％メチルアミンのメタノール溶液（２．０６ｍＬ）を加え、９０℃で９時間反応させた。冷却後、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）で洗い込みながら、酢酸エチル（３０ｍＬ）と５％ｗ／ｗ食塩水（３０ｍＬ）の混合液へ注ぎ、抽出した。有機層を５％ｗ／ｗ食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、減圧濃縮した。濃縮残渣にｔ−ブチルメチルエーテル（３ｍＬ）を加え、スパーテルで結晶化した後、５０℃で２時間懸濁撹拌した。徐冷した後、析出している結晶を濾取・乾燥し、目的物３１８ｍｇを得た（収率：９１．１％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．２０（３Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），５．１１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｂｒ），７．４３−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｂｒ）．ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋Ｎａ）^＋．

実施例９
［４−（３−アミノフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル］メチルアミンの合成

Ｎ−｛３−［６，７−ジメトキシ−２−（メチルアミノ）キナゾリン−４−イル］フェニル｝アセトアミド１００ｍｇ（０．２７５ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液に濃塩酸（０．５ｍＬ）を加え、５０℃で撹拌した。２時間後、メタノール（１．５ｍＬ）と濃塩酸（０．５ｍＬ）を加え反応を継続した。その０．５時間後、濃塩酸（０．５ｍＬ）を加え、反応を継続し、２時間後に熱源を切り、終夜撹拌した。翌日、メタノール（３．０ｍＬ）と濃塩酸（１．５ｍＬ）を加え、５０℃で４．５時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を氷水浴で冷却し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。減圧濃縮した後、濃縮残渣にテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗いこみながら５％ｗ／ｗ食塩水（２５ｍＬ）へ注ぎ、抽出した。有機層を５％ｗ／ｗ食塩水（２５ｍＬ）で２回洗浄した後、減圧濃縮した。濃縮残渣にｔ−ブチルメチルエーテル（１ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。析出している結晶を濾取・乾燥し、目的物７３０ｍｇを得た（収率：８３．３％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：３．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｂｒ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．

実施例１０
メチルＮ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの合成

［４−（３−アミノフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル］メチルアミン１６．８ｇとピリジン８．６ｇとをテトラヒドロフラン３００ｍＬに溶解させたものに、４−クロロカルボニル安息香酸メチルエステル１１．８ｇを室温にて加え、反応液を２４時間攪拌した。反応液にジメチルスルホキシド１００ｍＬを加えた後、反応液を酢酸エチル２０００ｍＬ−テトラヒドロフラン１０００ｍＬの混合溶媒と飽和重曹水１０００ｍＬで分配し、有機層を分取した。水層をさらに酢酸エチル５００ｍＬ−テトラヒドロフラン５００ｍＬの混合溶媒で抽出した後、合わせた有機層を飽和重曹水１０００ｍＬ、飽和食塩水１０００ｍＬの順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を塩基性シリカゲルパッド１００ｇで濾去し、酢酸エチル２０００ｍＬで洗い込んだ。集めた溶出液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をテトラヒドロフラン１００ｍＬ−ジエチルエーテル５００ｍＬの混合溶媒に懸濁させてトリチュレーションした。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテル１００ｍＬで２回洗浄後、５０℃にて５時間通風乾燥し、表記化合物の結晶１３．８ｇ（収率５３．２％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：２．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０８（４Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．６１（１Ｈ，ｓ）．

実施例１１
メチルＮ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの合成

（１）［テレフタル酸モノメチルクロリド／Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン］溶液の調製
窒素気流下、テレフタル酸モノメチル１．９９７ｋｇ（１１．０８ｍｏｌ）と１，２−ジメトキシエタン１５．６０ｋｇの懸濁液をジャケット温度１０℃で冷却しながら撹拌し、これにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４００ｍＬ（５．１７ｍｏｌ）を投入、次いでチオニルクロリド１．３２３ｋｇ（１０．５６ｍｏｌ）を投入し、その容器を１，２−ジメトキシエタン１．００Ｌで洗い込んだ。この懸濁液を６０〜７３℃で１時間２分加熱撹拌した後、冷却しながら撹拌した。この溶液をジャケット温度０℃で冷却しながらＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．３６ｋｇ（１０．５２ｍｏｌ）を滴下し、その容器を１，２−ジメトキシエタン１．００Ｌで洗い込んだ。次いで、反応液をジャケット温度２５℃で撹拌し、内温が２０℃に達してから３８分後に撹拌を停止した。反応液をポリ容器に移して計量し、［テレフタル酸モノメチルクロリド／Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン］溶液２２．００ｋｇ（テレフタル酸モノメチルクロリド含有量：１．８４ｋｇ）を微黄褐色溶液として得た。

（２）メチルＮ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの合成
窒素気流下、［４−（３−アミノフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル］メチルアミン２．０００ｋｇ（６．３９ｍｏｌ）とテトラヒドロフラン７１．１４ｋｇの懸濁液をジャケット温度０℃で冷却しながら撹拌した。この懸濁液に［テレフタル酸モノメチルクロリド／Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン］溶液１６．７０ｋｇ（テレフタル酸モノメチルクロリド含有量：１．４０ｋｇ，７．０３ｍｏｌ）を１時間２６分かけて滴下し、この容器を１，２−ジメトキシエタン１．４０Ｌで洗い込んだ後、０℃で１３時間４分撹拌した。この反応混合物に、０℃冷却下、酢酸エチル３６．５ｋｇを加え、次いで、５％重曹水８０．１ｋｇを滴下した後、ジャケット温度２０℃で１時間１０分撹拌した。酢酸エチル３７．３ｋｇを投入し、撹拌後、水層を分液した。有機層を５％食塩水４０．０ｋｇ、水４０．２ｋｇ、水４０．１ｋｇで順次洗浄した。有機層をジャケット温度４０℃で減圧濃縮し、濃縮残渣にメタノール２３．７０ｋｇを加えた後、６０〜６６℃に加熱しながら１時間１分撹拌した。この懸濁液をジャケット温度５０℃で撹拌しながら、２−プロパノール２３．６０ｋｇを１時間で滴下した。次いで、１０℃／ｈで徐冷後、ジャケット温度２０℃で１２時間２３分撹拌した。析出した結晶を濾取し、この結晶をメタノール３．００Ｌと２−プロパノール３．００Ｌの混合液で洗浄し、さらに２−プロパノ−ル６．００Ｌで洗浄し、目的物の粗体５．５２ｋｇ（ｗｅｔ体、目的物含有量：２．５７ｋｇ、５．４４ｍｏｌ）を淡黄色結晶として得た（収率８５．３％）。
窒素気流下、目的物の粗体（ｗｅｔ体）５．３９８ｋｇ（目的物含有量：２．５１８ｋｇ，５．３３ｍｏｌ）とジメチルスルホキシド８．０１Ｌの懸濁液を６０〜７０℃で加熱撹拌し、結晶を溶解させた。この溶液を清澄濾過し、ジメチルスルホキシド２．００Ｌでリンスした。この濾液を、ジャケット温度６０℃であらかじめ加熱しておいた２１０Ｌ反応缶に移し、ジメチルスルホキシド２．０１Ｌで洗い込んだ。この溶液に２−プロパノール１８．９ｋｇを４０分で滴下した後、目的物の種結晶１５．０２ｇを投入し、さらに２−プロパノール９．４４ｋｇを５７分間で滴下した。この懸濁液を６０℃で１時間３０分撹拌した後、ジャケット温度を８０℃に設定して加熱撹拌を３７時間２４分継続した。次いで、２−プロパノール５６．６ｋｇを２時間８分で滴下し、２０℃まで徐冷（１０℃／ｈ）した後、同温で６５時間５０分撹拌した。析出した結晶を濾取し、この結晶をジメチルスルホキシド５３４ｍＬと２−プロパノール４．８１Ｌの混合液で洗浄し、さらに２−プロパノール８．０１Ｌで洗浄した。得られた結晶をジャケット温度５０℃で減圧乾燥し、目的物２．３０ｋｇを黄色結晶として得た（収率９０．８％）。

［薬理試験例］
本発明者らは、実施例１０の化合物の止痒剤としての効果（ＰＤＥ４阻害作用）を確認するため、以下の試験を行った。

試験例１
オキサゾロン誘導掻爬行動モデルにおける化合物評価
＜試験方法＞
試験動物は、市販の５週齢のＮＣ／Ｎｇａ雌性マウス（日本エスエルシー）を用いた。馴化のための７日間の予備飼育期間を経た後、一般状態に変化が認められず、順調な体重増加を示した動物を試験に使用した。

１）感作および誘発
感作は馴化期間の経過した６週齢のマウスに１回、マウスの左右耳介部にそれぞれ０．５％４−エトキシメチレン−２−フェニル−２−オキサゾリン−５−オン（以下「オキサゾロン」と略す。Ｓｉｇｍａ社）を含むアセトン（和光純薬株式会社）溶液を２０μＬ塗布することにより行われた。
誘発は、感作後５日目、感作後５日より２日または３日後、さらに前記日より２日または３日後の計３回、マウスの左耳介部に０．３％オキサゾロンを１０μＬ塗布することにより行われた。

２）掻爬行動測定
掻爬行動は客観的な評価を行うため、ＭｉｃｒｏＡｃｔ装置（ニューロサイエンス社）を用いて自動的に測定した。ジエチルエーテル（和光純薬株式会社）麻酔したマウスの左後足の皮下にマグネット片（直径１ｍｍ、長さ３ｍｍ、ニューロサイエンス社）を遅くとも測定の前日までに挿入した。オキサゾロン塗布による掻爬行動を誘発した後、マウスを直ちにコイルが巻かれたチャンバー（直径１１ｃｍ，高さ１８ｃｍ）に移し、マウスの足に挿入したマグネットの動きによって誘導される電流を一定時間測定した。掻爬行動を反映する特徴的な波形をＭｉｃｒｏＡｃｔ装置で検出し、検出された波形の出現頻度を掻爬行動の回数としてカウントした。

３）被験物質の評価
試験化合物の調製：実施例１０の化合物は混合溶媒（アセトン：エタノール＝１：１）に対して０．３％濃度となるよう調製した。
被験物質の群構成として、以下の５群：（１）Ｎｏｒｍａｌ群：混合溶媒（アセトン：エタノール＝１：１）塗布群、（２）Ｃｏｎｔｒｏｌ群：混合溶媒（アセトン：エタノール＝１：１）塗布群、（３）実施例１０の化合物塗布群を設定した。なお、各群のマウスは、２回目の誘発時の掻爬回数を基に掻爬回数が均一化するよう群分けしておいた。

被験物資の評価：被験物質（Ｎｏｒｍａｌ群およびＣｏｎｔｒｏｌ群は、混合溶媒（アセトン：エタノール＝１：１）のみを塗布。）は３回目のオキサゾロン塗布の１時間前に１０μＬ投与した。評価は３回目のオキサゾロン塗布（Ｎｏｒｍａｌ群は混合溶媒（アセトン：エタノール＝１：１）を塗布。）による誘発後２時間の掻爬回数を指標に実施した。併せて、皮膚症状による評価を実施した。すなわち、３回目のオキサゾロン塗布前日と塗布一日後もしくは塗布四日後の掻爬行動関連所見である（１）「擦傷」、（２）「出血・糜爛」のそれぞれの項目に関して０〜３点（０；症状なし、１；軽度、２；中等度、３；重度）の４段階の評点化を行い、オキサゾロンの誘発前後における評点の差を指標として掻爬行動を評価した。なお、評点化は項目ごとに実施し、それらの合計をその個体の評点とした。

＜試験結果＞
１）掻爬回数の測定結果を図１に示す。（図１における、Ｎｏｒｍａｌ群はｎ＝１１、その他の群はｎ＝１７である。）
２）皮膚症状所見の測定結果を図２に示す。図２は投与一日後の評点から投与前の評点を差し引いた値をグラフ化したものである。（図２における、Ｎｏｒｍａｌ群はｎ＝１１、その他の群はｎ＝１７である。）

以上の結果より、実施例１０の化合物は、掻爬行動を抑制し、かつ掻爬行動によりもたらされる皮膚症状の悪化を抑制していることから、優れた止痒効果を有していることが示された。

試験例２
ヒト凍結肝細胞を用いた薬物代謝酵素（ＣＹＰ）誘導能評価実験
＜試験操作＞
ヒト凍結肝細胞（ＸｅｎｏＴｅｃｋ社）を３７℃で攪拌させながら素早く融解し、ＨｅｐａｔｏｃｙｔｅｓＩｓｏｌａｔｉｏｎＫｉｔ（日本農産工業株式会社）を用いて生細胞を分取した。得られた肝細胞を氷冷したＷｉｌｌｉａｍ’ｓＭｅｄｉｕｍＥ（１０％ＦＢＳ、＋ＰＳＧ）で５×１０^５ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように希釈し、４８穴コラーゲンコートプレート（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）に１×１０^５ｃｅｌｌｓ／ｃｍ^２で播種し、３７℃、５％ＣＯ_２で２４時間培養した。その後、培養された肝細胞をＨｅｐａｔｏ−ＳＴＩＭ（登録商標：ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）（＋ＥＧＦ、ＰＳＧ、−ＦＢＳ）に培地交換し、３７℃、５％ＣＯ_２の条件下でさらに２４時間培養した。その後、当該肝細胞に被検化合物、ヒトＣＹＰ１Ａのポジティブコントロールとしてβ−ナフトフラボン（ＳＩＧＭＡ社）またはヒトＣＹＰ３Ａ４のポジティブコントロールとしてリファンピシン（和光純薬工業株式会社）の希釈溶液をそれぞれ添加し、３７℃、５％ＣＯ_２の条件下で約４８時間培養した。被検化合物または各ポジティブコントロールの希釈溶液を２４時間ごとに新しいものに交換した。なお、被験化合物及びポジティブコントロールはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ：和光純薬工業株式会社）で調製し、被験化合物の希釈溶液（最終濃度；１μM、３μM、１０μM）およびポジティブコントロールの希釈溶液（最終濃度；１０μＭ）はＨｅｐａｔｏ−ＳＴＩＭ（＋ＥＧＦ，ＰＳＧ，−ＦＢＳ）を用いてそれぞれ調製した。全ての処理においてＤＭＳＯの最終濃度がＨｅｐａｔｏ−ＳＴＩＭ（＋ＥＧＦ，ＰＳＧ，−ＦＢＳ）に対し０．１％濃度になるようにした。コントロールは最終濃度で０．１％となるようにＤＭＳＯをＨｅｐａｔｏ−ＳＴＩＭ（＋ＥＧＦ，ＰＳＧ，−ＦＢＳ）に添加した。培養終了後、ＰＢＳを用いて該肝細胞を１回洗浄した後、ＴｏｔａｌＲＮＡＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎＫｉｔ（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）を用いてｔｏｔａｌＲＮＡを精製した。精製したｔｏｔａｌＲＮＡを、ＴａｑＭａｎＲｅｖｅｒｓｅＴｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎＲｅａｇｅｎｔｓ（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）を用いて逆転写させ、ｃＤＮＡを合成した。ｃＤＮＡの合成にはｏｌｉｇｏｄＴを用い、ＧｅｎｅＡｍｐＰＣＲｓｙｓｔｅｍ９７００にて、２５℃で１０分間反応させた後、４８℃で６０分間反応させ、９５℃、１０分で逆転写酵素を失活させた。ＣＹＰ１Ａ１およびＧＡＰＤＨのｍＲＮＡの定量は、ＳＹＢＲＧｒｅｅｎＰＣＲＣｏｒｅＲｅａｇｅｎｔｓＫｉｔ（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）を用いてＡＢＩ７９００（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）により行った。ＣＹＰ１Ａ２およびＣＹＰ３Ａ４のｍＲＮＡの定量は、ＴａｑｍａｎＰＣＲＣｏｒｅＲｅａｇｅｎｔｓＫｉｔ（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）を用いてＡＢＩ７９００（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）により行った。ｍＲＮＡ定量のためＰＣＲに用いたプライマー配列およびＰＣＲ条件を表１及び２にそれぞれ示した。

プライマー配列

ＰＣＲ条件

※変性、アニーリング、伸長反応を１サイクルとして、５０サイクル繰り返した。

＜ＣＹＰ誘導能の算出＞
被験化合物のＣＹＰ１Ａ１誘導能を以下のようにして算出した。
被験化合物のＣＹＰ１Ａ１誘導能（％）＝｛［（被験化合物添加時のＣＹＰ１Ａ１のｍＲＮＡ量）／（被験化合物添加時のＧＡＰＤＨのｍＲＮＡ量）］／［（ＤＭＳＯコントロール添加時のＣＹＰ１Ａ１のｍＲＮＡ量）／（ＤＭＳＯコントロール添加時のＧＡＰＤＨのｍＲＮＡ量）］−１｝／｛［（ポジティブコントロール添加時のＣＹＰ１Ａ１のｍＲＮＡ量）／（ポジティブコントロール添加時のＧＡＰＤＨのｍＲＮＡ量）］／［（ＤＭＳＯコントロール添加時のＣＹＰ１Ａ１のｍＲＮＡ量）／（ＤＭＳＯコントロール添加時のＧＡＰＤＨのｍＲＮＡ量）］−１｝×１００ＣＹＰ１Ａ２およびＣＹＰ３Ａ４の誘導能についても同様にして算出した。

＜試験結果＞
実施例１０の化合物の結果を表３に示す。なお、比較例として、ＷＯ９９／３７６２２の実施例１に記載の化合物（４−（３−ベンゾイルアミノフェニル）−６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン）を用いた。
以上の結果より、実施例１０にかかる化合物は、比較例の化合物に比して、ＣＹＰ誘導能が低いことが示された。

本発明により、アトピー性疾患等の痒みに対して有用な薬剤となる化合物の製造方法ならびに該製造方法に利用可能な製造中間体を提供することができる。

Claims

下記式（Ｉ）

（式中、Ｌはアミノ基の保護基を意味する。）
で表される化合物を下記工程：
メチルアミンとの反応工程および
所望により脱保護工程
に付すことによる［４−（３−アミノフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル］メチルアミンの製造方法。
前記式（Ｉ）

（式中、Ｌはアミノ基の保護基を意味する。）
で表される化合物が、２，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンと下記式（ＩＩ）

（式中、Ｌはアミノ基の保護基を意味し、Ｘは−Ｂ（ＯＨ）_２、−Ｂ（ＯＲ^１）（ＯＲ^２）（ここで、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素原子またはＣ_１−６アルキル基を意味するか、またはＲ^１およびＲ^２が一緒になってジメチルメチレン基、１，２−エチレン基、１，３−プロピレン基または２，３−ジメチル−ブタン−２，３−ジイル基を意味する。）または−ＢＦ_３Ｍ（ここで、Ｍはナトリウムまたはカリウムを意味する。）を意味する。）
で表される化合物とを反応することにより得られることを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
Ｌがホルミル基、ｔ−ブトキシカルボニル基またはアセチル基である、請求項１または２記載の製造方法。
ｔ−ブチル［３−（２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）フェニル］カルバメート、Ｎ−［３−（２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）フェニル］ホルムアミドまたはＮ−［３−（２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）フェニル］アセトアミド。