RU2148578C1 - 1,2,3-substituted benzimidazolium diiodide chlorides and their water-soluble composition - Google Patents

Abstract

FIELD: organic chemistry. SUBSTANCE: invention relates to 1,2,3-substituted benzimidazolium diiodide chlorides of the formula (I)

where R₁, R₃ each and independently one another means C_1-4-alkyl, (C_1-4-alkyl)-phenyl, CH₂COO(C_1-4-alkyl); R₂ means H, C_1-4-alkyl, (C_1-4-alkyl)-phenyl that show antibacterial and among then antituberculosis activity. EFFECT: valuable pharmacological properties of compounds. 2 cl, 2 tbl

Description

Группа изобретений относится к новым соединениям, которые в составе водорастворимой композиции могут быть использованы в качестве биологически активных веществ в медицине и ветеринарии для борьбы с инфекционными заболеваниями, в том числе туберкулезом. The group of inventions relates to new compounds that, as part of a water-soluble composition, can be used as biologically active substances in medicine and veterinary medicine to combat infectious diseases, including tuberculosis.

Известен йодинол - водный раствор продукта присоединения йода к поливиниловому спирту. Применяется в качестве антисептика при хронических тонзиллитах, гнойных отитах, ожогах и ряде других заболеваний (Н.Н. Каркищенко. Фармакологические основы терапии. IMP - Медицина. Москва. 1996, стр. 383). Known iodinol - an aqueous solution of the product of the addition of iodine to polyvinyl alcohol. It is used as an antiseptic for chronic tonsillitis, purulent otitis media, burns and a number of other diseases (NN Karkishchenko. Pharmacological bases of therapy. IMP - Medicine. Moscow. 1996, p. 383).

Недостатком йодинола является только наружное его применение. The disadvantage of iodinol is only its external use.

Известны изониазид, стрептомицин - препараты, входящие в группу основных средств для лечения туберкулеза различной локализации (там же, стр. 295). Isoniazid and streptomycin are known - drugs that are part of the group of fixed assets for the treatment of tuberculosis of various localization (ibid., P. 295).

Недостатком их является наличие к ним лекарственно устойчивых форм туберкулеза, а также отрицательные последствия для организма: токсические и аллергические реакции, головная боль, бессонница и др. Their disadvantage is the presence of drug-resistant forms of tuberculosis, as well as negative consequences for the body: toxic and allergic reactions, headache, insomnia, etc.

Наиболее близкими к заявленным дийодхлоридам 1,2,3-замещенных бензимидазолия химическими соединениями того же назначения по совокупности признаков являются, согласно техническому решению к патенту РФ "Антимикробный лечебный препарат" (описание изобретения к патенту РФ N 2033164, МПК⁶ K 33/18//(A 61 K 33/18, 31:00, 31:79), 1992), трийодиды 1,2,3-триалкилбензимидазолия, обладающие антимикробными свойствами. Признак "трийодиды 1,2,3-триалкилбезимидазолия" может быть выражен следующей структурной формулой:

где R₁, R₃ = Alk; R₂ = H; Alk.The chemical compounds of the same purpose closest to the claimed 1,2,3-substituted benzimidazolium diiodochlorides according to the combination of features are, according to the technical solution to the RF patent "Antimicrobial therapeutic agent" (description of the invention to RF patent N 2033164, IPC ⁶ K 33/18 / / (A 61 K 33/18, 31:00, 31:79), 1992), 1,2,3-trialkylbenzimidazolium triiodides having antimicrobial properties. The sign "1,2,3-trialkylbisimidazolium triiodides" can be expressed by the following structural formula:

where R ₁ , R ₃ = Alk; R ₂ = H; Alk.

Недостатком известного химического соединения является то, что охарактеризованы только трийодиды алкилбензимидазолия. Данные соединения нерастворимы в воде. A disadvantage of the known chemical compound is that only alkylbenzimidazolium triiodides are characterized. These compounds are insoluble in water.

Наиболее близкой композицией того же назначения к заявленной композиции в группе изобретений по совокупности признаков является водорастворимая инъекционная лекарственная форма, содержащая трийодиды 1,2,3-триалкилбензимидазолия и поливинилпирролидон (ПВП), зарегистрированная в РФ за N ПВР 2.05.0215-96 от 16.06.97 г. Препарат вводят подкожно, внутривенно и внутримышечно, применяют при диспепсиях молодняка, маститах и эндометритах (патент РФ N 2033164, МПК A 61 K 33/18//(A 61 K 33/18, 31:00, 31:79). The closest composition for the same purpose to the claimed composition in the group of inventions according to the totality of features is a water-soluble injectable dosage form containing 1,2,3-trialkylbenzimidazolium triiodides and polyvinylpyrrolidone (PVP), registered in the Russian Federation for N PVR 2.05.0215-96 dated 16.06. 97 g. The drug is administered subcutaneously, intravenously and intramuscularly, used for dyspepsia of young animals, mastitis and endometritis (RF patent N 2033164, IPC A 61 K 33/18 // (A 61 K 33/18, 31:00, 31:79) .

Недостатком известной водорастворимой инъекционной формы является то, что ограничена область ее применения. A disadvantage of the known water-soluble injectable form is that its scope is limited.

Единый технический результат, достигаемый при осуществлении группы изобретений: создание новых членов класса тригалогенидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия, обладающих антимикробным действием. Указанный технический результат при осуществлении группы изобретений по объекту "вещество", полученное химическим путем (химическое соединение), достигается новым соединением - дийодхлориды 1,2,3-замещенных бензимидазолия общей формы:

где R₁, R₃ = Alk; ArAlk; CH₂ COOAlk; R₂ = H; Alk; ArAlk, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Дийодхлориды 1,2,3-замещенных бензимидазолия - 1 - 40;
Добавочный агент - Остальное
В заявляемом изобретении охватываются соединения, содержащие четырехзамещенный азот в составе органического катиона бензимидазолия, и биологически активный анион I₂Cl^- (дийодхлорид - анион), связанные между собой электростатическими силами, которые обладают общим свойством, ответственным за функициональное родство дийодхлоридов 1,2,3-замещенных бензимидазолия - биологическую активность.A single technical result achieved by the implementation of the group of inventions: the creation of new members of the class of trihalides of 1,2,3-substituted benzimidazolium with antimicrobial activity. The specified technical result in the implementation of the group of inventions on the object "substance" obtained chemically (chemical compound) is achieved by a new compound - diiodochlorides of 1,2,3-substituted benzimidazolium of the general form:

where R ₁ , R ₃ = Alk; ArAlk; CH ₂ COOAlk; R ₂ = H; Alk; ArAlk, in the following ratio, wt.%:
Dihydrochlorides of 1,2,3-substituted benzimidazolium - 1 - 40;
Additional Agent - Else
The claimed invention encompasses compounds containing tetra-substituted nitrogen in the organic benzimidazolium cation and the biologically active anion I ₂ Cl ^- (diiodochloride - anion), interconnected by electrostatic forces, which have the common property responsible for the functional relationship of diiodochlorides 1,2,3 -substituted benzimidazolium - biological activity.

Заявленная группа соединений соответствует требованию единства изобретения, поскольку группа однообъектных изобретений образует единый изобретательский замысел, когда один из заявленных объектов группы - вещество, полученное химическим путем (химическое соединение) - дийодхлориды 1,2,3-замещенных бензимидазолия, предназначено для изготовления другого заявленного объекта группы - водорастворимой композиции. The claimed group of compounds meets the requirement of unity of invention, since the group of single-object inventions forms a single inventive concept, when one of the claimed objects of the group — a substance obtained chemically (chemical compound) - diiodochlorides of 1,2,3-substituted benzimidazolium, is intended for the manufacture of another claimed object groups - water-soluble composition.

Отличием предлагаемого изобретения от прототипа является следующее. Проведенный анализ уровня техники, включающий поиск по патентным и научно-техническим источникам информации и выявление источников, содержащих сведения об аналогах заявленной группы изобретений, как для объекта "вещество, полученное химическим путем", так и для объекта "композиция", позволил установить, что не обнаружено аналогов как для вещества, так и для композиции заявленной группы, характеризующихся признаками, тождественными (идентичными) всем существенным признакам как вещества, полученного химическим путем, так и для композиции, как наиболее близких по совокупности признаков аналогов, позволил выявить совокупность существенных по отношению к предлагаемому техническому результату отличительных признаков для каждого из заявленных объектов группы, изложенных в формуле изобретения. Созданы новые химические соединения, содержащие катион 1,2,3-замещенного бензимидазолия и гипервалентно связанный с ним дийодхлорид - анион (I₂Cl^-) - дийодхлориды 1,2,3-замещенных бензимидазолия. Предлагаемые химические соединения используют для изготовления водорастворимой композиции в качестве действующего биологически активного начала.The difference of the invention from the prototype is the following. The analysis of the prior art, including a search by patent and scientific and technical sources of information and identification of sources containing information about analogues of the claimed group of inventions, both for the object "substance obtained by chemical means" and for the object "composition", allowed to establish that no analogues were found both for the substance and for the composition of the claimed group, characterized by characteristics that are identical (identical) to all the essential features of both the substance obtained chemically and for the composition, as the closest in the totality of the features of analogues, it was possible to identify a set of essential distinguishing features in relation to the proposed technical result for each of the claimed objects of the group set forth in the claims. New chemical compounds have been created containing a 1,2,3-substituted benzimidazolium cation and diiodochloride - anion (I ₂ Cl ^- ) - diiodochlorides of 1,2,3-substituted benzimidazolium hypervalently associated with it. The proposed chemical compounds are used for the manufacture of a water-soluble composition as an active biologically active principle.

Таким образом, каждый из объектов группы изобретений соответствует условию "новизна". Thus, each of the objects of the group of inventions meets the condition of "novelty."

Доказательством соответствия рассматриваемого изобретения условию "изобретательский уровень" может служить следующее. The proof of compliance of the invention under consideration with the condition "inventive step" may be as follows.

Предлагаемые новые химические соединения - дийодхлориды 1,2,3-замещенных бензимидазолия - увеличивают количество членов класса тригалогенидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия. The proposed new chemical compounds - dihydrochlorides of 1,2,3-substituted benzimidazolium - increase the number of members of the class of trihalides of 1,2,3-substituted benzimidazolium.

Биологическая, в частности антимикробная, активность дийодхлоридов 1,2,3-замещенных бензимидазолия как новое техническое свойство обусловлено наличием структуры (фармакоформы):

За счет прочного связывания дийодхлорид-аниона в предлагаемых соединениях с четвертичным азотом и водородной связью с вспомогательным веществом ПВП значительно снижено токсическое (обжигающее) действие йода, что не снижает его биологическую активность.The biological, in particular antimicrobial, activity of 1,2,3-substituted benzimidazolium diiodochlorides as a new technical property is due to the presence of a structure (pharmacoform):

Due to the strong binding of the diiodochloride anion in the proposed compounds with quaternary nitrogen and a hydrogen bond with the auxiliary substance PVP, the toxic (burning) effect of iodine is significantly reduced, which does not reduce its biological activity.

Высокая антимикробная активность и широта антимикробного спектра предлагаемых соединений обусловлены тем, что основными мишенями содержащегося в них йода в клетке являются мембранные белки и фосфолипиды. Под его действием происходит окисление сульфгидрильных групп белков, йодирование тирозина, гистидина и ненасыщенных липидов. Окисление сульфгидрильных групп цистиина приводит к потере ими способности образовывать дисульфидные связи и стабилизировать конформацию белковой молекулы. Йодирование тирозина затрудняет возможность образования водородных связей фенольными гидроксилами белковой молекулы вследствие стерических затруднений, создаваемых объемными атомами йода. В результате йодирования гистидина, аргинина, лизина, которые входят в активные центры ферментов, изменяются структуры белка, его активного центра, теряется его активность. Присоединение йода к двойной связи ненасыщенных фосфолипидов изменяет физические свойства последних, итогом чего является снижение подвижности мембран (Г.Е. Афиногенов, Е.Ф. Панарин. Антимикробные полимеры. С. - Пб.: Гиппократ. 1993). The high antimicrobial activity and breadth of the antimicrobial spectrum of the proposed compounds are due to the fact that the main targets of the iodine contained in them in the cell are membrane proteins and phospholipids. Under its action, oxidation of sulfhydryl groups of proteins, iodination of tyrosine, histidine and unsaturated lipids occur. Oxidation of the sulfhydryl groups of cystiine leads to their loss of ability to form disulfide bonds and stabilize the conformation of the protein molecule. Tyrosine iodization makes it difficult to form hydrogen bonds with phenolic hydroxyls of a protein molecule due to steric difficulties created by volume atoms of iodine. As a result of the iodination of histidine, arginine, and lysine, which enter the active centers of enzymes, the structures of the protein, its active center, and its activity are lost. The addition of iodine to the double bond of unsaturated phospholipids changes the physical properties of the latter, resulting in a decrease in membrane mobility (G. E. Afinogenov, E. F. Panarin. Antimicrobial polymers. S. - St. Petersburg: Hippocrates. 1993).

Дийодхлориды 1,2,3-замещенных бензимидазолия являются химическими соединениями, полученными по известным методикам и способам, а их номенклатура отражена в: 1. Справочник химика. Т.2 Изд. "ХЛ", М.-Л., 1963; 2. Васильева Н. В. Номенклатура IUPAC органических соединений. М., 1975; 3. Бенкс Дж. Названия органических соединений. М., Химия, 1980. Diiodochlorides of 1,2,3-substituted benzimidazolium are chemical compounds obtained by known methods and methods, and their nomenclature is reflected in: 1. Handbook of a chemist. T.2 Ed. "CL", M.-L., 1963; 2. Vasilieva N. V. Nomenclature of IUPAC organic compounds. M., 1975; 3. Banks J. Names of organic compounds. M., Chemistry, 1980.

Предлагаемые новые соединения не были раньше описаны. До осуществления их синтеза было совершенно не очевидно, что они окажутся достаточно стабильными соединениями. Из знания структуры свойства их не были ясны; в небольшой части их свойства предвидели, исходя из данных исследований прототипа. Однако биологические свойства, в частности выраженное противотуберкулезное действие, выявлены лишь при исследовании заявленных соединений. Proposed new compounds have not been previously described. Prior to their synthesis, it was not at all obvious that they would turn out to be sufficiently stable compounds. From the knowledge of structure their properties were not clear; in a small part of their properties were foreseen, based on the research data of the prototype. However, biological properties, in particular a pronounced anti-tuberculosis effect, were revealed only in the study of the claimed compounds.

Дийодхлориды 1,2,3-замещенных бензимидазолия входят в качестве активного начала в композицию, в составе которой переходят в водорастворимую форму, вследствие чего возможно их применение перорально, парентерально. Dihydrochlorides of 1,2,3-substituted benzimidazolium are included as an active principle in the composition, in the composition of which they pass into a water-soluble form, as a result of which they can be used orally, parenterally.

В результате исследований у дийодхлоридов 1,2,3-замещенных бензимидазолия обнаружен широкий антимикробный спектр. As a result of studies, a wide antimicrobial spectrum was found in diiodochlorides of 1,2,3-substituted benzimidazolium.

Таким образом, каждый из объектов заявленной группы изобретений соответствует условию "изобретательский уровень". Thus, each of the objects of the claimed group of inventions meets the condition of "inventive step".

Необходимость расширения и обновления арсенала средств воздействия на живой организм диктуется особенностями высших организмов (например, индивидуальная чувствительность), противопоказаниями уже известных препаратов. К заявленным соединениям, как препаратам активного йода, отсутствует резистентность микроорганизмов, в связи с чем они в отличие от существующих антимикробных химиотерапевтических средств могут быть использованы без предварительного определения чувствительности патогенной микрофлоры. Данное обстоятельство особенно важно в случае ликвидации последствий в очагах массового поражения. The need to expand and update the arsenal of means of influencing a living organism is dictated by the characteristics of higher organisms (for example, individual sensitivity), contraindications to already known drugs. To the claimed compounds, as active iodine preparations, there is no resistance of microorganisms, and therefore, unlike existing antimicrobial chemotherapeutic agents, they can be used without first determining the sensitivity of pathogenic microflora. This circumstance is especially important in the event of elimination of consequences in the centers of mass destruction.

Йод, входящий в структуру предлагаемых соединений, сохраняет присущие ему биологические, в том числе антимикробные свойства, при этом в значительной степени снижается его токсичность. Iodine, which is part of the structure of the proposed compounds, retains its inherent biological, including antimicrobial properties, while its toxicity is significantly reduced.

Способность дийодхлорид-аниона (I₂Cl^-) генерировать в водной среде (тканевых жидкостях организмов) разноименно заряженные частицы, содержащие биологически активный йод: I₂; I₃ ^-; I⁺; IO^- и др., и возможность перехода этих частиц из одной формы в другую не позволяет микроорганизмам вырабатывать устойчивость к заявленным соединениям (В.И. Ливицкий с соавт., Ветеринария, 1997, N 10, стр. 42).The ability of the diiodochloride anion (I ₂ Cl ^- ) to generate oppositely charged particles containing biologically active iodine in an aqueous medium (tissue fluids of organisms): I ₂ ; I ₃ ^- ; I ⁺ ; IO ^- and others, and the possibility of the transition of these particles from one form to another does not allow microorganisms to develop resistance to the claimed compounds (V.I. Livitsky et al., Veterinary science, 1997, N 10, p. 42).

Водорастворимая композиция дийодхлоридов 1,2,3-замещенных позволяет пролонгировать их действие в организме на время, необходимое для оказания положительного воздействия на очаг заболевания. The water-soluble composition of 1,2,3-substituted diiodochlorides allows prolonging their action in the body for the time necessary to have a positive effect on the focus of the disease.

Возможность осуществления изобретения подтверждается следующими сведениями. Структурная формула дийодхлоридов 1,2,3-замещенных бензимидазолия:

где R₁, R₃ = Alk; ArAlk; CH₂COOAlk; R₂ = H; Alk; ArAlk.The possibility of carrying out the invention is confirmed by the following information. The structural formula of diiodochlorides of 1,2,3-substituted benzimidazolium:

where R ₁ , R ₃ = Alk; ArAlk; CH ₂ COOAlk; R ₂ = H; Alk; ArAlk.

Предлагаемые соединения получают из производных бензимидазола одним из нижеописанных методов. The proposed compounds are obtained from benzimidazole derivatives by one of the methods described below.

Метод А. К раствору 0,1 моль 1,2-дизамещенного бензимидазола в 30 - 40 мл ацетона добавляют 0,15 - 0,16 моль алкилхлорида. Температура реакционной смеси и длительность проведения реакции зависят от заместителей. Выпавший бесцветный продукт - четвертичную соль бензимидазолия отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат. Method A. 0.15 to 0.16 mol of alkyl chloride are added to a solution of 0.1 mol of 1,2-disubstituted benzimidazole in 30-40 ml of acetone. The temperature of the reaction mixture and the duration of the reaction depend on the substituents. Precipitated colorless product - the quaternary salt of benzimidazolium is filtered off, washed with acetone and dried.

0,1 моль четвертичной соли бензимидазолия растворяют при нагревании с обратным холодильником в 70 - 100 мл этилового спирта, добавляют 0,1 моль кристаллического йода и кипятят 30 - 40 минут. После охлаждения выпавший дийодхлорид алкилбензимидазолия отфильтровывают, промывают, сушат. 0.1 mol of the quaternary salt of benzimidazolium is dissolved under heating under reflux in 70-100 ml of ethyl alcohol, 0.1 mol of crystalline iodine is added and boiled for 30-40 minutes. After cooling, the precipitated alkylbenzimidazolium diiodochloride is filtered off, washed and dried.

Схема реакции по методу А:

Метод Б. Кроме алкилхлоридов для синтеза заявленных соединений могут быть использованы диалкилсульфаты. При этом соответствующие алкилсульфаты алкибензимидазолия могут быть выделены или без выделения обработаны в спиртовых растворах избытком соляной кислоты и эквивалентным количеством кристаллического йода.Reaction scheme according to method A:

Method B. In addition to alkyl chlorides, dialkyl sulfates can be used to synthesize the claimed compounds. In this case, the corresponding alkyl sulfates of alkylbenzimidazolium can be isolated or treated without alcohol in alcohol solutions with an excess of hydrochloric acid and an equivalent amount of crystalline iodine.

0,1 моль 1,2-диалкилбензимидазолия и 0,1 моль диалкилсульфата смешивают при охлаждении в бане со льдом. После растворения 1,2-диалкилбензимидазола в диалкилсульфате раствор быстро (в течение 5 - 10 мин) кристаллизуется в бесцветную объемную массу соответствующей четвертичной соли. К полученной соли приливают 70 - 100 мл этилового спирта и нагревают до кипения. Полученный раствор охлаждают до 60 - 70^oC, добавляют 0,6 моль концентрированной соляной кислоты и при перемешивании вносят порциями 0,08 - 0,09 моль кристаллического йода. Смесь кипятят с обратным холодильником 30 - 40 мин, после чего охлаждают при перемешивании. Выпавший продукт отфильтровывают промывают водой, сушат.0.1 mol of 1,2-dialkylbenzimidazolium and 0.1 mol of dialkyl sulfate are mixed while cooling in an ice bath. After the 1,2-dialkylbenzimidazole is dissolved in dialkyl sulfate, the solution crystallizes rapidly (within 5-10 minutes) into a colorless bulk mass of the corresponding quaternary salt. 70-100 ml of ethyl alcohol are poured to the resulting salt and heated to boiling. The resulting solution was cooled to 60-70 ^° C, 0.6 mol of concentrated hydrochloric acid was added, and 0.08-0.09 mol of crystalline iodine was added portionwise with stirring. The mixture is refluxed for 30-40 minutes, and then cooled with stirring. The precipitated product is filtered off, washed with water and dried.

Схема реакции по методу Б:

Примеры синтезированных дийодхлоридов 1,2,3-замещенных бензимидазолия приведены в табл. 1.Reaction scheme according to method B:

Examples of synthesized diiodochlorides of 1,2,3-substituted benzimidazolium are given in table. 1.

Обоснованием выбранных пределов является следующее. The rationale for the selected limits is as follows.

Метод А. Количества реагентов, участвующих в реакции, эквимолекулярны, рассчитаны по уравнению (схеме) реакции. Если брать алкилхлорида меньше 0,15 моль, снижается выход продукта. Если брать более 0,16 моль, это приводит к его непроизводительному расходу. Method A. The amounts of reagents involved in the reaction are equimolecular, calculated according to the equation (scheme) of the reaction. If you take alkyl chloride less than 0.15 mol, the yield of the product is reduced. If you take more than 0.16 mol, this leads to its unproductive consumption.

При расходе ацетона менее 30 мл исходный 1,2-диалкилбензимидазол может не полностью раствориться, при расходе ацетона более 40 мл снижается выход четвертичной соли бензимидазолия. При расходе этилового спирта менее 70 мл четвертичная соль бензимидазолия может не полностью раствориться, при расходе спирта более 100 мл снижается выход дийодхлорида бензимидазолия. Кипячение четвертичной соли менее 30 мин не позволит реакции пройти до конца, кипячение более 1 часа приводит к перерасходу энергии. With an acetone flow rate of less than 30 ml, the starting 1,2-dialkylbenzimidazole may not completely dissolve; with an acetone flow rate of more than 40 ml, the yield of the quaternary benzimidazolium salt decreases. At an ethanol consumption of less than 70 ml, the quaternary benzimidazolium salt may not completely dissolve; at an alcohol consumption of more than 100 ml, the yield of benzimidazolium diiodochloride decreases. Boiling the quaternary salt for less than 30 minutes will not allow the reaction to go to the end, boiling for more than 1 hour leads to an excessive consumption of energy.

Метод Б. Количества реагентов, участвующих в реакции, эквимолекулярны, рассчитаны по уравнению (схеме) реакции. Если соляной кислоты брать менее 0,2 моль, снижается выход продукта реакции, если брать более 0,25 моль, это приводит к непроизводительному перерасходу соляной кислоты. Если брать кристаллического йода менее 0,08 моль, снижается выход продукта реакции, если брать более 0,09 моль, возможно образование тетрайодхлорида алкилбензимидазолия - побочного продукта реакции. Кипячение реакционной смеси менее 30 мин не позволяет реакции пройти до конца, кипячение более 60 мин приводит к перерасходу энергии. Method B. The amounts of reagents involved in the reaction are equimolecular, calculated according to the reaction equation (scheme). If hydrochloric acid is taken less than 0.2 mol, the yield of the reaction product is reduced, if we take more than 0.25 mol, this leads to an unproductive overspending of hydrochloric acid. If you take crystalline iodine less than 0.08 mol, the yield of the reaction product decreases, if you take more than 0.09 mol, the formation of alkylbenzimidazolium tetraiodochloride, a reaction by-product, is possible. Boiling the reaction mixture for less than 30 minutes does not allow the reaction to go to the end, boiling for more than 60 minutes leads to a waste of energy.

Пример 1. Example 1

Дийодхлорид 1,3-диэтилбензимидазолия. 1,3-diethylbenzimidazolium diiodochloride.

5,8 г (0,04 моль) 1-этилбензимидазола растворяют в 25 мл этилового спирта и затем в один прием добавляют 5,5 мл (0,04 моль) диэтилсульфата. Раствор кипятят с обратным холодильником 2,5 часа. 5.8 g (0.04 mol) of 1-ethylbenzimidazole is dissolved in 25 ml of ethyl alcohol and then 5.5 ml (0.04 mol) of diethyl sulfate are added in one go. The solution was refluxed for 2.5 hours.

После этого к полученному раствору соли 1,3-диэтилбензимидазолия этилсульфата при 50^oC добавляют 7,5 мл (0,07 моль) концентрированной соляной кислоты. Нагревают до 60 - 70^oC и вносят в два приема 7,6 г (0,03 моль) кристаллического йода. Добавляют 25 мл этилового спирта и кипятят с обратным холодильником 30 мин. Затем добавляют 100 мл воды и охлаждают. Смесь расслаивается на 2 фазы: нижний слой - темно-коричневый маслообразный продукт и верхний - водно-спиртовый раствор. Декантацией отделяют верхний слой, а нижний трижды промывают водой по 30 мл. После этого маслообразный продукт растворяют в 40 мл спирта при кипячении. Охлаждают и декантируют спирт при комнатной температуре. Продукт - густое вязкое темно-коричневое масло - сушат в темном месте при комнатной температуре. Выход 7,1 г (51%). Строение соединения подтверждено элементным анализом и ПМР - спектром. Найдено, %: C 28,4; H 3,3; N 5,8; I 53,8. C₁₁H₁₅N₂ClI₂. Вычислено, %: C 28,5; H 3,3; N 6,0; I 54,6. М.м. 464,5. Спектр ПМР, δ м.д., ДМСО-d₆: 1,5 (6H.т. 2CH₃-); 4,5 (4H. кв. 2-CH₂-); 7,7 (2H. м. H₄, H₇); 8,1 (2H. м. H₅, H₆); 9,7 (1H. с. H₂). Продукт хорошо растворяется в хлороформе, этилацетате, диметилформамиде (ДМФА), диметилсульфоксиде (ДМСО), умеренно растворим в спирте, нерастворим в бензоле, лигроине, вазелиновом масле.Thereafter, 7.5 ml (0.07 mol) of concentrated hydrochloric acid was added to the resulting solution of the 1,3-diethylbenzimidazolium ethyl sulfate salt at 50 ^° C. Heated to 60 - 70 ^o C and contribute in two divided doses of 7.6 g (0.03 mol) of crystalline iodine. 25 ml of ethyl alcohol are added and refluxed for 30 minutes. Then add 100 ml of water and cool. The mixture is stratified into 2 phases: the lower layer is a dark brown oily product and the upper layer is a water-alcohol solution. The upper layer is separated by decantation, and the lower layer is washed three times with 30 ml of water. After that, the oily product is dissolved in 40 ml of alcohol by boiling. Cool and decant alcohol at room temperature. The product, a thick, viscous, dark brown oil, is dried in a dark place at room temperature. Yield 7.1 g (51%). The structure of the compound is confirmed by elemental analysis and PMR spectrum. Found,%: C 28.4; H 3.3; N, 5.8; I 53.8. C ₁₁ H ₁₅ N ₂ ClI ₂ . Calculated,%: C 28.5; H 3.3; N, 6.0; I 54.6. M.m. 464.5. PMR spectrum, δ ppm, DMSO-d ₆ : 1.5 (6H.t. 2CH ₃ -); 4.5 (4H. Q. 2-CH ₂ -); 7.7 (2H. M. H ₄ , H ₇ ); 8.1 (2H. M. H ₅ , H ₆ ); 9.7 (1H. S. H ₂ ). The product is highly soluble in chloroform, ethyl acetate, dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), sparingly soluble in alcohol, insoluble in benzene, naphtha, paraffin oil.

Пример 2. Example 2

Дийодхлорид 1-бензил-3-этилбензимидазолия. 1-benzyl-3-ethylbenzimidazolium diiodide.

К раствору 2,1 г (0,01 моль) 1-бензилбензимидазола в 25 мл этилового спирта в один прием добавляют 1,3 мл (0,01 моль) диэтилсульфата. Раствор кипятят с обратным холодильником 1,5 часа. Затем добавляют 15 мл спирта и 6 мл (0,05 моль) концетрированной соляной кислоты. После этого при температуре раствора 50 - 60^oC в два приема вносят 2,2 г (0,009 моль) кристаллического йода. Смесь кипятят с обратным холодильником 30 мин. Затем добавляют 35 мл воды и охлаждают до комнатной температуры. Смесь расслаивается на 2 фазы: нижний слой - темно-коричневый маслообразный продукт и верхний - водно-спиртовый раствор. Декантацией отделяют верхний слой, а нижний слой трижды промывают водой по 30 мл. После этого маслообразный продукт растворяют в 25 мл спирта при кипячении. Охлаждают и декантируют спирт при комнатной температуре. Выход 3,8 г (81%). Строение соединения подтверждено элементным анализом и ПМР-спектром. Найдено, %: C 36,0; H 3,4; N 5,0; I 48,6. C₁₆H₁₇N₂ClI₂. Вычислено, %: C 36,5; H 3,3; N 5,3; I 48,1. М.м. 526,57. Спектр ПМР, δ м.д., ДМСО-d₆: 1,6 (6H.т. CH₃-); 4,6 (2H. кв. -CH₂-); 5,9 (2H. с. -CH₂-); 7,1 - 8,05 (9H, 2м. H₄, H₇, H₅, H₆, C₆H₅); 9,95 (1H. с. H₂). Продукт хорошо растворим в хлороформе, этилацетате, ДМСО, ДМФА, умеренно растворим в спирте. Нерастворим в бензоле, лигроине, вазелиновом масле.To a solution of 2.1 g (0.01 mol) of 1-benzylbenzimidazole in 25 ml of ethyl alcohol, 1.3 ml (0.01 mol) of diethyl sulfate is added in one go. The solution was refluxed for 1.5 hours. Then add 15 ml of alcohol and 6 ml (0.05 mol) of concentrated hydrochloric acid. After that, at a solution temperature of 50-60 ^° C, 2.2 g (0.009 mol) of crystalline iodine are added in two doses. The mixture was refluxed for 30 minutes. Then add 35 ml of water and cool to room temperature. The mixture is stratified into 2 phases: the lower layer is a dark brown oily product and the upper layer is a water-alcohol solution. The upper layer is separated by decantation, and the lower layer is washed three times with 30 ml of water. After that, the oily product is dissolved in 25 ml of alcohol by boiling. Cool and decant alcohol at room temperature. Yield 3.8 g (81%). The structure of the compound is confirmed by elemental analysis and PMR spectrum. Found,%: C 36.0; H 3.4; N, 5.0; I 48.6. C ₁₆ H ₁₇ N ₂ ClI ₂ . Calculated,%: C 36.5; H 3.3; N, 5.3; I 48.1. M.m. 526.57. PMR spectrum, δ ppm, DMSO-d ₆ : 1.6 (6H.t. CH ₃ -); 4.6 (2H. Q-CH ₂ -); 5.9 (2H. S. -CH ₂ -); 7.1-8.05 (9H, 2m. H ₄ , H ₇ , H ₅ , H ₆ , C ₆ H ₅ ); 9.95 (1H. S. H ₂ ). The product is soluble in chloroform, ethyl acetate, DMSO, DMF, sparingly soluble in alcohol. Insoluble in benzene, naphtha, paraffin oil.

Пример 3. Example 3

Дийодхлорид 1-этил-3-метилбензимидазолия. 1-ethyl-3-methylbenzimidazolium diiodide.

5,2 г (0,035 моль) 1-этилбензимидазола растворяют в 30 мл этилового спирта и затем в один прием добавляют 4 мл (0,04 моль) диметилсульфата. Раствор кипятят с обратным холодильником 2,5 часа. После этого к полученному раствору соли метилсульфата 1-этил-3-метилбензимидазолия при 50^oC добавляют 7 мл (0,06 моль) концентрированной соляной кислоты и в один прием 5,1 г (0,02 моль) кристаллического йода. Добавляют 10 мл спирта и кипятят с обратным холодильником 30 мин. После этого в реакционную колбу добавляют 40 мл воды и охлаждают до комнатной температуры. Продукт реакции выпадает в виде вязкого масла темно-коричневого цвета. В течение суток маслообразный продукт закристаллизовывается. Полученный продукт отфильтровывают, промывают дважды водой по 30 мл, тщательно отжимают на фильтре и после этого перекристаллизовывают в 20 мл спирта. Выпавший после охлаждения мелкокристаллический продукт черного цвета отфильтровывают и сушат в темном месте при комнатной температуре. Т. пл. 52^oC. Выход 5,7 г (63%). Строение соединения подтверждено элементным анализом и ПМР-спектром. Найдено, %: C 26,0; H 3,1; N 6,1; I 56,5. C₁₀H₁₃N₂ClI₂. Вычислено, %: C 26,6; H 2,9; N 6,2; I 56,3. М.м. 450,38. Спектр ПМР, δ м.д., ДМСО-d₆: 1,8 (3H.т. CH₃-); 4,1 (3H. с, -CH₃); 4,5 (2H. кв. -CH₂-); 7,65 (2H. м. H₄, H₇); 8,0 (2H. м. H₅, H₆); 9,7 (1H. с. H₂). Продукт хорошо растворяется в хлороформе, этилацетате, ДМФА, ДМСО, умеренно растворим в спирте, нерастворим в бензоле, лигроине, вазелиновом масле.5.2 g (0.035 mol) of 1-ethylbenzimidazole are dissolved in 30 ml of ethyl alcohol and then 4 ml (0.04 mol) of dimethyl sulfate are added in one go. The solution was refluxed for 2.5 hours. After that, 7 ml (0.06 mol) of concentrated hydrochloric acid and 5.1 g (0.02 mol) of crystalline iodine are added at a time to the resulting solution of the salt of 1-ethyl-3-methylbenzimidazolium methyl sulfate at 50 ^° C. Add 10 ml of alcohol and reflux for 30 minutes. Thereafter, 40 ml of water was added to the reaction flask and cooled to room temperature. The reaction product precipitates as a dark brown viscous oil. During the day, the oily product crystallizes. The resulting product is filtered off, washed twice with 30 ml of water, carefully squeezed on the filter and then recrystallized in 20 ml of alcohol. The black crystalline product precipitated after cooling is filtered off and dried in a dark place at room temperature. T. pl. 52 ^o C. Yield 5.7 g (63%). The structure of the compound is confirmed by elemental analysis and PMR spectrum. Found,%: C 26.0; H 3.1; N, 6.1; I 56.5. C ₁₀ H ₁₃ N ₂ ClI ₂ . Calculated,%: C 26.6; H 2.9; N, 6.2; I 56.3. M.m. 450.38. PMR spectrum, δ ppm, DMSO-d ₆ : 1.8 (3H.t. CH ₃ -); 4.1 (3H. S, -CH ₃ ); 4.5 (2H. Q-CH ₂ -); 7.65 (2H. M. H ₄ , H ₇ ); 8.0 (2H. M. H ₅ , H ₆ ); 9.7 (1H. S. H ₂ ). The product is highly soluble in chloroform, ethyl acetate, DMF, DMSO, sparingly soluble in alcohol, insoluble in benzene, naphtha, paraffin oil.

Пример 4. Example 4

Дийодхлорид 1,2,3-триметилбензимидазолия. 1,2,3-trimethylbenzimidazolium diiodide.

3,65 г (0,025 моль) 1,2-диметилбензимидазола растворяют в 40 мл спирта и затем в один прием добавляют 3,5 мл (0,035 моль) диметилсульфата. Раствор кипятят с обратным холодильником 2 часа. После этого к полученному раствору соли 1,2,3-триметилбензимидазолия метилсульфата при 50^oC добавляют 6 мл (0,05 моль) концентрированной соляной кислоты. Нагревают до 60 - 70^oC и вносят в два приема 5,1 г (0,02 моль) кристаллического йода. Смесь кипятят с обратным холодильником 30 мин. После этого нагрев прекращают, добавляют 40 мл воды и охлаждают до комнатной температуры при перемешивании. Выпадает темно-коричневого цвета мелкокристаллический продукт. Его отфильтровывают, промывают на фильтре 30 мл водного спирта (1:1) и трижды водой по 50 мл. Продукт перекристаллизовывают в 20 мл спирта и сушат в темном месте при комнатной температуре. Выход 6,45 г (59%). Продукт представляет собой мелкокристаллическое вещество темно-коричневого цвета с т.пл. 105 - 106^oC. Строение соединения подтверждено элементным анализом и ПМР-спектром. Найдено, %: C 26,2; H 2,4; N 6,4; I 56,0. C₁₀H₁₀N₂ClI₂. Вычислено, %: C 26,8; H 2,3; N 6,3; I 56,7. М.м. 447,45. Спектр ПМР, δ м.д., ДМСО-d₆: 2,9 (3H. с. CH₃); 4,0 (6H.с. 2CH₃); 7,6 (2H. м. H₄, H₇); 7,85 (2H. м. H₅, H₆). Продукт хорошо растворяется в хлороформе, этилацетате, ДМФА, ДМСО, умеренно растворим в спирте, нерастворим в бензоле, лигроине, вазелиновом масле.3.65 g (0.025 mol) of 1,2-dimethylbenzimidazole are dissolved in 40 ml of alcohol and then 3.5 ml (0.035 mol) of dimethyl sulfate is added in one go. The solution was refluxed for 2 hours. Thereafter, 6 ml (0.05 mol) of concentrated hydrochloric acid was added to the resulting solution of the 1,2,3-trimethylbenzimidazolium methyl sulfate salt at 50 ^° C. Heated to 60 - 70 ^o C and made in two doses of 5.1 g (0.02 mol) of crystalline iodine. The mixture was refluxed for 30 minutes. After that, the heating is stopped, 40 ml of water are added and cooled to room temperature with stirring. A dark brown crystalline product precipitates. It is filtered off, washed on the filter with 30 ml of aqueous alcohol (1: 1) and three times with 50 ml of water. The product is recrystallized in 20 ml of alcohol and dried in a dark place at room temperature. Yield 6.45 g (59%). The product is a fine crystalline substance of dark brown color with so pl. 105 - 106 ^o C. The structure of the compounds is confirmed by elemental analysis and PMR spectrum. Found,%: C 26.2; H 2.4; N, 6.4; I 56.0. C ₁₀ H ₁₀ N ₂ ClI ₂ . Calculated,%: C 26.8; H 2.3; N, 6.3; I 56.7. M.m. 447.45. PMR spectrum, δ ppm, DMSO-d ₆ : 2.9 (3H. S. CH ₃ ); 4.0 (6H.s. 2CH ₃ ); 7.6 (2H. M. H ₄ , H ₇ ); 7.85 (2H. M. H ₅ , H ₆ ). The product is highly soluble in chloroform, ethyl acetate, DMF, DMSO, sparingly soluble in alcohol, insoluble in benzene, naphtha, paraffin oil.

Пример 5. Example 5

Дийодхлорид 1-карбэтоксиметил-3-этилбензимидазолия. 1-carbethoxymethyl-3-ethylbenzimidazolium diiodide.

Получение хлорида 1-карбэтоксиметил-3-этилбензимидазолия. Раствор 7,3 г (0,05 моль) 1-этилбензимидазола, 8,6 г (0,07 моль) этилового эфира монохлоруксусной кислоты в 30 мл ацетона кипятят с обратным холодильником 3 часа. Выпавшую четвертичную соль отфильтровывают, промывают 2 раза по 10 мл ацетоном и сушат. Получают 9,4 г бесцветного мелкокристаллического продукта с т. пл. 225 - 226^oC. Выход 70%. Найдено, %: C 58,0; H 6,5; N 10,3; Cl 13,5, C₁₃H₁₇N₂O₂Cl. Вычислено, %: C 58,1; H 6,4; N 10,4; Cl 13,2.Preparation of 1-carbethoxymethyl-3-ethylbenzimidazolium chloride. A solution of 7.3 g (0.05 mol) of 1-ethylbenzimidazole, 8.6 g (0.07 mol) of monochloracetic acid ethyl ester in 30 ml of acetone is refluxed for 3 hours. The precipitated Quaternary salt is filtered off, washed with 2 times 10 ml of acetone and dried. Obtain 9.4 g of a colorless crystalline product with so pl. 225 - 226 ^o C. Yield 70%. Found,%: C 58.0; H 6.5; N, 10.3; Cl 13.5, C ₁₃ H ₁₇ N ₂ O ₂ Cl. Calculated,%: C 58.1; H 6.4; N, 10.4; Cl 13.2.

5,4 г (0,02 моль) хлорида 1-карбэтоксиметил-3-этилбензимидазолия растворяют в 25 мл этилового спирта при нагревании с обратным холодильником. При перемешивании небольшими порциями вносят 4,6 г (0,018 моль) кристаллического йода. Во время добавления йода внешнее нагревание реакционной колбы отсутствует. После прибавления йода смесь кипятят с обратным холодильником 30 мин. После этого добавляют 25 мл воды и охлаждают. Смесь расслаивается на 2 фазы: нижний слой - темно-коричневый маслообразный продукт и верхний - водно-спиртовой раствор. Декантацией отделяют верхний слой, а нижний трижды промывают водой по 30 мл. Маслообразный продукт растворяют при нагревании в 20 мл спирта и затем охлаждают до 10 - 15^oC. Выпадает темно-коричневый маслообразный продукт. Спиртовой раствор отделяют декантацией, а целевой продукт сушат в темном месте при комнатной температуре. Выход 7,1 г (71%). Строение соединения подтверждено элементным анализом и ПМР-спектром. Найдено, %: C 29,6; H 3,5; N 5,5; I 49,0. C₁₃H₁₇N₂O₂ClI₂. Вычислено, %: C 29,8; H 3,3; N 5,3; I 48,4. М.м. 522,54. Спектр ПМР, δ м.д., ДМСО-d₆: 1,3 (3H.т. CH₃); 1,6 (3H.т. CH₃); 4,25 (2H. кв. O-CH₂-); 4,6 (2H.кв. N-CH₂-); 5,6 (2H. с. N-CH₂-CO); 7,7 (2H. м. H₄, H₇); 8,1 (2H. м. H₅, H₆); 9,76 (1H. с. H₂). Продукт хорошо растворим в хлороформе, этилацетате, ДМФА, ДМСО, умеренно растворим в спирте, нерастворим в бензоле, лигроине, вазелиновом масле.5.4 g (0.02 mol) of 1-carbethoxymethyl-3-ethylbenzimidazolium chloride are dissolved in 25 ml of ethyl alcohol under reflux. While stirring in small portions, 4.6 g (0.018 mol) of crystalline iodine are added. During the addition of iodine, there is no external heating of the reaction flask. After adding iodine, the mixture is refluxed for 30 minutes. Then add 25 ml of water and cool. The mixture is stratified into 2 phases: the lower layer is a dark brown oily product and the upper layer is a water-alcohol solution. The upper layer is separated by decantation, and the lower layer is washed three times with 30 ml of water. The oily product is dissolved by heating in 20 ml of alcohol and then cooled to 10-15 ^° C. A dark brown oily product precipitates. The alcohol solution is separated by decantation, and the target product is dried in a dark place at room temperature. Yield 7.1 g (71%). The structure of the compound is confirmed by elemental analysis and PMR spectrum. Found,%: C 29.6; H 3.5; N 5.5; I 49.0. C ₁₃ H ₁₇ N ₂ O ₂ ClI ₂ . Calculated,%: C 29.8; H 3.3; N, 5.3; I 48.4. M.m. 522.54. PMR spectrum, δ ppm, DMSO-d ₆ : 1.3 (3H.t. CH ₃ ); 1.6 (3H.t. CH ₃ ); 4.25 (2H. Q. O-CH ₂ -); 4.6 (2H. Q. N-CH ₂ -); 5.6 (2H. S. N-CH ₂ -CO); 7.7 (2H. M. H ₄ , H ₇ ); 8.1 (2H. M. H ₅ , H ₆ ); 9.76 (1H. S. H ₂ ). The product is soluble in chloroform, ethyl acetate, DMF, DMSO, sparingly soluble in alcohol, insoluble in benzene, naphtha, paraffin oil.

Спектры ПМР сняты на приборе "UNITY 300" фирмы "VARIAN" USA. The PMR spectra were recorded on a UNITY 300 instrument from VARIAN USA.

Изучена антимикробная активность соединений, указанных в табл. 1. Ее определение проводили методом десятикратных серийных разведений в физиологическом растворе (pH 7,0 - 7,2) с последующим высевом на соответствующие плотные и жидкие питательные среды. В качестве тест-объектов использованы микроорганизмы, занимающие различное систематическое положение, согласно определителю Берги (Краткий определитель Берги. /под ред. Дж. Хоулта. - М., 1980): грамположительные кокки - Staphylococcus Aureus; грамотрицательные палочки - Escherichia coli; спорообразующие палочки - Clostridium difficile; грибы - Candida albicans и два штамма - Micobacterium tuberculosis: музейный H - 37, чувствительный к применяемым противотуберкулезным препаратам, и N 10710, выделенный из патологического материала больного человека, резистентный к стрептомицину, рифампицину, изониазиду, пиразинамиду. The antimicrobial activity of the compounds shown in table. 1. Its determination was carried out by the method of ten-fold serial dilutions in physiological saline (pH 7.0 - 7.2), followed by seeding on the corresponding dense and liquid nutrient media. As test objects, microorganisms having a different systematic position were used, according to Bergi's determinant (Bergi's Concise Determinant. / Ed. J. Holet. - M., 1980): gram-positive cocci - Staphylococcus Aureus; gram-negative bacilli - Escherichia coli; spore-forming bacilli - Clostridium difficile; fungi - Candida albicans and two strains - Micobacterium tuberculosis: museum H - 37, sensitive to the used anti-tuberculosis drugs, and N 10710 isolated from pathological material of a sick person, resistant to streptomycin, rifampicin, isoniazid, pyrazinamide.

Результаты испытаний приведены в табл. 2. The test results are given in table. 2.

Как видно из табл. 2, заявленные дийодхлориды 1,2,3-замещенных бензимидазолия обладают широким спектром антимикробной активности, в том числе противотуберкулезной. В сравнении с наиболее близкими химическими соединениями - трийодидами 1,2,3-алкилбензимидазолия - предлагаемые соединения обладают более выраженным антимикробным действием, а сведения о противотуберкулезной активности трийодидов 1,2,3-триалкилбензимидазолия в литературе отсутствуют (Ливицкий В. И. с соавт. Антимикробная активность 1,2,3-триалкилбензимидазолия /"Ветеринария". 1998. N 2. С. 37.). As can be seen from the table. 2, the claimed diiodochlorides of 1,2,3-substituted benzimidazolium have a wide spectrum of antimicrobial activity, including anti-tuberculosis. Compared with the closest chemical compounds - 1,2,3-alkylbenzimidazolium triiodides - the proposed compounds have a more pronounced antimicrobial effect, and there is no information on the antituberculous activity of 1,2,3-trialkylbenzimidazolium triiodides (Livitsky V.I. et al. Antimicrobial activity of 1,2,3-trialkylbenzimidazolium / "Veterinary". 1998. N 2. S. 37.).

К дийодхлоридам 1,2,3-замещенных бензимидазолия как соединениям активного йода отсутствует резистентность микроорганизмов, это особенно ценно при наличии у них активности к полирезистентным штаммам M. tuberculosis. The resistance of microorganisms to diiodochlorides of 1,2,3-substituted benzimidazolium as active iodine compounds is absent, which is especially valuable if they have activity against multiresistant strains of M. tuberculosis.

В составе водорастворимой композиции их можно вводить в организм перорально, внутримышечно, внутрибрюшинно, внутривенно. As part of a water-soluble composition, they can be administered orally, intramuscularly, intraperitoneally, intravenously.

Дийодхлориды 1,2,3-замещенных бензимидазолия нерастворимы в воде. Значительный размер органического катиона в них способствует стабилизации соединения в целом, но ухудшает их растворимость. Для повышения растворимости использованы поверхностно активные вещества (ПАВ), например твины, в присутствии которых происходит растворение за счет образования кластерных комплексов. Dihydrochlorides of 1,2,3-substituted benzimidazolium are insoluble in water. The significant size of the organic cation in them helps to stabilize the compound as a whole, but impairs their solubility. To increase solubility, surface-active substances (SAS), for example, twins, in the presence of which dissolution occurs due to the formation of cluster complexes, were used.

Для получения водорастворимой композиции дийодхлоридов 1,2,3-замещенных бензимидазолия смешивают добавочный агент (ПАВ) в количестве 60 - 99 мас.% с одним из дийодхлоридов 1,2,3-замещенных бензимидазолия в количестве 1 - 40 мас.% и растворяют в органическом растворителе (например, спирте) до полного растворения, после чего растворитель выпаривают. Полученную массу измельчают. Получают порошок от светло-желтого до красновато-желтого цвета. Для приготовления раствора порошок растворяют в кипяченой, дистиллированной воде или физиологическом растворе. ПАВ служит для стабилизации водного раствора, предотвращая выпадение в осадок дийодхлоридов 1,2,3-замещенных бензимидазолия, а также для пролонгирования их действия. To obtain a water-soluble composition of 1,2,3-substituted benzimidazolium diiodochlorides, an additive (surfactant) in an amount of 60 to 99 wt.% Is mixed with one of the 1,2,3-substituted benzimidazolium diiodochlorides in an amount of 1 to 40 wt.% And dissolved in organic solvent (e.g. alcohol) until completely dissolved, after which the solvent is evaporated. The resulting mass is crushed. A powder is obtained from light yellow to reddish yellow. To prepare the solution, the powder is dissolved in boiled, distilled water or physiological saline. The surfactant serves to stabilize the aqueous solution, preventing the precipitation of 1,2,3-substituted benzimidazolium diiodochlorides, as well as to prolong their action.

Обоснованием выбранных пределов является следующее. The rationale for the selected limits is as follows.

Если дийодхлоридов 1,2,3-замещенных бензимидазолия берут менее 1 мас.% для получения водорастворимой композиции, то снижается антимикробная активность последней. Если предлагаемых соединений (одного из них) берут более 40 мас.%, снижается стабильность раствора, выпадает темный осадок. If diiodochlorides of 1,2,3-substituted benzimidazolium are taken less than 1 wt.% To obtain a water-soluble composition, the antimicrobial activity of the latter is reduced. If the proposed compounds (one of them) take more than 40 wt.%, The stability of the solution decreases, a dark precipitate forms.

Возможность осуществления изобретения по объекту композиции подтверждается следующими сведениями. The possibility of carrying out the invention on the subject of the composition is confirmed by the following information.

Берут 1 мас.% дийодхлорид 1,3-диэтилбензимидазолия и 99 мас.% поливинилпирролидона (ПВП) (фармакопейная статья 42-1194-78), смешивают и растворяют до полного растворения в органическом растворителе, например спирте. Растворитель отгоняют. Полученный порошок светло-желтого цвета расфасовывают в герметичные емкости. Полученная водорастворимая композиция обладает антимикробной, в том числе противотуберкулезной, активностью. Take 1 wt.% Di-dichloride of 1,3-diethylbenzimidazolium and 99 wt.% Polyvinylpyrrolidone (PVP) (Pharmacopoeia article 42-1194-78), mix and dissolve until complete dissolution in an organic solvent, such as alcohol. The solvent is distilled off. The resulting light yellow powder is packaged in sealed containers. The resulting water-soluble composition has antimicrobial, including anti-tuberculosis, activity.

Берут 40 мас. % дийодхлорида 1-бензил-3-этилбензимидазолия и 60 мас.% ПВП, смешивают и растворяют до полного растворения в органическом растворителе, например спирте. Растворитель отгоняют, полученный порошок красновато-желтого цвета расфасовывают в герметичные емкости. Полученная водорастворимая композиция обладает антимикробной, в том числе противотуберкулезной, активностью. В виде растворов на кипяченой воде, дистиллированной воде или физиологическом растворе ее можно применять перорально, внутримышечно, внутрибрюшинно, внутривенно. Take 40 wt. % 1-benzyl-3-ethylbenzimidazolium diiodochloride and 60 wt.% PVP are mixed and dissolved until completely dissolved in an organic solvent, for example alcohol. The solvent is distilled off, the resulting reddish-yellow powder is packaged in sealed containers. The resulting water-soluble composition has antimicrobial, including anti-tuberculosis, activity. In the form of solutions in boiled water, distilled water or physiological saline, it can be used orally, intramuscularly, intraperitoneally, intravenously.

Доказательством соответствия заявляемого изобретения условию "промышленная применимость" может служить следующее. The proof of compliance of the claimed invention with the condition "industrial applicability" may be as follows.

При использовании заявленной группы изобретений выполнена следующая совокупность условий:
- средство, воплощающее заявленное изобретение при его осуществлении, предназначено для использования в качестве биологически активного вещества в медицине и ветеринарии, для борьбы с инфекционными заболеваниями человека и животных;
- для заявленной группы изобретений в том виде, как она охарактеризована в независимых пунктах изложенной формулы изобретения, подтверждена возможность их осуществления с помощью вышеописанных в заявке средств и методов.When using the claimed group of inventions, the following combination of conditions:
- a tool embodying the claimed invention in its implementation, is intended for use as a biologically active substance in medicine and veterinary medicine, to combat infectious diseases of humans and animals;
- for the claimed group of inventions as described in the independent claims of the claims, the possibility of their implementation using the means and methods described above in the application is confirmed.

Заявляемое изобретение при его осуществлении обеспечивает достижение предусматриваемого в заявке единого технического решения, заключающегося в создании новых членов класса тригалогенидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия, каждый из которых должен обладать антимикробной, в том числе противотуберкулезной, активностью. The invention in its implementation ensures the achievement of the unified technical solution provided in the application, which consists in creating new members of the class of trihalides of 1,2,3-substituted benzimidazolium, each of which must have antimicrobial, including anti-tuberculosis, activity.

Следовательно, заявленная группа изобретений соответствует условию "промышленная применимость". Therefore, the claimed group of inventions meets the condition of "industrial applicability".

Claims (2)

1. Дийодидхлориды 1,2,3-замещенного бензимидазолия общей формулы I

где R₁, R₃ каждый независимо друг от друга обозначает C_1-4алкил, (C_1-4алкил)фенил, CH₂COO(C_1-4алкил); R₂ -H, C_1-4алкил, (C_1-4алкил)фенил.1. Dihydrochlorides of 1,2,3-substituted benzimidazolium of the general formula I

where R ₁ , R ₃ each independently of one another is C _1-4 alkyl, (C _1-4 alkyl) phenyl, CH ₂ COO (C _1-4 alkyl); R ₂ -H, C _1-4 alkyl, (C _1-4 alkyl) phenyl. 2. Антимикробная водорастворимая композиция, содержащая 1,2,3-замещенный бензимидазолий и добавочный агент - вспомогательное вещество поверхностно-активного характера, отличающаяся тем, что в качестве 1,2,3-замещенный бензимидазолия используют соединение формулы I по п.1 при следующих соотношениях компонентов, мас.%:
Дийодидхлорид 1,2,3-замещенного бензимидазолия формулы I - 1 - 40
Добавочный агент - Остальное2. An antimicrobial water-soluble composition containing 1,2,3-substituted benzimidazolium and an additional agent is a surface-active adjuvant, characterized in that the compound of formula I according to claim 1 is used as a 1,2,3-substituted benzimidazolium under the following the ratio of components, wt.%:
1,2,3-substituted benzimidazolium diiodide chloride of formula I - 1 - 40
Additional Agent - Else

Images