KR20100062976A - 페노피브레이트의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
페노피브릭 산(fenofibric acid)에의 염소화제(chlorination agent)의 작용에 의해 인시츄(in-situ)에서 염화 페노피브릭 산(fenofibric acid chloride)를 제조하고 나서, 산성 염화물을 분리하지 않고 이소프로판올(isopropanol)의 작용에 의해, 페노피브릭 산(fenofibric acid)에서 페노피브레이트(fenofibrate)를 제조한다.
Description
본 발명은 페노피브레이트(fenofibrate)의 제조방법에 관한 것이다.
하기의 화학식(I)의 구조를 가지는 페노피브레이트(fenofibrate)는 항고지혈(hypocholesterolemic) 특성과 저지혈(hypolipidemic) 특성을 가지는 생성물이다.
피브레이트(fibrate) 계열의 생성물뿐 아니라 이 생성물에 접근하는 노선은 널리 연구되었다.
영국 특허출원 GB 1 539 897 또는 대응하는 프랑스 특허출원 FR 2 300 552에서, 하기의 화학식의 (4-클로로페닐(chlorophenyl))-4-(하이드록페닐(hydroxyphenyl))-메탄온(methanone)에의
하기의 브롬계 유도체(brominated derivative)의 작용에 의한 페노피브레이트(fenofibrate)의 제조가 제안된다:
상기 특허출원의 설명에 따르면, 하기의 화학식(Ⅱ)의 페노피브릭 산(fenofibric acid)을 제조하고:
그러고 나서 오염화인(phosphorus pentachloride)의 냉각 (0~5℃) 작용에 의 해 산성 염화물을 제조하여 페노피브릭 산을 에스테르(ester)로 변형시키며 원하는 알코올을 작용할 수 있다. 기술된 시험에 따르면, 산성 염화물은 다른 변형 이전에 분리되고 재결정된다. 페노피브레이트(fenofibrate)는 황산 매질에서 에스테르화에 의해 제조된다. 바람직한 방법은 에스테르 교환(transesterification)이다.
유럽 특허출원 EP 245 156에 따르면, 120℃ 이상의 온도에서 화학론적 비율(stoichiometric proportion)에서 상대적으로 과잉의 탄산칼륨의 존재하에 (4-클로로페닐)-4-(하이드록시페닐)-메탄온)에 브롬계 유도체를 반응시키는 것이 가능하다. 기술된 방법은 흥미로운 수확량을 제공하지만, 고온으로 가동해야 한다.
화학식 (I)의 페노피브레이트(fenofibrate)를 화학식 (Ⅱ)의 페노피브릭 산(fenofibric acid)에의 염소화제(chlorination agent)의 작용에 의해, 인시츄(in-situ)에서 염화 페노피브릭 산(fenofibric acid chloride)를 제조하고 나서, 산성 염화물을 분리하지 않고 이소프로판올(isopropanol)의 작용에 의해 제조할 수 있다는 것이 발견되었다:
구체화에 따르면, 염화 페노피브릭산(fenofibric acid chloride)은 나머지 분자에는 영향을 미치지 않는, 그런 반응이 일어나도록 알려진 모든 물질에서 선택된 염소화제의 작용으로 인시츄(in-situ)에서 제조되며, 염소화제는 염화티오닐(thionyl chloride), 염화설퍼릴(sulfuryl chloride), 염화옥살릴(oxalyl chloride), 염화카르보닐(carbonyl chloride), 삼염화인(phosphorus trichloride) 또는 염화 포스포릴(phosphoryl chloride)에서 선택된다. 염소화제로, 화학식 (Ⅱ)의 페노피브릭 산(fenofibric acid)의 염화 및 탈수가 동시에 이루어질 수 있는 것으로 이해된다.
바람직하게, 염화 페노피브릭산(fenofibric acid chloride)은 염화티오닐(thionyl chloride), 염화설퍼릴(sulfuryl chloride), 염화옥살릴(oxalyl chloride) 또는 염화 포스포릴(phosphoryl chloride)의 작용에 의해, 특히 상기 물질 중 특히 염화티오닐(thionyl chloride)의 작용에 의해 인시츄(in-situ)에서 제조된다.
구체화에 따르면, 본 발명에 따른 방법은 어떤 용매의 추가 없이 적용된다.
구체화에 따르면, 이소프로판올은 용매와 시약으로서 이용된다.
구체화에 따르면, 본 발명에 따른 방법은 염기의 존재하에서 적용된다.
염기는 알칼리성 탄산염 또는 알칼리성 수산화물일 수 있으며, 특히 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리성 탄산염일 수 있다; 염기는 또한 아민일 수 있으며, 바람직하게 3차 아민(tertiary amine)일 수 있고, 3차 아민 중에서도 트리에틸아민(triethylamine) 또는 피리딘(pyridine) 또는 그들의 유도체일 수도 있다.
구체화에 따르면, 본 발명에 따른 방법은 60 내지 90℃의 온도에서 적용한다.
구체화에 따르면, 본 발명에 따른 방법은 과잉 염소화제(염화티오닐(thionyl chloride), 염화설퍼릴(sulfuryl chloride), 염화옥살릴(oxalyl chloride), 염화카르보닐(carbonyl chloride), 삼염화인(phosphorus trichloride) 또는 염화 포스포릴(phosphoryl chloride))가 적용된다. 바람직하게, 방법은 과잉 염화티오닐(thionyl chloride), 염화설퍼릴(sulfuryl chloride), 염화옥살릴(oxalyl chloride) 또는 염화 포스포릴(phosphoryl chloride)이 적용된다. 그리고 더 바람직하게, 본 발명에 따른 방법은 과잉 염화티오닐(thionyl chloride)이 적용된다.
산성 염화물의 제조는 유리하게 이소프로판올에서, 바람직하게 과잉의 염화티오닐(thionyl chloride) 등과 같은, 염소화제가 약간 과잉의 상태에서 수행되어서 염화티오닐(thionyl chloride)/페노피브릭 산(fenofibric acid)의 비율이 1.1 내지 1.5 사이이다. 온도는 일반적으로 60 내지 90℃이며, 바람직하게는 80 내지 90℃이다. 이소프로판올이 용매와 시약으로서 사용되기 때문에, 용매를 추가할 필요가 없다. 산성 염화물이 형성되자마자, 예상된 페노피브레이트(fenofibrate)를 형성하기 위해, 60 내지 90℃의 온도에서 산성 염화물이 이소프로판올과 반응한다.
탄산칼륨 또는 탄산나트륨 등과 같은 탄산염과 같은 염기의 존재하에, 또는 산화나트륨 또는 수산화칼륨 등과 같은 알칼리성 수산화물의 존재하에 반응이 일어난다; 염기는 페노피브레이트(fenofibrate)를 형성하는 반응의 후반에 염산을 중화시키기 위해 이용된다. 유기염기의 아민 형태, 특히 트리에틸아민 또는 피리딘 또는 그들의 유도체 등과 같은 삼차 아민을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 매우 향상된 수율을 제공하고, 보통의 온도에서 적용되기 때문에 특히 유리하다. 반응은 빠르고 적합하다; 반응은 처리 후에 생성물의 재결정화를 요구하지 않는다. 본 발명에 따른 방법으로, 매우 수율이 높고 순도가 높으며(유럽 약전(European Pharmacopoeia)의 요구조건에 비해 상대적으로 높은 순도) 작동의 간략성 및 줄어든 제조기간을 갖춘 페노피브레이트(fenofibrate)를 얻을 수 있다.
화학식 (Ⅱ)의 페노피브릭 산(fenofibric acid)은 영국 특허출원 GB 1,539,897에서 설명된 대로 제조될 수도 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 설명한다.
250mL의 이중-재킷 반응기(반응기 A)에, 60g의 페노피브릭 산(fenofibric acid)(1eq.; 0.188 몰) 및 120mL의 이소프로판올(2 부피)을 넣는다. 반응 혼합물을 환류(reflux)로 가열한다. 반응 혼합물은 이질적이다. 이 현탁액에, 29.11g의 염화티오닐(thionyl chloride)(1.3eq.; 0.245 몰)을 3시간 동안 첨가한다. 노란색 용액을 얻기 위하여 염화티오닐(thionyl chloride)을 추가하는 동안 반응 혼합물이 균질화된다. 추가의 후반에, 약 4시간 동안 환류(reflux) 하에서 반응 매질을 유지한다(반응 과정은 HPLC에 선행된다).
반응기 B에, 28.58 g의 K2CO3(1.1 eq.; 0.21몰)과 120mL의 물(2 부피)을 넣었다. 혼합물을 60~65℃로 가열한다.
반응기 A의 내용물을 대략 1 시간 안에 반응기 B로 따른다(hot-pour). 반응기 A를 반응기 B로 옮겨지는 이소프로판올 15mL로 헹군다. 혼합물을 최저 5분 동안 교반한다. 교반을 멈추고 혼합물을 이동시키기 위하여 남긴다. 하부의 수상(aqueous phase)을 제거한다. 60-65℃로 반응 질량의 온도를 유지하고 있는 동안 134mL의 물을 알코올상(alcoholic phase)에 첨가한다. 반응 질량을 50℃로 냉각시키면 몇 mg의 페노피브레이트(fenofibrate)가 나타나기 시작한다. 혼합물을 50℃에서 약 30분 동안 유지시킨다. 매체는 결정화된다. 온도를 2시간 안에 0-5℃로 낮추고 나서 이 온도(0-5℃)로 최저 30분 동안 유지한다. 혼합물을 여과한다. 케이크를 70mL의 물로 3번 세척한다. 세척한 케이크를 송풍 오븐(ventilated oven)에서 60℃로 하루 밤 동안 건조시킨다. 그로 인하여 65.61g의 건조된 생성물을 얻는다(수율=96.6%).
분석결과:
HPLC(area %)
페노피브레이트(fenofibrate)= 99.98%
페노피브릭 산(fenofibric acid) = 0.02%
Claims (11)
- 하기의 화학식 (Ⅱ)의 페노피브릭 산(fenofibric acid)에서의
하기의 화학식 (I)의 페노피브레이트(fenofibrate)의 제조방법으로서,
상기 화학식 (Ⅱ)의 페노피브릭 산(fenofibric acid)에 염소화제의 작용에 의해 인시츄(in situ)에서 염화 페노피브릭 산(fenofibric acid chloride)을 제조하고, 산성 염화물을 분리하지 않고 이소프로판올을 반응시키는 페노피브레이트(fenofibrate)의 제조방법. - 제1항에 있어서,상기 염소화제는 염화티오닐(thionyl chloride), 염화설퍼릴(sulfuryl chloride), 염화옥살릴(oxalyl chloride), 염화카르보닐(carbonyl chloride), 삼염화인(phosphorus trichloride) 또는 염화 포스포릴(phosphoryl chloride)에서 선택되는 페노피브레이트(fenofibrate)의 제조방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,상기 염소화제는 염화티오닐(thionyl chloride)인 페노피브레이트(fenofibrate)의 제조방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,상기 방법은 용매를 추가하지 않고 진행되는 페노피브레이트(fenofibrate)의 제조방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,상기 이소프로판올은 용매 및 시약으로서 사용되는 페노피브레이트(fenofibrate)의 제조방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,상기 반응은 염기의 존재하에서 진행되는 페노피브레이트(fenofibrate)의 제 조방법.
- 제6항에 있어서,상기 염기는 탄산염, 특히 알칼리성 탄산염이며,상기 알칼리성 탄산염은 탄산칼륨 또는 탄산나트륨인 페노피브레이트(fenofibrate)의 제조방법.
- 제6항에 있어서,상기 염기는 알칼리성 수산화물이며,상기 알칼리성 수산화물은 수산화칼륨 또는 수산화나트륨인 페노피브레이트(fenofibrate)의 제조방법.
- 제6항에 있어서,상기 염기는 아민, 바람직하게 삼차 아민이며,상기 삼차 아민은 트리에틸아민(triethylamine) 또는 피리딘(pyridine) 또는 그들의 유도체인 페노피브레이트(fenofibrate)의 제조방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,상기 방법은 60 내지 90℃에서 진행되는 페노피브레이트(fenofibrate)의 제조방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,상기 방법은 80 내지 90℃에서 진행되는 페노피브레이트(fenofibrate)의 제조방법.
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