FI107151B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-[4-(4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli)piperatsin-1-yyli]pyridin-3-yyli-karboksyyliestrereiden valmistamiseksi - Google Patents

Description

x 107151

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-[4-(4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli)piperatsin-l-yyli]pyri-din-3-yyli-karboksyyliestereiden valmistamiseksi 5 Keksintö koskee uusien terapeuttisesti käyttökel poisten kaavan (II) mukaisten 2-[4-(4,4-bis(4-fluorifenyy-li) butyyli)piperatsin-l-yyli]pyridin-3-yyli-karboksyyli-happoestereiden ja niiden farmakologisesti aktiivisten suolojen valmistusta,

io F

ö Y)

Y rY

15 COOR

II

jossa kaavassa R on alkyyli- tai sykloalkyyliryhmä, jossa on 1 - 8 hiiliatomia, tai ryhmä, jonka kaava on 20 CH3 Ä- Λ (CH2)m j) tai f S: - a '··; CH3 CH3 * · · ··* jossa G on hiili tai typpi; • · · m on 0 - 10; ja • · · • · · V * R17 R2 ja R3 ovat samanlaiset tai erilaiset ja tarkoittavat 30 vetyä, halogeenia, alkyyliä, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, *:*" alkoksia, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, alkoksikarbonyyliä, ·***: jossa on 1 - 5 hiiliatomia, hydroksia, karbamoyyliä, M· syaania, nitroa tai trifluorialkyyliä.

' Kaavan II mukaiset yhdisteet ovap käyttökelpoisia 35 psyykkisten sairauksien hoitamiseen.

107151 2

Uudet kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat terapeuttisesti käytettäviä yhdisteitä, jotka erityisesti vaikuttavat terapeuttisesti keskushermoston (CNS) välityksellä. Yhdisteet vaikuttavat 5-hydroksitryptamiini (5-HT) -resep-5 toreihin nisäkkäissä, mukaan lukien ihminen.

Alalla tunnetaan useita erilaisia keskushermostossa farmakologisesti aktiivisia pyridyyli- ja pyrimidyylijohdannaisia. Muutamia näistä voidaan mainita edustavina esimerkkeinä. Butyrofenoniyhdisteryhmään kuuluva neurolepti- 10 nen lääkeaine atsaperoni on sioille käytettävä rauhoittava aine. Buspironi on anksiolyytti, jonka anksiolyyttisen vaikutuksen arvellaan tapahtuvan 5-hydroksitryptamiini-reseptorien välityksellä.

"o ° 20 Buspironi Atsaperoni

US-patenttijulkaisussa nro 4 937 245 on kuvattu yhdisteitä, joilla on yleinen kaava I

* » :Λ· n, 25 ·*:Γ * JL ^ N » il R3 30

·:··: I

jossa A on pyridyyli- tai pyrimidyyli ryhmä, esimerkiksi

H3C

107151 3 jossa on edullista, että R6 on vety ja R7 on pyridyyli-renkaan 3-asemassa oleva syaani-, jokin amidi-, metoksi-tai vetysubstituentti, ja jotka ovat käyttökelpoisia psyykkisten sairauksien, kuten psykoosien, masennuksen ja 5 ahdistuksen, hoitamisessa.

Nyt kuvatuilla uusilla kaavan (II) mukaisilla 2-[4-(4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli)piperatsin-l-yyli]pyri-din-3-yyli-karboksyyliestereillä on yllättäen havaittu olevan farmakologisia ominaisuuksia, jotka ovat ylivoimai-10 set tällä alalla tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna.

Kaavan (II) mukaisen yhdisteryhmän määrittelyssä termiin alkyyli on tarkoitus sisältyä suora- tai haaraket-juiset hiilivetyryhmät; termiin alkoksi on tarkoitus sisältyä suora- tai haaraketjuiset alkoksiryhmät; termiin 15 halogeeni sisältyvät fluori, kloori tai bromi.

Kaavan (II) mukaisilla yhdisteillä on emäksisiä ominaisuuksia ja tämän johdosta ne voidaan muuntaa terapeuttisesti aktiivisiksi happoadditiosuoloikseen käsittelemällä niitä asiaankuuluvilla hapoilla; esimerkiksi epä-20 orgaanisilla hapoilla, kuten hydrokloori-, hydrobromi-, rikki-, typpi- ja fosforihapoilla, tai orgaanisilla hapoilla, kuten etikka-, propaani-, glykoli-, maito-, malo-.*. ni-, meripihka-, fumaari-, viini-, sitruuna- ja pamoiini- .V. hapoilla.

♦ « · ... 25 Kääntäen voidaan mainita, että suolamuoto voidaan • « ' • · **! muuntaa vapaaksi emäsmuodoksi käsittelemällä yhdistettä • · · *** alkalilla.

• · · ··♦* Kaavan (II) mukaisilla yhdisteillä ja niiden farma- • ·· *.* * seuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on arvokkaita farma- 30 kologisia ominaisuuksia, joka tekee ne käyttökelpoisiksi ·*:**: psyykkisten sairauksien, kuten psykoosien, masennuksen, ·**’: ahdistuneisuuden, seniilin dementian, Alzheimerin taudin, • · · anoreksian, sekä narkoottisten aineiden väärinkäyttöön liittyvien sairaustilojen hoitoon. Yhdisteillä voidaan 35 myös hoitaa eläinten stressiä ja ahdistusta.

4 (.(44 4 « 107151 4

Kliinisistä tutkimuksista on saatu tukea sille käsitykselle, että 5-hydroksitryptamiini (5-HT) on tärkeä psyykkisten sairauksien, kuten psykoosien, masennuksen, ahdistuksen sekä narkoottisten aineiden väärinkäyttöön 5 liittyvien sairaustilojen, patogeneesissa. Huomattavan suuri osa nykyisestä tutkimusaktiviteetista tähtää uusiin psykotrooppisiin lääkeaineisiin johtaviin keksintöihin, joista kuvaavia esimerkkejä ovat 5-HT1Ä-antagonistit, esimerkiksi buspironi ja ipsapironi, 5-HT2-antagonistit, esi-10 merkiksi amperotsidi ja ritanseriini, sekä 5-HT:n soluun-oton inhibiittorit, esimerkiksi fluoksetiini ja parokse-tiini.

Koska 5-HT1Ä- ja 5-HT2-reseptorien on havaittu olevan toiminnallisessa vuorovaikutuksessa keskenään, voisivat 15 yhdisteet, joilla on yhteistä 5-HT1Ä-antagonistista ja 5-HT2-antagonistista aktiivisuutta, olla hyvin hyödyllisiä lääkeaineita sellaisten potilaiden hoitoon, joilla on psyykkisiä sairauksia.

Kaavan (II) mukaisilla yhdisteillä on suuri af-20 finiteetti 5-HT1A- ja 5-HT2-reseptoreita kohtaan ja niiden on myös havaittu olevan voimakkaita yhdisteiden soluunta-kaisinoton inhibiittoreita.

,·. Vaikkakin yleisen kaavan (I) ja kaavan (II) mukai- ;:v silla yhdisteillä on suuri affiniteetti 5-HT1Ä- ja 5-HT2- I.; 25 reseptorialatyyppejä kohtaan, on nyt hyvin yllättäen tehty *··* se havainto, että kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat yli- • · · *·:·* voimaisia turvallisuusnäkökohdista tarkastellen, mikä te- • · · kee ne käyttökelpoisiksi keskushermostoa, erityisesti ai- • · · *.· · vojen serotonergistä järjestelmää, koskevassa hoidossa.

30 Tehokkaita määriä mitä tahansa edellä olevista far- *:♦·» makologisesti aktiivisista kaavan (II) mukaisista yhdis-t teistä voidaan antaa ihmiselle tai eläimelle terapeutti- • · » siin tarkoituksiin tavanomaisia annosteluteitä käyttäen ja tavallisissa lääkemuodoissa, kuten liuoksina, emulsioina, 35 tabletteina, kapseleina ja siteinä, farmaseuttisesti hy- t 107151 5 väksyttävissä kantaja-aineissa ja parenteraalisesti steriilien liuosten muodossa. Parenteraaliseen annosteluun tarkoitetut formulaatiot voivat olla vesipitoisten tai ei-vesipitoisten isotonisten steriilien injektioliuosten tai 5 -suspensioiden muodossa.

Vaikkakin hyvin pienet määrät tämän keksinnön mukaisia aktiivisia materiaaleja ovat tehokkaita lievään vaikutukseen tähtäävässä hoidossa tai tapauksissa, joissa suhteellisen pienen ruumiinpainon omaaville potilaille 10 annetaan lääkehoitoa, ovat kerta-annokset tavallisesti 0,5 mg:aa suurempia ja nämä ovat riippuvaiset hoitoa vaativasta sairaustilasta sekä potilaan iästä ja painosta ja vasteesta lääkitykselle.

Kerta-annos voi olla 0,1 - 100 mg ja se on edulli-15 sesti 1 - 10 mg. Päivittäisannosten on oltava edullisesti alueella 1 - 50 mg. Potilaskohtaiset tarkat annokset sekä päivittäisannokset määritetään luonnollisesti tavallisten lääketieteellisten periaatteiden mukaisesti hoitavan lääkärin tai eläinlääkärin johdolla.

20 Kaavan (II) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että a) yhdiste, jonka kaava on

F

• < .

25 f ] : : »«» y * ·*· I V/

·:* I

·»»» I

·)» yASy X

··

30 III

- jossa Y on sopiva poistuva ryhmä, esim. halogeeni, saate- .···. taan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on » v · / \ /N=\ 35 \_/ J—r

COOR

i < : t < « *

IV

107151 6 josssa R tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin reaktio voidaan suorittaa tavallisia N-alkylointimenetelmiä käyttäen, tai b) yhdiste, jonka kaava on

5 F

V r^ 10 If

V

saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on

COOR

VI

20 jossa R ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin reaktio voidaan suorittaa tavallisia N-alkylointimenetelmiä käyttäen, tai c) yhdiste, jonka kaava on S ” Φ r-Jp .;:· cooh 30 ,x • · ... saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on

R—O-H

Vili <(114 35 107151 7 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, sopivan happokata-lysaattorin läsnä ollessa sopivassa liuottimessa.

Menetelmävaihtoehdossa a) sopiva poistuva ryhmä Y on esimerkiksi halogeeni, alkyyli- tai aryylisulfonaatti.

5 Menetelmävaihtoehdossa b) poistuva ryhmä Y on esi merkiksi halogeeni.

Kaavan (VI) mukaisia yhdisteitä valmistetaan uudessa yhden reaktioastian käyttöön perustuvassa menetelmässä, jossa kaavan (VII) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan 10 kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R on edellä olevan kuvauksen mukainen, Lewisin happojen katalysoimissa reaktioissa dioksaanissa.

N=-\

15 R-0“H

COOH

VII Vili 20 Menetelmävaihtoehdossa c) kaavan (IX) mukainen yh diste saatetaan reagoimaan kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R on edellä olevan kuvauksen mukainen, sopivan hapon katalysoimana sopivassa liuottimessa.

:.· Esimerkit « « : 25 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Yhdistei- :***: den merkitsemiseksi on käytetty numerokoodia, a:b, jossa a • · · j tarkoittaa sen esimerkin numeroa, jossa yhdisteen valmis- • · « tus on kuvattu ja b tarkoittaa sen yhdisteen järjestys-numeroa, joka on valmistettu tämän esimerkin mukaisesti.

• · * 30 Siten esimerkki 1:2 tarkoittaa toista esimerkin 1 mukaan valmistettua yhdistettä.

• · • · · « « « 107151 8

Yhdisteiden rakenteet on varmistettu IR:llä, NMR:llä, MS:llä ja alkuaineanalyysillä. Silloin kun sulamispisteet on esitetty, niin ne ovat korjaamattomia. Esimerkki 1 5 4-(4,4-bis(p-fluorifenyyli)butyyli)-l-(2-(etyyli- pyridiini-3-karboksylaatti)yyli)piperatsiinihydrokloridi

Seosta, joka sisälsi 3,3 g (0,01 moolia) 1-kloori- 4,4-bis(p-fluorifenyyli)butaania, 4,42 g (0,02 moolia) 1-(2-(etyylipyridiini-3-karboksylaatti)yyli)piperatsiinia 10 ja 0,05 g KI:tä, palautus jäähdytettiin 36 tunnin ajajn 30 ml:ssa tolueenia. Kun seos oli jäähdytetty ja siihein oli lisätty 45 ml eetteriä, saostunut kiinteä aine erotettiin suodattamalla. Kun suodos oli pesty useita kertojia vedellä, orgaaninen kerros kuivattiin Na2S04:llä. Liuotti-15 mien haihdutuksesta saatiin raakatuotteeksi emäsmuoto. Tämä liuotettiin eetteriin ja seokseen lisättiin hydro-kloridin saostamiseksi etanoliin valmistettua HCl:ääj. Uudelleenkoteytyksestä EtOAc:n ja EtOH:n seoksesta saatiin 2,1 g (42 %) otsikon mukaista yhdistettä (1:1), jonka sp. 20 oli 156 - 157 °C.

Esimerkki 2 3-pyridiinikarboksyylihappo-(2-(4-(4,4-bis(4-fluoi-rifenyyli)butyyli)-1-piperatsinyyli-)etyyliesterihydro-kloridi

4 I

:.v 25 Seosta, joka sisälsi 10 g (0,03 moolia) l-(4,4-bis>- »»· (p-fluorifenyyli)butyyli)piperatsiinia ja 5,7 g (0,033 moolia) 2-kloori(etyylipyridiini-3-karboksylaattia), pa- ·♦· lautusjäähdytettiin 16 tunnin ajan 10 ml:ssa tolueenia.

• · · ·

Kun reaktioseos oli jäähdytetty huoneenlämpöön, se uutet-30 tiin useita kertoja ja orgaaninen kerros kuivattiin nat-riumsulfaatin päällä. Liuottimen haihdutuksesta saatiin • · ... raakatuotteeksi emäsmuotoa. Emäs liuotettiin 11,5 ml:aan * 1 asetonia ja siihen lisättiin 7 ml 5-normaalista HC1:ää.

• Seosta sekoitettiin 5 minuuttia ja siihen lisättiin : 35 28,5 ml vettä. Seos sai olla paikoillaan yön yli huoneen-

4 · I

107151 9 lämmössä ja siitä kiteytyi otsikon mukaista yhdistettä.

Saanto oli 14,9 g (99 %) otsikon mukaista yhdistettä (2:1), jonka sp. oli 156 - 157 °C.

Seuraavat yhdisteet valmistettiin olennaisesti sa-5 maila tavoin.

2:2 1-[4,4-bis(p-fluorifenyyli)butyyli]-4-(3-iso-

propoksikarbonyyli-2-pyridyyli )piperatsiinihydro-kloridi, sp. 155 - 156 °C

2:3 1- [4,4-bis (p-f luorifenyyli )butyyli]-4-[3-(3-fluori- 10 fenoksi )karbonyyli-2-pyridyyli]piperatsiinihydro-

kloridi, sp. 139 - 141 °C

2:4 l-[4,4-bis(p-fluorifenyyli )butyyli] -4-(3-metoksi-

karbonyyli-2-pyridyyli)piperatsiinihydrokloridi, sp. 167 - 168 °C

15 2:5 l-[4,4-bis(p-fluorifenyyli)butyyli]-4-(3-bentsyyli-

oksikarbonyyli-2-pyridyyli)piperatsiinihydroklori-di, sp. 161 - 162 °C

2:6 1-[4,4-bis(p-fluorifenyyli)butyyli]-4-(3-syklo-

heksyylioksikarbonyyli-2-pyridyyli Jpiperatsiinihyd-20 rokloridi, sp. 155 - 156 °C

2: 7 1- [4,4-bis (p-f luorif enyyli )butyyli] -4-(3-isoamyyli-

oksikarbonyyli-2-pyridyyli)piperatsiinihydroklori-di, sp. 150 - 151 °C

:.· · 2:8 l-[4,4-bis-p-fluorifenyyli)butyyli]-4-(3-mentoksi- : 25 karbonyyli-2-pyridyyli )piperatsiinihydrokloridi,

:***: sp. 115 - 116 °C

• · · : 2:9 1-[4,4-bis(p-fluorifenyyli )butyyli]-4-(3-( 1R, 2S, - ··» .:. 5R) -ment oks ikarbonyy 1 i - 2 - pyr idyy 1 i) piperat siinihyd-

rokloridi, sp. 102 - 103 °C

30 2:10 1-[4,4-bis(p-fluorifenyyli)butyyli]-4-[3-(2-

pyridinyylimetoksikarbonyyli)-2-pyridyyli]piperat-siinihydrokloridi, sp. 132 - 133 °C

2:11 1-[4,4-bis(p-fluorifenyyli)butyyli]-4-(3-l-tert- : '; amyylioksikarbonyyli-2-pyridyyli )piperatsiinihydro-

35 kloridi, sp. 139 - 140 °C

* « « « • « · • « « I 1 · 107151 10 2:12 1-[4,4-bis(p-fluorifenyyli)butyyli]-4-(3-syklo-

oktyylioksikarbonyyli-2 -pyridyyli) piperatsiinihyd-rokloridi, sp. 183 - 184 °C

2:13 1-[4,4-bis(p-fluorifenyyli)butyyli]-4-[3-(4-fenyy- 5 li-2-butyylioksikarbonyyli)-2-pyridyyli]piperatsii-

nihydrokloridi, sp. 96 - 98 °C

2:14 1- [4,4-bis(p-fluorifenyyli)butyyli]-4-[3-(4-kloori- 2-metyylifenoksikarbonyyli)-2-pyridyyli]piperatsii-nihydrokloridi, sp. 155 - 156 °C 10 2:15 1-[4,4-bis(p-fluorifenyyli)butyyli]-4-[3-(4-karbo-

etoksifenoksikarbonyyli)-2-pyridyyli]piperatsiini-hydrokloridi, sp. 182 - 183 °C

2:16 1-[4,4-bis(p-fluorifenyyli)butyyli]-4-(3-(2,5-di-

klooribentsyylioksikarbonyyli)-2-pyridyyli]piperat-15 siinihydrokloridi, sp. 131 °C

2:17 l- [4,4-bis(p-fluorifenyyli)butyyli]-4-[3-(4-syaani- fenoksikarbonyyli)-2-pyridyyli]piperatsiinihydrokloridi, sp.

2:18 1-[4,4-bis(p-fluorifenyyli)butyyli]-4-[3-(3-nitro- 20 fenoksikarbonyyli) -2-pyridyyli]piperatsiinihydro- kloridi, sp.

2:19 l-[4,4-bis(p-fluorifenyyli)butyyli]-4-[3-(2-nitro- fenoksikarbonyyli)-2-pyridyyli]piperatsiinihydro-; kloridi, sp.

25 2:20 1- [ 4,4-bis (p-fluorifenyyli)butyyli]-4 -[3 - (2 - i***: fenyylietoksikarbonyyli) -2-pyridyyli]piperatsiini- j hydrokloridi, sp.

• · · .:. 2:21 1-[4,4-bis (p-fluorifenyyli) butyyli] -4-[3-(4-bromi- ,*;*t 3,5-dimetyylifenoksikarbonyyli) -2-pyridyyli] pipe- • · ·

30 ratsiinihydrokloridi, sp. 107 - 108 °C

, 2:22 1- [4,4-bis(p-fluorifenyyli)butyyli] -4- [3-(3 - I * fluoribentsyylioksikarbonyyli)-2-pyridyyli]piperat-

siinihydrokloridi, sp. 160 - 161 °C

I < II

« · 107151 11 2:23 l-[4,4-bis(p-fluorifenyyli)butyyli]-4-[3-(4- karbamyylif enoksikarbonyyli) -2-pyridyyli ] piperat-siinihydrokloridi, sp.

Esimerkki 2b 5 2-kloori-(3-pyridiinikarboksyylihappo)etyyliesteri

Seosta, joka sisälsi 10 g (0,0635 moolia) 2-kloori-nikotiinihappoa, 4,86 ml (0,067 moolia) tionyylikloridia ja 30 ml dioksaania, kuumennettiin 70 °C:ssa 3 tuntia. Seokseen lisättiin 20 ml etanolia ja sitä kuumennettiin 10 2 tuntia. Kun seos oli jäähdytetty huoneenlämpötilaan, siihen lisättiin 10 ml trietyyliamiinia, 10 ml vettä ja 5 ml etanolia. Liuottimet haihdutettiin ja jäännös uutettiin eetterillä ja vedellä. Eetteri haihdutettiin ja raakatuote eristettiin. Saanto oli 10,3 g (95 %). Raaka-15 tuotteen tislauksesta 1,1 kPa:n (8 mm) paineessa 122 -123 °C:n kp:ssa saatiin 9,4 g (90 %) otsikon mukaista yhdistettä (2b:l), jonka kp. 1,1 kPa:n (8 mm Hg) paineessa oli 122 - 123 °C .

Esimerkki 4 20 Tämä esimerkki kuvaa kaavan (II) mukaisten yhdis teiden ja niiden terapeuttisesti aktiivisten happoadditio-suolojen tehokkuutta psyykkisten sairauksien hoitamiseksi. Tutkimus 1. Affiniteetti 5HT2-reseptoreja kohtaan : Sitoutumismääritys suoritettiin olennaisesti jul- 25 kaisussa Leysen, et ai., [Mol. Pharmacol. 21 (1982) 301 - 1 i 314] kuvatulla tavalla käyttäen ligandina 3H-ketanserii- • · · . .·. nia.

♦ · · • · « .·, Tutkimus 2. Affiniteetti 5HT^-reseptoreja kohtaan »

Sitoutumismääritys suoritettiin olennaisesti jul-’ 30 kaisussa Peroutka, S. J. [Brain Res. 344 (1985) 167 - 171] kuvatulla tavalla.

• · 107151 12

Taulukko 1

Affiniteetti 5HTz-reseptoreja kohtaan Yhdiste Ki (nM) 2:15,7 5 2:4 4,0 2:7 2,7 2:10 30 2:17* inaktiivinen *US~patenttijulkaisusta nro 4 937 245 10

Taulukko 2

Affiniteetti 5HT12-reseptoreja kohtaan

Yhdiste Ki (nM) 15 2:1 1,2 2:4 0,7 2:7 14 2:17* 527 20 *US-patenttijulkaisusta nro 4 937 245 • i • · • · ·

* I I

*·ϊ·* Esimerkki 5 » ...Γ Seuraavat formulaatiot ovat edustavia esimerkkejä ·»· V * kaikista tämän keksinnön mukaisista farmakologisesti ak~ 25 tiivisista yhdisteistä. Esimerkki sopivasta kapseliformu- ·;*·· laatiosta on: • · · • » « < ( < 4 107151 13

Kapselia kohti

Aktiivinen ainesosa, suolana 5 mg Laktoosi 250 mg Tärkkelys 120 mg 5 Magnesiumstearaatti 5 mg

Yhteensä 385 mg

Siinä tapauksessa, että aktiivista ainesosaa käytetään suurempia määriä, voidaan käytettyä laktoosin mää-10 rää pienentää.

Esimerkki sopivasta tablettiformulaatiosta:

Tablettia kohti

Aktiivinen ainesosa, suolana 5 mg 15 Perunatärkkelys 90 mg

Kolloidinen silika 10 mg

Talkki 20 mg

Magnesiumstearaatti 2 mg : 5-%:inen gelatiiniliuos 25 mg • · • « « 20 Yhteensä 152 mg • · • « • · · • · · *.ϊ.* Injektoimalla tehtävään parenteraaliseen annoste- luun tarkoitetut liuokset voidaan valmistaa aktiivisen • · · ·,* · aineen vesiliukoisen farmaseuttisesti hyväksyttävän 25 happoadditiosuolan vesipitoiseen liuokseen edullisesti ·;··· 0,1 - noin 5-painoprosenttiseen konsentraatioon. Nämä liuokset voivat myös sisältää stabilointiaineita ja/tai I r puskurointiaineita.

I | « « 4 4« 4 « 4 t 4 I 4 4 « ·

Claims (9)

107151 14

1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan (II) mukaisten 2-[4-(4,4-bis(4-fluorifenyy-5 li)butyyli)piperatsin-l-yyli]pyridin-3-yyli-karboksyyli-happoestereiden ja niiden farmakologisesti aktiivisten suolojen valmistamiseksi, F

0 D N^J COOR

15 II jossa kaavassa R on alkyyli- tai sykloalkyyliryhmä, jossa on 1 - 8 hiiliatomia, tai ryhmä, jonka kaava on

20. CH3 I* R, I (CH2)m—tai

25 Jx i!:1 ch3 ch3 • ♦ * ♦ «·· , .·. jossa G on hiili tai typpi; « · · I m on 0 - 10; ja Mi ' J « "II Rlf R2 ja R3 ovat samanlaiset tai erilaiset ja tarkoittavat • · « ' 30 vetyä, halogeenia, alkyyliä, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, alkoksia, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, alkoksikarbonyyliä, * * jossa on 1 - 5 hiiliatomia, hydroksia, karbamoyyliä, * * · syaania, nitroa tai trifluorialkyyliä, tunnettu siitä, että 35 a) yhdiste, jonka kaava on I « » M « 107151 15 F III jossa Y on sopiva poistuva ryhmä, esim. halogeeni, saate-10 taan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on y-^ Ν=Λ.

15 COOR IV joessa R tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin reaktio voidaan suorittaa tavallisia N-alkylointimenetelmiä käyt-20 täen, tai b) yhdiste, jonka kaava on . F 25. r^N-H ♦ · · ill ··: ·:· Il • · * * v 30 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on • · · • · • · · *· · N=r\ -O 35 / COOR VI 107151 16 jossa R ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin reaktio voidaan suorittaa tavallisia N-alkylointimenetelmiä käyttäen, tai c) yhdiste, jonka kaava on 6 rJp COOH 10 IX saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R—O-H 15 VII! jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, sopivan happokata-lysaattorin läsnä ollessa sopivassa liuottimessa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R on alkyyli, jossa on 1 - 8 hii-. 1iatomia, tai ryhmä, jonka kaava on !vi CH3 t" "ΑΧ “ =1= A ch3 ch3 30 jossa m, Rlf R2, R3 ja G tarkoittavat samaa kuin edellä.

.···. 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, ’·’ tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (II) mu- • · · kainen yhdiste, jossa R on alkyyli, jossa on 1 - 8 hii-1 iatomia, tai ryhmä, jonka kaava on

35 R 107151 17 jossa m, R1; R27 R3 ja G tarkoittavat samaa kuin edellä.

4. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R on metyyli, etyyli, isopro- 5 pyyli, amyyli tai ryhmä, jonka kaava on Ri |1 R? (CH2)m—

10 G— jossa m, Rx, R2, R3 ja G tarkoittavat samaa kuin edellä.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (II) mu- 15 kainen yhdiste, jossa R on metyyli.

6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R on etyyli.

7. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R on isopropyyli.

8. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, '· tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (II) mu- kainen yhdiste, jossa R on 4-fenyyli-2-butyyli.

9. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on 2-pyridinyylimetyyli. ·· * «»«« ··· • · « » · « • · • · · • · I·· • · · « « « 107151 18