RU2225866C1 - Калиевая соль 2-[5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)-бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты, проявляющая кардиотоническую активность - Google Patents
Калиевая соль 2-[5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)-бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты, проявляющая кардиотоническую активность Download PDFInfo
- Publication number
- RU2225866C1 RU2225866C1 RU2002131009/15A RU2002131009A RU2225866C1 RU 2225866 C1 RU2225866 C1 RU 2225866C1 RU 2002131009/15 A RU2002131009/15 A RU 2002131009/15A RU 2002131009 A RU2002131009 A RU 2002131009A RU 2225866 C1 RU2225866 C1 RU 2225866C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acetic acid
- nitro
- cardiotonic activity
- thietanyl
- potassium salt
- Prior art date
Links
- VKSMPPGZAVILCJ-IUOOZAAYSA-N CC(C)C1=C[C@H](C)C(C)(C)[C@H](C)[C@H](C)CC1CNC Chemical compound CC(C)C1=C[C@H](C)C(C)(C)[C@H](C)[C@H](C)CC1CNC VKSMPPGZAVILCJ-IUOOZAAYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к органической химии и фармакологии, а именно к смеси изомеров калиевой соли 2-[5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)бензимидазолил-2-тио] уксусной кислоты в мольном соотношении 1:3, проявляющей кардиотоническую активность. Смесь обладает повышенной кардиотонической активностью. 1 з.п.ф-лы, 2 табл.
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, и может быть использовано для получения новых кардиотонических средств.
Технический результат - расширение арсенала биологически активных веществ, в том числе обладающих кардиотонической активностью.
Сущность изобретения: смесь изомеров калиевой соли 2-[5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты в мольном соотношении 1:3 общей формулы
проявляющая кардиотоническую активность.
В качестве препаратов сравнения взяты препараты сердечных гликозидов - строфантин К ((3 бета, 5 бета)-[(2,6-дидезокси-3-O-метил-бета-D-рибогексопиранозил)окси]-5,14-дигидрокси-19-оксокард-20(22)-енолид) и дигоксин ((3 бета, 5 бета, 12 бета)-3-(O-2,6-дидезокси-бета-D-рибо-гексапиранозил-(1-4)-O-2,6-дидезокси-бета-D-рибо-гексапиранозил-(1-4)-2,6-дидезокси-бета-O-рибо-гексапиранозил)окси-12,14-дигидроксикард-20(22)-енолид), негликозидные кардиотоники добутамин ((+/-)-4-2-3-(4-гидроксифенил)-1-метилпропиламиноэтил-1,2-бензолдиола гидрохлорид) и дофамин (4-(2-аминоэтил)-1,2-бензолдиола гидрохлорид), кардиотоническая активность которых описана в многочисленных оригинальных и обзорных работах (Мухарлямов Н.М., Мареев В.Ю. Лечение хронической сердечной недостаточности. - М.: Медицина, 1985. - 208с.; Южаков С.Д., Мастафанова Л.И., Машковский М.Д., Яхонтов Л.Н.//Зависимость между структурой и действием кардиотоников негликозидной и некатехоламиновой структуры.//Хим. Фарм. Журнал, 1992, №3, с.4-17).
Заявляемое соединение синтезируют следующим образом.
Взаимодействием 5(6)-нитро-2-хлорбензимидазола с эпитиохлоргидрином в присутствии гидроксида калия получают 5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)-2-хлорбензимидазол, который при кипячении с тиогликолевой кислотой в этаноле в щелочной среде превращается в 5(6)-нитро-[1-(тиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусную кислоту, переходящую при взаимодействии с едким кали в этаноле в целевую соль.
Пример 1.
Синтез заявляемого соединения.
5(6)-Нитро-2-хлорбензимидазол 9,9 г (50 ммоль) растворяют в 22 мл 10% раствора гидроксида натрия. К раствору при температуре 30-35°С добавляют 6,0 г (55 ммоль) эпитиохлоргидрина и перемешивают 1 ч. Кристаллический осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, водой, сушат при 60°С. Тпл=181-183°С. Получают 2,29 г (85%) смеси 5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)-2-хлорбензимидазола в мольном соотношении 1:3, очищают кристаллизацией из смеси этанол-вода (1:1).
ИК-спектр, νmax, см-1: 750 и 845 (C-NO2), 1350 и 1522 (NO2), 1470 (С=N).
Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д.: 3,6-3,7 м (2Н, S(CH)2); 4,12-4,23 м (2H, S(CH)2); 5,9-6,1 м (1H, HCH); 7,7-8,7 м (3Н, Н аром.).
Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м.д.:
5-нитро-1-(тиетанил-3)-2-хлорбензимидазол: 32,57 (С11, С12); 51,73 (С10); 110,40 (С7); 116,40 (С4); 119,30 (С6); 132,83 (С8); 141,30 (С2); 144,0 (С9); 144,20 (С5).
6-нитро-1-(тиетанил-3)-2-хлорбензимидазол: 32,77 (С11, С12); 51,81 (С10); 107,10 (С7); 119,0 (С5); 120,2 (С4); 137,65 (С9); 141,30 (С2); 143,90 (С8); 146,10 (С6).
Количественный состав обоих изомеров определен путем сравнения интегральных интенсивностей сигналов соответствующих атомов углерода 5-нитро-1-(тиетанил-3)-2-хлорбензимидазола и 6-нитро-1-(тиетанил-3)-2-хлорбензимидазола, подтверждающих мольное соотношение 1:3.
Элементный анализ.
Найдено, %: С 44,15; Н 3,3; N 13,85; S 12,04 - С10H8СlO2S.
Вычислено, %: С 44,52; Н 2,96; N 15,58; S 11,80.
К раствору 1,84 г (20 ммоль) тиогликолевой кислоты в этаноле добавляют 1,68 г (30 ммоль) кристаллического гидроксида калия и после растворения прибавляют 2,69 г (10 ммоль) 5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)-2-хлорбензимидазола. Смесь кипятят 3 ч, фильтруют, отгоняют 2/3 растворителя, охлаждают до 5-10°С, выпавший осадок отфильтровывают, сушат, растворяют в воде. Нерастворимые примеси отфильтровывают, к фильтрату добавляют раствор уксусной кислоты до слабокислой реакции. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой. Получают 1,14 г (35%) смеси 5(6)-нитро-[1-(тиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты в мольном соотношении 1:3. Сушат при t=40-50°С. Тпл=156-158°С. Очищают кристаллизацией из этанола.
Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д.: 3,30-3,45 м (2Н, S(CH)2); 4,15-4,25 м (2H,S(CH)2); 4,05-4,10 м (2Н, СН2); 5,75-6,90 м (1H, HCH); 7,70-8,85 м (3Н, Н аром.).
Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м.д.:
5-нитро-[1-(тиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислота:
32,86 (С11, С12); 34,90 (С13); 52,43 (С10); 116,50 (С7); 118,52 (С4); 119,59 (С6); 138,50 (С8); 141,0 (С5); 143,83 (С9); 157,20 (С2); 168,99 (С14).
6-нитро-[1-(тиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислота:
32,86 (С11, С12); 34,90 (С13); 52,43 (С10); 107,17 (С7); 118,10 (С5); 123,80 (С4); 134,10 (С8); 140,30 (С9); 145,60 (С6); 157,20 (С2); 168,99 (С14).
Сравнение интегральных интенсивностей сигналов соответствующих атомов углерода 5-нитро-[1-(тиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты и 6-нитро-[1-(тиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты подтвердило мольное соотношение изомеров 1:3.
Элементный анализ.
Найдено, %: С 44,4; Н 3,3; N 12,8; S 19,4 - C12H11ClO4S2.
Вычислено, %: С 44,3; Н 3,4; N 12,9; S 19,7.
К раствору 0,67 г (12 ммоль) кристаллического гидроксида калия в 30 мл этанола прибавляют 3,25 г (10 ммоль) 5(6)-нитро-[1-(тиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты и кипятят 1 ч. Раствор фильтруют в горячем виде, фильтрат охлаждают до 5-10°С. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают этанолом. Получают 1,82 г (50%) калиевой соли 5(6)-нитро-[1-(тиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты в мольном соотношении 1:3. Сушат при t=40-50°С. Тпл=172-174°С. Очищают кристаллизацией из этанола.
Элементный анализ.
Найдено, %: С 39,5; Н 2,7; N 11,4; S 17,7 - C12H10N3O4S2K.
Вычислено, %: С 39,7; Н 2,75; N 11,6; S 17,6.
Пример 2. Кардиотоническая активность.
Кардиотоническая активность заявляемого соединения исследована спектрофотометрическим методом, предложенным И.С.Чекманом и соавторами [А.С. 1668921 (СССР), МКИ 5 G 01 N 21/17. Способ определения кардиотонической активности биологически активных соединений./Чекман И.С., Горчакова М.А., Самарский В.А., Степенева Т.Г., Гримевич А.И.. - Заявл. 27.03.89. №46890022/14.]. Исследования проводили in vitro на спектрофотометре СФ-46. Определение кардиотонической активности проходило в несколько этапов:
1. Снятие УФ-спектра и определение максимумов поглощения заявляемого соединения.
Для снятия УФ-спектров поглощения заявляемого соединения использовали спектрофотометр СФ-46.
Определяли оптическую плотность 0,001% водного раствора заявляемого соединения в интервале длин волн от 200 до 350 нм.
2. Получение комплекса с ионами кальция и определение константы устойчивости.
Для получения комплекса использовали водный раствор заявляемого соединения (I) С(х)=1*10-3 моль/л, хлорида кальция С°(СаСl2)=1*10-1 моль/л и хлорида калия С°(КСl)=1 моль/л. Для этого в 5 мерных колб ёмкостью 25 мл вводили объемы реагентов в следующих соотношениях (табл.1).
Колбы с растворами тщательно перемешивали и оставляли на 5 мин для протекания процесса комплексообразования. Затем снимали электронные спектры поглощения растворов в колбах 1-5. Показания были сняты на максимуме поглощения заявляемого соединения, где величины оптической плотности наиболее стабильны. В качестве контроля использовали воду очищенную.
Исходя из полученных данных, отклонение величин оптической плотности растворов реагентов от аддитивной свидетельствует об образовании комплекса. Средние величины оптической плотности образующихся комплексов с катионами кальция использовали для определения константы устойчивости. Расчет константы устойчивости проводили по методу Накагуры с использованием уравнения
где С4 - концентрация хлорида кальция в колбе 4;
С5 - концентрация хлорида кальция в колбе 5;
D1 - величина оптической плотности раствора в колбе 1;
D4 - величина оптической плотности раствора в колбе 4;
D5 - величина оптической плотности раствора в колбе 5.
В соответствии с данными авторов [А.С. 1668921 (СССР), МКИ 5 G 01 N 21/17. Способ определения кардиотонической активности биологически активных соединений. / Чекман И.С., Горчакова М.А., Самарский В.А., Степенева Т.Г., Гримевич А.И.. - Заявл. 27.03.89. №46890022/14.] величина константы устойчивости образующихся комплексов химических соединений с ионами кальция при превышении 100 л/моль свидетельствует о наличии кардиотонической активности (табл.2).
Представленное химическое соединение обладает кардиотонической активностью на уровне препарата строфантин К, несколько уступая добутамину и значительно превосходит дигоксин и дофамин.
Claims (2)
1. Смесь изомеров калиевой соли 2-[5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)бензимидазолил-2-тио] уксусной кислоты в мольном соотношении 1:3 общей формулы
2. Смесь изомеров по п.1, обладающая кардиотонической активностью.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2002131009/15A RU2225866C1 (ru) | 2002-11-18 | 2002-11-18 | Калиевая соль 2-[5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)-бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты, проявляющая кардиотоническую активность |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2002131009/15A RU2225866C1 (ru) | 2002-11-18 | 2002-11-18 | Калиевая соль 2-[5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)-бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты, проявляющая кардиотоническую активность |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2225866C1 true RU2225866C1 (ru) | 2004-03-20 |
| RU2002131009A RU2002131009A (ru) | 2004-06-10 |
Family
ID=32390757
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002131009/15A RU2225866C1 (ru) | 2002-11-18 | 2002-11-18 | Калиевая соль 2-[5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)-бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты, проявляющая кардиотоническую активность |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2225866C1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2521213C1 (ru) * | 2012-12-27 | 2014-06-27 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" | Средство, обладающее кардиотонической активностью |
| RU2545808C1 (ru) * | 2014-06-17 | 2015-04-10 | Антон Валерьевич Катаев | Средство, ингибирующее перекисное окисление липидов |
-
2002
- 2002-11-18 RU RU2002131009/15A patent/RU2225866C1/ru not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2521213C1 (ru) * | 2012-12-27 | 2014-06-27 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" | Средство, обладающее кардиотонической активностью |
| RU2545808C1 (ru) * | 2014-06-17 | 2015-04-10 | Антон Валерьевич Катаев | Средство, ингибирующее перекисное окисление липидов |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG65194B1 (bg) | Методи и междинни съединения за получаване на противоракови съединения | |
| KR101333620B1 (ko) | 모르피난 유도체의 결정 및 그 제조법 | |
| LU83657A1 (fr) | Halogenures d'ammonium spiro-quaternaire,leur procede de preparation et leur utilisation dans un procede de production de n-(2-pyrimidinyl)piperazinyl-alkylazospiro-alcanediones | |
| Firke et al. | Synthetic and pharmacological evaluation of some pyridine containing thiazolidinones | |
| CN110143925B (zh) | 乙内酰脲异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶6亚型选择性抑制剂及制备方法和应用 | |
| RU2225866C1 (ru) | Калиевая соль 2-[5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)-бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты, проявляющая кардиотоническую активность | |
| CN113061111A (zh) | 具有光交联活性的氨基酸类化合物的制备方法 | |
| SU1340585A3 (ru) | Способ получени производных тетразола | |
| IE47232B1 (en) | Soluble derivatives of 2,4-diamino-pyrimidines | |
| CN106008631B (zh) | 含氨基葡萄糖分子的1,2,4-三氮唑-3-硫酮衍生物及其制备方法与用途 | |
| CN1236779A (zh) | 雷尼替丁枸橼酸铋盐的制备方法 | |
| CN111100063B (zh) | 一种合成2-氟甲基取代的吡咯烷、哌啶以及哌嗪衍生物的制备方法 | |
| CN113454084B (zh) | 醛糖还原酶抑制剂的盐及其制备方法和应用 | |
| SU852168A3 (ru) | Способ получени солей 5-йод-3- НиТРО-4-ОКСибЕНзОНиТРилА | |
| ALILI et al. | SYNTHESIS OF N-BENZAMIDOMETHYL-4-TOLUENESULFONAMIDE BY TWO DIFFERENT SYNTHETIC METHODS. | |
| CN106008623A (zh) | 含氨基葡萄糖分子的1,2,4-三氮唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑衍生物及其制备方法与用途 | |
| SU589747A1 (ru) | Калиева соль S- бензимидазолил-(2)-метил -тиосерной кислоты,про вл юща противосудорожную активность | |
| SU567402A3 (ru) | Способ получени производных хинолина или их солей | |
| KR0184340B1 (ko) | N-치환 헤테로 고리 화합물 및 이의 제조방법 | |
| SU1567582A1 (ru) | Способ получени [ @ -(4-метоксифенил)-2-гидроксиацетофенон-4-ил]-О- @ -D-тетра-0-ацетилглюкопиранозида | |
| RU2188204C1 (ru) | Способ получения сложных эфиров l-карнозина и их солей | |
| SU1414849A1 (ru) | 5Н-5-Оксоимидазо(2,1-в)-1,3-бензотиазины и способ их получени | |
| SU1051059A1 (ru) | Способ получени 1,6-диарил-1,3,4,6-гексантетраонов | |
| SU1715809A1 (ru) | Ди- @ фуразано[3,4:5,6][1,4]диоксино @ [2,3-в: 5,6-е]пиразин и способ его получени | |
| SU1014830A1 (ru) | Мезоионные тиазоло (3,4:1,2) пиримидо (6,5- @ ) пиримидины и способ их получени |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20041119 |