RU2123999C1 - 9-[(замещенный глицил)амидо]-6-деметил-6-дезокситетрацик-лин, способы его получения, промежуточный продукт, способ его получения, антибактериальная композиция и способ антибактериального воздействия - Google Patents

9-[(замещенный глицил)амидо]-6-деметил-6-дезокситетрацик-лин, способы его получения, промежуточный продукт, способ его получения, антибактериальная композиция и способ антибактериального воздействия Download PDF

Info

Publication number
RU2123999C1
RU2123999C1 RU93041456A RU93041456A RU2123999C1 RU 2123999 C1 RU2123999 C1 RU 2123999C1 RU 93041456 A RU93041456 A RU 93041456A RU 93041456 A RU93041456 A RU 93041456A RU 2123999 C1 RU2123999 C1 RU 2123999C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alpha
dimethylamino
amino
dioxo
tetrahydroxy
Prior art date
Application number
RU93041456A
Other languages
English (en)
Other versions
RU93041456A (ru
Inventor
Сум Файк-Енг
Дж.Ли Винг
Т.Теста Реймонд
Original Assignee
Американ Цианамид Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Американ Цианамид Компани filed Critical Американ Цианамид Компани
Publication of RU93041456A publication Critical patent/RU93041456A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2123999C1 publication Critical patent/RU2123999C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/18—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having nitrogen atoms of hydroxylamino groups further bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/20—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having oxygen atoms of hydroxylamino groups etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Tires In General (AREA)

Abstract

Изобретение раскрывает новые 6-дезокситетрациклины, представленные формулами I и II (обозначения см. в формуле изобретения), которые обладают повышенной антибактериальной активностью по отношению к штаммам, устойчивым к тетрациклину, а также обладают высоким уровнем активности против штаммов, которые обычно восприимчивы к тетрациклину. 6 с. и 6 з.п. ф-лы, 5 табл.
Figure 00000001

Description

Изобретение относится к новым /4S-(4альфа, 12 альфа)/-4-(диметиламино)-9-//(замещенный амино)-замещенный /амино/- 1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11- диоксо-2-нафтаценкарбоксамидам, называемым ниже 9-/(замещенный глицил)-амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклинами, которые проявляют антибиотическую активность по отношению к широкому спектру организмов, включая организмы, которые устойчивы к тетрациклинам, и полезны в качестве антибиотиков.
Изобретение также относится к новым интермедиатам 9-/(галоидацил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклина, пригодным для получения новых соединений данного изобретения и к новым способам получения новых соединений и интермедиатных соединений.
Это изобретение раскрывает новые 9-/(замещенный глицил)-амидо /-6-деметил-6-дезокситетрациклины, представленные формулами I и II, которые обладают антибактериальной активностью, а также способы лечения инфекционных заболеваний у теплокровных животных с использованием этих новых соединений, фармацевтические препараты, содержащие эти соединения, новые интермедиатные соединения и способы получения этих соединений. В частности, это изобретение касается соединений формулы I и II, которые обладают повышенной in vitro и in vivo антибактериальной активностью по отношению к штаммам, устойчивым к тетрациклину, а также обладают высоким уровнем активности против штаммов, которые обычно восприимчивы к тетрациклину.
Figure 00000003

Figure 00000004

где R выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1-C8) алкил группы, выбранной из метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, гексил, гептил и октил, α- -меркапто (C1-C4)алкил группы, выбранной из меркаптометил, α- - меркаптоэтил, α- - меркапто-I-метилэтил, α- - меркаптопропил и α- - меркаптобутил, α- - гидрокси (C1 - C4)алкил группы выбранной из гидроксиметил, α- -гидроксиэтил, α- -гидрокси-I-метилэтил, α- - гидроксипропил и α- - гидроксибутил, карбоксил(C1 - C8)алкил группы, (C6-C10)-арил группы, выбранной из фенил, α- - нафтил и β- - нафтил, замещенной (C6 -C10)арил группы, (замещение выбрано из гидрокси, галоид (С1 - С4) алкокси, галоид (C1 - C4) алкокси, тригалоид (C1-C3 алкил, нитро, амино, циано (C1 - C4) алкоксикарбонил, (C1-C3)алкиламино и карбокси), (C7 - C9)аралкил группы, выбранной из бензил, I-фенилэтил, 2-фенилэтил и фенилпропил, замещенной (C7-C9)аралкил группы/замещение выбрано из галоид, (C1 - C4)алкил, нитро, гидрокси, амино, моно- или ди-замещенной (C1-C4)алкиламино, (С1-С4)алкокси, (C1-C4) алкилсульфонил, циано и карбокси/;
R1 выбирают из водорода и (C1-C6)алкила, выбранного из метил, этилпропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил и гексил когда R ≠ R1, стереохимия асимметрического углерода (т.е. углерод, несущий W заместитель) может быть представлена либо рацематом (DL), либо индивидуальными энантиомерами (L или D);
W выбирают из амино, гидроксиламино, (C1-C12) неразветвленный или разветвленный алкил монозамещенной амино группы (замещение выбирают из метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метил-пропил-, 2-метилпропил,1,1-диметилэтил, н-пентил, 2-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-метилпентил, 1,1-диметилбутил,2,2-диметилбутил, 3-метилпентил, 1,2-диметилбутил,1,3-диметилбутил,1-метил-1-этилпропил, гептил, октил, децил, нонил, ундецил и додецил) и диастереомеров и энантиомеров указанной разветвленный алкил монозамещенной аминогруппы, (C3-C8)циклоалкил монозамещенной амино группы (замещение выбирают из циклопропил, транс-1,2-диметилциклопропил, цис-1,2-диметилциклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло/2.2.1/гепт-2-ил, и бицикло /2.2.2./окт-2-ил) и дистереомеров и энантиомеров указанной (С3-С8)-циклоалкил монозамещенной амино группы /(C4-C10) циклоалкил/алкил монозамещенной амино группы (замещение выбирают из (циклопропил)-метил, (циклопропил)этил, (циклобутил)метил, (транс-2-метилциклопропил)метил, и (цис-2-метилциклобутил)метил, замещенной (C3-C10)-алкенил монозамещенной амино группы (замещение выбирают из аллил, 3-бутенил, 2-бутенил(цис или транс), 2-пентенил, 4-октенил,2,3-диметил-2-бутенил,3-метил-2-бутенил,2-циклопентенил и 2-циклогексенил), замещенной (C6-C10)арил монозамещенной амино группы (замещение выбирают из фенил и нафтил), замещенной (C7-C10)-аралкиламино группы (замещение выбирают из бензил, 2-фенилэтил, 1-фенилэтил, 2-(нафтил)метил, 1-(нафтил)метил и фенилпропил), замещенной (C6-C10)арил монозамещенной аминогруппы /замещение выбирают из (C1-C5)ацил, (C1-C5)ациламино, (C1-C4) алкил, моно или дизамещенной (C1-C8) алкиламино, (C1-C4) алкокси, (C1-C4) алкоксикарбонил, (С1-С4) алкилсульфонил)амино карбокси, циано, галоид, гидрокси, нитро и тригалоид (C1-C-C3)алкил/, замещенной разветвленной или неразветвленной симметричной дизамещенной (C2-C14) алкиламино группы/замещение выбирают из диметил, диэтил, диизопропил, ди-н-пропил, ди-н-бутил и диизобутил/, симметричной дизамещенной (C3-C14) алкиламино группы/замещение выбирают из дициклопропил, дициклобутил, дициклопентил, дициклогексил и дициклогептил/, неразветвленной или разветвленной асимметричной дизамещенной (C3-C14) алкиламино группы, в которой общее число углеродов в замещении не более чем 14, асимметричной дизамещенной (C4-C14) циклоалкиламино группы, в которой общее число углеродов в замещении не более чем 14, (C2-C8) азациклоалкил и замещенной (C2-C8) азациклоалкил группы/замещение выбирают из азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, 4-метилпиперидинил, 2-метилпирролидинил, цис-3,4-диметилпирролидинил, транс-3,4-диметилпирролидинил, 2-азабицикло/2.1.1./гекс-2-ил, 5-азабицикло/2.1.1. / гекс-5-ил, 2-азабицикло/2.2.1/гепт-2-ил, 7-азабицикло/2.2.1/гепт-7-ил, и 2-азабицикло/2.2.2/окт-1-ил/ и диастереомеров и энанатиомеров указанных (C2-C8) азациклоалкил и замещенной (C2-C8)азациклоалкил группы, 1-азаоксациклоалкил группы, выбранной из морфолинил, и 1-аза-5-оксоциклогептана, замещенной 1-азаоксациклоалкил группы /замещение выбирают из 2-(C1-C3)алкилморфолинил, 3-(C1-C3)алкилизооксазолидинил, тетрагидрооксазинил и 3,4-дигидрооксазинил, /1,н/-диазациклоалкил и замещенной /1,н/-диазациклоалкил группы, выбранной из пиперазинил, 2-(C1-C3)-алкилпиперазинил, 4-(C1-C3)-алкилпиперазинил, 2,4-диметилпиперазинил, 4-(C1-C4)алкоксипиперазинил, 4-(C6-C10)арилоксипиперазинил, 4-гидроксипиперазинил, 2,5-азабицикло/2.2.1/гепт-2-ил, 2,5-диаза-5-метилбицикло/2.2.1/гепт-2-ил, 2,3-диаза-3-метилбицикло/2.2.2/окт-2-ил, и 2,5-диаза-5,7-диметилбицикло/2.2.2/окт-2-ил, и диастереомеров или энантиомеров указанной /1,н/-диазациклоалкил и замещенной /1,н/-диазациклоалкил группы, 1-азатиациклоалкил и замещенной /1-азатиациклоалкил группы, выбранной из тиоморфолинил, 2-(C1-C3)алкилтиоморфолинил и 3-(C3-C6)-циклоалкилтиоморфолинил, N-азилил и замещенной N-азолил группы, выбранной из 1-имидазолил, 2-(C1-C3)алкил-1-имидазолил, 3-(C1-C3)алкил-1-имидазолил, 1-пирролил, 2-(C1-C3)алкил-1-пирролил, 3-(C1-C3)алкил-1-пирролил, 1-пиразолил, 3-(C1-C3)алкил-1-пиразолил, индолил, 1-(1,2,3-триазолил), 4-(C1-C3)алкил-1-(1,2,3)-триазолил), 5-(C1-C3)алкил-1-(1,2,3)-триазолил), 4-(1,2,4)-триазолил), 1-тетразолил, 2-тетразолил и бензимидазолил(гетероцикл)амино группы, и указанный гетероцикл выбирают из 2- или 3-фуранил, 2- или 3-тиенил, 2-, 3-, или 4-пиридил, 2- или 5-пиридазинил, 2-пиразинил, 2-(имидазолил), (бензимидазолил) и (бензотиазолил) и замещенной (гереоцикл)амино группы (замещение выбирают из неразветвленной или разветвленной (C1 -C6)алкил, (гетероцикл)метиламино группы, выбранной из 2-, или 3- фурилметиламино, 2- или 3-тиенилметиламино, 2-, 3- или 4-пиридилметиламино 2- или 5-пиридазинилметиламино, 2-пиразинилметиламино, 2-(имидазолил)метиламино, (бензимидазолил)метиламино, и (бензотиазолил)-метиламино и замещенной (гетероцикл)метиламино группы (замещение выбирают из неразветвленной или разветвленной (C1-C6)алкил, карбокси (C2-C4)алкиламино группы, выбранной из аминоуксусной кислоты, α- аминопропионовой кислоты, β- аминопропионовой кислоты, α- масляной кислоты и β- аминомасляной кислоты и энантиомеров указанной карбокси (C2-C4)алкиламино группы, замещенной (C1-C4)алкоксикарбониламино группы (замещение выбирают из метоксикарбонил, этоксикарбонил, аллилоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, 1,1-диметилэтоксикарбонил, н-бутоксикарбонил и 2-метилпропоксикарбонил), замещенной (C1-C4)алкоксиамино группы (замещение выбирают из метокси, этокси, н-пропокси, 1-метокси, н-бутокси, 2-метилпропокси, и 1,1-диметилэтокси), (C3-C8)циклоалкоксиамино группы, выбранной из циклопропокси, транс-1,2-диметилциклопропокси, цис-1,2-диметилциклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, циклогексоски, циклогептокси, циклооктокси, бицикло/2.2.1/гепт-2-илокси и бицикло/2.2.2/окт-2-илокси, и диастереомеров и энантиомеров указанной (C3-C8)циклоалкоксиамино группы, (C6-C10)арилоксиамино группы, выбранной из феноксиамино, 1-нафтилоксиамино и 2-нафтилоксиамино, (C7-C11)арилоалкоксиамино группы /замещение выбирают из бензилокси, 2-фенилэтокси, 1-фенилэтокси, 2-(нафтил)метокси, 1-(нафтил)метокси, и фенилпропокси/;
R2 выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1-C3)алкил группы, выбранной из метил, этил, н-пропил или 1-метилэтил, (C6-C10)арил группы, выбранной из фенил - , α- нафтил или β- нафтил, (C7-C9)аралкил группы, такой как бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил или фенилпропил, гетероциклической группы, выбранной из пятичленного ароматического или насыщенного кольца с одним N, O, S или Se гетероатомом, произвольно конденсированном в бензо- или пиридокольце,
Figure 00000005

Z = N, O, S или Se.
таком как пирролил, N-метилиндолил, индолил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-пирролинил, тетрагидрофуранил, фуранил, бензофуранил, тетрагидротиенил, тиенил, бензотиенил или селеназолил, или пятчленного ароматического кольца с двумя N, O, S или Se-гетероатомами, произвольно конденсированных в бензо- или пиридокольце
Figure 00000006

Z или Z1=N, O, S или Se,
таком как имидазолил, пиразолил, бензимидазолил, оксазолил, бензоксазолил, индазолил, тиазолил, бензотиазолил, 3-алкил-3H-имидазо/4,5-b/пиридил или пиридилимидазолил, или пятичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se гетероатомами и соседним прикрепленным O гетероатомом:
Figure 00000007

(A выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1-C4)алкил, C6-арил, замещенной C6-арил (замещение выбирают галоид, (C1-C4)алкокси, тригалоид (C1-C3)алкил, нитро, амино, циано, (C1-C4)алкоксикарбонил, (C1-C3)алкиламино или карбокси), (C7-C9)аралкил группы, выбранной из бензил, 1-фенилэтил-2-фенилэтил или фенилпропил),
такой, как γ- бутиролактам, γ- бутиролактон, имидазолидинон, или N-аминоимидазолидинон, или шестичленного ароматического кольца с от одного до трех N гетероатомов, такого как пиридил, пиридазинил, пиразинил, сим-триазинил, асим-тиазинил, пиримидинил, или (C1-C3) алкилтиопиридазинил, или шестичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se гетероатомами и соседним прикрепленным O гетероатомом, такого как 2,3-диоксо-1- пиперизинил, 4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-метил-2,3-диоксо- 1-пиперазинил, 4-циклопропил-2-диоксо-1-пиперазинил, 2-диоксо-морфолинил, 2-диоксо-тиоморфолинил, или -(CH2)n COOR4, где n=0 - 4, R4 выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1-C3) алкил группы, выбранной из метил, этил, н-пропил, или 1-метилэтил, или (C6-C10)арил группы, выбранной из фенил, α- нафтил или β- нафтил;
R3 выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1-C3) алкил группы, выбранной из метил, этил, н-пропил или 1-метилэтил, (C6-C10)арил группы, выбранной из фенил, α- нафтил или β- нафтил, (C7-C9)аралкил группы, такой как бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил или фенилпропил, гетероциклической группы, выбранной из пятичленного ароматического или насыщенного кольца с одним N, O, S или Se гетероатомом, произвольно конденсированном в бензо- или пиридокольце:
Figure 00000008

Z=N, O, S или Se
таком, как пирролил, N-метилиндолил, индолил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-пирролинил, тетрагидрофуран, фуранил, бензофуранил, тетрагидротиенил, тиенил, бензотиенил или селеназолил, или пятичленного ароматического кольца с двумя N, O, S или Se гетероатомами, произвольно конденсированными в бензо- или пиридокольце.
Figure 00000009

Z или Z1 = N, O, S или Se,
таком, как имидазолил, пиразолил, бензимидазолил, оксазолил, бензоксазолил, индазолил, тиазолил, бензотиазолил, 3-алкил-3H-имидазо/4,5-b/пиридил или пиридилмидазолил, или пятичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se гетероатомами и соседним прикрепленным o-гетероатомом
Figure 00000010

(A выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1-C4)алкил, C6-арил, замещенной C6-арил (замещение выбирают из галоида, (C1-C4)алкокси, тригалоид (C1-C3)алкил, нитро, амино, циано, (C1-C4)-алкоксикарбонил, (C1-C3)алкиламино или карбокси), (C7-C9)аралкил группы, выбранной из бензил, 1-фенилэтил-, 2-фенилэтил или фенилпропил),
такой, как γ- бутиролактам, γ- бутиролактон, имидазолидинон или N-аминоимидазолидинон, или шестичленного ароматического кольца с от одного до трех N гетероатомов, такого как пиридил, пиридазинил, пиразинил, сим-триазинил, асим-триазинил, пиримидинил, или (C1-C3)алкилтиопиридазинил или шестичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se гетероатомами и соседним прикрепленным O гетероатомом, такого как 2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-метил-2,3-дитоксо-1-пиперазинил, 4-циклопропил-2-диоксо-1-пиперазинил, 2-диоксоморфолинил, 2-диоксотиоморфолинил, или -(CH2)n COOR4, где n = 0 - 4, R4 выбирают из водорода, неразветвленного или разветвленного (C1-C3)алкила, выбранного из метил, этил, н-пропил или 1-метилэтил, или (C6-C10)арила, выбранного из фенила, γ- нафтила, или β- нафтила, при условии, что R2 и R3 не могут быть оба водородами, или R2 и R3, взятые вместе являются -(CH2)B(CH2)2-, где B выбирают из (CH2)n и n=0 - 1, -NH, -N(C1-C3)алкила, /неразветвленного или разветвленного), -N-(C1-C4)алкокси, кислорода, серы или замещенных представителей того же рода, выбранных из (L или D) пролин, этил (L или D)пролинат, морфолин, пирролидин или пиперадин, и фармакологически приемлемых органических и неорганических солей или комплексов металла.
Предпочтительными соединениями являются соединения согласно упомянутым выше формулам I и II, в которых R выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1-C8)алкил группы, выбранной из метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, гексил, гептил и октил, α- меркапто(C1-C4)алкил группы, выбранной из меркаптометил, α- меркаптоэтил, α- меркапто-1-метилэтил, α- меркаптопропил и α- меркаптобутил, гидрокси (C1-C4)алкил группы, выбранной из гидроксиметил, α- гидроксиэтил, α- гидрокси-1-метилэтил, α- гидроксипропил и α- гидроксибутил карбокси (C1-C8)алкил группы, (C6-C10)арил группы, выбранной из фенил, α- нафтил, и β- нафтил, (C7-C9)аралкил группы, выбранной из бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил и фенилпропил, замещенной (C7-C9)аралкил группы /замещение выбирают из галоид, (C1-C4)алкил, нитро, гидрокси, амино, моно-, или ди-замещенной (C1-C4)алкиламино, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкилсульфонил, циано и карбокси/; R1 выбирают из водорода и (C1-C6)алкил выбранного из метил, этилпропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил и гексил когда R не равен R1, стереохимия асиметрического углерода (т. е. углерод, несущий W заместитель) может быть представлен либо рацематом (DL), либо индивидуальными энантиомерами (L или D). W выбирают из амино, гидроксиамино, (C1-C12) неразветвленной или разветвленной алкил монозамещенной амино группы /замещение выбирают из метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил-, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, н-пентил, 2-метилбутил, 1,1-диметилпропил-, 2,2-диметилпропил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3-метилпентил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 1-метил-1-этилпропил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил и додецил/и дистереомеров и энантиомеров указанной разветвленный алкил монозамещенной амино группы, (C3-C8) циклоалкил монозамещенной амино группы /замещение выбирают из циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло /2.2.1/ гепт-2-ил, и бицикло /2.2.2/ окт-2ил/ и диастереомеров и энантимеров указанной (C3-C8)циклоалкил монозамещенной амино группы, /(C4-C10)циклоалкил/алкил монозамещенной амино группы/замещенные выбирают из(циклопропил)метил, (циклопропил)этил, (циклобутил)метил, (транс-2-метилциклопропил)метил, и (цис-2-метилциклобутил)метил, (C3-C10)алкенил монозамещенной амино группы /замещение выбирают из аллил, 3-бутенил, 2-бутенил (цис или транс), 2-пентенил, 4-октенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 2-циклопентенил и 2-циклогексенил/,
(C6-C10)арил монозамещенной амино группы /замещение выбирают из фенил и нафтил), (C7-C11)аралкиламино группы /замещение выбирают из бензил, 2-фенилэтил, 1-фенилэтил, 2-(нафтил)метил, 1-(нафтил)-, метил и фенилпропил/, неразветвленной или разветвленной симметричной дизамещенной (C2-C14)алкиламино группы /замещение выбирают из диметил, диэтил, диизопропил и ди-н-пропил/, симметричной дизамещенной (C3-C14) циклоалкиламино группы /замещение выбирают из дициклопропил, дициклобутил, дициклопентил, дициклогексил и дициклогептил/, неразветвленной или разветвленной асимметричной дизамещенной (C3-C14)алкиламино группы, в которой общее число углеводородов при замещении составляет не более чем 14, несимметричной дизамещенной (C4-C14) циклоалкиламино группы, в которой общее число углеводородов при замещении составляет не более чем 14, (C2-C8)азациклоалкил и замещенной (C2-C8)азациклоалкил группы, выбранной из азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, 4-метилпиперидинил, 2-метилпирролидинил, цис-3,4-диметилпирролидинил, транс-3,4-диметилпирролидинил.
2-азабицикло/2.1.1./гекс-2-ил,
5-азабицикло/2.1.1./гекс-5-ил,
2-азабицикло/2.1.1./гепт-2-ил,
7-азабицикло/2.2.1/ гепт-7-ил, и
2-азабицикло/2.2.2. /окт-2-ил и диастереомеров и энантиомеров указанной (C2-C8)азациклоалкил и замещенной (C2-C8) азациклоалкил группы, 1-азаоксациклоалкил группы, выбранной из морфодинил и 1-аза-5-оксациклогептан, замещенной 1-азаоксациклоалкил группы, выбранной из 2-(C1-C3)алкилморфолинил, 3-(C1-C3)алкилизоксазолидинил, тетрагидрооксазинил и 3,4-дигидрооксазинил, /1, n/-диазациклоалкил и замещенной /1, n/-диазациклоалкил группы, выбранной из пиперазинил, 2-(C1-C4)алкилпиперазинил, 4-(C1-C3) алкилпиперазинил, 2,4-диметилпиперазинил, 4-(C1-C3) алкоксипиперазинил, 4-(C6-C10)арилоксипиперазинил, 4-гидроксипиперазинил, 2,5-диазабоцикло /2.2.1/ гепт-2-ил, 2,5-диаза-5-метилбицикло /2.2.1/ гепт-2-ил, 2,3-диаза-3-метилбицикло /2.2.2./ окт-2-ил, и 2,5-диаза-5,7-диметилбицикло /2.2.2./ окт-2-ил и диастереоизомеров или энантиомеров указанной /1, n/-диазациклоалкил и замещенной /1, n/-диазациклоалкил группы, 1-азатиациклоалкил и замещенной 1-азатиациклоалкил группы, выбранной из тиоморфолинил, 2-(C1-C3)алкилтиоморфолинил и 3-(C3-C6) циклоалкилтиоморфолинил, N-азолил и замещенной N-азолил группы, выбранной из 1-имидазолил, 2-(C1-C3)алкил-1-имидазолил, 3-(C1-C3)-алкил-1-имидазолил, 3-(C1-C3)алкил-1-имидазолил, 1-пирролил, 2-(C1-C3)алкил-L пирролил, 3-(C1-C3)алкил-1-пирролил, 1-пиразолил, 3-(C1-C3)алкил-1-пиразолил, индолил, 1-(1,2,3-триазолил), 4-алкил-1-(1,2,3-триазолил), 5-(C1-C3)алкил-1-(1,2,3-триазолил), 4-(1,2,4-триазолил, 1-тетразолил, 2-тетразолил и бензимидазолил, (гетероцикл)амино группы и указанный гетероцикл выбирают из 2- или 3-фуранил, 2- или 3-триенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 5-пиридазинил, 2-пиразинил, 2-(имидазолил), (бензимидазолил) и (бензотиазолил) и замещенной (гетероцикл)амино группы (замещение выбирают из разветвленного или разветвленного (C1-C6)алкила, (гетероцикл)-метиламино группы, выбранной из 2-или 3-фурил-метиламино, 2- или 3-триенилметиламино, 2-, 3- или 4-пиридилметиламино, 2- или 5-пиридазинилметиламино, 2-пиразинилметиламино, 2-(имидазолил)-метиламино, (бензимидазолил)метиламино, и (бензотиазолил)метиламино и замещенной (гетероцикл)метиламино группы (замещение выбирают из неразветвленного или разветвленного (C1-C6)алкила), карбокси (C2-C4)алкиламино группы, выбранной из аминоуксусной кислоты, α- аминопропионовой кислоты, β- аминопропионовой кислоты, α- масляной кислоты и β- аминомасляной кислоты и энантиомеров указанной карбокси (C2-C4)алкиламино группы,
(C1-C4)алкоксикарбониламино группы /замещение выбирают из метоксикарбонил, этоксикарбонил, аллилоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, 1,1-диметилэтоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, и 2-метилпропоксикарбонил, (C1-C4)алкоксиамино группы /замещение выбирают из метокси, этокси, н-пропокси, 1-метилэтокси, н-бутокси, 2-метилпропокси, и 1,1-диметилэтокси), (C3-C8)циклоалкоксиамино группы /замещение выбирают из циклопропокси, транс-1,2-диметилциклопропокси, цис-1,2-диметилциклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, циклогексокси, циклогептокси, циклооктокси, бицикло /2.2.1/ гепт-2-илокси, и бицикло /2.2.2./ окт-2-илокси/ и диастереомеров и энантиомеров указанной (C3-C8) циклоалкоксиамино группы, (C6-C10)арилоксиамино группы, выбранной из феноксиамино, 1-нафтилоксиамино и 2-нафтилоксиамино, (C7-C11)арилоксиамино группы /замещение выбирают из бензокси, 2-фенилэтокси, 1-фенилэтокси, 2/(нафтил)метокси, 1-(нафтил)-метокси, 2-(нафтил)-метокси, 1-(нафтил)метокси и фенилпропокси),
R2 выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1-C3) алкил группы, выбранной из метил, этил, н-пропил или 1-метилэтил, (C6-C10) арил группы, выбранной из фенил, α- нафтил, или β- нафтил, (C7-C9) аралкил группы, выбранной из бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил или фенилпропил, гетероциклической группы, выбранной из пятичленного ароматического или насыщенного кольца с одним N, O, S или Se гетероатомом, произвольно конденсированном в бензо- или пиридокольце
Figure 00000011

Z=N, O, S или Se,
таком как пирролил, N-метилиндолил, индолил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-пирролинил, тетрагидрофуранил, фуранил, бензофуранил, тетрагидротиенил, тиенил, бензотиенил или селеназолил или пятичленного ароматического кольца с двумя N, O, S или Se-гетероатомами, произвольно конденсированными в бензо- или пиридокольце:
Figure 00000012

L или L1=N, O, S или Se,
таком, как имидазолил, пиразолил, бензимидазолил, оксазолил, бензоксазолил, индазолил, тиазолил, бензтиазолил, 3-алкил-3H-имидазо /4,5-b/ пиридил или пиридилимидазолил, или пятичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se гетероатомами и соседним прикрепленным O-гетероатомом:
Figure 00000013

(А выбирают из водорода, неразветвленного (C1-C4)алкила, C6-арила, замещенного C6арила, /замещение выбирают из галоид, (C1-C4)-алкокси, тригалоид (C1-C3)алкил, нитро, амино, циано, (C1-C3)алкоксикарбонил, (C1-C3)алкиламино или карбокси, (C7-C9)аралкил группы, выбранный из бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил или фенилпропил), такого как γ- бутилолактам, γ- бутиролактон, имидазолидинон или N-аминоимидазолидинон, или шестичленного ароматического кольца с от одного до трех N гетероамтомов, такого как пиридил, пирадазинил, пиразинил, сим-триазинил, асим-триазинил, пиримидинил, или (C1-C3) алкилтиопирадазинил, или шестичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se-гетероатомами и соседним прикрепленным O гетероатомом, такого как 2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-метил-2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-циклопропил-2-диоксо-1-пиперазинил, 2-диоксоморфолинил, 2-диоксотиоморфолинил, или - (CH2)nCOOR4, где n = 0-4 и R4 выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1-C3)алкил группы, выбранной из метил, этил, н-пропил или 1-метилэтил, или (C6-C10)арил группы, выбранной из фенил, α- нафтил, β- нафтил, R3 выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1-C3)алкил группы, выбранной из метил, этил, н-пропил, или 1-метилэтил, (C6-C10)арил группы, выбранной из фенил, α- нафтил, или β- нафтил, (C7-C9) аралкил группы, такой как бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил или фенилпропил, гетероциклической группы, выбранной из пятичленного ароматического или насыщенного кольца с одним N, O, S или Se-гетероатомом, произвольно конденсированном в бензо- или пиридокольце:
Figure 00000014

L=N, O, S или Se
таком как пирролил, N-метилиндолил, индолил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-пирролинил, тетрагирофуранил, фуранил, бензофуранил, тетрагидротиенил, тиенил, бензотиенил или селеназолил, или пятичленного ароматического кольца с двумя N, O, S, или Se-гетероатомами, произвольно конденсированными в бензо- или пиридокольце
Figure 00000015

L или N, O, S или Se,
таком как имидазолил, пиразолил, бензимидазолил, оксазолил, бензоксазолил, индазолил, тиазолил, бензтиазолил, 3-алкил-3H-имидазо /4,5-b/ пиридил или пиридилимидазолил, или пятичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se гетероатомами и соседним прикрепленным O-гетероатомом
Figure 00000016

(А выбирают из водорода: неразветвленного или разветвленного (C1-C4)алкила, C6-арила, замещенного C6-арила, /замещение выбирают из галоид, (C1-C4) алкокси, тригалоид (C1-C3)алкил, нитро, амино, циано, (C1-C4)алкоксикарбонил, (C1-C3)алкиламино или карбокси), (C7-C9)аралкил группы, выбранной из бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил или фенилпропил)
такого как γ- бутиролактам, γ- бутиролактон.
имидазолидинон или N-аминоимидазолидинон или шестичленного ароматического кольца с от одного до трех N-гетероатомов, такого как пиридил, пиридазинил, пиразинил, сим-триазинил, асим-триазинил, пиримидинил или (C1-C3)алкилтиопиридазинил, или шестичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se гетероатомами, такое как 2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-метил-2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-циклопропил-2-диоксо-1-пиперазинил, 2-диоксоморфолинил, 2-диоксотиоморфолинил, или -(CH2)nCOOR4, где n=0-4, и R4 выбирают из водорода, неразветвленного или разветвленного (C1-C3)алкил, выбранного из метил, этил, н-пропил или 1-метилэтил или (C6-C10)арила, выбранного из фенил, α- нафтил или β- нафтил, при условии, что R2 и R3 не могут быть оба водородами,
или R2 и R3, взятые вместе, являются -(CH2)2B(CH2)2-, где B выбирают из (CH2)h и n= 0-1, -NH,-N(C1-C3)алкил/неразветвленный или разветвленный/, -N(C1-C4)алкокси, кислорода, серы или замещенных представителей того же рода, выбранных из (L или D) пролина, этил (L или D) пролината, морфолина, пирролидина, или пиперидина, и фармакологически приемлемых органических и неорганических солей или комплексов металла.
Особенно предпочтительными являются соединения согласно вышеупомянутым формулам I и II, где:
R выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1-C8) алкил, группы, выбранной из метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, гексил, гептил и октил, α- мерокапто (C1-C4), алкил группы, выбранной из меркаптометил, α- меркаптоэтил-, α- меркапто-1-метилэтил и α- меркаптопропил, α- гидрокси (C1-C4) алкил, группы, выбранной из гидроксиметил, α- гидроксиэтил, α- гидрокси-1-метилэтил, и α- гидроксипропил, карбоксил (C1-C8)алкил группы, (C6-C10)арил группы, выбранной из фенил α- нафтил и β- нафтил, (C7-C9)аралкил группы, выбранной из бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил и фенилпропил, R1 выбирают из водорода, и (C1-C6)алкила, выбранного из метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил и гексил,
когда R ≠ R1, стереохимия асимметричного углерода (т.е. углерод, несущий W заместитель) может быть представлена либо рацематом (DL), либо индивидуальными энантиомерами (L или D),
W выбирают из амино, (C1-C12) неразветвленный или разветвленный алкил монозамещенной амино группы /замещение выбирают из метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, н-пентил, 2-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-метилпентил, 1,1/диметибутил, 2,2-диметилбутил, 3-метилпентил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 1-метил-1-этилпропил, гептил, октил, нонил и децил) и диастеромеров и энантиомеров указанной разветвленный алкил монозамещенной амино группы, (C3-C8) циклоалкил монозамещенной амино группы /замещение выбирают из циклопропил, трасн-1,2-диметилциклопропил, цис-1,2-диметилциклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил) и диастереомеров и энантиомеров указанной (C3-C8)циклоалкил монозамещенной амино группы, /(C4-C10)циклоалкил/алкил монозамещенной амино группы/замещение выбирают из (циклопропил)метил, (циклопропил)этил и (циклобутил)метил, (C3-C10)алкенил монозамещенной амино группы/замещение выбирают из алкил, 3-бутенил, 2-бутенил(цис или транс), 2-пентенил, 4-октенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 2-циклопентенил и 2-циклогексенил.
(C7-C10)аралкиламино группы/замещение выбирают из бензил, 2-фенил-этил, 1-фенилэтил, 2-(нафтил)метил, 1-(нафтил)метил и фенилпропил, неразветвленной или разветвленной симметричной дизамещенной (C2-C14)алкиламино группы /замещение выбирают из диметил, диэтил, диизопропил и ди-н-пропил/, неразветвленной или разветвленной асимметричной дизамещенной (C3-C14)алкиламино группы, в которой общее число углеродов при замещении составляет не более чем 14, асимметричной дизамещенной (C4-C14)циклоалкиламино группы, в которой общее число углеродов при замещении составляет не более, чем 14, (C2-C8)азациклоалкил и замещенной (C2-C8)азациклоалкил группы, выбранной из азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, 4-метилпиперидинил, 2-метилпирролидинил, цис-3,4-диметилпирролидинил, и транс-3,4-диметилпирролидинил и диастереомеров и энантиомеров указанной (C2-C8)азациклоалкил и замещенной (C2-C8)азацикллогруппы,
1-азаоксациклоалкил группы, выбранной из морфолинил и 1-аза-5-оксациклогептана, замещенной 1-азаоксациклоалкил группы, выбранной из 2-(C1-C3)алкилморфолинил, 3-(C1-C3)алкилизооксазолидинил и тетрагидрооксазинил, /1,n/-диазациклоалкил и замещенной /1,n/-диазациклоалкил группы, выбранной из пиперазинил, 2-(C1-C3)алкилпиперазинил, 4-(C1-C3)алкилпиперазинил, 2,4-диметилпиперазинил, 4-гидроксипиперазинил, 2,5-диазабицикло/2.2.1/гепт-2-ил, 2,5-диаза-5-метил-бицикло/2.2.1/гепт-2-ил и 2,3-диаза-3-метилбицикло/2.2.2/окт-2-ил, диастереомеров или энантиомеров указанной /1, n/-диазациклоалкил и замещенной /1,n/-диазациклоалкил группы, 1-азатиациклоалкил и замещенной 1-азатиациклоалкил группы, выбранной из тиоморфолинил и 2-(C1-C3)алкилтиоморфолинил, N-азолил и замещенной N-азолил группы, выбранной из 1-имидазолил, 2-(C1-C3)-алкил-1-имидазолил, 3-(C1-C3)алкил-1-имидазолил, 1-пирролил, 2-(C1-C3)алкил-1-пирролил, 3-(C1-C3)алкил-1-пирролил, 1-пиразолил, 3-(C1-C3)алкил-1-пиразолил, индолил, 1-(1,2,3-триазолил), 4-(C1-C3)алкил-1-(1,2,3-триазолил), 5-(C1-C3)алкил-1-(1,2,3-триазолил) и 4-(1,2,4-триазолил), (гетероцикл)метиламино группы, выбранной из 2- или 3-фурилметиламино, 2- или 3-тиенилметиламино, 2-, 3- или 4-пиридилметиламино-, 2-, или 5-пиридазинилметиламино, 2-пиразинилметиламино, 2-(имидазолил)метиламино, (бензимидазолил)метиламино, и (бензотиазолил)метиламино и замещенной(гетероцикл)метиламино группы (замещение выбирают из неразветвленного или разветвленного (C1-C6)алкила, карбокси(C2-C4)алкиламино группы, выбранной из аминоуксусной кислоты, α- аминопропионовой кислоты, β- аминопропионовой кислоты, α- масляной кислоты, и β- аминомасляной кислоты и энантиомеров указанной карбокси(C2-C4)алкиламино группы,
(C1-C4)алкоксикарбониламино группы (замещение выбирают из метоксикарбонил, этоксикарбонил, аллилоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, 1,1-диметилэтоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, и 2-метилпропоксикарбонил), (C1-C4)алкоксиамино группы (замещение выбирают из метокси, этокси, н-пропокси, 1-метилэтокси, н-бутокси, 2-метилпропокси, и 1,1-диметилэтокси), (C7-C11)арилалкоксиамино группы (замещение выбирают из бензокси, 2-фенилэтокси, 1-фенилэтокси, 2-(нафтил)метокси, 1-(нафтил)метокси и фенилпропокси), R2 выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1-C3)алкил группы, выбранной из метил, этил, н-пропил или 1-метилэтил, (C6-C10)арил группы, выбранной из фенил, α- нафтил, или β- нафтил, (C7-C9)аралкил группы, выбранной из бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, или фенилпропил, гетероциклической группы, выбранной из пятичленного ароматического или насыщенного кольца с одним N, O, S или Se-гетероатомом, произвольно конденсированном в бензо- или пиридокольце:
Figure 00000017

Z=N, O, S или Se,
таком как пирролил, N-метилиндолил, индолил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-пирролинил, тетрагидрофуранил, фуранил, бензофуранил, тетрагидротиенил, тиенил, бензотиенил или селеназолил, или пятичленного ароматического кольца с двумя N, O, S или Se-гетероатомами, произвольно конденсированными в бензо- или придокольце:
Figure 00000018

Z или Z'=N, O, S или Se,
таком как имидазолил, пиразолил, бензимидазолил, оксазолил, бензоксазолил, индазолил, тиазолил, бензотиазолил, 3-алкил-3H-имидазо/4,5-b/пиридил или пиридилимидазолил, или пятичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se гетероатомами и соседним прикрепленным O-гетероатомом
Figure 00000019

(A выбирают из: водород, неразветвленный или разветвленный (C1-C4)алкил, C6-арил, замещенный C6-арил(замещение выбирают из галоид, (C1-C4)алкокси, тригалоид(C1-C3)алкил), нитро, амино, циано, (C1-C4)алкоксикарбонил, (C1-C3)алкиламино или карбонил), (C7-C9) -аралкил группа, выбранная из бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил или фенилпропил)
такого как γ- бутилактам, γ- бутиролактон, имидазолидинон или N-аминоимидазолидинон, или шестичленного ароматического кольца с от одного до трех N гетероатомов, такого как пиридил, пиридазинил, пиразинил,- сим-тиазинил, асим-тиазинил, пиримидинил или (C1-C3)алкилтиопиридазинил, или шестичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se-гетероатомами и соседним прикрепленным O гетероатомом, такого как 2,3-диоксо- 1-пиперазинил, 4-этил, 2,3-диоксо-1- пиперазинил, 4-метил-2,3- диоксо-1- пиперазинил, 4- циклопропил-2-диоксо-1-пиперазинил, 2-диоксоморфолинил, 2-диоксотиоморфолинил, или -(CH2)n COOR4, где n=0-4 и R4 выбирают из водорода, неразветвленная или разветвленная (C1-C3)-алкил группа, выбранная из метил,этил,-н-пропил или 1-метил-этил, или (C6-C10) арилгруппа, выбранная из фенил, α- нафтил, β- -нафтил,
R3 выбирают из водород, неразветвленная или разветвленная (C1-C3) алкилгруппа, выбранная из метил,этил,-н-пропил или 1-метилэтил, (C6-C10)арил группа, выбранная из фенил, α- нафтил, или β- нафтил, (C7-C9) аралкил группа, такая как бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил или фенилпропил, гетероциклическая группа, выбранная из пятичленного ароматического или насыщенного кольца с одним N, O, S или Se гетероатомом, произвольно конденсированном в бензи- или пиридокольце
Figure 00000020

Z=N, O, S или Se,
таком как пирролил, N-метилиндолил, индолил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-пирролинил, тетрагидрофуранил, фуранил, бензофуранил, тетрагидротиенил, тиенил, бензотиенил или селеназолил, или пятичленного ароматического кольца с двумя N, O, S или Se-гетероатомами, произвольно конденсированными в бензо- или пиридокольце
Figure 00000021

Z или Z'=N, O, S, или Se,
таком как имидазолил, пиразолил, бензимидазолил, оксазолил, бензоксазолил, индазолил, тиазолил, бензтиазолил, 3-алкил-3H-имидазо /4,5-b/пиридил или пиридилимидазолил, или пятичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se-гетероатомами и соседним прикрепленным O-гетероатомом:
Figure 00000022

(А выбирают из: водород, неразветвленный или разветвленный (C1-C4)алкил, С6-арил, замещенный C6-арил (замещение выбирают из галоид, (C1-C4)алкокси, тригалоид (C1-C3) алкил, нитро, амино, циано, (C1-C4)алкоксикарбонил, (C1-C3) алкиламино или карбокси), (C7-C9) аралкил группа, выбранная из бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил или фенилпропил)
такого как γ- бутиролактам, γ-бутиролактон, имидазолидинон или N-аминоимидазолидинон, или шестичленного ароматического кольца с от одного до трех N гетероатомов, такого как пиридил, пиридазинил, пиразинил, сим-триазинил, асим-триазинил, пиримидинил, или (C1-C3)алкилтиопирадазинил, или шестичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se-гетероатомами и соседним прикрепленным O-гетероатомом, такого как 2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-метил-2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-циклопропил-2-диоксо-1-пиперазинил, 2-диоксоморфолинил, 2-диоксо-тиоморфолинил, или -(CH2)nCOOR4, где n=0-4 и R4 выбирают из водород: неразветвленный или разветвленный (C1-C3)алкил, выбранный из метил, этил, н-пропил или 1-метилэтил, или (C6-C10) арил, выбранный из фенил, α- нафтил или β- нафтил, при условии, что R2 и R3 не могут быть оба водородом,
или R2 и R3 взятые вместе являются -(CH2)2B(CH2)2-, где B выбирают из (CH2)n и n=0-1, NH, -N(C1-C3) алкила/неразветвленный или разветвленный, -N(C1-C4) алкокси, кислорода, серы, или замещенных представителей того же рода, выбранных из (L или D) - пролина, этил (L или D) пролината, морфолина, пирролидина или пиперидина, и фармакологически приемлемых органических и неорганических солей и комплексов металла.
Соединения, представляющие специальный интерес, есть соединения согласно вышеупомянутым формулам I и II, в которых
R выбирают из водород, неразветвленная и разветвленная (C1-C2)-алкил группа, выбранная из метил, этил,
R1 выбирают: из: водород, или (C1-C2)алкил, выбранный из метил, или этил
когда R ≠ R1, стереохимия асимметричного углерода (т.е. углерод, несущий W заместитель) может быть представлена либо рацематом (DL), либо индивидуальными энантиомерами (L или D),
W выбирают из: амино (C1-C8) неразветвленный или разветвленный алкил монозамещенная амино группа (замещение выбирают из метил, этил, -н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, н-гексил и -н-окстил (C3-C6) циклоалкил монозамещенная амино группа (замещение выбирают из циклопропил, циклопентил и циклогексил).
/(C4-C5) циклоалкил/алкил монозамещенная амино группа/замещение выбирают из (циклопропил)метил и (циклопропил)этил/, (С3 - С4)алкенил монозамещенная амино группа (замещение выбирают из аллил и 3-бутенил)
(С7 - С10)аралкиламино группа (замещение выбирают из бензил, 2-фенилэтил и 1-фенилэтил), неразветвленная или разветвленная симметричная дизамещенная (С2 - С4)алкиламино группа (замещение выбирают из диметил и диэтил), неразветвленная или разветвленная асимметричная дизамещенная (C3)алкиламино группа (замещение выбирают из метил (этил), (С2 - С5)азациклоалкил группа, выбранная из пирролидинил и пиперидинил, 1-азаоксациклоалкил группа, выбранная из морфолина, замещенная 1-азаоксациклоалкил группа, выбранная из 2-(C1 - C3) алкилформолинил, /1, n/-диазациклоалкил и замещенная /1, n/-диазациклоалкил группа, выбранная из пиперазинил 2-(C1 - C3)-алкилпиперазинил, 4-(C1 - C3)алкилпиперазинил, и 2,5-диаза-5-метил-бицикло/2.2.1/гепт-2-ил и диастереомеры и энантиомеры указанной /1, n/-диазациклоалкил и замещенной /1, n/-диазациклоалкил группы, 1-азатиациклоалкил и замещенная 1-азатиациклоалкил группа, выбранная из тиоморфолинил и 2-(C1 - C3)алкилтиоформолинил, N - азолил группа, выбранная из 1-имидазолил, (гетероцикл)метиламино группа, выбранная из 2- или 3-тиенилметиламино и 2-, 3 или 4-пиридилметиламино, (C1 - C4)алкоксикарбониламино группа (замещение выбирают из метоксикарбонил), этоксикарбонил, и 1,1-диметилэтоксикарбонил,
R2 выбирают из: водород, неразветвленная или разветвленная (C1 - C3)алкил группа, выбранная из метил, этил, -н-пропил или 1-метилэтил,
R3 выбирают из: водород, неразветвленная или разветвленная (C1 - C3)алкил группа, выбранная из метил, этил, -н-пропил или 1-метилэтил, при условии, что R2 и R3 не могут быть водородом, или R2 и R3 взятые вместе есть -(CH2)2B(CH2)2-, где B выбирают из (CH2)n и n = 0 - 1, -NH, -N(C1 - C3) алкила/неразветвленный или разветвленный/, -N(C1 - C4) алкокси, кислорода, серы или замещенных представителей того же рода, выбранных из (L или D) пролина, этил(L или D)пролината, морфолина, пирролидина или пиперидина, и фармакологически органических и неорганических солей или комплексов металла.
В данное изобретение включены также соединения, полезные в качестве интермедиатов для получения вышеупомянутых соединений формул I или II. Таким интермедиатом является интермедиат, имеющий формулу III:
Figure 00000023

где
Y выбирают из (CH2)nX, n = 0 - 5, X - галоид, выбранный из брома, хлора, фтора и йода;
R выбирают из: водород, неразветвленная или разветвленная (C1 - C8)алкил группа, выбранная из метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, гексил, гептил и октил: α- меркапто-(C1 - C4)алкил группа, выбранная из меркаптометил, α- меркаптоэтил, -α- меркапто-1-метилэтил, α- меркаптопропил и α- меркаптобутил, α- гидрокси(C1 - C4)алкил группа, выбранная из гидроксиметил, α- гидроксиэтил, α- гидрокси-1-метилэтил, α- гидроксипропил и α- гидроксибутил, карбоксил (C1 - C8)алкил группа, (C6 - C10)арил группа, выбранная из фенил, α- нафтил, и β- нафтил, замещенная (C6 - C10)арил группа (замещение выбирают из гидрокси, галоид, (C1 - C4)алкокси, тригалоид(C1 - C3)алкил, нитро, амино, циано, (C1 - C4)алкоксикарбонил, (C1 - C3)алкиламино или карбокси) (C7 - C9)аралкил группа, выбранная из бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил и фенилпропил, замещенная (C7 - C9)аралкил группа /замещение выбирают из галоид, (C1 - C4)алкил, нитро, гидрокси, амино, моно- или дизамещенная (C1 - C4)алкиламино, (C1 - C4)алкокси, (C1 - C4)алкилсульфонил, циано и карбокси/;
R1 выбирают из водорода, и (C1 - C6)алкила, выбранного из метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил и гексил, когда R ≠ R1, стереохимия асимметричного углерода (т.е. углерод, несущий W заместитель) может быть представлена либо рацематом (DL), либо индивидуальными энантиомерами (L или D), и фармакологически приемлемых органических и неорганических солей и комплексов металла.
Предпочтительными соединениями являются соединения согласно вышеупомянутой формуле III, где Y выбирают из (CH2)nX, n = 0 - 5, X - галоид, выбранный из брома, хлора, фтора и йода, R выбирают из: водород, неразветвленная или разветвленная (C1 - C8)алкил группа, выбранная из метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, гексил, гептил и октил, α- меркапто-(C1 - C4)алкил группа, выбранная из меркаптометил, α- меркаптоэтил, меркапто-1-метилэтил, α- меркаптопропил и α- меркаптобутил, α- гидрокси(C1 - C4)алкил группа, выбранная из гидроксиметил, α- гидроксиэтил, α- гидрокси-1-метилэтил, α- гидроксипропил и α- гидроксибутил, карбоксил(C1 - C8)алкил группа, (C6 - C10)арил группа, выбранная из фенил, α- нафтил, и β- нафтил, (C7 - C9)аралкил группа, выбранная из бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил и фенилпропил, замещенная (C7 - C9)аралкил группа /замещение выбирают из галоид, (C1 - C4)алкил, нитро, гидрокси, амино, моно- или дизамещенная (C1 - C4)алкиламино, (C1 - C4)алкокси, (C1 - C4)алкилсульфонил, циано и карбокси/; R1 выбирают из водорода, и (C1 - C6)алкила, выбранного из метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил и гексил, когда R ≠ R1, стереохимия асимметрического углерода (т.е. углерод, несущий W заместитель) может быть представлена либо рацематом (DL), либо индивидуальными энантиомерами (L или D), и фармакологически приемлемых органических и неорганических солей и комплексов металла.
Особенно предпочтительными соединениями являются соединения согласно вышеупомянутой формуле III, где Y выбирают из (CH2)nX, n = 0 - 5, X - галоид, выбранный из брома, хлора, фтора и йода.
R выбирают из: водород, неразветвленная или разветвленная (C1 - C8)алкил группа, выбранная из метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, гексил, гептил и октил, α- меркапто-(C1 - C4)алкил группа, выбранная из меркаптометил, α- меркаптоэтил, α-меркапто-1-метилэтил, α- меркаптопропил, α- гидрокси-(C1 - C4)алкил группа, выбранная из гидроксиметил, α- гидроксиэтил, α- гидрокси-1-метилэтил и α- гидроксипропил, карбоксил(C1 - C8)алкил группа, (C6 - C10)арил группа, выбранная из фенил, α- нафтил и β-/ нафтил, замещенная (C7 - C9)аралкил группа, выбранная из бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил и фенилпропил; R1 выбирают из водорода, и (C1 - C6)алкила, выбранного из метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил и гексил, когда R ≠ R1, стереохимия асимметрического углерода (т.е. углерод, несущий W заместитель) может быть представлена либо рацематом (DL), либо индивидуальными энантиомерами (L или D), и фармакологически приемлемых органических и неорганических солей и комплексов металла.
Соединениями, представляющими специальный интерес, являются соединения согласно вышеупомянутой формуле III, где Y выбирают из (CH2)nX, n = 0 - 5, X - галоид, выбранный из брома, хлора, фтора и йода.
R выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1 - C2)алкил группы, выбранной из метила и этила,
R выбирают из водорода, и (C1 - C2)алкила, выбранного из метила и этила,
когда R ≠ R1, стереохимия асимметрического углерода (т.е. углерод, несущий W заместитель) может быть представлена либо рацематом (DL), либо индивидуальными энантиомерами (L или D) и фармакологически приемлемых органических и неорганических солей и комплексов металла.
Новые соединения данного изобретения могут быть легко получены в соответствии со следующими схемами:
Схема I
Figure 00000024

9-/замещенный глицил)амидо/6-деметил-6-дезокситетрациклины, или соли минеральных кислот, могут быть получены по методике, описанной в схеме I. В соответствии со схемой 1,9-амино-6-деметил-6-дезокситетрациклин или его соль минеральной кислоты,
1, растворяют в смеси 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидона и ацетонитрила. Добавляют карбонат натрия и смесь перемешивают в течение 5 минут. Добавляют кислый хлорид формулы
Figure 00000025

где
R, R1, W и X были описаны выше, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5-2 часов, получая соответствующий 9-/замещенный глицил)амидо/-6 деметил-6-дезокситетрациклин или его соль минеральной кислоты 3
Cхема II
Figure 00000026

Предпочтительный способ получения 9-/(замещенный глицил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклинов или их соли минеральной кислоты 3, представлен схемой II.
Этот способ использует обычные интермедиаты, которые легко получают взаимодействием коммерчески доступных галоидальных галогенидов формулы
Figure 00000027

где
Y, R и R1 такие, как определены выше:
O - галоид, выбранный из брома, хлора, йода и фтора.
с 9-амино-6-деметил-6-дезокситетрациклинами, или их солью минеральной кислоты 1, с получением неразветвленных или разветвленных 9-/(галоидацил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклинов или их соли минеральной кислоты 2 с почти количественных выходом. Вышеупомянутые интермедиаты, неразветвленные или разветвленные 9-/(галоидацил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклины и их соль минеральной кислоты 2, взаимодействуют с широким рядом нуклеофилов, особенно аминами, имеющими формулу NH, где W такой, как определено выше, образуя новые 9-/(замещенный глицил)амидо/-6-деметил-6- дезокситетрациклины или соль минеральной кислоты 3 данного изобретения.
В соответствии со Схемой II, 9-амино-6-деметил-6-дезокситетрациклин или его соль минеральной кислоты 1, смешивают с
a) полярным -апротонным растворителем, таким как 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)пиримидон, называемом в дальнейшем ДМПМ, гексаметилфосфорамид, называемом в дальнейшем НМРА, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, 1,2-диметиоксиэтан или их эквивалент.
b) инертным растворителем, таким как ацетонитрил, метиленхлорид, тетрагидрофуран хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорэтан, диэтиловый эфир, т-бутил метиловый эфир, изопропиловый эфир или их эквивалент,
c) основанием, таким как карбонат натрия, бикарбонат натрия, ацетат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия, триэтиламин, карбонат цезия, карбонат лития или эквиваленты бикарбоната, и
d) неразветвленным или разветвленным галоидацильным галогенидом формулы:
Figure 00000028

где
Y, R, R1 и O такие, как определено выше, такие как бромацетил бромид, хлорацетил хлорид или 2-бромпропионил бромид или их эквивалент, галоид, Y и галогенид, O, в галоидацильном галогениде могут быть одинаковым или различным галогеном и их выбирают из брома, хлора, йода и фтора, E есть (CH2)nX, n = 0-5, X есть галоген,
e) в течение от 0,5 до 5 часов при комнатной температуре до температуры кипения реакционной смеси, с образованием соответствующего 9-/галоидацил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклина 2 или его соли минеральной кислоты.
Интермедиат, 9-/галоидацил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклин или соль минеральной кислоты 2 обрабатывают, в инертной атмосфере гелия, аргона или азота, с
a) нуклеофилом WH, таким как амин или замещенный амин или эквивалент, например метиламин, диметиламин, этиламин, н-бутиламин, пропиламин или н-гексиламин,
b) полярным-апротонным растворителем, таким как ДМПМ, НМРА, диметилформамид, диметилацетамид, -метилпирролидон или 1,2-диметоксиэтан,
c) в течение от 0,5-2 часов при комнатной температуре или при температуре кипения флегмы с получением требуемого 9-/(Замещенный глицил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклина, 3, или его соли минеральной кислоты.
Схема III
Figure 00000029

В соответствии со Схемой III, соединения формулы 3, N- алкилируют в присутствии формальдегида или первичного амина, такого как метиламин, этиламин, бензиламин, метилглюценат, (L- или D)аланин, (L или D)лизин или их замещенные представители того же рода, или вторичного амина, такого как морфолин, пирролидин, пиперидин или их замещенные представители того же рода, получая соответствующий аддукт основания Манниха, 4 9-/8(замещенный глицил)амидо/-6-деметил-6-деметил-6-дезокситетрациклины могут быть получены в виде комплексов металла, такого как алюминий, кальций, железо, магний, марганец, и комплексных солей, неорганических и органических солей и соответствующих аддуктов основания Манниха, используя способы, известные специалисту данной области техники (Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers 411-415, 1989). Специалисту данной области хорошо известно, что тип соответствующей соли выбирают с учетом физической и химической стабильности, текучести, гигроскопичности и растворимости. Предпочтительно, 9-/(замещенный глицил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклины получают в виде неорганической соли такой как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, фосфорной, азотной или сульфатной соли, или органической соли, такой как ацетат, бензоат, цитрат, цистеин, или других аминокислот, фумарат, гликолят, малеат, сукцинат, тартрат, алкилсульфонат или арилсульфонат. В зависимости от стехиометрии используемых кислот, образование соли происходит с C(4)-диметиламино группой (1 эквивалент кислоты) или с обеими с (C(4)-диметиламино группой и с W группой (2 эквивалента кислоты). Соли предпочтительны для орального и парентерального введения.
Некоторые из соединений вышеописанных Схем имеют центры асимметрии при углероде, несущем W заместитель. Соединения, поэтому, могут существовать, по крайней мере, в двух (2) стереоизомерных формах. Настоящее изобретение касается рацемической смеси стереоизомеров, а также всех стереоизомеров соединений, либо в свободных от других стереоизомеров, либо смешанных со стереоизомерами в любом соотношении энантиомеров. Абсолютная конфигурация любого соединения может быть определена обычным методом рентгеновской кристаллографии.
Стереохимические центры на тетрациклине (т.е. C-4, C-4a, C-5a и C-12a) остаются неповрежденными на протяжении всей последовательности реакций.
Биологическая активность.
Способ для in vitro Антибактериальной оценки (Таблицы I, II и V)
Минимальную концентрацию ингибитора (МКИ), наименьшую концентрацию антибиотика, которая ингибирует рост испытываемого организма определяют способом разбавления на агаре, используя Muller-Hinton II агар (Baltimore Biological Laboratories). Используют плотность инокулята 1-5 • 105 CFU/мл и область концентраций антибиотика (32-0,004 мкг/мл). Пластины инкубируют в течение 18 часов при 35oC в воздушном инкубаторе для выращивания. Испытываемые организмы включают штаммы, которые чувствительны к тетрациклину, и генетически определенные штаммы, которые устойчивы к тетрациклину вследствие неспособности образовывать бактериальные рибосомы (tet M) или благодаря tet K кодированному мембранному белку, который придает устойчивость к тетрациклину благодаря энергозависимому оттоку антибиотика из клетки. E, coli in vitro белковая трансляционная система (Таблица III) Pa. На основе методик описанных в литературе I.M.Pratt, Coupled Transcription-translation in Prokaryotic Cell-free Systems, Transcription and Translation, a Practical Approach, (B.D. Hames and S.I. Higgins, eds p. 179-209, LRL Press. Oxford-Wasnington 1984), разработана in vitro, на свободной клетке, белковая трансляционная система с использованием экстрактов из E. coli штамм MRE600 (чувствительный к тетрациклину) и производного MRE600, содержащего tet M детерминант.
Используя систему, описанную выше, тетрациклиновые соединения данного изобретения тестируют на их способность ингибировать синтез белка in vitro. Кратко каждые 10 мкл реакционной смеси содержат S30 экстракт (весь экстракт), полученный из либо чувствительных к тетрациклину клеток, либо изогенного устойчивого к тетрациклину (tet M) штамма, низкомолекулярные компоненты, необходимые для транскрипции и трансляции (т.е. АТФ и ГТФ), смесь 19 аминокислот (не метионин), 35S меченый метионин, ДНК, матрица (либо pBR322, либо pUC119), и либо DMCO (контроль), либо новое соединение тетрациклина, подлежащее испытанию ("новый ТЦ"), растворенное в DMCO.
Реакционные смеси инкубируют в течение 30 минут при 37oC. Отсчет времени ведут после добавления последнего компонента, экстракта S30. По истечении 30 минут, 2,5 мкл реакционной смеси удаляют и смешивают с 0,5 мл IN, NaOH, чтобы разрушить РНК и тРНК. Добавляют два мл 25% трихлоруксусной кислоты и смесь инкубируют при комнатной температуре в течение 15 минут. Вещество, осажденное трихлоркусусной кислотой, собирают на Wnatman CF/C фильтрах и промывают раствором 10% трихлоруксусной кислоты. Фильтры сушат и подсчитывают остаточную радиоактивность, представляющую включение 35S-метионина в полипептиды, используя стандартные методы жидкостной сцинтилляции.
Процент ингибирования (П.И.) синтеза белка определяют
Figure 00000030

In vivo Антибактериальная оценка (Таблица IV)
Терапевтическое действие тетрациклинов определяют по отношению к острой латентной инфекции со Stapnylococcus aurlus штаммов Smitn (чувствительных к тетрациклину). Женские особи, мыши, штамм СД-1 (Cnarles Riwer Laboratories) 20 ± 2 граммов, подвергают контрольному заражению с помощью интраперитональной инъекции достаточного количества бактерий (суспедированных в свином муцине), для того, чтобы убить нелеченые особи в течение 24-48 часов. Антибактериальные средства, содержащиеся в 0,5 мл 0,2% водного агара, вводят подкожно или орально через 30 минут после заражения. При использовании оральной схемы применения, животных лишают приема пищи на протяжении 5 часов до и 2 часов после заражения. Пять мышей подвергают лечению при каждом уровне дозы. 7-дневные индексы выживания из 3 отдельных испытаний объединяют для расчета средней эффективной дозы (ЕД50)
Результаты тестирования.
Заявляемые соединения демонстрируют антибактериальную активность по отношению к спектру чувствительных к тетрациклину и стойких Грам-положительных и Грам-отрицательных бактерий, особенно, штаммов E.Coli и S.aureus, содержащих tet A, tet B, tet C и tet D устойчивые детерминанты. Примечательно, что 9-/(N, N-диметилглицил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклин, СС, представленный в Таблице I, демонстрирует превосходную in vitro активность против устойчивых к тетрациклину штаммов, содержащих tet M устойчивый детерминант, (такой как S.aureus UBMS 88-5, S. aureus UBMS 90-1 и 90-2, E. Coli UBMS 89-1 и 90-4), и против устойчивых к тетрациклину штаммов, содержащих tet B устойчивые детерминанты (такие как E. coli UBMS 88-1 и E. coli TN10C tet C B). 9-/N,N-диметилгнлицил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклин также имеет хорошую активность по отношению E. coli штаммов, содержащих tet A, tet C и tet D устойчивые детерминанты. Он также эффективен как миноциклин против чувствительных штаммов и превосходит миноциклин по отношению к ряду недавно выделенных бактерий из клинических источников (Таблица II).
Представленные в Таблице II, свободное основание, дисульфат, дигидрохлорид, моногидрохлрид и основания Манниха 9-/N,N-диметилглицил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклина, показывают аналогичную in vitro антибактериальную активность. Миноциклин и 9-/N,N-диметилглицил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклин испытывают на их способность ингибировать синтез белка, происходящий на либо диком типе, либо tet M модифицированных рибосомах, используя связанную транскрипционную и трансляционную систему. Оба соединения эффективно ингибируют синтез белка, происходящий на рибосомах дикого типа, при эквивалентных уровнях активности. Миноциклин не эффективен в ингибировании синтеза белка, происходящего на tet M модифицированных рибосомах. Наоборот, 9-/N, N-диметилглицил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклин эффективен при ингибировании синтеза белка, происходящем на tet M модифицированных рибосомах, требуется слегка более высокая концентрация для достижения аналогичных уровней ингибирования по сравнению с рибосомами дикого типа. (Таблица III).
9-/N-, N-диметилглицил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклин связывается обратимо со своей мишенью (рибосома), с тех пор бактериальный рост прекращается, о момента, когда соединение не удаляют путем промывки организма. Поэтому, способность 9-(N, N-диметилглицил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклина ингибировать бактериальный рост, по-видимому, является прямым следствием его способности ингибировать синтез белка на рибосомном уровне.
Представленные в Таблице IV заявляемые соединения AA, BB, DD, CC, H, C, D, G и Q демонстрирует хорошую in vivo активность при тестировании внутривенно по отношению к организму S.aureus Smitn, чувствительному к миноциклину. Заявляемое соединение CC при введении внутривенно демонстрирует сильнодействующую активность (ED50 1,6 мг/кг) по отношению к E. Coli UBMS 90 - 4 (Te t M), который устойчив к моноциклину (т.е. ED50 UBMS 90 - 4 (Te t M), который устойчив к моноциклину (т.е. ED50 > 32 мг/кг)
Представленный в Таблице V 9-/(N,N-диметилглицил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклин показывает сильнодействующую in vitro антибактериальную активность по отношению к широкому спектру недавно полученных клинических изолятов, включая ряд из ветеринарных источников. Он более активен, чем миноциклин и тетрациклин по отношению к большинству тестированных изолятов. Заявляемое соединение особенно активно против E. faeralis E. Faecium, включая штаммы, устойчивые к ванкомуцину, 9-/(диметилглицил)/-6-деметил-7 6-дезокситетрациклин также демонстрирует высокую активность против E. coli, Salmonella spp Snigella spp, Salmonella choleraesuis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella, morganii, Neisseria gonorrhoeae, Bacteroides, spp, Clastridium spp, и Streptococcus spp
Активность 9-/(N,N-диметилглицил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклина обычно выше, чем миноциклина и тетрациклина.
Как можно видеть из Таблиц I-V, соединения изобретения могут быть использованы для предотвращения или контроля важных заболеваний млекопитающих и ветеринарных заболеваний, таких как понос, заболевания мочевого тракта, заболевания кожи и кожной структуры, уха, носа и заболевания горла, инфекции ран, мастит и тому подобное.
Так, повышенная эффективность, 9-/(N,N-диметилглицил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклина подтверждается in vitro активностью по отношению к изогенным штаммам, в которых клонируют устойчивые детерминанты, такие как tetM (Таблица I), ингибированием синтеза белка TetM модифицированными рибосомами (Таблица III), и in vivo активностью по отношению к экспериментальным инфекциям, вызванным штаммами, устойчивыми к тетрациклинам, благодаря присутствию резистентных детерминантов, таких как tetM (Таблица IV)
Когда соединения применяют в качестве антибактериальных средств они могут быть объединены с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, например, растворители, разбавители и тому подобное, и могут быть введены орально в таких формах как таблетки, капсулы, диспергируемые порошки, гранулы, или суспензии, содержащие, например от около 0,05 до 5% суспендирующего агента, сиропы, содержащие, например от около 10 до 50% сахара, и эликсиры, содержащие, например от около 20 до 50% этанола и тому подобное, или парентерально в форме стерильно вводимых растворов или суспензий, содержащих от около 0,05 до 5% суспендирующего агента в изотонической среде. Такие фармацевтические препараты могут содержать, например, от около 25 до около 90% активного ингредиента в комбинации с носителем, более часто между около 5% и 60% по весу.
Эффективное количество соединения от 2,0 мг/кг веса тела до 100,0 мг/кг веса тела следует вводить от одного до пяти раз в день путем любого стандартного маршрута применения, включая, но не ограничиваясь оральным, парентеральным (включая подкожное), внутривенное, внутримышечное, интрастернальное введение или путем вливания), локальное или ректальное, в формуляциях единичной дозы, содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители. Следует понимать, однако, что уровень конкретной дозы и частота дозирования для любого отдельного пациента должна варьироваться и должна зависеть от ряда факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, метаболитической стабильности и продолжительности действия соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, схемы и времени введения, скорости выделения, комбинации лекарства, тяжести заболевания и терапии, которой подвергается организм-носитель.
Эти активные соединения могут применяться орально, а также внутривенно, внутримышечно или подкожно. Твердые носители включают крахмал, лактозу, дикальций фосфат, микрокристаллическую целлюлозу, сахарозу и каолин, тогда как жидкие носители включают стерильную воду, полиэтиленгликоли, неионогенные поверхностноактивные вещества и съедобные масла, такие как кукурузное, арахисовое и кунжутное масла, поскольку они соответствуют природе активного ингредиента и конкретной форме желаемого приема. Адъюванты, обычно применяемые при приготовлении фармацевтических композиций, могут включать такие агенты, как отдушки, окрашивающие агенты, консерванты и антиоксиданты, например, витамин E, аскорбиновую кислоту, ВНТ и ВНА.
Предпочтительными фармацевтическими композициями с точки зрения легкости приготовления и введения являются твердые композиции, в частности, таблетки и капсулы с твердым наполнением и жидким наполнением. Предпочтителен оральный прием соединения.
Эти активные соединения могут также применяться парентерально и внутрибрюшинно. Растворы и суспензии этих активных соединений в виде свободного основания или фармакологически приемлемой соли могут быть получены в глицерине, текучей среде, полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. При обычных условиях хранения и использования, эти препараты содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов.
Фармацевтические формы, пригодные для использования в виде инъекции включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для приготовления для немедленного приема стерильных растворов для вливания или дисперсий. Во всех случаях, форма должна быть стерильной и должна быть жидкой в том смысле, что ее можно было легко впрыскивать. Она должна быть стабильной в условиях производства и хранения и должна предохраняться против загрязняющего действия микроорганизмами, такими как бактерии и грибки. Носитель может быть растворителем или дисперсионной средой, содержащей, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), подходящие смеси их, и растительное масло.
Изобретение будет описано более полное в сочетании с последующими конкретными примерами, которые не следует рассматривать, как ограничение объема изобретения.
Обозначения для соединений в таблицах.
A /7S-(7 альфа, 10a альфа)/-N-/9-(Аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5.5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтафенил/-4-метил- 1-пиперидинацетамид дигидрохлорид
B /4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-9-//2(диметиламино)-1-оксопропил/амино/-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2 -нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
C /4S-(4-альфа-, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси 1,11-диоксо-9//(пропил-амино)ацетил)/амино/-2 -нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
D /7S-(7 альфа, 10a альфа)/-N-/9-(Аминокарбонил)-7-(деметиламино) -5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12 -диоксо-2-нафтаценил/-1-пирролидинацетамид дигидрохлорид
E /4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-9-//(этиламино) цетил/-амино-/-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a -тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
F /4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-9-//(метиламино)ацетил/амино/-1,11-диоксо-2- нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
G /4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-9-//(гексиламино)- ацетил/амино/-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a -тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид.
H /4S-(4 альфа, 12a альфа)-9-/(Бутиламино)ацетил/амино /-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-оактагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси -1,11-диоксо-2-нафтенкарбоксамид дигидрохлорид
I /7S-(7 альфа, 10a альфа)-N-9(Аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12 -октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-1-пиперадинацетамид дигидрохлорид (331, 404)
J /4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-окатагидро-3,10,12,12а -тетрагидрокси-1,11-диоксо-9-/// (фенилметил)амино/ацетил/амино/-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
K /4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-9-//(пентиламино)ацетил/амино/-2- нафтенкарбоксамид моногидрохлорид
L /4S-(4 альфа, 12a альфа)-4-(Диметиламино)-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-9 /// (2-тиенилметил)амино/ацетил/амино/-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
M /4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-9- /// (2-метилпропил)-амино/ацетил/амино/-1,11- диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
N /4S-(4 альфа, 12a альфа)-/-4-(Диметиламино)-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-9-///(2-пиридинилметил)амино/ацетил/амино/- 2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
O /4S-(4 альфа-12а альфа) /-9-/)Диметиламино)ацетил/амино /-4-(диметиламино/-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
P /7S-(7 альфа-10а альфа) -N-9-(Аминокарбонил) -7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/ -α- метил-1-пирролидинкарбоксамид
Q /4S-(4 альфа-12а альфа)/-9- /// (Циклопропилметил)амино/ацетил/-амино/-4-(диметиламино)1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а- -октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
P /4S-(4 альфа-12а альфа) -/-9-/(Бромацетил)амино/-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро- 3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид моногидрохлорид
/4S-(4 альфа-12а альфа)/-9-(2-Бром-1-оксопропил)амино/-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
дигидрохлорид
Т Тетрациклин
Миноциклин
AA /4S-(4 альфа-12а альфа)/-4-(Диметиламино)-9- //(Диметиламино)-
ацетил/амино-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дисульфат
BB /4S-(4 альфа-12а альфа)/-4-(Диметиламино)-9- //(диметиламино)-ацетил/амино-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12, 12а-тетрагидро-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
CC /4S-(4 альфа, 12а альфа)/-4-(Диметиламино)-9- //(диметиламино)-ацетил/амино/1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
дигидрохлорид
DD /4S-(4 альфа, 12а альфа)/-4-(Диметиламино)-9- //(диметиламино)-ацетил/амино/-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
моногидрохлорид
EE /4S-(4 альфа, 12а альфа)/-4-(Диметиламино)-9- //(диметиламино)-ацетил/амино/-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-N-(1-пирродинилметил)-2-нафталенарбоксамид.
Пример 1.
/4S-(4 альфа, 12а альфа)/-9-/ (бромацетил/амино/-4-(диметиламино) 1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетаргидро-1,11 -диоксо-2-нафтаценкарбоксамид моногидрохлорид
и
/4S-(4 альфа, 12а альфа)/-9-/ (хлорацетил/амино/-4-(диметиламино) 1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11- диоксо-2-нафтаценкарбоксамид моногидрохлорид
К раствору при комнатной температуре 1,58 г 9-амино-6-деметил-6-дезокситетрациклин моносульфата, 20 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2-(1H)пиримидона, называемому ниже ДМПМ, и 4 мл ацетонитрила добавляют 0,50 г карбоната натрия. Смесь перемешивают в течение 5 минут, после чего добавляют 0,942 г бромацетил хлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа, фильтруют, и фильтрат по каплям добавляют к смеси 50 мл изопропанола и 500 мл диэтилового эфира. Полученное твердое вещество отделяют, промывают сначала смешанным растворителем (изопропанол и диэтиловый эфир), а затем диэтиловым эфиром, и сушат, получая 1,6 г смеси желаемых продуктов.
MC (FAB) : м/з 550 (M+H) и 506 (M+H)
Пример 2.
/4S-(4 альфа, 12а альфа)/-9-/ (бромацетил/амино/-4-(диметиламино) 1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11 -диоксо-2-нафтаценкарбоксамид моногидробромид
Названное соединение получают по методике Примера 1, используя 1,2 г бромацетил бромида для получения 1,49 г чистого требуемого продукта,
1H ЯМР (D6-DMCO): δ 12,1 (с, 1H), 9,9 (шс, 1H), 9,8(с, 1H) 9,55 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 8,05 (д, 1H), 6,8 (д, 1H), 4,3 (с, 1H), 4,2 (с, 2H), 2,75 (с, 6H)
Пример 3.
/4S-(4 альфа, 12а альфа)/-9-(бромацетил)амино/-4-(диметиламино)-4-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид моносульфат.
К раствору при комнатной температуре 1,05 г 9-амино-6-деметил-6/-дезокситетрациклин моносульфата, 10 мл ДМПМ и 2 мл ацетонитрила добавляют 0,605 г бромацетил бромида. Смесь перемешивают в течение 30 минут, затем медленно выливают в смесь 5 мл метилового спирта, 50 мл изопропилового спирта и 500 мл диэтилового эфира. Образующееся желтое твердое вещество отделяют, промывают несколько раз диэтиловым эфиром и сушат, получая 1,27 г требуемого продукта.
1H ЯМР (D6-DMCO)-: δ 12,1 (с, 1H), 9,9 (шс, 1H), 9,8 (с, 1H), 9,55 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 9,05 (д, 1H), 6,8 (д, 1H), 4,3 (с, 1H), 4,2 (с, 2H), 2,75 (с, 6H)
Пример 4.
/4S-(4 альфа, 12а альфа)/-9-/-(хлорацетил)амино/-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид моногидрохлорид
К раствору при комнатной температуре 0,0465 г 9-амино-6-деметил-6-дезокситетрациклин гидрохлорида, 1,5 мл ДМПМ и 0,5 мл ацетонитрила добавляют 0,023 г хлорацетил хлорида. Смесь перемешивают в течение 30 минут, затем выливают в смесь 0,5 мл метилового спирта, 2 мл изопропилового спирта и 20 мл диэтилового эфира. Образующееся твердое вещество отделяют, промывают диэтиловым эфиром и сушат, получая 0,042 г требуемого продукта.
MC (FAB): м/з 506 (M + H)
1H ЯМР (D6-DMCO): δ 12,1 (с, 1H), 10,4 (шс, 1H), 9,75 (с, 1H), 9,55 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 8,05 (д, 1H), 6,8 (д, 1H), 4,4 (с, 2H), 4,3 (м, 1H), 2,8 (с, 6H).
Пример 5.
/4S-(4 альфа, 12а альфа)-9-(2-бром-1-оксопропил)амино/-4- (диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси- 1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид моногидробромид.
Названное соединение получают согласно методике Примера 1, используя 2,11 г 9-амино-4-(диметиламино)-6-деметил-6- дезокситетрациклин моносульфата, 0,7 г карботната натрия, 20 мл ДМПМ, 8 мл ацетонитрила и 1,73 г 2-бромпропионил бромида. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа, получая 1,75 г требуемого продукта. Эта реакция протекает равным образом хорошо и без карбоната натрия.
Пример 6.
/4S-(4 альфа, 12а альфа)/-4-(диметиламино)-9-//(гексаламино)- ацетил/амино/-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
Смесь 0,23 продукта из Примера 2 0,80 г н-гексиламина и 5 мл ДМПМ, под аргоном, перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток разбавляют небольшим объемом метанола.
Разбавленный реакционный раствор добавляют по каплям к смеси 10 мл изопропилового спирта и 100 мл диэтиливого эфира.
2М соляную кислоту в диэтиловом эфире добавляют до тех пор, пока не наблюдают образования желтого твердого вещества. Образующееся твердое вещество отделяют, промывают диэтиловым эфиром и сушат, получая 0,14 г требуемого продукта.
МС (FAB): м/з 571 (M + H).
В основном следуя методикам, описанным детально здесь выше в Примере 6, получают соединения данного изобретения, перечисленные ниже в примерах 7 - 22 (см. табл. VI).
Пример 23.
[4S-(4 альфа, 12а альфа)]-4-(диметиламино)-9- [[(диметиламино)ацетил] амино] -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро- 3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкартоксамид сульфат, дигидроксихлорид, моногидрохлорид или свободное основание.
Смесь 0,264 г 9-амино-6-деметил-6-дезокситетрациклина, полученного по литературным методикам, 5 мл 1,3-диметил-3,4,5,6- тетрагидро-2-(1H)-пиримидинона, 2 мл ацетонитрила и 0,3 карбоната натрия перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут. К этой смеси добавляют 0,094 г N,N-диметилглицил хлорид гидрохлорида. Реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение 30 минут при комнатной температуре и затем фильтруют; фильтрат добавляют по каплям к приблизительно 300 мл диэтилового эфира, содержащего несколько капель либо концентрированной серной, либо соляной кислоты. Образовавшийся осадок отделяют, промывают диэтиловым эфиром и сушат, получая 0,12 г требуемого продукта.
Гидрохлоридную соль превращают, путем обработки гидрооксисью аммония, в свободное основание.
MC(FAB): м/с 515 (M + H).
Пример 24. Общая методика для получения основания Манниха.
Смесь 0,5 мл продукта из примера 20 (свободное основание), 3 мл т-бутилового спирта, 0,55 мл 37% формальдегида, и 0,55 мл пирролидина, морфолина или пиперидина перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут с последующим нагреванием при 100oC в течение 15 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растирают в порошок с диэтиловым эфиром и гексаном. Твердое вещество отделяют, промывают диэтиловым эфиром и гексаном, и сушат, получая требуемый продукт. Аналогичным путем получают следующее соединение: [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-4-(диметиламино)-9-[[диметиламино)ацетил] амино] - 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11- диоксо-N-(1-пирролидинил-метил)-2-нафтаценкарбоксамид.
1H ЯМР (DMCO-d6): δ 1,5(м, 1H), 1,7 - 1,9 (м,4H), 2,5 (с, 12H), 4,25 - 4,5 (м, 3H), 6,7 (д, 1H), 8,25 (д, 1H), 9,45 (с, 1H), 10,2 (шс 1H).
В основном следуя методике, описанной в Примере 6, получают соединения данного изобретения, перечисленные ниже в Примерах 25 - 48, используя продукт из Примера 3 или 4.
Пример 25.
[4-(4 альфа, 12a альфа)]-4-(диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- оксигидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-9-[[метоксиламино)- ацетил] амино]-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Пример 26.
[4S-(4 альфа, 12а альфа)]-4-диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-9- [[[(фенилметокси)амино] ацетил]амино]-2-нафтаценкарбоксамид.
Пример 27.
[7S-(7 альфа, 10a альфа)]-N-[9-(аминокарбонил)-7-(диметиламино)- 5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12- диоксо-2-нафтаценил]-4-этил-1H-пиразол-1-ацетамид.
Пример 28.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-9-// (циклобутилметиламино)- ацетил/амино/-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро- 3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Пример 29.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-9-//(2-бутениламино)ацетил/амино/- 4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Пример 30.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-9-//(гидроксиамино/ацетил/- амино/-1,11-диоксо-2/-нафтаценкарбоксамид.
Пример 31.
/4S-(4 альфа, 12a альфа/-4-(диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-9- ///метил)фенилметил)амино/ацетил/амино/-2-нафтаценкарбоксамид.
Пример 32.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)/N-/9-(аминокарбонил)-7-(диметиламино)- 5,5a, 6,6a,7,10,10a,12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12- диоксо-2-нафтаценил/-5-метил-2,5-диазабицикло/2.2.1/гептан-2-ацетамид.
Пример 33.
/7S-(7 альфа, 10a альфа/-N-/9-(аминокарбонил)-7-диметиламино)- 5,5a, 6,6a,7,10,10a,12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12- диоксо-2-нафтаценил/-3-метил-4-морфолинацетамид.
Пример 34.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)/-N-/9-(аминокарбонил)-7- (диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/-2-азабицикло/2.2.1/гептан- 2-ацетамид.
Пример 35.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)/-N-/9-(аминокарбонил)-7- диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/-6-метил-2- азабицикло/2.2.1/октан-2-ацетамид.
Пример 36.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)-N-/9-(аминокарбонил)-7- (диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтацетил/-4-метил-1-пиперазинкарбоксамид.
Пример 37.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)-N-/9-(аминокарбонил)-7-диметиламино)- 5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12- диоксо-2-нафтацетил/4-гидрокси-1-пиперазинацетамид.
Пример 38.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)/-N-/9-(аминокарбонил)-7- (диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/-2-метил-1- пиперазинкарбоксамид.
Пример 39.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)-N-/9-(аминокарбонил)-7-(диметиламино)- 5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12- диоксо-2-нафтаценил/-3/ циклопропилтетрагидро-4H-триазин-4-ацетамид.
Пример 40.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)-N-/9-(аминокарбонил)-7- (диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/-3-этил-1H-пиррол-1- ацетамид.
Пример 41.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-9-//(1H-имидазол-2- илметиламино)ацетил/амино/-1,11,-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Пример 42.
/7S-(7-альфа, 10a альфа)/N-//9-(аминокарбонил)-7- (диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтацетил/амино/-2-оксоэтил/аланин.
Пример 43.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)/-N-/2-//9-(аминокарбонил)-7- (диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a,12-октагидро-1,8,10a,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/амино/-2-оксоэтил/карбаминовая кислота 1,1-диметилэтил сложный эфир.
Пример 44.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(диметиламино)-1,4,4a,5,6a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-9-////(2-метилциклопропил)- окси/амино/ацетил/амино/-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида.
Пример 45.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-9-///(Вицикло/2,2.2./окт-2- илокси/амино/ацетил/амино/-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Пример 46.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-9-/// (3-метил-2-бутенил)амино)/- ацетил/амино/-1,11-диоксо-2-нафтацекарбоксамид.
Пример 47.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-9-////4-/-(2-метил-1- оксопропил/амино/фенил/амино/ацетил/амино/1,11-диоксо-2- нафтеценкарбоксамид.
Пример 48.
/7S-(7 альфа, 10a альфа))-N-/9-(Аминокарбонил)-7- (Диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a, 11- тетрагидрокси-10,12,-диоксо-2-нафтаценил/-3-этил-1-пирролидинацетамид.
В основном следуя методике, описанной в Примере 6, используя продукт из Примера 5 получают соединения согласно изобретению, перечисленные ниже в Примерах 49 - 55.
Пример 49.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-9-//2-//(1-метил-1H-имидазол-2- ил)метил/амино/-1-оксопропил/амино/-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Пример 50.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-9-//2-(Дициклопропиламино)-1- оксопропил/-амино/-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Пример 51.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)/-N-/9-(Аминокарбонил)-7- диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтацетил/-4-метокси -α- метил-1- пиперазинкарбоксамид.
Пример 52.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)/-N-/9-(Аминокарбонил)-7- (диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/тетрагидро -α, 2-диметил- 4H-1,4,-триазин-4-ацетамид.
Пример 53.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)/-/2-//9-(Аминокарбонил)-7- (диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/амино/-2-оксо-1- метилэтил/карбаминовая кислота-2-пропенил сложный эфир.
Пример 54.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)/-N-/9-(Аминокарбонил)-7- (диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/-4-(аминометил) -α- метил-1-пиперидинацетамид.
Пример 55.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-9//2-//3-(метилсульфонил)- фенил/амино/-1-оксапропил/амино/-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
В основном, следуя методике, описанной детально здесь выше в Примере 5, получают соединение изобретения Примера 56.
Пример 56.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-9-(2-бром,-2-метил-1- оксопропил/амино/-4-(диметиламино)-1,4a, 5,5a, 7,11,12a-октагидро- -3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидроксибромид.
Пример 57.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-9-//2-метил-2-(метиламино)-1- оксопропил/амино/-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Названное соединение получают по методике Примера 6.
Реагентами являются продукт из Примера 56 и метиламин.
Пример 58.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(диметиламино)-9-//2- (диметиламино)-2-метил-1-оксопропил/амино/-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Названное соединение получают по методике Примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 56 и диэтиламин.
В основном следуя способу, описанному детально здесь выше в Примере 5, получают соединение изобретения Примера 59.
Пример 59.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/9-(2-бром-1-оксобутил/амино/-4- (диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид.
Пример 60.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-9-//2-//(3- метилциклобутил)-окси/амино/-1-оксобутил/амино/-1,11-диоксо-2- нафтаценкарбоксамид.
Названное соединение получают по методике Примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 59 и метилциклобутилоксиамин.
Пример 61.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-9-//2-/(1,1-диметилэтил)метиламино/- 1-оксобутил/амино/-4-(диметиламино/-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро- 3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Названное соединение получают согласно методике Примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 59 и N-метил-т-бутиламин.
Пример 62.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)-N-/9-(Аминокарбонил)-7-(диметиламино)- 5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12- диоксо-2-нафтаценил -α- этил-4-метил-2-изоксазолидинацетамид.
Названное соединение получают по методике Примера 6, реагентами являются продукт из Примера 59 и 4-метил-2-изоксазолидин.
Пример 63.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)-N-/9-(Аминокарбонил)-7-(диметиламино)- 5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12- диоксо-2-нафтаценил -α- этил-3-метил-4H-1,2,4-триазол-4-ацетамид.
Названное соединение получают по методике Примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 59 и 3-метил-1,2,4-триазол.
В основном следуя способу, описанному детально здесь выше в примере 5, получают соединение примера 64.
Пример 64.
/4S-(4-альфа, 12a альфа)/-9-(2-бром-1-оксопентил)амино/-4- (диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид.
Пример 65.
/4S-(4-альфа, 12a альфа/-4-(Диметиламино)9-//2-(диметиламино)- 3,3-диметил-1-оксобутил/амино/-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро- 3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Названное соединение получают по методике примера 6. Реагентами являются продукт из примера 64 и диметиламин.
В основном следуя способу, описанному детально здесь выше в примере 5, получают соединение изобретения примера 66.
Пример 66.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-9-/(2-бром-1-оксобутил)амино/-4- (диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси- 1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид.
Пример 67.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(диметиламино)-9-//2-(этиламино)- 2-метил-1-оксобутил/амино/-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Название соединение получают по методике примера 6. Реагентами являются продукт из примера 66 и этиламин.
В основном следуя способу, описанному детально здесь выше, в примере 5, получают соединение изобретения примера 68.
Пример 68.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-9/-(2-бром-3-гидрокси-1-оксопропил)/ амино/-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид.
Пример 69.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-9//2-(диметиламино)- 3-гидрокси-1-оксопропил/амино/-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро- 3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Названное соединение получают по методике примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 68 и диметиламин.
Пример 70.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)/-N-/9-(Аминокарбонил)-7-(диметиламино)- 5,5a, 6,6a,7,10,10a,12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12- диоксо-2-нафтаценил- -α- -(гидроксиметил)-4-метил-1H-имидазол-1- ацетамид.
Названное соединение получают по методике примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 68 и 4-метилимидазол.
В основном следуя способу, описанному детально здесь выше в примере 5, получают соединение изобретения Примера 71.
Пример 71.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-9-(2-бром-3-меркапто-1-оксо-пропил) амино/-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид.
Пример 72.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/9-//2-(Диметиламино)-3-меркапто- 1-оксо-пропил/амино/-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Названное соединение получают по методике Примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 71 и диэтиламин.
Пример 73.
/7S(7 альфа, 10a альфа)/-N-/9-(Аминокарбонил)-7-(диметиламино)- 5,5a, 6,6a,7,10,10a,12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2- нафтаценил- -α- -(меркаптометил)-1-пиперазинацетамид.
В основном следуя способу, описанному детально здесь выше в Примере 5, получают соединение изобретения Примера 74.
Пример 74.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)/-4-//9-(Аминокарбонил)-7- (диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/амино-/3-бром-4- оксобутановая кислота гидробромид.
Пример 75.
/7S-(7 альфа, 10a альфа/-4-//9-(Аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12- октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/амино/-3- (гексиламино)-4-оксобутановая кислота.
Названное соединение получают по методике Примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 74 и н-гексиламин.
Пример 76.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)/-4-//9-(Аминокарбонил)-7- (диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/амино/тетрагидро-6- (гидроксиметил)-2H-1,2-изоксазин-2-пропановая кислота.
Названное соединение получают по методике Примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 74 и 6-(гидроксиметил)-1,2-изоксазин.
Пример 77.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)/-4-//9-(Аминокарбонил)-7-(диметиламино)- 5,5a, 6,6a,7,10,10a,12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо- 2-нафтаценил/амино/-3-/этил(фенилметил)амино/-4-оксобутановая кислота.
Названное соединение получают по методике Примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 74 и N-этилбензиламин.
В основном следуя способу, описанному детально здесь выше в примере 5, получают соединение изобретения Примера 78.
Пример 78.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)/-5-//9-(Аминокарбонил)-7- (диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/амино/-4-бром-5- оксопентановая кислота.
гидробромид.
Пример 79.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)/-5-//9-(Аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12- октагидро-1,8;10a,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтценил/амино/-4- (циклопропиламино)-5-оксопентановая кислота.
Названное соединение получают по методике Примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 78 и циклопропилами.
В основном следуя способу, описанному детально здесь выше в Примере 5, получают соединение изобретения Примера 80.
Пример 80.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-9-(бромфенилацетил)амино/-4- (диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид.
Пример 81.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(диметиламино)-9-//2- (диметиламино)-2-фенилацетил/амино/-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a- октагидро-3-1,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Названное соединение получают по методике Примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 80 и диметиламина.
В основном следуя способу, описанному детально здесь выше в Примере 5, получают соединение изобретения Примера 82.
Пример 82.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-9-/Бром/("-гидроксифенил)ацетил/ /амино/-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a -тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид.
Пример 83.
/4S-(4 альфа, 12a альфа/-9-//(Бутиламино)-4- (гидроксифенил)ацетил/-амино/-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Названное соединение получают по методике Примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 80 и диметиламин.
В основном следуя способу, описанному детально здесь выше, в Примере 5, получают соединение изобретения Примера 84.
Пример 84.
/4S-(4 альфа, 12a альфа/-9-//Бром-(4-метоксифенил)ацетил/амино/- 4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси- 1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид.
Пример 85.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-9-/2-(диметиламино)- 3-(4-метоксифенил)-1-оксопропил/-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро- 3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Названное соединение получают по методике Примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 84 и диметиламин.
В основном следуя способу, описанному детально здесь выше в Примере 5, получают соединение изобретения Примера 86.
Пример 86.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-9-//Бром/4-(трифторметил)фенил/ /ацетил/-амино/-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид.
Пример 87.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)-4-(Диметиламино)-9-//2- (этилметиламино)-3-/4-(трифторметил)фенил-1-оксопропил/амино- 1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-окстагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11- диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Названное соединение получают по методике Примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 86 и N-этилметиламин.
В основном следуя способу, описанному детально здесь выше в Примере 5, получают соединение изобретения Примера 88.
Пример 88.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-9//Бром/4-(диметиламино)фенил/ ацетил/-амино/-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро- 3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид.
Пример 89.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-9-///4-(диметиламино)- фенил/(2-пропениламино)ацетил/амино/-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагидро- 3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Названное соединение получают по методике Примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 88 и N-аллиламин.

Claims (12)

1. 9-[(Замещенный глицил)амидо] -6-деметил-6-дезокситетрациклин общей формулы I
Figure 00000031

где L означает атом водорода или группу - CH2NR2R3;
R выбирают из водорода, фенила, неразветвленной или разветвленной (C1 - C8)-алкильной группы, выбранной из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, пентила, гексила, гептила и октила;
R1 выбран из водорода или (C1 - C6)-алкила, выбранного из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, пентила и гексила, причем когда R ≠ R1, стереохимия асимметрического углерода, несущего W - заместитель, может быть либо рацематом (DL), либо индивидуальными энантиомерами (L или D);
W - амино, гидроксиламино, (C1 - C8)-неразветвленный или разветвленный алкил монозамещенная аминогруппа, причем замещение выбирают из метила, этила, н-пропила, 1-метилэтила, н-бутила, 1-метилпропила, 2-метилпропила, н-гексила и н-октила, (C3 - C8)-циклоалкил монозамещенная аминогруппа, причем замещение выбирают из циклопропила, циклопентила и циклогексила; (C4 - C5)-циклоалкил алкил монозамещенная аминогруппа, причем замещение выбирают из (циклопропил)метила и (циклопропил)этила; (C3 - C4)-алкенил монозамещенная аминогруппа, причем замещение выбирают из аллила и 3-бутенила; (C6 - C10)-арил монозамещенная аминогруппа, причем замещение выбирают из фенила и нафтила; (C1 - C10)-аралкил монозамещенная аминогруппа, причем замещение выбирают из бензила, 2-фенилэтила и 1-фенилэтила; неразветвленная или разветвленная симметричная дизамещенная (C2 - C4)-алкиламиногруппа, причем замещение выбирают из диметила и диэтила; неразветвленная или разветвленная асимметричная дизамещенная (C3 - C14)-алкиламиногруппа, в которой общее число С-атомов в замещении не более 14; (C2 - C5)-азациклоалкильная группа, выбранная из пирролидинила и пиперидинила; 1-азаоксациклоалкильная группа, выбранная из морфолинила, замещенная 1-азаоксациклоалкильная группа, выбранная из 2-(C1 - C3)-алкилморфолина; (1,n)-диазациклоалкильная и замещенная (1,n)- диазациклоалкильная группа, выбранная из пиперазинила, 2-(C1 - C3)-алкилпиперазинила, 4-(C1 - C3)-алкилпиперазинила и 2,5-диаза-5-метилбицикло (2,2,1)-гепт-2-ила, и диастереомеры и энантиомеры указанной (1,n)- диазациклоалкильной и замещенной (1,n)- диазациклоалкильной группы, 1-азатиоциклоалкильная и замещенная 1-азатиоциклоалкильная группа, выбранная из тиоморфолинила и 2-(C1 - C3)-алкилтиоморфолинила; N-азолильная группа, выбранная из 1-имидазолила, (гетероцикл)метиламиногруппа, выбранная из 2- или 3-тиенилметиламино и 2-, 3- или 4-пиридилметиламино; (C1 - C4)-алкоксикарбониламиногруппа, где алкоксикарбонил выбирают из метоксикарбонила, этоксикарбонила и 1,1-диметилэтоксикарбонила;
R2 выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1 - C3)-алкильной группы, выбранной из метила, этила, н-пропила или метилэтила;
R3 выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1 - C3)-алкильной группы, выбранной из метила, этила, н-пропила или 1-метилэтила, при условии, что R2 и R3 не могут быть оба водородом или R2 и R3, вместе взятые, являются радикалом -(CH2)2B(CH2)2-, где B выбирают из (CH2)n, где n = 0 - 1, - NH-, -N (C1 - C3)-алкил неразветвленный или разветвленный, N-(C4 - C4)алкокси или кислород, таким образом образуя совместно с азотом, к которому они присоединены, радикал морфолина, пирролидина или пиперидина,
и их фармакологически приемлемые соли органических и неорганических кислот.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что указанные соли включают хлористоводородную, бромистоводородную, иодистоводородную, фосфорную, нитрат или сульфат, ацетат, бензоат, цитрат, цистеина или другой аминокислоты, фумарат, гликолят, малеат, сукцинат, тартрат, алкилсульфонат или арилсульфонат.
3. Соединение по п.1, выбарнное из группы, включающей [4S-(4-альфа,1,2a альфа)] -4-диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-9-[[(метиламино)ацетил] амино] -1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид; [4S-(4-альфа, 12а альфа)]-4- (диметиламино)-9-[((этиламино)ацетил)-амино]-1, 4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а -тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамил дигидрохлорид; [7S-(7-альфа, 10а альфа)] -N-[9-(аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а,12- октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил] -1-пирролидинацетамид дигидрохлорид; [7S-(7-альфа,10а альфа)]-N-[9-(аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а,12- октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил]-4-метил-1-пиперазинацетамид дигидрохлорид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)] -4-(диметиламино) 1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси -1,11-диоксо-9-[((пропиламино)ацетал)амино] -2- нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид; [4S-(4 альфа,12а альфа)]-9-[((бутиламино)ацетил)амино] -4- (диметиламино)-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2- нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид; [4S-(4 альфа,12а альфа)]-4-(диметамино) -9-[(2-(диметиламино)-1-оксо-пропил)амино] -1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2- нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид; [4S-(4 альфа,12а альфа)] -4-(диметамино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-9-[((пентиламино)ацетил)амино] -2-нафтаценкарбоксамид моногидрохлорид; [7S-(7-альфа,10а альфа)]-N-[9-(аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а, 6,7,10,10а, 12- октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2 -нафтаценил] -1-пиперидинацетамид дигидроксихлорид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)] -4- (диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо -9-[[((фенилметил)-амино)ацетил]-амино] -2-нафтаценкарбоксамид дигидроксихлорид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо -9-[[((2-тиенилметил)амино)ацетил]амино] -2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)] -4-(диметиламино)-1,4,4а,5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-9-[[((2-метилпропил)амино)ацетил] амино] -1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-4-(диметиламино) -1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11- диоксо-9-[[((2-пиридинилметил)амино)ацетил] амино] 2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид; (4S-(4-альфа, 12а альфа)]-9-[((диметиламино)ацетил) амино]-4-(диметиламино) -1,4,4а,5,5а, 6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11- диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид; {7S-(7 альфа, 10а альфа)]-N-[9-(аминокарбонил) -7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а,7,10,10а,12- октагидро-1,8,10а,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил] -альфа-метил-1-пирролидинкарбоксамид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-9-[[((циклопропилметил) амино)-ацетил]-амино]-4-(диметиламино) -1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид; [4S-(4 альфа, 12а, альфа)]-4-(диметиламино)-9-[(диметиламино)ацетил)амино] -1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2- нафтаценкарбоксамид сульфат; [4S-(4 альфа, 12а альфа)] 4-(диметиламино)-9-[((диметиламино)ацетил)амино] -1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо -2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид; [4S-(4 -альфа, 12а альфа)] 4-(диметиламино)-9-[((диметиламино)ацетил)амино] -1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо -2-нафтаценкарбоксамид моногидрохлорид; [4S-(4-альфа, 12а альфа)] 4-(диметиламино)-9-[((диметиламино)ацетил)амино] -1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо -2- нафтаценкарбоксамид; [4S-(4-альфа, 12а альфа)] 4-(диметиламино)- 9-[((диметиламино)ацетил)амино] -1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо -N-(1-пирролидинилметил)-2-нафтаценкарбоксамид; [4S-(4-альфа, 12а альфа)] 4-(диметиламино)- 9-[((гексиламино)ацетил)амино] -1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2- нафтаценкарбоксамид дигидроксихлорид; [4S-(4-альфа, 12а альфа)] 4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-9-//(метоксиамино)-ацетил/амино/-1,11-диоксо-2- нафтаценкарбоксамид; [4S-(4-альфа, 12а альфа)] 4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-9-[[((фенилметилокси)амино)ацетил] амино] -2- нафтаценкарбоксамид; [7S-(7 альфа, 10а альфа)]-N-[9-аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а,6,6а,7,10,10а,12-октагидро-1,8,10а,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил] -4-этил-1Н-пиразол-1-ацетамид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)] -9- [((циклобутилметиламино)ацетил)- амино(-4-(диметиламино))-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11- диоксо-2-нафтаценкарбоксамид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-9-[((2-бутениламино)ацетил) амино] -4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а- окстагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси -1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-9-[((гидроксиамино)-ацетил)амино]-1,11- диоксо-2-нафтаценкарбоксамид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)] -4-(диметиламино) -1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11- диоксо-9-[[(метил(фенилметил)амино)ацетил] амино] -2-нафтаценкарбоксамид; [7S-(7 альфа, 10а альфа)]-N-[9-аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а,7,10,10а,12- октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12, -диоксо-2-нафтаценил] -5-метил-2,5-диазабицикло- (2,2.1) гептан-2-ацетамид; [7S-(7 альфа, 10а альфа)]-N-[9-аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а,12- октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12, -диоксо-2-нафтаценил] -3-метил-4-морфолинацетамид; [7S-(7 альфа, 10а альфа)] -N-[9-аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а,6,6а,7,10,12- октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси-10,12- диоксо-2-нафтаценил]-2-азабицикло [2.2.1]-гептан-2-ацетамид; [7S-(7 альфа, 10а альфа)] -N-[9- аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а,12- октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12, - диоксо-2-нафтаценил]-6-метил-2-азабицикло [2.2.2]октан-2-ацетамид; [7S-(7 альфа, 10а альфа)]-N-[9- аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а,6,6а, 7,10,10а, 12- октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12- диоксо-2-нафтаценил] -4-метил-1-пиперазинкарбоксамид; [7S-(7 альфа, 10а альфа)]- N-[9- аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12- октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12- диоксо-2-нафтаценил] -4-гидрокси-1-пиперазинацетамид; [7S-(7 альфа, 10а альфа)]- N-[9- аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а,6,6а, 7,10,10а,12- октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12,- диоксо-2-нафтаценил] -3-метил-1-пиперазинкарбоксамид; [7S-(7 альфа, 10а альфа)]- N-[9- аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12- октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил] -3-циклопропилтетрагидро-4Н-тиазин-4-ацетамид; [7S-(7 альфа, 10а альфа)] - N-[9- аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а,12- октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил] -3-этил-1Н-пиррол-1-ацетамид; [4S-(4 альфа, 12а альфа] -4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,2а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-9-[((1Н-имидазол-2-илметиламино)ацетил)амино] -1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид; [7S-( 7 альфа, 10а альфа)]-N-[2-[(9-аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил)амино] -2-оксоэтил]-аланин; [7S-(7 альфа, 10а альфа)] -N-[2-[(9-аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а,12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил)амино]-2-оксоэтил] -карбаминовая кислота 1,1-диметилэтиловый сложный эфир; [4S-(4 альфа, 12а альфа)] -4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-9-[[[((2-метилциклопропил)окси)амино] ацетил]амино]-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид; [4S-(4-альфа, 12а альфа)]-9-[[(бицикло[2,2,2]- окт-2-илокси)-амино)ацетил] амино]-4-(диметиламино)-1,4,4а,5а,5,6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид; [4S-(4-альфа, 12а альфа)]-4-(диметиламино)-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-9-[[((3-метил-2-бутенил)амино)ацетил] амино] -1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид; [4S-(4-альфа, 12а альфа)]-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-9-[[((4-(2-метил-1-оксопропил)амино)фенил)амино)ацетил] амино]-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид; [7S-(7 альфа, 10а альфа)]-N-[9-(аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил] -3-этил-1-пирролидинацетамид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)] -4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-9-[[2-[[(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метиламино] -1-оксопропил-амино] -1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)] -9-[(2-(дициклопропиламино)-1-оксопропил)амино] -4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид; [7S-(7 альфа, 10а альфа)]-N-[9-(аминокарбонил)-7-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил] -4-метокси-альфа-метил-1-пиперазинкарбоксамид; [7S-(7 альфа, 10а альфа)] -N-[9-(аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а,12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил] тетрагидро-альфа, 2-диметил-4Н-1,4-тиазин-4-ацетамид; [7S-(7 альфа, 10а альфа)] -[2-[(9-(аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил)амино] -2-оксо-1-метилэтил] -карбаминовая кислота-2-пропениловый сложный эфир; [7S-(7 альфа, 10а альфа)]-N-[9-(аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил] -4-(аминометил)-альфа-метил-1-пиперидинацетамид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)] -4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-9-[[2-((3-(метилсульфонил)-фенил)амино)-1-оксопропил] амино] -1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)] -4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-9-[(2-метил-2-(метиламино)-1-оксопропил)амино] -1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)] -4-(диметиламино)-9-[[2-(диметиламино)-2-метил-1-оксопропил]амино]-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид; [7S-(4 альфа, 12а альфа)]-4-(диметиламино)-1,4,4а,5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-9-[[2-(((3-метилциклобутил)-окси)амино)-1-оксобутил] амино] -1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-9-[[2-((1,1-диметилэтил)метиламино)-1-оксобутил] амино] -4-(диметиламино)-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид; [7S-(7 альфа, 10а альфа)] -N-[9-(аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил] -альфа-этил-4-метил-2-изоксазолидинацетамид; [7S-(7 альфа, 10а альфа)]-N-[9-(аминокарбонил)-7-((диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а,12-октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил] -альфа-этил-3-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ацетамид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-4-(диметиламино)-9-[(2-(диметиламино)-3,3-диметил-1-оксобутил)амино] -1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11 диоксо-2-нафтаценкарбоксамид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-4-(диметиламино)-9-[(2-(этиламино)-2-метил-1-оксобутил)амино] -1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-4-(диметиламино)-9-[(2-(диметиламино)-3-гидрокси-1-оксопропил)амино] -1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид; [7S-(7 альфа, 10а альфа)] -N-[9-(аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил]-альфа-(гидроксиметил)-4-метил-1Н-имидазол-1-ацетамид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-9-[(2-(диметиламино)-3-меркапто-1-оксопропил-амино)-4-(диметиламино] -1,4,4а,5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид; [7S-(7 альфа, 10а альфа)]-N-[9-(аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а,12-октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил] -альфа-(меркаптометил)-1-пиперазинацетамид; 7S-(7 альфа, 10а альфа)]-4-[(9-аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил)амино]-3-(гексиламино)-4-оксобутановая кислота; 7S-(7 альфа, 10а альфа)]-4-[(9-аминокарбонил)-7-(диметиламино)- 5,5а, 6,6а,7,10,10а,12-октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2- нафтаценил)амино]тетрагидро-6-(гидроксиметил)-2Н-1,2-изоксазин-2-пропановая кислота; 7S-(7 альфа, 10а альфа)]-4-[(9-аминокарбонил)-7-(диметиламино)- 5,5а, 6,6а,7,10,10а,12-октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2- нафтаценил)амино]-3-[этил(фенилметил)амино]-4-оксобутановая кислота; 7S-(7 альфа, 10а альфа)]-5-[(9-аминокарбонил)-7-(диметиламино)- 5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2- нафтаценил)амино]-4-(циклопропиламино)-5-оксопентановая кислота; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-4-(диметиламино)-9-[(2-(диметиламино)-2-фенилацетил)амино] -1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12 а -тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-9-[((бутиламино) (4-гидроксифенил)ацетил)амино] -4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)] -4-(диметиламино)-9-[2-(диметиламино)-3-(4-метоксифенил)-1-оксопропил] -1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-4-(диметиламино)-9-[(2-(этилметиламино)-3-)4-(трифторметил)фенил] -1-оксопропил]амино-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-4-(диметиламино)-9-[[(4-(диметиламино)-фенил] (2-пропениламино)ацетил] амино]-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
4. Соединение общей формулы II
Figure 00000032

где Y выбирают их (CH2)nX, где n = 0 - 5, X - галоген, выбранный из брома, хлора, фтора и йода;
R и R1 имеют указанные в п.1 значения,
и фармакологически приемлемые соли органических и неорганических кислот.
5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что Y выбирают из (CH2)nX, где n = 0 - 5, X - галоген, выбранный из брома, хлора, фтора и йода; R выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1 - C2)-алкильной группы, выбранной из метила и этила; R1 выбирают из водорода и (C1 - C2)-алкила, выбранного из метила и этила; причем когда R ≠ R1, стереохимия асимметрического углерода, несущего Y - заместитель, может быть либо рацематом (DL) либо индивидуальными энантиомерами (L или D), и их фармакологически приемлемые соли органической или неорганической кислоты.
6. Соединение по п.4, выбранное из группы, включающей [4S-(4 альфа, 12а альфа)] -9-[(бромацетил)амино] -4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид моногидрохлорид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-9-[(хлорацетил)амино]-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид моногидрохлорид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-9-[(бромацетил)амино] -4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид моногидробромид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)] -9-[(бромацетил)амино]-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид моносульфат; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-9-[(2-бром-1-оксопропил)амино] -4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12-12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид моногидробромид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-9-[(2-бром-2-метил-1-оксопропил)-амино]-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-9-[(2 бром-1-оксобутил)амино]-4-(диметиламино)-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-9-[(2 бром-1-оксопентил)амино]-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-9-[(2 бром-1- оксобутил)амино]-4-(диметиламино)-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)] -9-[(2-бром-3-гидрокси-1-оксопропил)амино] -4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-9-[(2-бром-2-меркапто-1-оксопропил)амино] -4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид; [7S-(7 альфа, 10а альфа)] -4-[(9-(аминокарбонил)-7-(метиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси-10,12а-диоксо-2-нафтаценил)амино] -3-бром-4-оксобутановая кислота гидробромид; [7S-(7 альфа, 10а альфа)]-5-[(9-(аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил)амино] -4-бром-5-оксопентановая кислота гидробромид; [4S-(4 альфа, 12а альфа] -9-[(бромфенилацетил)амино]-4-(диметиламино)-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-9-[(бром-(4-гидроксифенил)ацетил)-амино]-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-9-[(бром-(4-метоксифенил)ацетил)-амино] -4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-9-[[бром-(4-(трифторметил)фенил)ацетил)-амино] -4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-9-[[бром-(4-(диметиламино) фенил)ацетил)-амино] -4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид.
7. Способ получения соединения по п.1 или его соли органической и неорганической кислоты общей формулы Iа
Figure 00000033

где R, R1 и W имеют указанные в п.1 значения,
отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие 9-[(галоидацил)амидо] -6-диметил-6-дезокситетрациклина или его соли органической и неорганической кислоты общей формулы II
Figure 00000034

по п.4, с нуклеофилом формулы
WH
в которой W определен в п.1,
в полярном апротонном растворителе и в инертной атмосфере.
8. Способ получения соединения или его соли органической и неорганической кислоты общей формулы II
Figure 00000035

по п. 4, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие 9-амино-6-диметил-6-дезокситетрациклина или его соли органической и неорганической кислоты формулы III
Figure 00000036

с неразветвленным или разветвелнным галоидацильным галогенидом общей формулы IV
Figure 00000037

в которой Y, R и R1 определены в п.4;
Q - галоген, выбранный из брома, хлора, иода и фтора,
в инертном растворителе, в полиэфирном апротонном растворителе и в присутствии основания.
9. Способ получения соединения или его соли органической и неорганической кислоты общей формулы Iа по п.1, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие 9-амино-6-деметил-6-дезокситетрациклина или его соли органической и неорганической кислоты формулы III с хлорангидридом общей формулы V
Figure 00000038

в которой R, R1 и W определены в п.1;
Х - галоген, выбранный из брома, хлора, иода и фтора,
в инертном растворителе, в полярном апротонном растворителе и в присутствии основания.
10. Способ антибактериального воздействия путем введения химиотерапевтического вещества, отличающийся тем, что в качестве обладающего действием на бактерии, устойчивые к тетрациклину, используют вещество по п.1, а введение его осуществляют в дозе 2 - 100 мг/кг массы.
11. Антибактериальная композиция, состоящая из активного соединения и нейтральных носителей, отличающаяся тем, что в качестве активного соединения, обладающего бактериальным действием на тетрациклинустойчивые бактерии, содержит соединение по п.1 в эффективном количестве.
12. Способ антибактериального воздействия при инфекции у теплотворных животных путем введения химиотерапевтического агента, отличающийся тем, что в качестве агента, обладающего активностью против бактерий, имеющих Tet M-и Tet K- резистентные детерминанты, используют соединение по п.1, которое вводят в дозе 2 - 100 мг/кг массы.
RU93041456A 1992-08-13 1993-08-12 9-[(замещенный глицил)амидо]-6-деметил-6-дезокситетрацик-лин, способы его получения, промежуточный продукт, способ его получения, антибактериальная композиция и способ антибактериального воздействия RU2123999C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/928.590 1992-08-13
US07/928,590 US5442059A (en) 1992-08-13 1992-08-13 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU93041456A RU93041456A (ru) 1996-06-20
RU2123999C1 true RU2123999C1 (ru) 1998-12-27

Family

ID=25456487

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU93041456A RU2123999C1 (ru) 1992-08-13 1993-08-12 9-[(замещенный глицил)амидо]-6-деметил-6-дезокситетрацик-лин, способы его получения, промежуточный продукт, способ его получения, антибактериальная композиция и способ антибактериального воздействия

Country Status (28)

Country Link
US (3) US5442059A (ru)
EP (1) EP0582829B1 (ru)
JP (1) JP3633640B2 (ru)
KR (1) KR100309541B1 (ru)
CN (1) CN1033971C (ru)
AT (1) ATE205472T1 (ru)
AU (1) AU680616B2 (ru)
BR (1) BR1100987A (ru)
CA (1) CA2103845C (ru)
CZ (1) CZ288174B6 (ru)
DE (1) DE69330733T2 (ru)
DK (1) DK0582829T3 (ru)
ES (1) ES2161220T3 (ru)
FI (1) FI116055B (ru)
HK (1) HK1009960A1 (ru)
HU (3) HU212265B (ru)
IL (3) IL119698A (ru)
MX (1) MX9304756A (ru)
NO (1) NO304884B1 (ru)
NZ (1) NZ248342A (ru)
PH (1) PH30006A (ru)
PL (3) PL173448B1 (ru)
PT (1) PT582829E (ru)
RU (1) RU2123999C1 (ru)
SG (1) SG52326A1 (ru)
SK (1) SK281974B6 (ru)
TW (1) TW269678B (ru)
ZA (1) ZA935890B (ru)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE40183E1 (en) 1991-10-04 2008-03-25 Wyeth Holdings Corporation 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5494903A (en) 1991-10-04 1996-02-27 American Cyanamid Company 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5563130A (en) * 1994-12-13 1996-10-08 American Cyanamid Company Methods for inhibiting angiogenesis, proliferation of endothelial or tumor cells and tumor growth
NZ304095A (en) * 1995-05-03 1998-10-28 Pfizer 9-(substituted acylamino) tetracyclic derivatives and medicaments
GB9822945D0 (en) * 1998-10-20 1998-12-16 Isis Innovations Ltd Epibatidine analogues
EP1137410B1 (en) * 1998-11-18 2006-08-16 Collagenex Pharmaceuticals, Inc. Novel 4-dedimethyl aminotetracycline derivatives
EP2327687A3 (en) * 1999-09-14 2012-08-15 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
HUP0300082A2 (en) * 2000-03-31 2003-05-28 Paratek Pharmaceuticals 7- and 9-carbamate, urea, thiourea, thiocarbamate, and heteroaryl-amino substituted tetracycline derivatives, process for their preparation and use and pharmaceutical compositions containing them
US20020128238A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-12 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20020132798A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US7094806B2 (en) * 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
KR101027625B1 (ko) * 2000-07-07 2011-04-06 파라테크 파마슈티컬스, 인크. 7-치환 테트라사이클린 화합물
EP1679305B1 (en) * 2000-07-07 2012-02-08 Trustees Of Tufts College 9-Substituted minocycline compounds
US7553828B2 (en) 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
EP1241160A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
ATE404528T1 (de) 2001-03-13 2008-08-15 Paratek Pharm Innc 7,9 substituierte tetracyclinverbindungen
EP2301550A1 (en) 2001-07-13 2011-03-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds having target therapeutic activities
US20060194773A1 (en) * 2001-07-13 2006-08-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyline compounds having target therapeutic activities
WO2003055441A2 (en) 2001-08-02 2003-07-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
CA2462572C (en) * 2001-10-05 2008-11-18 Tetragenex Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline derivatives and methods of use thereof
EP2311799A1 (en) * 2002-01-08 2011-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
KR101014918B1 (ko) * 2002-03-08 2011-02-15 파라테크 파마슈티컬스, 인크. 아미노-메틸 치환된 테트라시클린 화합물
IL164180A0 (en) * 2002-03-21 2005-12-18 Paratek Pharm Innc Substituted tetracycline compounds
KR101148415B1 (ko) * 2002-07-12 2012-05-21 파라테크 파마슈티컬스, 인크. 3, 10, 및 12ａ 치환된 테트라시클린 화합물
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
EA201100956A1 (ru) 2003-07-09 2012-01-30 Пэрэтек Фамэсьютикэлс, Инк. Замещенные соединения тетрациклина (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния у субъекта
EP2332904A3 (en) 2004-01-15 2012-04-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of tetracycline compounds
AU2005299294B2 (en) 2004-10-25 2012-06-07 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof
EP1807387A2 (en) 2004-10-25 2007-07-18 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
EP1848685A1 (en) 2005-02-04 2007-10-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds
AU2006214543A1 (en) * 2005-02-15 2006-08-24 Wyeth 9-substituted tetracyclines
AR057032A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos de preparacion
AR057033A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina
AR057034A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Metodos para purificar tigeciclina
AR057324A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-28 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina
EP1910273A2 (en) * 2005-07-21 2008-04-16 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof
EP1919879A1 (en) * 2005-08-31 2008-05-14 Wyeth a Corporation of the State of Delaware 9-aminocarbonylsubstituted derivatives of glycylcyclines
EP2026776A2 (en) 2006-05-15 2009-02-25 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
US9315451B2 (en) 2009-05-08 2016-04-19 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
EP3275861A1 (en) 2009-08-28 2018-01-31 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
EP2890673B1 (en) 2012-08-31 2018-11-14 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
CN110582486B (zh) 2016-10-19 2024-01-12 四相制药公司 艾若威四环素的结晶形式

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE26271E (en) * 1967-09-26 Reductive alkylation process
FR1430859A (ru) * 1960-05-23 1966-05-25
US3338963A (en) * 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3239499A (en) * 1961-05-19 1966-03-08 Pfizer & Co C Tetracycline derivative
US3829453A (en) * 1961-08-18 1974-08-13 Pfizer Octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and esters and mixed anhydrides thereof
US3772363A (en) * 1961-08-18 1973-11-13 Pfizer 3,4,10-trioxo octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and derivatives thereof
US3697552A (en) * 1961-08-18 1972-10-10 Pfizer Anthracyclidine-acetic acid derivatives
US3502696A (en) * 1961-08-18 1970-03-24 Pfizer & Co C Antibacterial agents
US3509184A (en) * 1961-08-18 1970-04-28 Pfizer & Co C Anthracyclidine-acetic acid derivatives
US3148212A (en) * 1961-12-22 1964-09-08 American Cyanamid Co Reductive alkylation process
US3250809A (en) * 1962-09-06 1966-05-10 Pfizer & Co C 6-deoxy-6-demethyl-6-halomethylene tetracyclines and their 11a-chloro and fluoro derivatives
US3145228A (en) * 1962-09-06 1964-08-18 Pfizer & Co C 5-alkoxy-and 5-benzyloxy-tetracycline, derivatives and analogues thereof
US3250810A (en) * 1962-09-06 1966-05-10 Pfizer & Co C 6-hydroxy-6-halomethyl tetracyclines
USRE26253E (en) * 1963-05-17 1967-08-15 And z-alkylamino-g-deoxytetracycline
US3433834A (en) * 1966-03-14 1969-03-18 American Cyanamid Co Nitration of 11a-chloro tetracyclines
US3397230A (en) * 1966-03-14 1968-08-13 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3341585A (en) * 1966-05-06 1967-09-12 American Cyanamid Co Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines
US3515731A (en) * 1966-06-17 1970-06-02 Pfizer & Co C Antibacterial agents
US3849493A (en) * 1966-08-01 1974-11-19 Pfizer D-ring substituted 6-deoxytetracyclines
US3345410A (en) * 1966-12-01 1967-10-03 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino tetracyclines
US3373196A (en) * 1967-03-21 1968-03-12 American Cyanamid Co 7-and/or 9-(lower alkyl) amino-5a, 6-anhydrotetracyclines
US3373198A (en) * 1967-04-27 1968-03-12 American Cyanamid Co Substituted 5a, 11a-dehydro-6-epitetracyclines
US3373197A (en) * 1967-04-27 1968-03-12 American Cyanamid Co Substituted 6-epitetracyclines and 5a-epi-6-epitetracyclines
US3360561A (en) * 1967-06-19 1967-12-26 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3518306A (en) * 1968-02-19 1970-06-30 American Cyanamid Co 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US3579579A (en) * 1968-04-18 1971-05-18 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
EP0344109B1 (de) * 1988-05-27 1994-04-27 Ciba-Geigy Ag Substituierte Naphthacen-5,12-dione und deren Verwendung
US5281628A (en) * 1991-10-04 1994-01-25 American Cyanamid Company 9-amino-7-(substituted)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5284963A (en) * 1992-08-13 1994-02-08 American Cyanamid Company Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines
SG47520A1 (en) * 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5248797A (en) * 1992-08-13 1993-09-28 American Cyanamid Company Method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5371076A (en) * 1993-04-02 1994-12-06 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines

Also Published As

Publication number Publication date
PL300068A1 (en) 1994-02-21
CZ288174B6 (en) 2001-05-16
NO932873L (no) 1994-02-14
US5567692A (en) 1996-10-22
EP0582829A1 (en) 1994-02-16
JP3633640B2 (ja) 2005-03-30
PL174073B1 (pl) 1998-06-30
HU212265B (en) 1996-04-29
KR940003908A (ko) 1994-03-14
KR100309541B1 (ko) 2002-08-31
JPH06199758A (ja) 1994-07-19
HUT71594A (en) 1996-01-29
FI933568A0 (fi) 1993-08-12
IL119698A0 (en) 1997-02-18
CN1087899A (zh) 1994-06-15
HUT66660A (en) 1994-12-28
CN1033971C (zh) 1997-02-05
CA2103845C (en) 2005-05-17
BR1100987A (pt) 1999-12-07
TW269678B (ru) 1996-02-01
PL174108B1 (pl) 1998-06-30
SK84893A3 (en) 1994-06-08
EP0582829B1 (en) 2001-09-12
PL173448B1 (pl) 1998-03-31
AU680616B2 (en) 1997-08-07
ES2161220T3 (es) 2001-12-01
MX9304756A (es) 1994-02-28
ATE205472T1 (de) 2001-09-15
IL106672A0 (en) 1993-12-08
FI116055B (fi) 2005-09-15
NO932873D0 (no) 1993-08-12
ZA935890B (en) 1994-03-11
FI933568A (fi) 1994-02-14
HU9401974D0 (en) 1994-09-28
CA2103845A1 (en) 1994-02-14
CZ157493A3 (en) 1994-03-16
HU215445B (hu) 2000-12-28
SG52326A1 (en) 1998-09-28
AU4461193A (en) 1994-02-17
PT582829E (pt) 2002-01-30
HU9302335D0 (en) 1993-10-28
SK281974B6 (sk) 2001-09-11
NO304884B1 (no) 1999-03-01
HU211501A9 (en) 1995-11-28
HK1009960A1 (en) 1999-06-11
PH30006A (en) 1996-10-29
US5442059A (en) 1995-08-15
DE69330733T2 (de) 2002-07-04
DK0582829T3 (da) 2001-10-15
IL119698A (en) 1998-09-24
IL106672A (en) 1998-02-22
US5495030A (en) 1996-02-27
DE69330733D1 (de) 2001-10-18
NZ248342A (en) 1995-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2123999C1 (ru) 9-[(замещенный глицил)амидо]-6-деметил-6-дезокситетрацик-лин, способы его получения, промежуточный продукт, способ его получения, антибактериальная композиция и способ антибактериального воздействия
US5639742A (en) 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines
EP0582788B1 (en) 7-(Substituted)-9- (substituted glycyl)-amido)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
KR100309542B1 (ko) 신규한9-[(할로아실)아미도]-7-(치환)-8-(치환)-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린 중간체 및 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20050813