HU211501A9 - 9-/(substituted glycyl)amido/-6-demethyl-6-deoxytetracyclines - Google Patents

9-/(substituted glycyl)amido/-6-demethyl-6-deoxytetracyclines Download PDF

Info

Publication number
HU211501A9
HU211501A9 HU95P/P00665P HU9500665P HU211501A9 HU 211501 A9 HU211501 A9 HU 211501A9 HU 9500665 P HU9500665 P HU 9500665P HU 211501 A9 HU211501 A9 HU 211501A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
amino
dimethylamino
dioxo
tetrahydroxy
octahydro
Prior art date
Application number
HU95P/P00665P
Other languages
English (en)
Inventor
Ving J Lee
Phaik-Eng Sum
Raymond T Testa
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of HU211501A9 publication Critical patent/HU211501A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/18—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having nitrogen atoms of hydroxylamino groups further bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/20—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having oxygen atoms of hydroxylamino groups etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Tires In General (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)

Description

A találmány új [4S-(4a,12a]-4-(dimetil-amino)-9[[(szubsztituált amino )-szubsztituált]-amino]-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi -1,11 dioxo-2-naftacén-karboxamid-származékokra vonatkozik, amelyeket a továbbiakban 9-[(szubsztituált glicil)-amidoJ-6-demetil-6-dezoxi-tetracikIin-származékoknak nevezünk. A vegyületek antibiotikus hatásúak az organizmusok széles spektrumával szemben. Ezen organizmusok közé olyanok is tartoznak, amelyek tetraciklinekkel szemben rezisztensek. A találmány szerinti vegyületek antibiotikumként használhatók.
Találmányunk vonatkozik új 9-[(halogén-acil)-amido]-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin intermedierekre is, amelyek a találmány szerinti új vegyületek előállításához használhatók. Találmányunk vonatkozik továbbá új eljárásokra az új vegyületek és intermedierek előállítására.
A találmány szerinti új 9-[(szubtituáit glicil)-amido]-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklinek az (I) és (II) általános képlettel ábrázolhatók. A vegyületek baktériumellenes hatásúak.
Találmányunk vonatkozik melegvérű állatoknál fertőzéses megbetegedések kezelésére szolgáló eljárásra az új vegyületek felhasználásával, továbbá az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, ezenkívül új intermedier vegyületekre és az említett vegyületek előállítására szolgáló eljárásokra.
Találmányunk tárgya közelebbről (I) és (Π) általános képletű vegyületek, amelyek in vitro és in vivő baktériumellenes hatásúak tetraciklin-rezisztens törzsekkel szemben, és amelyek igen nagy aktivitással rendelkeznek olyan törzsekkel szemben, amelyek általában tetraciklinekre érzékenyek.
Az (I) és (II) általános képletben R jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó szénláncú 1-8 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, hexil-, heptil- vagy oktilcsoport; a-merkapto-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, így merkapto-metil-, amerkapto-etil-, α-merkapto-l-metil-etil-, a-merkapto-propil- vagy a-merkapto-butil-csoport; a-hidroxi-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, így hidroxi-metil-, α-hidroxi-etil-, α-hidroxi-l-metil-etil-, α-hidroxi-propil- vagy a-hidroxi-butil-csoport; karboxil-(l-8 szénatomos alkilj-csoport; 6-10 szénatomos arilcsoport, így fenil-, ot-naftil- vagy β-naftil-csoport; szubsztituált 6-10 szénatomos arilcsoport (ahol szubsztituens jelentése hidroxilcsoport, halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, trihalogén-(l-3 szénatomos alkil)-, nitro-, amino-, ciano-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-3 szénatomos alkil-amino- vagy karboxilcsoport); 7-9 szénatomos aralkilcsoport, így benzil-, 1-fenil-etil-,
2-fenil-etil- vagy fenil-propil-csoport; szubsztituált 7-9 szénatomos aralkilcsoport (ahol a szubsztituens jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, nitro-, hidroxil-, amino-, mono- vagy diszubsztituált
1-4 szénatomos alkil-amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, ciano- vagy karboxilcsoport);
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil- vagy hexilcsoport;
amikor R jelentése R1 jelentésétől eltérő, akkor a W szubsztituenst hordozó aszimmetriás szénatom sztereokémiája lehet racemát (DL) vagy egyedi enantiomer (L vagy D);
W jelentése amino-; hidroxil-amino-; 1-12 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése metil-, etil-, η-propil-, 1-metil-etil-, η-butil-, 1-metil-propil-, 2-metil-propil-, 1,1-dimetil-etil-, η-pentil-, 2-metil-butil-, 1,1-dimetil-propil-, 2,2-dimetil-propil-, 3-metíl-butil-, η-hexií-, 1-metil-pentil-, 1,1-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 3metil-pentil-, 1,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-,
1-metil-Ι-etil-propil-, heptil-, oktil- nonil-, decil-, undecil vagy dodecilcsoport, és az említett elágazó láncú alkilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport diasztereomerjei és enantiomerjei; 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése ciklopropil-, transz- 1,2-dimetil-ciklopropil-, cisz-l,2-dimetil-ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, ciklopentil-, ciklooktil-, biciklo[2.2.1 ]-hept-2-iIvagy biciklo[2.2.2]-okt-2-il-csoport, valamint az említett 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport diasztereomerjei és enantiomerjei; 4-10 szénatomos cikloalkil-alkilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése (ciklopropil)-metil-, (ciklopropil)-etil-, (ciklobutil)-metil-, (transz-2-metilciklopropil)-metil- vagy (cisz-2-metil-ciklobutil)metil-csoport; 3-10 szénatomos alkenilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése allil-, 3-butenil-, 2-butenil-(cisz vagy transz), 2-pentenil-, 4-oktenil-, 2,3-dimetil-2-butenil-, 3-metil-2-butenil-, 2-ciklopentenil- vagy 2ciklohexenil-csoport; 6-10 szénatomos arilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése fenil- vagy naftil-csoport; 7-10 szénatomos aralkil-amino-csoport, ahol a szubtituens jelentése benzil, 2-fenil-etil-, 1-fenil-etil-, 2(naftil)-metil-, 1 -(naftil)-metil- vagy fenil-propilcsoport; szubsztituált 6-10 szénatomos árucsoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése 1-5 szénatomos acil-, 1-5 szénatomos acil-amino-, 1-4 szénatomos alkil-, monovagy diszubsztituált 1-8 szénatomos alkil-amino-,
1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-. 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, amino-, karboxi-, ciano-, halogén-, hidroxi-, nitro- vagy trihalogén-(l-3 szénatomos alkil)-csoport; egyenes vagy elágazó szénláncú szimmetrikusan diszubsztituált 2-14 szénatomos alkil-amino-csoport, ahol a szubsztituens jelentése dimetil-, dietil-, diizopropil-, di-n-propil-, di-n-butil- vagy diizobutilcsoport; szimmetrikusan diszubsztituált 3-14 szénatomos cikloalkil-amino-csoport, ahol a szubsztituens jelentése diciklopropil-, diciklobutil-, diciklopentil-,
HU 211 501 A9 diciklohexil- vagy dicikloheptil-csoport; egyenes vagy elágazó szénláncú csoportokkal aszimmetrikusan diszubsztituált 3-14 szénatomos alkil-aminocsoport, ahol a szubsztituensekben az összes szénatomszám legfeljebb 14; aszimmetrikusan diszubsztituált 4-14 szénatomos cikloalkil-amino-csoport, ahol a szubsztituensekben az összes szénatomszám legfeljebb 14; 2-8 szénatomos azacikloalkil- vagy szubsztituált 2-8 szénatomos azacikloalkilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése aziridinil-, azetidinil-, pirrolidinil-, piperidinil-, 4-metil-piperidinil-, 2metil-pirrolidinil-, cisz-3,4-dimetil-pirrolidÍnil-, transz-3,4-dimetil-pirrolidinil-, 2-azabiciklo[2.1.1 ]hex-2-il-, 5-azabiciklo[2.1.1]hex-5-il-, 2azabiciklo[2.2.1 ] hept-2-il -, 7-azabiciklo[2.2.1 Jhept-7-il- vagy 2-azabiciklo[2.2.1]okt-2-ilcsoport, valamint az említett 2-8 szénatomos azacikloalkil- és szubsztituált 2-8 szénatomos azacikloalkilcsoport diasztereomerjei és enantiomerjei; 1azaoxa-cikloalkil-csoport, így morfolinil- vagy 1aza-5-oxo-cikloheptán-csoport; szubsztituált 1-azaoxa-cikloalkil-csoport, ahol a szubsztituens jelentése 2-(1-3 szénatomos alkil)-morfolinil-, 3-(1-3 szénatomos alkil)-izooxazolidinil-, tetrahidrooxazinil- vagy 3,4-dihidrooxazinil-csoport; [l,n]-diazacikloalkil- és szubsztituált [l,n]-diazacikloalkilcsoport, így piperazinil-, 2-(1-3 szénatomos alkil)piperazinil-, 4-(1-3 szénatomos alkil)-piperazinil-, 2,4-dimetil-pipérazinil-, 4-(1-4 szénatomos alkoxi)-piperazinil-, 4-(6-10 szénatomos aril)-oxi-piperazinil-. 4-hidroxi-piperazinil-, 2,5-diazabiciklo[2.2. l]hept-2-il-, 2,5-diaza-5-metil-biciklo[2.2.1 ]hept-2-i I-, 2,3-diaza-3-metil-biciklo[2.2.2]okt-2-il- és 2,5-diaza-5,7-dimetil-biciklo[2.2.2]okt-2-il-csoport, valamint az említett [ 1 ,n]diazacikloalkil- és [l,n]-diazacikloalkil-csoport diasztereomerjei és enantiomerjei; 1-aza-tia-cikloalkil- és szubsztituált 1-aza-tia-cikloalkil-csoport, így tiomorfolinil-, 2-(1-3 szénatomos alkil)-tiomorfolinil- vagy 3-(3-6 szénatomos cikloalkil)-tiomorfolinil-csoport; N-azolil- és szubsztituált Nazolil-csoport, így 1-imidazolil-, 2-(1-3 szénatomos alkil)-l-imidazolil-, 3-(1-3 szénatomos alkil)1-imidazolil-, Ι-pirrolil-, 2-(1-3 szénatomos alkil)Ι-pirrolil-, 3-(1-3 szénatomos alkil)-1-pirrolil-, 1pirazolil-, 3-(1-3 szénatomos alkil)-l-pirazolil-, indolil-, l-(l,2,3-triazolil)-, 4-(1-3 szénatomos alkil)1 -(1,2,3-triazolil)-, 5-(1-3 szénatomos alkil)-](1,2,3-triazolil-, 4-(l,2,4-triazolil)-, 1-tetrazolil-, 2tetrazolil- vagy benzimidazolilcsoport; heterociklusos aminocsoport, így 2- vagy 3-ftiraniI-, 2- vagy
3-tienil-, 2-, 3- vagy 4-piridil-, 2- vagy 5-piridazinil-, 2-pirazinil-, 2-(imidazolil)-, benzimidazolilvagy benzotiazolilcsoport, és szubsztituált heterociklusos aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport; heterociklusos metil-aminocsoport, így 2- vagy 3-furil-metil-amino-, 2- vagy 3-tienil-metil-amino-, 2-, 3- vagy 4-piridil-metil-amino-, 2- vagy 5-piridazinil-metil-amino-, 2-pirazinilmetil-amino-, 2-(imidazolil)-metil-amino-, (benzimidazolil)-metil-amino vagy (benzotiazolil)-metilamino-csoport és szubsztituált heterociklusos metil-amino-csoport, ahol a szubsztituens jelentése Ιό szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport; karboxil-(2-4 szénatomos alkil)-aminocsoport, így amino-ecetsav, α-amino-propionsav, βamino-propionsav, α-vajsav vagy β-amino-vajsav, valamint az említett karboxil-(2-4 szénatomos alkil)-amino-csoport enantiomerjei; 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoport, ahol a szubsztituens jelentése metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, allil-oxi-karbonil, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil, 1,1-dimetil-etoxi-karbonil, n-butoxi-karbonil vagy 2-metil-propoxi-karbonil-csoport; 1-4 szénatomos alkoxi-amino-csoport, ahol a szubsztituens jelentése metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, 1-metil-etoxi, η-butoxi-, 2-metil-propoxi- vagy 1,1-dimetil-etoxi-csoport; 3-8 szénatomos cikloalkoxi-amino-csoport, így ciklopropoxi-, transz-1,2-dimetil-ciklopropoxi-, cisz-l,2-dimetil-ciklopropoxi, ciklobutoxi-, ciklopentoxi-, ciklohexoxi-, cikloheptoxi-, ciklooktoxi-, biciklo[2.2. l]hetp-2-il-oxi- vagy biciklo[2.2.1]okt-2-il-oxi-csoport, valamint az említett 3-8 szénatomos cikloalkoxi-amino-csoport diasztereomerjei és enantiomerjei; 6-10 szénatomos ariloxi-amino-csoport, így fenoxi-amino-, 1-naftil-oxiamino- vagy 2-naftil-oxi-amino-csoport; 7-11 szénatomos aril-alkoxi-amino-csoport, ahol a szubsztituens jelentése benzil-oxi-, 2-fenil-etoxi-,
1- fenil-etoxi-, 2-(naftil)-metoxi-, l-(naftil)-metoxivagy fenil-propoxi-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, n-propil- vagy 1-metil-etil-csoport; 6-10 szénatomos arilcsoport, így fenil-, α-naftil-, β-naftilcsoport; 7-9 szénatomos aralkilcsoport (például benzil-, 1 -fenil-etil-, 2-fenil-etil- vagy fenil-propilcsoport); 5-tagú, aromás vagy telített gyűrűs heterociklusos csoport, amely heteroatomként egy nitrogénatomot, oxigénatomot, kénatomot vagy szelénatomot tartalmaz és amely adott esetben egy kondenzált benzo- vagy piridocsoportot is tartalmaz, és amely az (I) vagy (2) általános képlettel írható le, ahol Z jelentése nitrogén-, oxigén-, kén- vagy szelénatom (például pirrolil-, Ν-metil-indolil-, indolil-,
2- pirrolidinil-, 3-pirrolidinil-, 2-pirrolinil-, tetrahidrofuranil-, furanil-, benzofuranil-, tetrahidrotienil-, tieníl-, benzotienil- vagy szelén-azolil-csoport), vagy 5-tagú aromás gyűrű, amely heteroatomként két nitrogén-, oxigén-, kén- vagy szelénatomot tartalmaz, és amely adott esetben egy kondenzált benzo- vagy piridocsoportot is tartalmaz, és amely a (3) vagy (4) általános képlettel írható le, ahol Z vagy Z1 jelentése nitrogén-, oxigén-, kén- vagy szelénatom, (például imidazolil-, pirazolil-, benzimidazolil-, oxazolil-, benzoxazolil-, indazolil-, tiazolil-, benzotiazolil-, 3-alkil-3H-imidazo[4,5-b]-piridil-imidazolil-csoport), vagy egy (5), (6) vagy (7)
HU 211 501 A9 általános képletű telített 5-tagú heterociklusos csoport, amely heteroatomként egy vagy két nitrogén-, oxigén-, kén- vagy szelénatomot, valamint egy szomszédos oxocsoportot tartalmaz, ahol A jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport; 6 szénatomos arilcsoport; szubsztituált 6 szénatomos arilcsoport, amelyben a szubsztituens jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, trihalogén-(l-3 szénatomos alkil)-, nitro-, amino-, ciano-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-3 szénatomos alkil-aminovagy karboxil-csoport; 7-9 szénatomos aralkilcsoport, így benzil-, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etil- vagy fenil-propil-csoport;
például τ-butiro-laktám-, τ-butiro-lakton-, imidazolidinon- vagy N-amino-imidazolidinon-csoport), vagy egy 6-tagú heterociklusos csoport, amely heteroatomként 1-3 nitrogénatomot tartalmaz (például piridil-, piridazinil-, pirazinil-, szim-triazinil-, aszim-triazinil-, pirimidinil- vagy 1-3 szénatomos alkil-tio-piridazinil-csoport), vagy egy 6-tagú telített heterociklusos csoport, amely heteroatomként egy vagy két nitrogén-, oxigén-, kén- vagy szelénheteroatomot és egy szomszédos oxocsoportot tartalmaz (például 2,3-dioxo-l-piperazinil-, 4-etil-2,3dioxo-1 -piperazinil-, 4-metil-2,3-dioxo-1 -piperazinil-, 4-ciklopropil-2-dioxo-l-piperazinil-, 2-dioxomorfolinil-, 2-dioxo-tio-morfolinil-csoport); vagy egy -(CH2)nCOOR4 általános képletű csoport, amelyben n értéke 0-4 és R4 jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, n-propil- vagy
1- metil-etil-csoport; vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, így fenil-, α-naftil-, vagy β-naftil-csoport;
R3 jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénalomos alkilcsoport, így metil-, etil-, n-propil- vagy l-metil-etil-csoport; 6-10 szénatomos arilcsoport, így fenil-, α-naftil- vagy β-naftil-csoport; 7-9 szénatomos aralkilcsoport (például benzil-, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etil- vagy fenil-propilcsoport); 5-tagú, aromás vagy telített gyűrűs heterociklusos csoport, amely heteroatomként egy nitrogénatomot, oxigénatomot, kénatomot vagy szelénatomot tartalmaz és amely adott esetben egy kondenzált benzo- vagy piridocsoportot is tartalmaz, és amely az (1) vagy (2) általános képlettel írható le, ahol Z jelentése nitrogén-, oxigén-, kén- vagy szelénatom (például pirrolil-, Ν-metil-indolil-, indolil-,
2- pirrolidinil-, 3-pirrolidinil-, 2-pirrolinil-, tetrahidrofuranil-, furanil-, benzofuranil-, tetrahidrotienil-, tienil-, benzotienil- vagy szelén-azolil-csoport), vagy 5-tagú aromás gyűrű, amely heteroatomként két nitrogén-, oxigén-, kén- vagy szelénatomot tartalmaz és amely adott esetben egy kondenzált benzo- vagy piridocsoportot is tartalmaz, és amely a (3) vagy (4) általános képlettel írható le, azol Z vagy Z1 jelentése nitrogén-, oxigén-, kén- vagy szelénatom (például imidazolil-, pirazolil-, benzimidazolil-, oxazolil-, benzoxazolil-, indazolil-. tiazolil-, benzotiazolil-, 3-alkil-3H-imidazo[4,5-b]-piridil- vagy piridil-imidazolil-csoport), vagy egy (5), (6) vagy (7) általános képletű telített 5-tagú heterociklusos csoport, amely heteroatomként egy vagy két nitrogén-, oxigén-, kén- vagy szelénatomot, valamint egy szomszédos oxocsoportot tartalmaz, ahol A jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport; 6 szénatomos arilcsoport; szubsztituált 6 szénatomos arilcsoport, amelyben a szubsztituens jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, trihalogén-(l-3 szénatomos alkil)-, nitro-, amino-, ciano-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-3 szénatomos alkil-amino- vagy karboxilcsoport; 7-9 szénatomos aralkilcsoport, így benzil-, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etil- vagy fenil-propil-csoport;
(például τ-butiro-laktám-, τ-butiro-lakton-, imidazolidinon- vagy N-amino-imidazolidinon-csoport), vagy egy 6-tagú heterociklusos csoport, amely heteroatomként 1-3 nitrogénatomot tartalmaz (például piridil-, piridazinil-, pirazinil-, szim-triazinil-, aszim-triazinil-, pirimidinil- vagy 1-3 szénatomos alkil-tio-piridazinil-csoport), vagy egy 6-tagú telített heterociklusos csoport, amely heteroatomként egy vagy két nitrogén-, oxigén-, kén- vagy szelénheteroatomot és egy szomszédos oxocsoportot tartalmaz (például 2,3-dioxo-l-piperazinil-, 4-etil-2,3dioxo-1-piperazinil-, 4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-, 4-ciklopropil-2-dioxo-l-pierazinil-, 2-dioxomorfolinil-, 2-dioxo-tio-morfolinil-csoport); vagy egy -(CH2)nCOOR4 általános képletű csoport, amelyben n értéke 0-4 és R4 jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, n-propil- vagy l-metil-etil-csoport; vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, így fenil-, α-naftil- vagy β-naftil-csoport; azzal a megkötéssel, hogy R2 és R-3 közül legalább az egyik szubsztituens jelentése hidrogénatomtól eltérő; vagy R2 és R3 együtt egy (CH2)2B(CH2)2- általános képletű csoportot alkot, amelyben B jelentése (CH2)„ általános képletű csoport, ahol n értéke 0 vagy 1, -NH-csoport, —N-(l—3 szénatomos alkil)csoport, ahol az alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú, -N-(l-·4 szénatomos alkoxi)csoport, oxigénatom, kénatom vagy szubsztituált hasonló csoport, így (L- vagy D)-prolin-, etil-(Lvagy D)-prolinát-, morfolin-, pirrolidin- vagy piperidincsoport.
Találmányunk vonatkozik az (I) és (II) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható szerves vagy szervetlen sóira is fémkomplexeire is.
A fenti (I) és (II) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, ahol
R jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó szénláncú 1-8 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, hexil-, heptil- vagy oktilcsoport; a-merkapto-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, így merkapto-metil-, amerkapto-etil-, α-merkapto-l-metil-etil-, a-merkapto-propil- vagy α-merkapto-butil-csoport; ahidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, így hidro4 χί-metil-, α-hidroxi-etil-, α-hidroxi-l-metil-etil-, α-hidroxi-propil- vagy α-hidroxi-butil-csoport; karboxil-(l-8 szénatomos alkil)-csoport; 6-10 szénatomos arilcsoport, így fenil-, α-naftil- vagy β-naftil-csoport; 7-9 szénatomos aralkilcsoport, így benzil-, 1 -fenil-etil-, 2-fenil-etil- vagy fenil-propilcsoport; szubsztituált 7-9 szénatomos aralkilcsoport (ahol a szubtituens jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, nitro-, hidroxil-, amino-, monovagy diszubsztituált 1-4 szénatomos alkil-amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, ciano- vagy karboxilcsoport);
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil- vagy hexilcsoport;
amikor R jelentése R1 jelentésétől eltérő, akkor a W szubsztituenst hordozó aszimmetriás szénatom sztereokémiája lehet racemát (DL) vagy egyedi enantiomer (L vagy D);
W jelentése amino-, hidroxil-amino-; 1-12 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése metil-, etil-, η-propil-, 1-metil-etil-, η-butil-, 1-metil-propil-, 2-metil-propil-, 1,1-dimetil-etil-, η-pentil-, 2-metif-butil-, 1,1-dimetil-propil-, 2,2-dimetil-propil-, 3-metil-butil-, η-hexil-, 1-metil-pentil-, 1,1 -dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 3metil-pentil-, 1,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 1-metil-1-etil-propil-, heptil-, oktil-, nonil-, decil-, undecil- vagy dodecilcsoport, és az említett elágazó láncú alkilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport diasztereomerjei és enantiomerjei; 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése ciklopropil-, transz- 1,2-dimetil-ciklopropil-, cisz-l,2-dimetil-ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexíl, ciklopentil-, ciklooktil-, biciklo[2.2.1]-hept-2-il vagy biciklo[2.2.2]okt-2-il-csoport, valamint az említett 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport diasztereomerjei és enantiomerjei; 4-10 szénatomos cikloalkil-alkilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése (ciklopropil)-metil-, (ciklopropil)-etil-, (ciklobutil)-metil-, (transz-2-metilciklopropil)-metil- vagy (cisz-2-metil-ciklobutil)metil-csoport; 3-10 szénatomos alkenilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése allil-, 3-butenil-, 2-butenil-(cisz vagy transz), 2-pentenil-, 4-oktenil-, 2,3-dimetil-2-butenil-, 3-metil-2-butenil-2-ciklopentenil- vagy 2-ciklohexenil-csoport; 6-10 szénatomos arilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése fenil- vagy naftil-csoport; 7-10 szénatomos aralkil-amino-csoport, ahol a szubsztituens jelentése benzil-, 2-fenil-etil-, 1-fenil-etil-, 2-(naftil)-metil-, l-(naftil)-metil- vagy fenil-propil-csoport; egyenes vagy elágazó szénláncú szimmetrikusan diszubsztituált 2-14 szénatomos alkil-aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése dimetil-, dietil-, diizopropil-, di-n-propil-csoport; szimmetrikusan diszubsztituált 3-14 szénatomos cikloalkil-amino-csoport, ahol a szubsztituens jelentése diciklopropil-, diciklobutil-, diciklopentil-, diciklohexilvagy dicikloheptil-csoport; egyenes vagy elágazó szénláncú csoportokkal aszimmetrikusan diszubsztituált 3-14 szénatomos alkil-amino-csoport, ahol a szubsztituensekben az összes szénatomszám legfeljebb 14; aszimmetrikusan diszubsztituált 4-14 szénatomos cikloalkil-amino-csoport, ahol a szubsztituensekben az összes szénatomszám legfeljebb 14; 2-8 szénatomos azacikloalkil- vagy szubsztituált 2-8 szénatomos azacikloalkil-csoport, ahol a szubsztituens jelentése aziridinil-, azetidinil-, pirrolidinil-, piperidinil-, 4-metil-piperidinil-, 2-metil-pirrolidinil-, cisz-3,4-dimetil-pinOlidinil-, transz-3,4-dimetil-pirrolidinil-, 2-azabiciklo[2.1.1]hex-2-il-, 5-azabicikloj2.1.1 ]hex-5-il-, 2-azabiciklo[2.2.1 ]hept-2il-, 7-azabiciklo[2.2.1]hept-7-il vagy 2-azabiciklo(2.2.1]okt-2-il-csoport, valamint az említett 2-8 szénatomos azacikloalkil- és szubsztituált 2-8 szénatomos azacikloalkilcsoport diasztereomerjei és enantiomerjei; 1-azaoxa-cikloalkil-csoport, így morfolinil- vagy l-aza-5-oxo-cikloheptán-csoport; szubsztituált 1-azaoxa-cikloalkil-csoport, ahol a szubsztituens jelentése 2-(1-3 szénatomos alkil)morfolinil-, 3-(1-3 szénatomos alkil)-izooxazolidinil-, tetrahidrooxazinil- vagy 3,4-dihirooxazinilcsoport; [l,n)-diazacikloalkil és szubsztituált [l,njdiazacikloalkil-csoport, így piperazinil-, 2-(1-3 szénatomos alkil)-piperazinil-, 4-(1-3 szénatomos alkil)-piperazinil-, 2,4-dimetil-piperazinil-, 4-(1-4 szénatomos alkoxi)-piperazinil-, 4-(6-10 szénatomos aril)-oxi-piperazinil-, 4-hidroxi-piperazinil-, 2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il-, 2,5-diaza-5-metilbiciklo[2.2.1 jhept-2-ι'Ι-, 2,3-diaza-3-metiI-biciklo[2.2.2]okt-2-il és 2,5-diaza-5,7-dimetil-biciklo[2.2.2]okt-2-il-csoport, valamint az említett [ 1 ,n]diazacikloalkil- és szubsztituált [l,n]-diazacikloalkil-csoport diasztereomerjei és enantiomerjei; 1aza-tia-cikloalkil- és szubsztituált 1-aza-tia-cikloalkil-csoport, így tiomorfolinil-, 2-(1-3 szénatomos alkil)-tio-morfolinil- vagy 3-(3-6 szénatomos cikloalkil)-tio-morfolinil-csoport; N-azolil- és szubsztituált N-azolil-csoport, így Ι-imidazolil-, 2-(1-3 szénatomos alkil)-1-imidazolil-, 3-(1-3 szénatomos alkil)-l-imidazolil-, Ι-pirrolil-, 2-(1-3 szénatomos alkil)-1-pirrolil-, 3-(1-3 szénatomos alkil)-1-pirrolil-, 1-pirazolil-, 3-(1-3 szénatomos alkil)-1-pirazolil-, indolil-, 1-(1,2,3-triazolil)-, 4-(1-3 szénatomos alkil)-l-(l,2,3-triazolil)-, 5-(1-3 szénatomos alkil)1- (1,2,3-triazolil-, 4-( 1,2,4-triazoül)-, 1-tetrazolil,
2- tetrazolil- vagy benzimidazolil-csoport; heterociklusos aminocsoport, így 2- vagy 3-furanil-, 2vagy 3-tienil-, 2-, 3- vagy 4-piridil-, 2- vagy 5-piridazinil-, 2-pirazinil-, 2-{imidazolíI)-, benzimidazolil- vagy benzotiazolil-csoport, és szubsztituált heterociklusos aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport; heterociklusos metil-amino5
HU 211 501 A9 csoport, így 2- vagy 3-furil-metil-amino-, 2- vagy
3-tienil-metil-amino, 2-, 3- vagy 4-piridil-metilamino-, 2- vagy 5-piridazinil-metil-amino-, 2-pirazinil-metil-amino-, 2-(imidazolil)-metil-amino-, (benzimidazolil)-metil-amino- vagy (benzotiazoIil)-metil-amino-csoport és szubsztituált heterociklusos metil-amino-csoport, ahol a szubsztituens jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport; karboxil-(2-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, így amino-ecetsav, a-aminopropionsav, β-amino-propionsav, α-vajsav vagy βamino-vajsav, valamint az említett karboxil-(2-4 szénatomos alkil)-amino-csoport enantiomerjei; 14 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoport, ahol a szubsztituens jelentése metoxi-karbonil-, etoxikarbonil-, allil-oxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, 1,1-dimetil-etoxi-karbonil-, n-butoxi-karbonil- vagy 2-metil-propoxi-karbonilcsoport; 1-4 szénatomos alkoxi-amino-csoport, ahol a szubsztituens jelentése metoxi-, etoxi-, npropoxi-, 1-metil-etoxi-, η-butoxi-, 2-metil-propoxi- vagy 1,1-dimetil-etoxi-csoport; 3-8 szénatomos cikloalkoxi-amino-csoport, így ciklopropoxi-, transz-1,2-dimetil-ciklopropoxi-, cisz-1,2-dimetilciklopropoxi-, ciklobutoxi-, ciklopentoxi-, ciklohexoil-, cikloheptoxi-, ciklooktoxi-, biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi vagy biciklo-[2.2.1 ]okt-2-iloxi-csoport, valamint az említett 3-8 szénatomos cikloalkoxi-amino-csoport diasztereomerjei és enantiomerjei; 6-10 szénatomos aril-oxi-aminocsoport, így fenoxi-amino-, 1-naftil-oxi-aminovagy 2-naftil-oxi-amino-csoport; 7-11 szénatomos aril-alkoxi-amino-csoport, ahol a szubsztituens jelentése benzil-oxi-, 2-fenil-etoxi-, 1-fenil-etoxi-, 2(naftil)-metoxi-, l-(naftil)-metoxi- vagy fenil-propoxi-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, n-propil- vagy 1-metil-etil-csoport; 6-10 szénatomos arilcsoport, így fenil-, α-naftil- vagy β-naftil-csoport; 7-9 szénatomos arai ki 1c söpört (például benzil-, 1 -fenil-etil-, 2-fenil-etil- vagy fenil-propilcsoport); 5-tagú aromás vagy telített gyűrűs heterociklusos csoport, amely heteroatomként egy nitrogénatomot, oxigénatomot, kénatomot vagy szelénatomot tartalmaz és amely adott esetben egy kondenzált benzo- vagy piridocsoportot is tartalmaz, és amely az (1) vagy (2) általános képlettel írható le, ahol Z jelentése nitrogén-, oxigén-, kén- vagy szelénatom (például pirrolil-, Ν-metil-indolil-, indolil-, 2-pirrolidinil-, 3-pirrolidinil-, 2-pirrolinil-, tetrahidrofuranil-, furanil-, benzofuranil-, tetrahidrotienil-, tienil-, benzotienil- vagy szelén-azolil-csoport). vagy 5-tagú aromás gyűrű, amely heteroatomként két nitrogén-, oxigén-, kén- vagy szelénatomot tartalmaz, és amely adott esetben egy kondenzált benzo- vagy piridocsoportot is tartalmaz, és amely a (3) vagy (4) általános képlettel írható le, ahol Z vagy Z1 jelentése nitrogén-, oxigén-, kén- vagy szelénalom (például ímidazolil-, pirazolil-, benzimidazolil-, oxazolil-, benzoxazolil-, indazolil-, tiazolil-, benzotiazolil-, 3-alkil-3H-imidazo[4,5-b]-piridil- vagy piridil-imidazolil-csoport), vagy egy (5), (6) vagy (7) általános képletű telített 5-tagú heterociklusos csoport, amely heteroatomként egy vagy két nitrogén-, oxigén-, kén- vagy szelénatomot, valamint egy szomszédos oxocsoportot tartalmaz, ahol A jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport; 6 szénatomos arilcsoport; szubsztituált 6 szénatomos arilcsoport, amelyben a szubsztituens jelentése halogénatom, 1—4 szénatomos alkoxi-, trihalogén-(l-3 szénatomos alkil)-, nitro-, amino-, ciano-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-3 szénatomos alkil-amino- vagy karboxilcsoport; 7-9 szénatomos aralkilcsoport, így benzil-, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etil- vagy fenil-propil-csoport;
(például τ-butiro-laktám-, τ-butiro-lakton-, imidazolidinon- vagy N-amino-imidazolidinon-csoport), vagy egy 6-tagú heterociklusos csoport, amely heteroatomként 1-3 nitrogénatomot tartalmaz (például piridil-, piridazinil-, pirazinil-, szim-triazinil-, aszim-triazinil-, pirimidinil- vagy 1-3 szénatomos alkil-tio-piridazinil-csoport), vagy egy 6-tagú telített heterociklusos csoport, amely heteroatomként egy vagy két nitrogén-, oxigén-, kén- vagy szelénheteroalomot és egy szomszédos oxocsoportot tartalmaz (például 2,3-dioxo-l -piperazinil-, 4-etil-2,3dioxo-1-piperazinil-, 4-metil-2,3-dioxo-l -piperazinil-, 4-ciklopropil-2-dioxo-l-piperazinil-, 2-dioxomorfolinil-, 2-dioxo-tio-morfolinil-csoport); vagy egy -(CHjlnCOOR4 általános képletű csoport, amelyben n értéke 0-4 és R4 jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, n-propil- vagy
1- metil-etil-csoport; vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, így fenil-, α-naftil- vagy β-naftil-csoport;
R’ jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, n-propil- vagy 1-metil-etil-csoport; 6-10 szénatomos arilcsoport, így fenil-, α-naftil- vagy β-naftil-csoport; 7-9 szénatomos aralkilcsoport (például benzil-, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etil- vagy fenil-propilcsoport); 5-tagú aromás vagy telített gyűrűs heterociklusos csoport, amely heteroatomként egy nitrogénatomot, oxigénatomot, kénatomot vagy szelénatomot tartalmaz és amely adott esetben egy kondenzált benzo- vagy piridocsoportot is tartalmaz, és amely az (1) vagy (2) általános képlettel írható le, ahol Z jelentése nitrogén-, oxigén-, kén- vagy szelénatom (például pirrolil-, Ν-metil-indolil-, indolil-,
2- pirrolidinil-, 3-pirrolidinil-, 2-pirrolinil-, tetrahidrofuranil-, furanil-, benzofuranil-, tetrahidrotienil-, tienil-, benzotienil- vagy szelén-azolil-csoport), vagy 5-tagú aromás gyűrű, amely heteroatomként két nitrogén-, oxigén-, kén- vagy szelénatomot tartalmaz, és amely adott esetben egy kondenzált benzo- vagy piridocsoportot is tartalmaz, és amely a (3) vagy (4) általános képlettel írható le, ahol Z vagy Z1 jelentése nitrogén-, oxigén-, kén- vagy
HU 211 501 A9 szelénatom (például imidazolil-, pirazolil-, benzimidazolil-, oxazolil-, benzoxazolil-, indazolil-, tiazolil-, benzotiazolil-, 3-alkil-3H-imidazo[4,5-b]-piridil- vagy piridil-imidazolil-csoport), vagy egy (5), (6) vagy (7) általános képletű telített 5-tagú heterociklusos csoport, amely heteroatomként egy vagy két nitrogén-, oxigén-, kén- vagy szelénatomot, valamint egy szomszédos oxocsoportot tartalmaz, ahol A jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport; 6 szénatomos arilcsoport; szubsztituált 6 szénatomos arilcsoport, amelyben a szubsztituens jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, trihalogén-(l-3 szénatomos alkil)-, nitro-, amino-, ciano-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-3 szénatomos alkil-amino- vagy karboxilcsoport; 7-9 szénatomos aralkilcsoport, így benzil-, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etil- vagy fenil -propil -csoport;
(például ΐ-butiro-laktám-, t-butiro-lakton-, imidazolidinon- vagy N-amino-imidazolidinon-csoport), vagy egy 6-tagú heterociklusos csoport, amely heteroatomként 1-3 nitrogénatomot tartalmaz (például piridil-, piridazinil-, pirazinil-, szim-triazinil-, aszim-triazinil-, pirimidinil- vay 1-3 szénatomos alkil-tio-piridazinil-csoport), vagy egy 6-tagú telített heterociklusos csoport, amely heteroatomként egy vagy két nitrogén-, oxigén-, kén- vagy szelénheteroatomot és egy szomszédos oxocsoportot tartalmaz (például 2,3-dioxo-l-piperazinil-, 4-etil-2,3dioxo-l-piperazinil-, 4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-, 4-ciklopropil-2-dioxo-l-piperazinil-, 2-dioxomorfolinil-, 2-dioxo-tio-morfolinil-csoport); vagy egy -(CH2)nCOOR4 általános képletű csoport, amelyben n értéke 0—4 és R4 jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, n-propil- vagy 1-metil-etil-csoport; vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, így fenil-, α-naftil- vagy β-naftil-csoport; azzal a megkötéssel, hogy R2 és R3 közül legalább az egyik szubsztituens jelentése hidrogénatomtól eltérő; vagy R2 és R3 együtt egy (CH2)2B(CH2)2- általános képletű csoportot alkot, amelyben B jelentése (CH2)n általános képletű csoport, ahol n értéke 0 vagy I, -NH-csoport, —N-(l—3 szénatomos alkil)csoport, ahol az alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú -N-(ll-4 szénatomos alkoxi)csoport, oxigénatom, kénatom vagy szubsztituált hasonló csoport, így (L- vagy D)-prolin-, etil-(Lvagy D)-prolinát-, morfolin-, pirrolidin- vagy piperidin-csoport.
Ugyancsak előnyösek az említett vegyületek szerves vagy szervetlen savakkal alkotott gyógyászatilag alkalmazható sói vagy fémkomplexei is.
Különösen előnyösek azok az (I) és (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó szénláncú 1-8 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, hexil-. heptil- vagy oktilcsoport; ct-merkapto-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, így merkapto-metil-, ctmerkapto-etil-, α-merkapto-l-metil-etil, a-merkapto-propil-, a-hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, így hidroxi-metil-, α-hidroxi-etil-, a-hidroxi1-metil-etil-, a-hidroxi-propil-csoport; karboxil(1-8 szénatomos alkil)-csoport; 6-10 szénatomos arilcsoport, így fenil-, α-naftil- vagy β-naftil-csoport; 7-9 szénatomos aralkilcsoport, így benzil-,
1- fenil-etil-, 2-fenil-etil- vagy fenil-propil-csoport;
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil- vagy hexilcsoport;
amikor R jelentése R1 jelentésétől eltérő, akkor W szubsztituenst hordozó aszimmetriás szénatom sztereokémiája lehet racemát (DL) vagy egyedi enantiomer (L vagy D);
W jelentése amino-; 1-12 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése metil-, etil-, η-propil-, 1-metil-etil-, η-butil-, 1-metilpropil-, 2-metil-propil-, 1,1-dimetil-etil-, n-pentil-,
2- metil-butil-, 1,1-dimetil-propil-, 2,2-dimetil-propil-, 3-metil-butil-, η-hexil-, 1-metil-pentil-, 1,1-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 3-metil-pentil-, 1,2dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 1-metil-1-etil-propil-, heptil-, oktil-, nonil- vagy decilcsoport, és az említett elágazó láncú alkilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport diasztereomerjei és enantiomerjei; 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése ciklopropil-, transz-1,2-dimetil-ciklopropil-, cisz-l,2-dimetil-ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, ciklopentil-, ciklooktilcsoport, valamint az említett 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport diasztereomeijei és enantiomerjei; 4-10 szénatomos cikloalilalkil-csoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése (ciklopropil)-metil-, (ciklopropil)-etil-, (ciklobutil)-metil-csoport; 3-10 szénatomos alkenilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése allil-,
3- butenil-, 2-butenil-(cisz vagy transz), 2-pentenil-,
4- oktenil-, 2,3-dimetil-2-butenil-, 3-metil-2-butenil-2-ciklopentenil- vay 2-ciklohexenil-csoport; 710 szénatomos aralkil-amino-csoport, ahol a szubsztituens jelentése benzil-, 2-fenil-etil-, 1-feniletil-, 2-(naftil)-metil-, 1 -(naftil)-metil- vagy fenilpropil-csoport; egyenes vagy elágazó szénláncú szimmetrikusan diszubsztituált 2-14 szénatomos alkil-amino-csoport, ahol a szubsztituens jelentése dimetil-, dietil-, diizopropil-, di-n-propil-csoport; egyenes vagy elágazó szénláncú csoportokkal aszimmetrikusan diszubsztituált 3-14 szénatomos alkil-amino-csoport, ahol a szubsztituensekben az összes szénatomszám legfeljebb 14; aszimmetrikusan diszubsztituált 4—14 szénatomos cikloalkil-amino-csoport, ahol a szubsztituensekben az összes szénatomszám legfeljebb 14; 2-8 szénatomos azacikloalkil- vagy szubsztituált 2-8 szénatomos azacikloalkil-csoport, ahol a szubsztituens jelentése aziridinil-, azetidinil-, pirrolidinil-, piperidinil-, 47
HU 211 501 A9 metil-piperidinil-, 2-metil-pirrolidinil-, cisz-3,4-dimetil-pirrolidinil-, transz-3,4-dimetil-pirrolidinil-, valamint az említett 2-8 szénatomos azacikloalkilés szubsztituált 2-8 szénatomos azacikloalkilcsoport diasztereomerjei és enantiomerjei; 1-azaoxa-cikloalkil-csoport, így morfolinilvagy l-aza-5-oxo-ckiloheptán-csoport; szubsztituált 1-azaoxa-cikloalkil-csoport, ahol a szubsztituens jelentése 2-(1-3 szénatomos alkilj-morfolinil-,
3-(1-3 szénatomos alkilj-izooxazolidinil-, tetrahidrooxazinil-csoport; [l,n]-diazacikloalkil és szubsztituált [ 1 ,n]-diazacikloalkil-csoport, így piperazinil, 2-(1-3 szénatomos alkilj-piperazinil-, 4-(1-3 szénatomos alkilj-piperazinil-, 2,4-dimetiI-piperazinil-, 4-(1-4 szénatomos alkoxij-piperazinil-, 4(6-10 szénatomos arilj-oxi-piperazinil-, 4-hidroxipiperazinil-, 2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il-, 2,5diaza-5-metil-biciklo[2.2.1]hept-2-il-, 2,3-diaza-3metil-biciklo[2.2.2]okt-2-il-csoport, valamint az említett [l,n]-diazacikloalkil- és szubsztituált [l.n]diazacikloalkil-csoport diasztereomerjei és enantiomerjei; 1-aza-tia-cikloalkil- és szubsztituált 1-azatia-cikloalkil-csoport, így tiomorfolinil-, 2-(1-3 szénatomos alkilj-tio-morfolinil-csoport; N-azolilés szubsztituált N-azolil-csoport, így 1-imidazolil-, 2-(1-3 szénatomos alkil)-Ι-imidazolil-, 3-(1-3 szénatomos alkil)-Ι-imidazolil-, 1-pirrolil-, 2-(1-3 szénatomos alkil)-1-pirrolil-, 3-(1-3 szénatomos alkil)-Ι-pirrolil-, Ι-pirazolil-, 3-(1-3 szénatomos alkil)-1-pirazolil-, indolil-, 1 -(1,2,3-triazolil)-, 4-(1-3 szénatomos alkil)-1 -(1,2,3-triazolil)-, 5-(1-3 szénatomos alkil)-1 -(1,2,3-triazolil-, vagy 4-(l ,2,4-triazolilj-csoport; heterociklusos metil-amino-csoport, így 2- vagy 3-furil-metil-amino-, 2- vagy 3-tienilmetil-amino, 2-, 3- vagy 4-piridil-metil-amino-, 2vagy 5-piridazinil-metil-amino-, 2-pirazinil-metilamino-, 2-(imidazolil)-metil-amino-, (benzimidazolilj-metil-amino- vagy (benzotiazolil)-metil-amino-csoport és szubsztituált heterociklusos metilamino-csoport, ahol a szubsztituens jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport; karboxil-(2-4 szénatomos alkil)-aminocsoport, így amino-ecetsav, α-amino-propionsav, βamino-propionsav, α-vajsav vagy β-amino-vajsav, valamint az említett karboxil-(2-4 szénatomos aJkil)-amino-csoport enantiomerjei; 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoport, ahol a szubsztituens jelentése metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, allil-oxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxikarbonil-, 1,1-dimetil-etoxi-karbonil-, n-butoxikarbonil- vagy 2-metil-propoxi-karbonil-csoport; 1-4 szénatomos alkoxi-amino-csoport, ahol a szubsztituens jelentése metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, 1-metil-etoxi-, η-butoxi-, 2-metil-propoxi- vagy 1,1-dimetil-etoxi-csoport; 7-11 szénatomos aril-alkoxi-amino-csoport, ahol a szubsztituens jelentése benzil-oxi-, 2-fenil-etoxi-, 1-fenil-etoxi-, 2-(naftil)metoxi-, l-(naftil)-metoxi- vagy fenil-propoxi-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, n-propil- vagy 1-metil-etil-csoport; 6-10 szénatomos arilcsoport, így fenil-, α-naftil- vagy β-naftil-csoport; 7-9 szénatomos aralkilcsoport (például benzil-, Ι-fenil-etil-, 2-fenil-etil- vagy fenil-propilcsoport); 5-tagú aromás vagy telített gyűrűs heterociklusos csoport, amely heteroatomként egy nitrogénatomot, oxigénatomot, kénatomot vagy szelénatomot tartalmaz és amely adott esetben egy kondenzált benzo- vagy piridocsoportot is tartalmaz, és amely az (1) vagy (2) általános képlettel írható le, ahol Z jelentése nitrogén-, oxigén-, kén- vagy szelénatom (például pirrolil-, Ν-metil-indolil-, indolil-, 2-pirrolidinil-, 3-pirrolidinil-, 2-pirrolinil-, tetrahidrofuranil-, furanil-, benzofuranil-, tetrahidrotienil-, tienil-, benzotienil- vagy szelén-azolil-csoport), vagy 5-tagú aromás gyűrű, amely heteroatomként két nitrogén-, oxigén-, kén- vagy szelénatomot tartalmaz, és amely adott esetben egy kondenzált benzo- vagy piridocsoportot is tartalmaz, és amely a (3) vagy (4) általános képlettel írható le, ahol Z vagy Z1 jelentése nitrogén-, oxigén-, kén- vagy szelénatom (például imidazolil-, pirazolil-, benzimidazolil-, oxazolil-, benzoxazolil-, indazolil-, tiazolil-, benzotiazolil-, 3-alkil-3H-imidazo[4,5-b]-piridil- vagy piridil-imidazolil-csoport), vagy egy (5), (6) vagy (7) általános képletű telített 5-tagú heterociklusos csoport, amely heteroatomként egy vagy két nitrogén-, oxigén-, kén- vagy szelénatomot, valamint egy szomszédos oxocsoportot tartalmaz, ahol A jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport; 6 szénatomos arilcsoport; szubsztituált 6 szénatomos arilcsoport, amelyben a szubsztituens jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, trihalogén-(l-3 szénatomos alkil)-, nitro-, amino-, ciano-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-3 szénatomos alkil-amino- vagy karboxilcsoport; 7-9 szénatomos aralkilcsoport, így benzil-, Ι-fenil-etil-, 2-fenil-etil- vagy fenil-propil-csoport;
(például τ-butiro-laktám-, τ-butiro-lakton-, imidazolidinon- vagy N-amino-imidazolidinon-csoport), vagy egy 6-tagú heterociklusos csoport, amely heteroatomként 1-3 nitrogénatomot tartalmaz (például piridil-, piridazinil-, pirazinil-, szim-triazinil-, aszim-triazinil-, pirimidinil- vagy 1-3 szénatomos alkil-tio-piridazinil-csoport), vagy egy 6-tagú telített heterociklusos csoport, amely heteroatomként egy vagy két nitrogén-, oxigén-, kén- vagy szelénheteroatomot és egy szomszédos oxocsoportot tartalmaz (például 2,3-dioxo-l-piperazinil-, 4-etil-2,3dioxo-1 -piperazinil-, 4-metil-2,3-dioxo-1 -piperazinil-, 4-ciklopropil-2-dioxo-l-piperazinil-, 2-dioxomorfolinil-, 2-dioxo-tio-morfolinil-csoport); vagy egy -(CH2)nCOOR4 általános képletű csoport, amelyben n értéke 0-4 és R4 jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, n-propil- vagy 1-metil-etil-csoport; vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, így fenil-, α-naftil- vagy β-naftil-csoport;
HU 211 501 A9
R3 jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, n-propil- vagy 1-metil-etil-csoport; 6-10 szénatomos arilcsoport, így fenil-, α-naftil- vagy β-naftil-csoport; 7-9 szénatomos aralkilcsoport (például benzil-, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etil- vagy fenil-propilcsoport); 5-tagú aromás vagy telített gyűrűs heterociklusos csoport, amely heteroatomként egy nitrogénatomot, oxigénatomot, kénatomot vagy szelénatomot tartalmaz és amely adott esetben egy kondenzált benzo- vagy piridocsoportot is tartalmaz, és amely az (1) vagy (2) általános képlettel írható le, ahol Z jelentése nitrogén-, oxigén-, kén- vagy szelénatom (például pirrolil-, Ν-metil-indolil-, indolil-, 2-pirrolidinil-, 3-pirrolidinil-, 2-pirrolinil-, tetrahidrofuranil-, furanil-, benzofuranil-, tetrahidrotienil-, tienil-, benzotienil- vagy szelén-azolil-csoport), vagy 5-tagú aromás gyűrű, amely heteroatomként két nitrogén-, oxigén-, kén- vagy szelénatomot tartalmaz, és amely adott esetben egy kondenzált benzo- vagy piridocsoportot is tartalmaz, és amely a (3) vagy (4) általános képlettel írható le, ahol Z vagy Z1 jelentése nitrogén-, oxigén-, kén- vagy szelénatom (például imidazolil-, pirazolil-, benzimidazolil-, oxazolil-, benzoxazolil-, indazolil-, tiazolil-, benzotiazolil-, 3-alkil-3H-imidazo[4,5-b]-piridil- vagy piridil-imidazolil-csoport), vagy egy (5), (6) vagy (7) általános képletű telített 5-tagú heterociklusos csoport, amely heteroatomként egy vagy két nitrogén-, oxigén-, kén- vagy szelénatomot, valamint egy szomszédos oxocsoportot tartalmaz, ahol A jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport; 6 szénatomos arilcsoport; szubsztituált 6 szénatomos arilcsoport, amelyben a szubsztituens jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, trihalogén-(l-3 szénatomos alkil)-, nitro-, amino-, ciano-, 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-, 1-3 szénatomos alkil-amino- vagy karboxilcsoport; 7-9 szénatomos aralkilcsoport, így benzil-, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etil- vagy fenil-propil-csoport; (például τ-butiro-laktám-, τ-butiro-lakton-, imidazolidinon- vagy N-amino-imidazolidinon-csoport), vagy egy 6-tagú heterociklusos csoport, amely heteroatomként 1-3 nitrogénatomot tartalmaz (például piridil-, piridazinil-, pirazinil-, szim-triazinil-, aszim-triazinil-, pirimidinil- vay 1-3 szénatomos alkil-tio-piridazinil-csoport), vagy egy 6-tagú telített heterociklusos csoport, amely heteroatomként egy vagy két nitrogén-, oxigén-, kén- vagy szelénheteroatomot és egy szomszédos oxocsoportot tartalmaz (például 2,3-dioxo-l-piperazinil-, 4-etil-2,3dioxo-1 -piperazinil-, 4-metil-2,3-dioxo-1 -piperazinil-, 4-ciklopropil-2-dioxo-l-piperazinil-, 2-dioxomorfolinil-, 2-dioxo-tio-morfolinil-csoport); vagy egy -(CH2)nCOOR4 általános képletű csoport, amelyben n értéke 0-4 és R4 jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, n-propil- vagy 1-metil-etil-csoport; vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, így fenil-, α-naftil- vagy β-naftil-csoport;
azzal a megkötéssel, hogy R2 és R3 közül legalább az egyik szubsztituens jelentése hidrogénatomtól eltéró; vagy R2 és R3 együtt egy (CH2)2B(CH2)2általános képletű csoportot alkot, amelyben B jelentése (CH2)„ általános képletű csoport, ahol n értéke 0 vagy 1, -NH-csoport, -N-(l-3 szénatomos alkil)-csoport, ahol az alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú -N-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport, oxigénatom, kénatom vagy szubsztituált hasonló csoport, így (L- vagy D)-prolin-, etíl(L— vagy D)-prolinát-, morfolin-, pirrolidin- vagy piperidin-csoport.
Különösen előnyösek az említett vegyületek gyógyászatilag alkalmazható szerves vagy szervetlen sói vagy fémkomplexei is.
Az (I) és (II) általános képletű vegyületek közül a legelőnyösebbek azok, ahol
R jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó szénláncú 1-2 szénatomos alkilcsoport, így metilvagy etilcsoport.
R1 jelentése hidrogénalom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, így metil- vagy etilcsoport; amikor R jelentése R1 jelentésétől eltérő, akkor az aszimmetriás szénatom, vagyis a W szubsztituenst hordozó szénatom, sztereokémiái szempontból lehet racemát (DL) vagy az egyes enantiomer (L vagy D);
W jelentése amino-csoport; 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport, amelyben a szubsztituens jelentése metil-, etil-, η-propil-, 1-metíl-etil-, η-butil-, 1-metil-propil-, 2-metil-propil-, n-hexilvagy n-oktil-csoport; 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport, amelyben a szubsztituens jelentése ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport; (4-5 szénatomos cikloalkil)-alkil-csoporttal monoszubsztituált aminocsoport, amelyben a szubsztituens jelentése ciklopropil-metil- vagy ciklopropil-etil-csoport; 3-4 szénatomos alkenilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport, amelyben a szubsztituens jelentése allilvagy 3-butenil-csoport; 7-10 szénatomos aralkilamino-csoport, amelyben a szubsztituens jelentése benzil-, 2-fenil-etil- vagy 1-fenil-etil-csoport; egyenes vagy elágazó szénláncú szimmetrikusan diszubsztituált 2—4 szénatomos alkil-amino-csoport, amelyben a szubsztituens jelentése dimetil- vagy dietilcsoport; egyenes vagy elágazó szénláncú aszimmetrikusan diszubsztitu^lt 3 szénatomos alkil-amino-csoport, amelyben a szubsztituens jelentése metil- vagy etilcsoport; 2-5 szénatomos azacikloalkilcsoport, így pirrolidinil- vagy piperidinilcsoport; 1-aza-oxacikloalkil-csoport, így morfolinilcsoport; szubsztituált 1-aza-oxa-cikloalkil-csoport, így 2-(1-3 szénatomos alkil)-morfolinil-csoport; [1 ,n]-diaza-cikloalkil- és szubsztituált [1 ,n]diaza-cikloalkil-csoport, így piperazinil-, 2-(1-3 szénatomos alkil)-piperazinil-, 4-(1-3 szénatomos alkil)-piperazinil- vagy 2,5-diaza-5-metil-biciklo[2.2.1]hept-2-il-csoport, valamint az említett
HU 211 501 A9 [l,n]-diazacikloalkil- és szubsztituált [l,n]-diazacikloalkil-csoport diasztereomeijei és enantiomerjei; 1-azatia-cikloalkil- és szubsztituált 1-azatiacikloalkil-csoport, így tio-morfdlinil- vagy 2-(1-3 szénatomos alkil)-tio-morfolinil-csoport; N-azolilcsoport, így 1-imidazolil-csoport; heterociklusos metil-amino-csoport, így 2- vagy 3-tienil-metilamino- vagy 2-, 3- vagy 4-piridil-metil-amino-csoport; 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoport, amelyben a szubsztituens jelentése metoxikarbonil-, etoxi-karbonil- vagy 1,1-dimetil-etoxikarbonil-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, n-propil- vagy 1-metil-etil-csoport;
R3 jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, n-propil- vagy 1-metil-etil-csopurt; azzal a megkötéssel, hogy R2 és R3 közül az egyik szubsztituens jelentése hidrogénatomtól eltérő; vagy R2 és R3 együttesen (CH2)2B(CH2)2- általános képletű csoportot alkot, amelyben B jelentése (CH2)n általános képletű csoport, ahol n értéke 0 vagy 1, -NH-csoport, -N-(l-3 szénatomos alkil)csoport, ahol az alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú, -N-(l-4 szénatomos alkoxi)csoport, oxigénatom, kénatom vagy szubsztituált hasonló csoport, így (L- vagy D)-prolin-, etil-(Lvagy D)-prolinát-, morfolin-, pirrolidin- vagy piperidin-csoport.
Ugyancsak különösen előnyösek ezen vegyületek gyógyászatilag alkalmazható szerves vagy szervetlen sói és fémkomplexei is.
Találmányunk vonatkozik az (I) és (II) általános képletű vegyületek előállításához szükséges új intermedierekre is. Ezek közé tartoznak a (ΠΙ) általános képletű vegyületek, ahol
Y jelentése (CH2)nX általános képletű csoport, ahol n értéke 0-5, X jelentése halogénatom, így brómatom, klóratom, fluoratom vagy jódatom;
R jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-8 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, hexil-, heptil- vagy oktilcsoport; a-merkapto-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, így merkaplo-metil-, amerkapto-etil-, α-merkapto-l-metil-etil-, a-merkapto-propil- vagy α-merkapto-butil-csoport; ahidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, így hidroxi-metil-, α-hidroxi-etil-, α-hidroxi-l-metil-etil-, a-hidroxi-propil- vagy a-hidroxi-butil-csoport; karboxil-(l-8 szénatomos alkil)-csoport; 6-10 szénatomos arilcsoport, így fenil-, α-naftil- vagy β-naftil-csoport; szubsztituált 6-10 szénatomos arilcsoport, amelyben a szubsztituens jelentése hidroxilcsoport, halogénatom, 1^4 szénatomos alkoxi-, trihalogén-(l-3 szénatomos alkil)-, nitro-, amino-, ciano-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-3 szénatomos alkil-amino- vagy karboxilcsoport; 7-9 szénatomos aralkilcsoport, így benzil-, 1 -fenil-etil-, 2-fenil-etil- vagy fenil-propil-csoport; szubsztituált
7-9 szénatomos aralkilcsoport, amelyben a szubsztituens jelentése halogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, nitro-, hidroxil-, amino-, mono- vagy diszubsztituált 1-4 szénatomos alkil-amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, ciano- vagy karboxilcsoport;
R' jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil- vagy hexilcsoport;
amikor R jelentése R1 jelentésétől eltérő, akkor az aszimmetriás szénatom, vagyis a W szubsztituenst hordozó szénatom lehet racemát (DL) vagy az egyes enantiomer (L vagy D).
Találmányunk vonatkozik az említett vegyületek gyógyászatilag alkalmazható szerves vagy szervetlen sóira és fémkomplexeire is.
A (III) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében
Y jelentése (CH2)„X általános képletű csoport, ahol n értéke 0-5, X jelentése halogénatom, így brómatom, klóratom, fluoratom vagy jódatom;
R jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-8 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, hexil-, heptil- vagy oktilcsoport; a-merkapto-( 1-4 szénatomos alkil)-csoport, így merkapto-metil-, amerkapto-etil-, α-merkapto-l-metil-etil-, a-merkapto-propil- vagy α-merkapto-butil-csoport; ahidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, így hidroxi-metil-, α-hidroxi-etil-, α-hidroxi-l-metil-etil-, α-hidroxi-propil- vagy a-hidroxi-butil-csoport; karboxil-(l-8 szénatomos alkil)-csoport; 6-10 szénatomos arilcsoport, így fenil-, α-naftil- vagy β-naftil-csoport; 7-9 szénatomos aralkilcsoport, így benzil-, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etil- vagy fenil-propilcsoport; szubsztituált 7-9 szénatomos aralkilcsoport, amelyben a szubsztituens jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, nitro-, hidroxil-, amino-, mono- vagy diszubsztituált 1-4 szénatomos alkil-amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, ciano- vagy karboxilcsoport;
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil- vagy hexilcsoport;
amikor R jelentése R1 jelentésétől eltérő, akkor az aszimmetriás szénatom, vagyis a W szubsztituenst hordozó szénatom lehet racemát (DL) vagy az egyes enantiomer (L vagy D).
Előnyösek az említett vegyületek gyógyászatilag alkalmazható szerves vagy szervetlen sói és fémkomplexei is.
Különösen előnyösek azok a (III) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
Y jelentése (CH2)„X általános képletű csoport, ahol n értéke 0-5, X jelentése halogénatom, így brómatom, klóratom, fluoratom vagy jódatom;
R jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-8 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, hexil-, heptil- vagy oktilcsoport; a-nierkapto-(l-4
HU 211 501 A9 szénatomos alkil)-csoport, így merkapto-metil-, amerkapto-etil-, oc-merkapto- 1-metil-etil-, a-merkapto-propil-csoport; a-hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, így hidroxi-metil-, α-hidroxi-etil-, cc-hidroxi-1-metil-etil- vagy a-hidroxi-propil-csoport; karboxil-(l-8 szénatomos alkil)-csoport; 6-10 szénatomos arilcsoport, így fenil-, α-naftil- vagy β-naftil-csoport; 7-9 szénatomos aralkilcsoport, így benzil-, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etil- vagy fenil-propilcsoport;
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil- vagy hexilcsoport;
amikor R jelentése R1 jelentésétől eltérő, akkor az aszimmetriás szénatom, vagyis a W szubsztituenst hordozó szénatom sztereokémiailag lehet racemát (DL) vagy az egyes enantiomer (L vagy D). Ugyancsak különösen előnyösek az említett vegyületek gyógyászatilag alkalmazható szerves vagy szervetlen sói és fémkomplexei is.
A legelőnyösebbek a (III) általános képletű vegyületek közül azok, amelyek képletében Y jelentése (CH2)„X általános képletű csoport, ahol n értéke 0-5, X jelentése halogénatom, így brómatom, klóratom, fluoratom vagy jódatom;
R jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó szénláncú 1-2 szénatomos alkilcsoport, így metilvagy etilcsoport;
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, így metil-vagy etilcsoport amikor R jelentése R1 jelentésétől eltérő, akkor az aszimmetriás szénatom, vagyis a W szubsztituenst hordozó szénatom lehet racemát (DL) vagy az egyes enantiomer (L vagy D).
Ugyanakkor különösen előnyösek az említett vegyületek gyógyászatilag alkalmazható szerves vagy szervetlen sói és fémkomplexei is.
A találmány szerinti új vegyületeket az 1. vagy 2. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
A 9-[(szubsztituált glicil)-amido]-6-demetil-6dezoxi-tetraciklineket vagy ezek szervetlen savakkal alkotott sóit az 1. reakcióvázlaton ismertetett eljárással állíthatjuk elő. Az 1. reakcióvázlat szerint az (1) képletű 9-amino-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklint vagy szervetlen savval alkotott sóját feloldjuk 1,3dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidon és acetonitril elegyében. Az elegyhez nátrium-karbonátot adunk és 5 percig keverjük. A reakcióelegyhez ezután egy (V) általános képletű savkloridot adunk, ahol R, R1, W és X jelentése a fenti, majd a rekacióelegyet szobahőmérsékleten 0,5-2 órán keresztül keverjük, és így az (I) általános képletű megfelelő 9-[(szubsztituált glicil)-amido]-6-demetil-6-dezoxitetraciklinhez jutunk.
Az (I) általános képletű 9-[(szubsztituált glicil)amido]-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin-származékok at és ásványi savakkal alkotott sóikat előnyösen a 2. reakcióvazlat szerint állítjuk elő. Az eljárás során olyan intermediereket használunk, amelyek könnyen előállíthatók a kereskedelmi forgalomban kapható (VI) általános képletű halogén-acil-halogenidek ahol Y, R és R1 jelentése a fenti és Q jelentése halogénatom, így brómatom, klóratom, jódatom vagy fluoratom - és (1) általános képletű 9-amino-6-demetil6-dezoxi-tetraciklin-származékok vagy szervetlen savval alkotott sóik reakciójával. A reakcióban a (IQ) általános képletű egyenes vagy elágazó szénláncú 9halogén-acil-amino-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin-s zármazékokat vagy szervetlen savakkal alkotott sóikat kapjuk, csaknem kvantitatív kitermeléssel. Az említett intermedierek, vagyis a (III) általános képletű egyenes vagy elágazó szénláncú 9-halogén-acilamino-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin-származékok és szervetlen savakkal alkotott sóik számos nukleofil reagenssel reakcióba lépnek. Ezeket a nukleofil reagenseket, amelyek elsősorban aminok, a WH általános képlettel jellemezhetjük, ahol W jelentése a fenti. A reakció a találmány szerint (I) általános képletű új 9-[(szubsztituált glicil)-amido]-6-demetil-6-dezoxitetraciklin-származékokat vagy szervetlen savakkal alkotott sóikat eredményezi.
A 2. reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint az (1) általános képletű 9-amino-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklint vagy szervetlen savval alkotott sóját a következőképpen reagáltatjuk:
a) egy poláros aprotikus oldószerrel, például 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidonnal (amelyet a továbbiakban DMPU-nak rövidítünk), hexametil-foszfor-amiddal (amelyet a továbbiakban HMPA-nak rövidítünk), dimetil-formamiddal, dimetil-acetamiddal, Nmetil-pirrolidonnal, 1,2-dimetoxi-etánnal vagy hasonló oldószerrel összekeverünk;
b) inért oldószerrel, például acetonitrillel, metilénkloriddal, tetrahidrofuránnal, kloroformmal, szén-tetrakloriddal, 1,2-diklór-etánnal, tetraklór-etánnal, dietiléterrel, t-butil-metil-éterrel, izopropil-éterrel vagy hasonlóval összekeverünk;
c) bázissal, például nátrium-karbonáttal, nátriumhidrogén-karbonáttal, nátrium-acetáttal, kálium-karbonáttal, kálium-hidrogén-karbonáttal, trieúl-aminnal, cézium-karbonáttal, lítium-karbonáttal vagy hidrogénkarbonáttal összekeverünk és
d) egy (VI) általános képletű egyenes vagy elágazó szénláncú halogén-acetil-halogeniddel - ahol Y, R, R1 és Q jelentése a fenti -, például bróm-acetil-bromiddal, klór-acetil-kloriddal vagy 2-bróm-propionil-bromiddal vagy hasonló reagenssel reagáltatunk; a halogénatom, az Y, a halogenid, a Q a halogén-acil-halogenidben lehet azonos vagy különböző halogénatom, lehet bróm, klór-, jód- vagy fluoratom; Y jelentése (CH2)„X általános képletű csoport, ahol n értéke 0-5, X jelentése halogénatom;
e) a reakciót 0,5-5 órán keresztül végezzük szobahőmérséklet és reakcióelegy forráspontja közötti szobahőmérsékleten; majd a kapott (III) általános képletű 9-halogén-acil-amido-6-demetil-6-dezoxitetraciklint vagy szervetlen savval alkotott sóját kinyerjük.
A (III) általános képletű 9-halogén-acil-amido-6demetil-6-dezoxi-tetraciklint vagy szervetlen savval alll
HU 211 501 A9 kötött sóját inért atmoszférában, például hélium, argon vagy nitrogén atmoszférában reagáltatjuk
a) egy WH általános képletű nukleofil reagenssel, például aminnal vagy szubsztituált aminnal vagy hasonló reagenssel, például metil-aminnal, dimetil-aminnal, etil-aminnal, n-butil-aminnal, propil-aminnal vagy n-hexil-aminnal;
b) poláris aprotikus oldószerrel, például DMPUval, HMPA-val, dimetil-formamiddal, dimetil-acetamiddal, N-metil-pirrolidonnal vagy 1,2-dimetoxietánnal;
c) a rekaciót 0,5-2 órán keresztül végezzük szobahőmérsékleten vagy visszafolyató hűtő alatt, és így a kívánt (I) általános képletű 9-[(szubsztituált glicil)amido]-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklint vagy szervetlen savval alkotott sóját kapjuk.
A 3. rekacióvázlaton bemutatjuk, hogy (I) általános képletű vegyületeket N-alkilezünk formaldehid és primer amin, például metil-amin, etil-amin, benzil-amin, metil-glicinát, (L vagy D)-alanin, (L vagy D)-lizin vagy szubsztituált származékaik, vagy szekunder amin, például morfolin, pirrolidin, piperidin vagy szubsztituált származékaik jelenlétében, és így a (II) általános képletű megfelelő Mannich-bázis kapjuk.
A 9-[(szubsztituált glicil)-amido]-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin-származékokat fémkomplexek formájában is előállíthatjuk, például alumínium-, kalcium-, magnézium-, vas-, mangán vagy komplex só formában; továbbá szerves vagy szervetlen só formában, és a megfelelő Mannich-bázis adduktum formában. Az eljárások szakember számára ismertek és a szakirodalomban megtalálhatók (lásd Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publichers, 411-415, 1989). Szakember számára jól ismert, hogy a megfelelő só formát a fizikai és kémiai stabilitás, folyási képesség, higroszkopicitás és oldékonyság függvényében választjuk meg. A 9-[(szubsztituált glicil)-amido)-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklinszármazékokat előnyösen szervetlen só, például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, foszforsav, salétromsav vagy kénsavsó formában nyerjük ki, de kinyerhetjük szerves só formában, pédául acélát. benzoát, citrát, cisztein vagy egyéb aminosavakkal alkotott só, fumarát, glikolát, maleát, szukcinát, tartarát, alkilszulfonát vagy arilszulfonát formában. Az alkalmazott sav sztöchiometriai mennyiségének függvényében a sóképződés a C(4)-dimetil-aminocsoporton (amennyiben egy ekvivalens savat használunk), vagy mind a C(4)-dimetil-amino-csoporton, mind a W csoporton (amennyiben két ekvivalens savat használunk) történik. Orális és parenterális adagolásra előnyösek a sók.
Néhány a reakcióvázlatokon szereplő vegyület a W szubsztituenst hordozó szénatomon aszimmetriás centrumot tartalmaz. Ezek a vegyületek tehát legalább két sztereoizomer alakban fordulhatnak elő. Találmányunk vonatkozik mind a sztereoizomerek racém elegyére, mind az egyes vegyületek sztereoizomerjeire, tisztán, valamint egyéb sztereoizomerekkel alkotott bármely arányú elegyeire. A vegyületek abszolút konfigurációja hagyományos röntgen-kristallográfiás eljárással határozható meg.
A tetraciklin egység sztereokémiái központjai (például a 4-es helyzetű, 4a-helyzetű, 5a-helyzetű és 12a-helyzetű szénatom) a reakciósorozat alatt érintetlen marad.
Megvizsgáltuk a vegyületek biológiai hatását.
Eljárás in vitro antibakteriális hatás megállapítására (1., ll. és V. táblázat)
A minimális gátló koncentráció (MIC) az a legalacsonyabb antibiotikus koncentráció, amely a vizsgálandó organizmus növekedését gátolja. Ezt a koncentrációt az agar hígításos eljárással határoztuk meg Muller-Hinton II agar felhasználásával (Baltimore Biological Laboratories). 1-5 x 105 CFU/ml inokulum sűrűséget és 32-0,004 pg/ml antibiotikum koncentráció tartományt használtunk. A lemezeket 18 órán keresztül 35 °C-on levegőkeringtető inkubátorban inkubáltuk. A vizsgált organizmusok tartalmaznak olyan törzseket, amelyek tetraciklin-érzékenyek és olyan genetikusán definiált törzseket, amelyek tetraciklinnel szemben rezisztensek, vagy azért mert nem képesek a baktérium liposzómákhoz kapcsolódni (íezM), vagy egy reíK-val kódolt membránfehérje révén, amely tetraciklin-rezisztenciát okoz, azáltal hogy az antibiotikumot energiafüggő módon a sejtből kivezeti.
E. coli in vitro fehérje transzlációs rendszer (Hl. táblázat)
In vitro sejtmentes fehérje transzlációs rendszert készítettünk el a szakirodalomban ismertetett eljárások alapján (lásd J. M. Pratt, Coupled Transcriptiontranslation in Prokaryotic Cell-free Systems, Transcription and Translation, a Practical Approach, B. D. Hames és S. J. Higgins, eds), MRE600 E. coli törzs extraktumot (tetraciklin-érzékeny) és egy MRE600, felM determinánst tartalmazó származékot használtunk.
Az ismerteit rendszer alkalmazásával teszteltük a találmány szerinti tetraciklin-származékokat, megvizsgáltuk a fehéijeszintézist in vitro gátló hatásukat. Az eljárást úgy végeztük, hogy 10 μΐ-es reakcióedényeket alkalmazunk, amelyek S30 extraktumokat (teljes extraktum) tartalmaznak, vagy tetraciklin-érzékeny sejtekből vagy izogén tetraciklin rezisztens (íe/M) törzsből elkészítve, és a reakcióelegy tartalmazott még kis molekulatömegű komponenseket, amelyek a transzkripcióhoz és transzlációhoz szükségesek (például ATP vagy GTP), tartalmaztak továbbá egy 19 aminosavból álló keveréket (metionin nélkül) 35S-mel jelzett metionint, DNS-templátot (vagy pBR322 vagy pUCH9) és/vagy tiszta DMSO-t (összehasonlításul), vagy a vizsgálandó új tetreciklin-származékot („új TC”) DMSO-ban oldva.
A rekacióelegyeket 30 percig 37 °C-on inkubáljuk. Az idő számlását az S30 extraktum, vagyis az utolsó hozzáadandó komponens hozzáadásával kezdjük meg. 30 perc elteltével 2,5 pl reakcióelegyet elveszünk és
HU 211 501 A9 hozzáadunk 0,5 ml In nátrium-hidroxidot az RNS és a tRNS lebontására. Ezután 2 ml 25%-os trifluor-ecetsavat adunk, majd a rekacióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten inkubáljuk. A triklór-ecetsav kicsapódott terméket Whatman GF/C szűrőn leszűrjük és 10%-os 5 triklór-ecetsavval mossuk. A szűrletet megszárítjuk és megszámláljuk a megmaradó radioaktivitást, amely a 35S-metionin beépülését mutatja a polipeptidekbe. A számlálást ismert folyadékszcintillációs eljárással végezzük.
A fehérjeszintézis százalékos gátlását (P.I.) a következő egyenlettel számítjuk ki:
P. I.= 100_az új TC tartalmú minta megmaradó radioaktivitása_ a DMSO összehasonlító reakcióelegy megmaradó radioaktivitása x 100
In vivő baktériumellenes hatás meghatározása (IV. táblázat)
A tetraciklin-származékok gyógyhatását Smith Staphylococcus areus törzzsel végzett akut halálos fertőzéssel szemben (tetraciklin-érzékeny) határoztuk meg. Nőstény CD-I törzsbe tartozó (Charles River Laboratories) 20+2 grammos egeret fertőztünk annyi baktériummal végzett intraperitoneális injekcióval, amellyel a kezeletlen kontrol (állatokat 24-48 óra alatt megöljük (a baktériumot sertés mucinban szuszpendáljuk). A baktériumellenes hatóanyagot 0,5 ml 0,2%-os vizes agarban szubkután vagy orálisan adagoljuk 30 perccel a fertőzés után. Amennyiben az adagolást orálisan végezzük, az állatokat megfosztjuk a táplálékuktól 5 órával a fertőzés előtt-től 2 órával a fertőzés utánig. Öt egérből álló csoportokat kezelünk azonos dózissal. A hétnapos túlélési arányokat három különálló vizsgálatból gyűjtük össze és meghatározzuk az átlagos hatékony dózist (ED50).
A vizsgálatok eredményei
A találmány szerinti vegyületek baktériumellenes hatással rendelkeznek tetraciklin-érzékeny és tetraciklin-rezisztens Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok széles spektrumával szemben. Ezek közé tartoznak például az E. coli és S.aureus törzsek, amelyek rerM rezisztens determinánsokat tartalmaznak, valamint olyan E. coli törzsek, amelyek tetA. tetB, tetC és rerD rezisztens determinánsokat tartalmaznak. Külön ki kell emelni a 9-[(N,N-dimetiI-gIiciI)-amido]-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklint, a CC-vel jelzett vegyületet az 1. táblázatból, amely kiváló in vitro hatással rendelkezik olyan tetraciklin-rezisztens törzsekkel szemben, amelyek tetB determinánst tartalmaznak (például az S. aureus UBMS 88-5, s. AUREUS ubms 90-1 és a 90-2, E. coli UBMS 89-1 és 90-4), valamint olyan tetraciklin-rezisztens törzsekkel szemben, amelyek tetB rezisztens determinánsokat tartalmaznak (például az E. coli UBMS 88-1 és az E. coli TNI0C tetB). A 9-((N,N-dimetil-glicil)-amido]-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklinnek ugyancsak jó hatása van olyan E. coli törzsekkel szemben, amelyek tetA, tetC és tetB rezisztens determinánsokat tartalmaznak. A vegyület ugyanolyan hatékony a tetraciklin-érzékeny törzsekkel szemben, mint a minociklin és a minociklinnél hatékonyabb, számos a közelmúltban klinikai forrásokból izolált baktériummal szemben (lásd II. táblázat).
A II. táblázatból látható, hogy a 9-[(N,N-dimetilglicil)-amido]-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin szabad bázis formában, valamint diszulfát, dihidroklorid, monohidroklond és Mannich-bázis formában összemérhető in vitro baktériumellenes hatással rendelkezik.
Megvizsgáltuk a minociklin és a 9-[(N,N-dimetilglicil)-amido]-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin hatását fehérjeszintézis gátlására, amely egyrészt kezeletlen, másrészt re/M-mel módosított riboszómákon megy végbe, összekapcsolt transzkripciós és transzlációs rendszer alkalmazásával. Mindkét vegyület hatékonyan gátolja a kezeletlen típusú riboszómákon végbemenő fehérjeszintézist azonos hatással. A minociklin nem hatékony a íerM-mel módosított riboszómákon végbemenő fehérjeszintézis gátlásában. Ezzel szemben a 9-[(N,N-dimetil-glicil)-amido]-6-demetil-6-dezoxitetraciklin hatékony a rerM-mel módosított riboszómákon lezajló fehérjeszintézis gátlásában, bár valamivel nagyobb koncentrációra van szükség ahhoz, hogy hasonló mértékű gátlást érjünk el, mint a kezeletlen riboszómák esetében (lásd III. táblázat).
A 9-[(N,N-dimetil-glicil>amido]-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin reverizíbilisen kapcsolódik a célpontjához (vagyis a riboszómához), hiszen a baktériumos növekedés újraindul, amikor a vegyületet a szervezetből való kimosással eltávolítjuk. Ebből az következik, hogy a 9[(N,N-dimetil-glicil)-amido]-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin baktériumnövekedés-gátló hatása valószínűleg közvetlenül következik a vegyület azon képességéből, hogy a riboszómán a fehérjeszintézist gátolja.
AIV. táblázatból látható, hogy az AA, BB, DD, CC, H, C, D, G és Q találmány szerinti vegyület nagyon jó in vivő hatással rendelkezik, amikor azt intravénásán vizsgáljuk minociklinre érzékeny szervezet a S.aureus Smith törzzsel szemben. A találmány szerinti CC vegyület intravénásán adagolva potenciális aktivitást fejt ki (ED50 = 1,6 mg/kg) E. coli UBMS 90-4 (tetM) törzzsel szemben, amely minociklinnél szemben rezisztens, vagyis az EDjo értéke >32 mg/kg.
Az V. táblázatból látható, hogy a 9-[(N,N-dimetilglicil)-amidoJ-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin in vitro potenciálisan antibakteriális hatást mutat számos közelmúltban klinikailag izolált baktériummal szemben, amelyek közé tartoznak állatgyógyászati forrásból származó baktériumok is. A vegyület hatékonyabb, mint a minociklin és a tetraciklin a vizsgált izolátumok túlnyomó többségével szemben. Az említett találmány szerinti vegyület különösen hatékony E. faecalis és E. faecium törzsekkel szemben, amelyek közé vankomicin-rezisztens törzsek is tartoznak. A 9-[(dimetil-glicil)-amidol-6-demetil-6-dezoxi-letraciklin potenciáli13
HU 211 501 A9 san hatékony a következő törzsekkel szemben is: E. coli, Salmonella spp., Shigella spp., Salmonella choleraesuis, Proteus mirabilis, Proteus vulgáris, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Bactoroides spp., Clastridium spp. és Streptococcus spp. A 9-[(N,N-dimetil-glicil)-amido]-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin aktivitása általában nagyobb, mint a minocikliné és a tetracikliné.
Az I-V. táblázatból látható, hogy a találmány szerinti vegyületek használhatók fontos emlős és állatgyógyászati betegségek megelőzésére vagy gyógyítására. A betegségek közül a következőket említjük: hasmenés, húgyúti fertőzések, bőr- és bőrszerkezeti fertőzések, fül-, orr- és torokfertőzések, sebfertőzések, emlőgyulladás és hasonlók.
A 9-[(N,N-dimetil-glicil)-amido]-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin nagyobb hatékonyságát igazoltuk egyrészt in vitro olyan izogén törzsekkel szemben, amelyekbe rezisztens determinánsokat, például teíM-et klónoztunk (lásd I. táblázat); igazoltuk továbbá a ferM-mel módosított riboszómák fehérjeszintézisének gátlásával (lásd III. táblázat), valamint in vivő olyan kísérleti fertőzésekkel, amelyeket tetraciklin-rezisztens törzsekkel okoztunk (amelyek a rezisztens determinánsok, például tetM jelenléte miatt rezisztensek), lásd a IV. táblázatot.
Amikor a vegyületeket baktériumellenes szerként használjuk, ezeket egy vagy több gyógyászatilag alkalmazható vivöanyaggal, például oldószerrel, hígítőszerrel vagy hasonló anyaggal kombinálhatjuk. A készítményeket adagolhatjuk orálisan, tabletta, kapszula, diszpergálható por, granulátum vagy szuszpenziő formájában, amely utóbbi tartalmazhat például mintegy 0,05-5 tömegbe szuszpendálószert, vagy szirup formájában, amely tartalmazhat például minegy 10-50 tömeg% cukrot, vagy elixír formában, amely tartalmazhat például mintegy 2050 tömeg% etanolt vagy hasonlót. Készítményünket adagolhatjuk parenterálisan is steril, injektálható oldat vagy szuszpenzió formájában, amely mintegy 0,05-5 tömeg% szuszpendálószert tartalmaz. Az oldat vagy szuszpenzió izotóniás közegben készül. Az ilyen gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak például mintegy 25-90 tömeg% hatóanyagot a hordozóanyagon kívül, általában a hatóanyagtartalom 5-60 tömeg%.
A találmány szerinti vegyületből általában 2,0 mg/kg testtömegből 100,0 mg/kg testtömeg hatékony dózist adagolunk naponta 1-5-ször, bármely szokásos adagolási módon, például orálisan parenterálisan (például szubkután, intravénás, intramuszkuláris, intradermális injekció vagy infúziós eljárás formájában), topikálisan vagy rektálisan, egységnyi dózist tartalmazó készítményekben, amelyek szokásos, nem toxikus gyógyszerészetileg alkalmazható vivőanyagokat, segédanyagokat és hordozókat tartalmaznak. Magától értetődik azonban, hogy az egyes adott betegek számára a dózist és az adagolás gyakoriságát számos tényező függvényében kell meghatározni, ilyenek például az alkalmazott vegyület hatása, a vegyület metabolikus stabilitása és hatásának időtartama, a beteg életkora, testtömege, általános egészségi állapota, neme, táplálkozása, az adagolás módja és ideje, a kiválasztási sebesség, a hatóanyag kombináció, az adott állapot súlyossága és az egyéb kezelések.
A hatóanyagok adagolhatók orálisan, valamint intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután módon. A szilárd hordozóanyagok közül példaként megemlítjük a keményítőt, laktózt, dikalcium-foszfátot, mikrokristályos cellulózt, a szacharózt és a kaolint, a folyékony hordozóanyagok közül a steril vizet, a polietilén-glikolokat, a nemionos felületaktív anyagokat és az ehető olajokat, például a kukorica, mogyoró vagy szezámolajat. Ezek megválasztása függ a hatóanyag minőségétől és a kívánt adagolási módtól. A gyógyszerkészítmények előállítása során szokásosan alkalmazott egyéb segédanyagok is előnyösen használhatók, így például ízesítőszerek, színezőszerek, konzerválószerek, antioxidánsok, például E-vitamin, aszkorbinsav, BHT vagy BHA.
Mind az előállítás, mind az adagolás szempontjából előnyösek a szilárd alakú gyógyszerkészítmények, elsősorban a tabletták, valamint a szilárd vagy folyadék töltetű kapszulák. A vegyületeket előnyösen orálisan adagoljuk.
A hatóanyagot adagolhatjuk parenterálisan vagy intraperitoneálisan is. A hatóanyagokból szabad bázis vagy gyógyászatilag alkalmazató só formájában oldat formájában oldatot vagy szuszpenziót készítünk, glicerinben, folyékony polietilén-glikolban vagy ezek olajos keverékében. A tárolás és alkalmazása szokásos körülményei között a készítmények konzerválószert is tartalmaznak a mikroorganizmusok növekedésének megakadályozása céljából.
Injekció számára a gyógyszerkészítményeket steril vizes oldat vagy diszperziós formában készítjük, vagy olyan steril por formában, amelyből a felhasználás előtt közvetlenül készítik el az injektálható oldatot agy diszperziót. Valamennyi esetben a készítménynek sterilnek és olyan mértékben folyékonynak kell lennie, hogy könynyen injektálható legyen. A készítménynek ezen kívül a szokásos előállítási és tárolási körülmények között stabilnak kell lennie és mikroorganizmusokkal, például baktériumokkal és gombákkal szembeni fertőzésnek ellen kell állnia. A hordozóanyag lehet oldószer vagy diszpergáló közeg, például víz. etanol, poliol (például glicerin, propilén-glikol vagy folyékony polietilén-glikol), alkalmazhatjuk továbbá ezek elegyét vagy növényi olajokat is.
Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk, de nem kívánjuk azokra korlátozni.
A táblázatokban a következő vegyület jelöléseket alkalmazzuk:
A [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(amino-karbonil)-7-(dimetil-amino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-okta-hidro1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il]4-metil-1 -piperidin-acetamid-dihidroklorid;
B [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetil-amino)-9-[[2-(dimetil-amino)-1 -oxo-propil]-amino]1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-di hidroklorid;
C [4S-4alfa,12aalfa)]-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1 , 11 -dioxo-9-([(propil-amino)-acetil]-amino-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid;
HU 211 501 A9
D [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(amino-karbonil)-7-(dimetil-amino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,l 2-okta-hidro1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il]1 -pirrolidin-acetamid-dihidroklorid;
E [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetil-amino)-9-[[(etilamino)-acetil]-amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro- 3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -di οχο-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid;
F [4S-4alfa,l 2aalfa)]-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-[[(metil-amino)-acetil]-amino]-1,11 -dioxo-2-nafucén-karboxamid-dihidroklorid;
G [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetil-amino)-9-[[(hexilamino)-acetil]-amino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid;
H [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-(((butil-amino)-acetil]-amino]-4-(dimetil-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro- 3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid;
I [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-9-(amino-karbonil)-7-(dimeti l-amino)-5,5a, 6,6a,7,10,10a, 12-okta-hidro1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-1 -piperidinacetamid-dihidroklorid (331,404);
J [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l,ll-dioxo-9-[[[(fenil-metil-amino)-acetil]amino]-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid;
K [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetil-antino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l,ll-dioxo-9-(|(pentil-amino)-acetil]-amino]-2-naftacén-karboxamid-monohidroklorid;
L [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetil-aniino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-9-[[[(2-tienil-metil-amino)-acetil]-amino]-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid;
M [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetil-amino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahidro- 3,10,12,12a-tetrahidroxi9-[[((2-metil-propil)-amino)-acetil]-amino]-l,l 1dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid;
N [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10.12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-9-([(2-piridinil-metil]-amino)-acetil)amino]-2-naftacén-karboxaniid-dihidroklorid;
O [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[[(dietil-amino)-acetil]-amino)-4-(dimetil-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid;
P [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(amino-karbonil)-7-(dimetil-amino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-okta-hidro1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il]a-metil-1 -pirrolidin-karboxamid;
Q [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[([(ciklopropil-metil)-amino]-acetil]-amino)-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid;
R [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(bróm-acetil)-amino]-4-(dimetil-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid-monohidroklorid;
S [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(2-brőm-l-oxopropil)-amino)-4-(dimetil-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro- 3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid;
T tetraciklin
U minociklin
AA [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetil-amino)-9-[[(dimetil-amino)-acetil]-amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-diszulfát;
BB [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetil-amino)-9-[[(dimetil-amino)-acetil]-amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid;
CC [4S-(4alfa,l 2aalfa)]-4-(dimetil-amino)-9-[[(dimetil-amino)-acetil]-aniino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro- 3,10,12,12a-tetrabidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidro-klorid;
DD [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetil-amino)-9-[[(dimetil-amino)-acetil]-amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid mono-hidroklorid;
EE [4S-(4a1fa,12aalfa)]-4-(dimetil-amino)-9-[[(dimetil-amino)-acetil]-amino]1,4,4a,5,5 a, 6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-N-( 1 -pirrolidinil-metil)-2naftacén-karboxamid.
I. táblázat
9-[(szubsztituált glicil)-amitu)J-amidoJ-demetil-6-dezoxi-tetraciklin-származékok baktériumellenes hatása MIC (pg/ml)
Organizmus Vegyület
A B c D E F G H 1 J K
E. coli DBMS 88-1 Tét B 1 1 0,5 0,25 0,5 1 1 0,25 1 4 1
E. coli J3272 Tét sens NT NT NT NT NT NT NT 0,12 NT NT NT
E. coli MC 4100 tét sens. 0,25 0,25 0,12 0,12 0,25 0,5 0,12 nt 0,25 0,5 0,5
E. coli PRP1 Tét A 1 2 1 0,25 2 4 1 0,25 1 4 0,5
E. coli MC4100TNIOC TetB 1 0,5 0,5 0,25 1 1 1 0,25 1 4 0,5
E. coli J3272 Tét C 1 1 0,5 0,25 1 4 1 0,12 1 4 0,5
HU 211 501 A9
Organizmus E. coli UBMS 89-1 Tét M Vegyület
A 0,25 B 0.5 C 0,25 D 0,12 E 0,25 F 0,5 G 0,25 H 0,12 1 0,25 J 2 K 0,25
E. coli UBMS 89-2 Tét sens. 0,5 1 0,25 0,25 0,5 1 1 0,12 0,5 4 0,25
E. coli J2175 0,5 1 0,25 0,25 0,5 0,5 1 0,25 0,5 4 0,5
E. coli BAJ9003 IMPMUT 0,12 0,25 0,06 0,06 0.12 0,5 0,12 0,06 0,12 0,5 0,25
E.coli UBMS 90-4 Tét M 0,5 0,5 0,25 0,25 0,25 0,5 0,5 0,12 0,5 4 0,5
E. coli UBMS 90-5 0,5 0,5 0,25 0,25 0,5 0,5 1 0,12 0,5 4 0,5
E. coli #311 (MP) 0,25 0,5 0,5 0,25 0,5 0,5 1 0,12 0,5 4 0,5
E. coli ATCC 25922 0,25 0,5 0,12 0,12 0,25 0,5 1 0,12 0,5 4 0,5
E.coli J3272TetD 0,25 0.5 0,12 0,12 0,25 0,5 0,5 0,06 0,5 4 0,5
S. marcescens FPOR 8733 8 8 4 2 4 4 8 2 8 >32 4
X. maltophilia NEMC 87210 0,5 2 4 1 8 16 1 1 0,5 16 1
Ps. aeruginosa ATCC 27853 >32 32 16 16 16 32 32 8 >32 >32 32
nincs
S. aureus NEMC 8769 növe- kedés 0,06 0,06 0,06 0,12 0,25 0,12 0,03 0,5 1 0,12
S. aureus UBMS 88-4 0,5 0,25 0,25 0,12 0,5 0,5 0,25 0,06 0,5 1 0,25
S. aureus UBMS 88-5 Tét M 0,5 0.5 0,5 0,12 0,5 1 0,5 0,06 0,5 2 0,5
S. aureus UBMS 88-7 Tét K 1 1 2 0.5 8 16 1 1 0,5 4 2
S. aureus UBMS 90-1 Tét M 1 0,5 0,25 0.25 0,5 0,5 1 0,12 0,5 4 0,5
S. aureus UBMS 90-3 0,5 0,06 0,06 0.12 0,12 0.5 0,25 0,03 0,25 0,5 0,25
S. aureus UBMS 90-2 Tét M 0.5 0,25 0,25 0,25 0,12 0,5 0,25 0,12 0,25 1 0,25
S. aureus ÍVES 2943 0,5 1 4 1 16 >32 2 1 1 4 2
S. aureus ROSE (MP) 2 4 16 2 >32 >32 4 4 4 8 8
S. aureus SMITH (MP) 0,5 0,25 0,12 0,12 0,25 0,5 0,25 0,12 0,25 0,5 0,25
S. aureus ÍVES 1 983 1 1 4 1 8 16 1 2 1 4 2
S. aureus ATTC 29213 0.5 0,25 0,25 0,12 0,5 0.5 0,5 0,06 0,5 1 0,5
S. hemolyticus AVHAH 88-3 2 1 0,5 0,25 1 1 2 0,5 2 4 2
Enerococcus 12201 0,5 0,25 0,25 0,12 0,25 0,5 0,25 0,12 0,25 2 0,25
E. faecalis ATTC 29212 0,25 0,25 0,12 0,12 0,25 0,5 0,12 0,12 0,25 0,25 0,25
Organizmus Vegyü- let L M N o P Q R S
Ecoli UBMS 88-1 Tét B 32 1 >32 1 2 0,5 >32 >32 >32 16
E. coli J3272 Tét sens NT NT NT NT NT NT 32 4 1 1
E. coli MC 4100 Tét sens. 8 0,25 8 0.5 0,25 0,25 NT NT 0,25 0,12
E. coli PRP1 Tét A 16 1 32 4 2 2 >32 >32 16 2
E. coli MC4I00TN1OC Tét B 32 1 32 1 2 1 >32 >32 >32 16
E. coli J3272 Tel C 32 1 >32 1 1 0,5 >32 >32 >32 1
E. coli UBMS 89-1 Tét M 8 0,5 16 0,5 0,5 0,5 8 >32 32 8
E. coli UBMS 89-2 Tét sens. 16 1 32 1 1 1 32 16 1 1
HU 211 501 A9
Organizmus Vegyü- let L M N O P Q R S
E. coli J2175 16 1 >32 1 1 1 32 16 1 1
E. coli BAJ9003 IMPMUT 4 0,25 2 0,12 0,25 0,25 1 1 0,25 0,03
E. coli UBMS 90-4 Tét M 8 0,5 16 0,5 1 0,25 32 >32 32 >32
E. coli UBMS 90-5 16 1 32 1 0,5 0,5 32 8 0,5 1
E. coli #311 (MP) 16 1 32 1 1 1 16 8 1 0,25
E. coli ATCC 25922 8 0,5 32 0,5 1 0,5 16 8 0,5 0,25
E. coli J3272TetD 16 0,25 32 0,5 0,5 0,25 >32 >32 >32 8
S. marcescens FPOR 8733 >32 8 >32 8 16 8 >32 >32 >32 4
X, maltophiliaNEMC 87210 >32 2 >32 1 4 4 16 16 8 0,12
Ps. aeruginosa ATCC 27853 >32 32 >32 32 >32 16 >32 >32 8 8
S. aureus NEMC 8769 8 8 8 1 0,5 0,5 0,25 0,25 0,06 50,015
S. aureus UBMS 88-4 8 0,5 8 0,5 0,5 0,5 0,5 2 0,12 0,03
S. aureus UBMS 88-5 Tét M 8 0,5 8 0,5 0,5 0,5 2 32 >32 4
S. aureus UBMS 88-7 Tét K 16 2 >32 0,5 1 8 8 16 >32 0,06
S. aureus UBMS 90-1 Tét M 8 0,5 8 0,5 0,5 0,5 1 32 >32 8
S. aureus UBMS 90-3 4 0,25 4 0,25 0,25 0,5 1 2 0,12 <0,015
S. aureus UBMS 90-2 Tét M 8 0,5 8 0,5 0,5 0,5 2 16 32 2
S. aureus ÍVES 2943 16 4 >32 1 2 8 16 32 >32 2
S. aureus ROSE (MP) 32 8 >32 2 8 16 16 >32 >32 0,25
S. aureus SMITH (MP) 4 0,5 4 0,25 0,5 0,5 1 1 0,12 0,03
S. aureus ÍVES 1983 16 2 >32 0,5 1 4 16 32 >32 4
S. aureus ATCC 29213 8 0,25 8 0,5 0,5 0,5 1 2 S0,015 <0,015
S. hemolyticus AVHAH 88-3 8 2 >32 2 4 4 8 8 0,5 0,06
Enterococcus 12201 8 0,5 8 0,25 0,25 0,5 4 32 32 8
F. faecalis ATCC 29212 4 0,25 4 0,25 0,25 0,25 2 16 16 2
11. táblázat
9-{(szubsztituált giicil)-anuno]-arnido]-demetil-6-dez0xi-tetracikiin-származékok baktériumellenes hatása MIC (\lg/ml)
Organizmus Vegyület
AA BB cc DD EE T U
E. coli UBMS 88-1 Tét B 0,25 0,25 0,25 0,25 0,5 >32 16
E. coli J3272 Tét sens 0.25 0,12 0,12 NT NT 1 1
E. coli MC 4100 Tét sens. NT NT NT 0,06 0,12 0,25 0,12
E, coli PRP1 Tét A 2 0,5 0,5 1 2 16 2
E. coli MC 4100 TNIOC Tét B 0,25 0,25 0,25 0,25 0,5 >32 16
E. coli J3272 Tét C 1 0,25 0,25 1 1 >32 1
E. coli UBMS 89-1 0,25 0,12 0,12 0,5 0,25 32 8
E. coli UBMS 89-2 Tel sens. 0,25 0,25 0,25 0,25 0,5 1 1
E. coli J2175 0,25 0,25 0,25 0,25 0,5 1 1
E. coli BAJ9OO3 IMPMUT 0,06 nincs növekedés nincs növekedés 0,06 0,12 0,25 0,03
E. coli UBMS 90-4 Tel M 0,25 0,12 0,12 0,12 0,25 32 >32
E. coli UBMS 90-5 0,25 0,12 0,12 0,25 0,25 0,5 1
E. coli #311 (MP) 0,50 0,12 0,12 0,25 0,5 1 0,25
E. coli ATCC 25922 0,25 0,12 0,12 0,25 0,25 0,5 0,25
HU 211 501 A9
Organizmus Vegyület
AA BB CC DD EE T U
E. coli J3272 Tét D 0,12 0,06 0,03 0,25 0,25 >32 8
S. marcescens FPOR 8733 4 2 2 4 4 >32 4
X. maltophilia NEMC 87210 2 1 1 2 2 8 0,12
Ps. aeruginosa ATCC 27853 16 8 4 8 16 8 8
S. aureus NEMC 8769 0,03 <0,015 áO,OI5 0,03 0,25 0,06 <0,015
S. aureus UBMS 88-4 0,12 0,06 0,03 0,12 0,25 0,12 0,03
S. aureus UBMS 88-5 Tét M 0,12 0,12 0,03 0,12 0,25 >32 4
S. aureus UBMS 88-7 Tet-K 1 0,5 0,5 1 1 >32 0,06
S. aureus UBMS 90-1 Tét M 0,25 0,12 0,06 0,12 0,25 >32 8
S. aureus UBMS 90-3 0,06 0,06 0,03 0,06 0,12 0,12 <0,015
S. aureus UBMS 90-2 Tét M 0,12 0,12 0,06 0,12 0,25 32 2
S. aureus ÍVES 2943 1 0.5 0,5 1 2 >32 2
S. aureus ROSE (MP) 4 2 1 4 8 >32 0,25
S. aureus SMITH (MP) 0.12 0,06 0,03 0,12 0,25 0,12 0,03
S. aureus ÍVES 1983 2 0,5 0,5 1 2 >32 4
S. aureus ATCC 29213 <0,015 0,3 <0,015 0,12 0,25 :20,015 <0,015
S. hemolyticus AVHAH 88-3 0,5 0,12 0,12 0.25 0,5 0.5 0,06
Enterococcus 12201 0.12 0,06 0,03 0,12 0,25 32 8
E. faecalis ATCC 29212 0,12 0,06 0,03 0,06 0,12 16 2
NT= nőt tested
111. táblázat
In vitro transzkripció és transzláció érzékenység 9-(glicil-amino)-6-dezoxi-6-demetil-tetraciklin-származékokkal szemben
Vegyület Koncentráció Százalékos gátlás
Kezeletlen S30 típus re(M S30
1,0 mg/ml 99 99
CC 0.25 mg/ml 98 94
0,06 mg/ml 91 82
1,0 mg/ml 99 98
H 0,25 mg/ml 91 95
0,06 mg/ml 86 72
1,0 mg/ml 98 68
U 0,25 mg/ml 89 43
0,06 mg-ml 78 0
IV. táblázat
Glicil-ciklin-származékok hatása akut letális fertőzésekre egerekben (EDS0 mg/kg)
Organizmus az antibiotikum adagolásának módja AA BB DD CC H C D G Q U
S. aureus Smith (érzékeny) orális >16 8-16 12 >8 >16 >16 >16 >16 >16 0,74
intravénás 0,5-1 0,5-1 0.67 0,46 0,5-1 1-2 1-2 >4 NT 0,37
Escherichia coli UBMS 90-4 (Tét M) intravénás NT NT NT 1,6 NT NT NT NT NT >32
V. táblázat
CC és összehasonlító antibiotikumok in vitro hatása közelmúltban izolált klinikai és állatgyógyászati organizmusokra
Organizmus [# Izolátum] MIC (pg/ml) tartomány
CC U T
Staphylococcus aureus (meticillin-rezisztens) 115] 0,12-4 0,064 0,25->64
Staphylococcus aureus (methicillin-susceptible) [15] 0,06-0,25 0,03-0,12 0,12-1
Staphylococcus Coagulase-negalive (meticillin-rezisztens) [16] 0,06-16 0,03-1 0,12->64
Staphylococcus Coagulase-negalive (meticillin-érzékeny) [14] 0,06-4 0,015-0,25 0,12->64
Enterococcus facealis [10] 0,03-0,25 0,03-16 0,12-64
Enterococcus faceium [10] 0,06-0,5 0,03-16 0,12-64
Enterococcus spp. (vandomicin-rezisztens) [8] 0,03-0,12 0,03-16 0,12->64
Streptococcus pyogenes [10] 0,06-0,12 0,03-2 0,12-16
Slreptococcus agalactiae [10] 0,12-0,25 0,12-16 0,25-64
Streptococcus pneumoniae [10] 0,03-0,5 0,06-0,5 0,12-2
Listeria monoeytogenes [8] 0,06-0,12 0,015-0,03 0,12-0,5
Escherichia coli [30] 0,25-4 0,25-32 0,5->64
Escherichia coli állatgyógyászati [15] 0,25-4 1-16 2->64
Shigella spp. [14] 0,12-0,5 0,25-8 0,25->64
Klebsiella pneumoniae [10] 0,25-4 0,5-8 0,5->64
Klebsiella oxytoca [10] 0,25-1 0,5^t 0,5-1
Citrobacter freundii [10] 0,5-8 0,03-32 0,05-16
Citrobacter diversus [10] 0,25-1 0,25-4 0,5-4
Salmonetla spp. [11] 0,25-0,5 0,5-16 0,5->64
Salmonetla choleraesuis (állatgyógyászati) [15] 0,5-8 2->64 l->64
Serratia marcescens [10] 2-8 1-8 8->64
Enterobacter cloacae [10] 0,5-1 0,25-4 0,5-2
Enterobacter aerogenes [10] 0,25-1 0,5-1 0,5-1
Providencia spp. [13] 1-8 4—>64 l->64
Proteus mirabilis [26] 0,12-2 1-32 0,5-64
Proteus vulgáris [18] 0,06-1 0,5-16 0,25-64
Morganella morganii [16] 0,5-1 0,25-32 0,25—>64
Pseudomonas aeruginosa [10] 2-16 1-16 2-32
Xanthamonas maltophilia [10] 1-8 0,12-1 8-16
Moraxelia calarrhalis [18] 0,06-0,12 0,03-0,12 0,06-0,5
Neisseria gonorrhoeae [14] 0,5-1 0,5-64 1—>64
Haemophilus influenzáé [15] 1-2 0,5-2 1-32
Paslurella múltoddá (Veterinary) [17] 0,03-0,25 0,015-4 0,06-16
Bordetella bronchiseptica (Veterinary) [10] 0,06-0,12 0,06-0,12 0,12-0,25
Bacteroides fragilis [11] 0,25-1 <0,008-16 0,25->64
Bacteroides fragilis group [10] 0,12-2 <0,008-4 0,25-32
Bacteroides spp. [9] 0,12-0,5 0,03-16 0,25->64
Ctostridium difficile [12] 0,06-0,12 0,015-16 0,12-32
HU 211 501 A9
Organizmus [# Izolátum] MIC (gg/ml) tartomány
CC U T
Clostridium perfringens [16] 0,03-2 <0,008-16 0,015-16
Clostridium spp. [9] 0,03-0,12 <0,008-16 0,015-64
Anaerobic Gram(+)Cocci [15] 0,015-0,12 0,05-8 4—>64
1. példa !4S-(4alfa, 12aalfa))-9-[(bróm-acetil )-amino-4-( di metil-amino)-1,4,4a,5,5a, 6,11,12a-oktakidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-I, ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid monohidmklorid és [4S-(4alfa,12aalfa))-9-[(klór-acetil)-amino)-4-(dimetil-amino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,I2a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid monohidroklorid
1,58 g 9-amino-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin-monoszulfát 20 ml l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)pirimidon (amelyet a továbbiakban DMPU-nak rövidítünk) és 4 ml acetonitril elegyéhez szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,50 g nátrium-karbonátot. Az elegyet 5 percig keverjük, majd 0,942 g bróm-acetil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán keresztül keverjük, leszűrjük és a szűrletet cseppenként hozzáadjuk 50 ml izopropanol és 500 ml dietil-éter elegyéhez. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, először az oldószereleggyel (izopropanol és dietil-éter elegyével), majd dietil-éterrel mossuk és megszárítjuk. 1.62 g terméket kapunk, amely a kívánt vegyületek keveréke. MS(FAB): m/z 550 (UM+H) és 506 (M+H).
2. példa [4S-( 4alfa, 12aalfa ))-9-j( bróm-acetil )-amino )-4(dimetil-amino)- 1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-l, 11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid monohidmbromid A kívánt vegyületet az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő, 1,2 g bróm-acetil-bromid felhasználásával. 1,49 g tiszta kívánt vegyületet kapunk.
‘H-NMR (D6-DMSO)Ő: 12,1 (s, lH);9,9(bs, 1H);9,8 (s, 1H); 9,55 (s, 1H); 9,05 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 6,8 (d, 1H); 4,3 (s, 1H); 4,2 (s, 2H); 2,75 (s, 6H).
3. példa [4S-(4a!fa,l 2aalfa) ]- 9-[( bróm-acetil) -amino )-4(dimetil-amino)-l,4,4a,5,5a,6,Il,12a-oktahidm3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid monoszulfár
1,05 g 9-amino-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin-monoszulfát, 10 ml DMPU és 2 ml acetonitril elegyéhez szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,605 gbróm-acetil-bromidot. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd lassan hozzáadjuk 5 ml metil-alkohol, 50 ml izopropil-alkohol és 500 ml dietil-éter elegyéhez. Sárga színű szilárd anyagot kapunk, amelyet leszűrünk, néhányszor mosunk dietil-éterrel és megszárítunk. 1,27 g kívánt vegyületet kapunk. ‘H-NMR (D6-DMSO)8: 12,1 (s, lH);9,9(bs, 1H); 9,8 (s, 1H); 9,55 (s, 1H); 9,05 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 6,8 (d, 1H); 4,3 (s, 1H); 4,2 (s, 2H); 2,75 (s, 6H).
4. példa [4S-(4alfa,J2aalfa))-9-l(klór-aceiil)-amino)-4-(dimetil-amino)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-l, 11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid monohidroklorid
0,0465 g 9-amino-6-demetil-dezoxi-tetraciklin-mo15 noszulfát, 1,5 ml DMPU és 0,5 ml acetonitril elegyéhez szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,023 g klór-acetil-kloridot. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd 0,5 ml metil-alkohol, 2 ml izopropil-alkohol és 20 ml dietil-éter keverékéhez öntjük. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és megszárítjuk. 0,042 g kívánt vegyületet kapunk.
MS(FAB): m/z 506 (M+H) 'H-NMR(D6-DMSO)6: 12,1 (s, 1H); 10,4(bs, 1H);9,75 (s, 1H); 9,55 (s, 1H); 9,05 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 6,8 (d,
1H); 4,4 (s, 2H); 4,3 (s, 1H); 2,8 <s, 6H).
5. példa [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(2-bróm-1 -oxo-propil)amino]-4-(dimetil-amino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-ok30 tahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l,ll-dioxo-2-naftacén-karboxamid monohidrobromid A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, 2,11 g 9-amino-4-(dimebl-amino)-6dezoxi-6-tetraciklin-monoszulfátból, 0,7 g nátrium-kar35 bonátból, 20 ml DMPU-ból, 8 ml acetonitrilből és 1,73 g
2-bróm-propinol-bromidból. A reakcióelegyet egy órán keresztül keverjük és 1,75 g kívánt vegyületet kapunk. A reakció jó eredménnyel végezhető nátrium-karbonát nélkül is.
MS(FAB): m/z (M+H)
6. példa (4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetil-amino)-9-[l(hexilamino)-acetil]-amino]-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidm-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l,ll-dioxo-2-nafta45 cén-karboxamid dihidnoklorid
0,23 g 2. példa szerint előállított vegyület, 0,80 g n-hexil-amin és 5 ml DMPU elegyét argon atmoszférában szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keveijük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot kevés metanol50 lal hígítjuk. A hígított reakcióelegyet cseppenként hozzáadjuk lOml izopropil-alkohol és 100 ml dietil-éter elegyéhez. Akapott oldathoz 2 mólos dietil-éterrel készített sósavoldatot adunk a sárga színű szilárd anyag megjelenéséig. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és megszárítjuk. 0,14 g kívánt vegyületet kapunk.
MS(FAB): m/z 571
A 6. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a következő táblázatban feltüntetett 7-22. példa szerinti vegyületeket is. A reakciók körülményeit is feltüntetjük a táblázatban.
Példa száma vegyülelnév kiindulási vegyület (...példa terméke) reagens reakcióidő MS(FAB) m/z
7. [4S-(4alfa, 12aalfa)(-4-(dimetil-amino)- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-[[(metil-amino)-acetil]-amino]-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-di hidroklorid 2 metilamin (40% vízben) 2,5 óra 501 (M+H)
8. [4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimetil-amino)-9-[[(etil-amino)-acelil]-amino]-1,4,4a,5,5a,6,1 1,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid 2 etil-amin (70% vízben) 0,5 óra 515 (M+H)
9. [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(amino-karbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahidro-1,8,10a, 11 tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il]-l-pirrolidinacetamid-di hidroklorid 2 pirrolidin 0,5 óra 541 (M+H)
10. [7S-(7alfa,10aalfa))-N-[9-(amino-karbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahidro-1,8,10a, 11 tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il]-4-metil- 1-piperidin-acetamid-dihidroklorid 2 4-melil-pipe- ridin 1,5 óra 569 (M+H)
11. [4 S -(4alfa, 12aal fa) )-4-(dimetil -ami no )- 1,4,4a.5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,1 l-dioxo-9[[(propil-amino)-acetil]-amino)-2-naftacén-karboxamid dihidroklorid 2 propil-amin 1 óra 529 (M+H)
12. [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[[(butil-amino)-acelil]-amino]4-(dimetil -ami no)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,1] -dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid 1 vagy 3 n-butil-amin 2 óra 543 (M+H)
13. [4S-(4alfa,l 2a alfa))-4-(dimetil-amino))-9-[[2-(dimetilamino)- l-oxo-propil]-amino)- 1,4,4a,5,5a,6,l 1,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid dihidroklorid 5 dimetil-amín 2 óra 529 (M+H)
14. [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetil-amino)- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3.10,12,12a-tetrahidroxi-1,1 l-dioxo-9-[[(pentil-amino)-acetil]-amino)-2-naftacén-karboxamid-monohidroklorid 1 amil-amin 2 óra 557 (M+H)
15. [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(amino-karbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahidro-1,8,10a, 11 tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il ]-1 -piperidinacetami d-di hi droklori d 3 pi peridin 1 óra 555 (M+H)
16. (4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-9-[[((fenil-metil)-amino]-acetil]-amino]2-naftacén-karboxamid-di hidroklorid 3 benzil-amin 1 óra 577 (M+H)
17. [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetil-amino)- 1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahi droxi-1,1 l-dioxo-9-[[[(2-lienil-metil)-amino]-acetil]-amino]-2-nafiacén-karboxamid dihidroklorid 1 2-tiofén-me- til-amin 1 1/2 óra 583 (M+H)
18. [4S-(4al fa, 12aalfa)]-4-(dimetil-amino)- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahi droxi-9-[[[(metil-propil)-amino]-acetil)-amino]-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid dihidroklorid 3 izobutil· amin 1 1/2 óra 543 (M+H)
19. [4S-(4alfa,12aalfa)]J-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,l 1,12a-oktahidro-3,10,12,12a-letrahidroxi-1,11 -dioxo-9-[[[(2-piridinil-metil)-amino]-acetil]amino]-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid 3 2-(amino- metil-piridin 1 1/2 óra 578 (M+H)
20. [4S-(4alfa. 12aalfa)]-9-[((dietil-amino)-acetil]-amino]acetil]-amino)-4-(dimetil-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1.11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid 3 dietil-amin 1 1/2 óra 543 (M+H)
HU 211 501 A9
Példa száma vegyületnév kiindulási vegyület (...példa terméke) reagens reakcióidő MS(FAB) m/z
21. [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(amino-karbonil)-7-(dimetilamino)-?,5a,6 ,6a,7,10,10a, 12-oktahidro-1,8,10a, 11 tetrahidroxi -10,12-dioxo-2-naftacén-il ]-0(-metil-1 -pirrolidin-karboxamid 5 pirrolidin 1 óra 555 (M+H)
22. [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[([(ciklopropil-metil)-amino]acetil]-amino]-4-(dimetil-amino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12atetrahidroxi -1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid dihidroklorid 3 amino-metil- ciklopropán 1 óra 541 (M+H)
23. példa [ 4S-( 4alfa, 12aalfa)J-4-(dimetil-amino )-9-1( (dimetil-amino)-acetil]-amino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l,ll-dioxo-2-naftacén-karboxamid-szulfdt, dihidroklorid, monohidroklorid vagy szabad bázis
0,264 g ismert eljárással előállított 9-amino-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin, 5 ml l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lHj-pirimidon, 2 ml acetonitril és 0,3 g nátrium-karbonát elegyét 5 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez hozzáadunk 0,094 g N,N-dimetil-glicilklorid-hidrokloridot, majd 30 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk és leszűrjük. A szűrlethez hozzácsepegtetünk 300 ml néhány csepp kocentrált kénsavat vagy koncentrált sósavat tartalmazó dietil-étert. A képződő csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk, majd megszárítjuk. 0,12 g kívánt vegyületet kapunk.
A hidrokloridsót ammónium-hidroxiddal reagáltatjuk, és így kapjuk meg a szabad bázist. MS(FAB): m/z 515 (M+H),
A cím szerinti vegyületet a 3. példában ismertetett eljárással is előállíthatjuk. 0,2 g 1., 2., 3. vagy 4. példa szerint előállított vegyületből, 1,25 g dimetil-aminból (40%-os vizes oldat formájában) és 5 ml DMPU-ból. így 0,14 g kívánt vegyületet kapunk.
24. példa
Általános eljárás Mannich-bázisok előállítására
0,5 mm 20. példa szerinti vegyület (szabad bázis), 3 ml t-butil-alkohol, 0,5 mm 37%-os formaldehidből és 0,55 mm pirrolidin, morfolin vagy piperidin elegyét 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 15 percig 100 ”C-ra melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, majd dietil-éterrel és hexánnal dörzsöljük el. A képződő szilárd anyagot leszűrjük, dietil-éterrel és hexánnal mossuk, majd megszárítjuk és a kívánt terméket kinyerjük.
Ezzel az eljárással a következő vegyületet állítjuk elő; [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetil-amino)-9-[[(dimetil-amino)-acetil]-amino]-1,4.4a,5,5a,6,11,12a-oktahid ro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-N-( 1 -pírról idi nil-metil)-2-naftacén-karboxamid.
Lényegében a 6. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a 3. vagy 4. példában előállított vegyületből a következő 25-48. példa szerinti vegyületeket.
25. példa [4S-I4alfa, 12aalja)]-4-(dimetil-amino)1,4,4a, 5,5a, 6,ll,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-ί l (metoxi-amino)-acetil )-amino-l,lldioxo-2-najtacén-karboxamid
26. példa
14S-(4alfa, 12aalfa ))-4-( dimetil-amino )1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetaahidroxi-l,ll-dioxo-9-([l(fenil-metoxi)-amino)-acelil]-amino)-2-nafiacén-karboxamid
27. példa l7S-(7aalfa,10aalfa)]-N-(9-(amino-karbonil)-7(dimetil-amino)-5,5a, 6.6a, 7,10,10a. 12-oktahidro1,8,1 Oa, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il)30 4-etil-lH-pirazol-l-acetamid
28. példa [4S-(4alfa,12aalfa) j-9-[((ciklobutil-metil-amino)acetil)-amino)-4-(dimetil-amino)35 l,4,4a,5,5a,6Jl,12a-oktahidm-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-nafiacén-karboxamid
29. példa j4S-(4alfa,l 2aalfa))-9-ll(2-butenil-amino)-acetil]40 amino]-4-(dimetil-amino)-l,4,4a,5,5a,6,U,12a-oktahidro-3,10,12.12a-tetrahidroxi-l, ll-dioxo-2-naftacén-ka rboxamid
30. példa [4S-< 4alfa,12aalfa) ]-4-( dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidm-3,10,12,I2a-tetrahidmxi-9-l [ (hidroxi-amino )-acetil ]-amino )-1,11dioxo-2-naftacén-karboxamid
31. példa [ 4S-( 4alfa, 12aalfa )-4-(dimetil-amino)l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-9-l([metil-(fenil-metil)-ammo)acetilj-amino ]-2-naftacén-karboxamid
32. példa l7S-(7alfa,l Oaalfa )-N-l9-(amino-karbonil)-7-(dimetil-amino)-5,5a,6,6a, 7,10,10a, 12-oktahidro1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il]60 5-metii-2,5-diazabiciklol2.2.1 ]heplán-2-acetamid
HU 211 501 A9
33. példa [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-l9-(amino-karbonil)-7-(dimetil-amino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahidro1,8,10a, 11-tetrahidmxi-1 0,12-dioxo-2-naftacén-il]3- metil-4-moifolin-acetamid
34. példa [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(amino-karbonil)-7-(dimetil-amino)-5,5a,6,6a, 7,10.10a, 12-oktahidro1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il)2- azabiciklo( 2.2.1 Jheptán-2-acetamid
35. példa [7S-( 7alfa, 1 Oaalfa ) J-N-[9-( amino-karbonil)-7-( dimetil-amino)-5,5a,6,6a, 7,10,10a, 12-oktahidm1,8,10a,1 l-tetrahidmxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il]6-metil-2-azabiciklo[2.2.1 }oktán-2-acetamid
36. példa [7S-(7alfa,l 0aalfa))-N-l9-(amino-karbonil)-7-( dimetil-amino)-5,5a,6,6a, 7,10,10a, 12-oktahidro1,8, ΙΟα,11 -tetrahidmxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il]4 -metil-1 -piperazin-karboxamid
37. példa [ 7S-( 7alfa, 1 Oaalfa) ]-N-[9-( amino-karbonil)- 7-(dimetil-amino)-5,5a,6,6a, 7,10,10a, 12-oktahidro1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-ilJ4- hidroxi-l -piperazin-acetamid
38. példa [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-( amino-karbonil)-7-(dimeti/-amino)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a,12-oktahidro1,8,10a,11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il]3- metil-1 -piperazin-karboxamid
39. példa í7S-(7alfa,10aalfa)]-N-l9-(amino-karbonil)-7-(dimetil-amino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahidro1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-HJ3-ciklopropil-tetrahidm-4H-tiazin-4-acetamid
40. példa l7S-( 7alfa,l Oaalfa) ]-N-[9-(amino-karbonil)- 7-1 dimetil-amino)-5,5a,6,6a, 7,10,10a, 12-oktahidrol,8,10a,ll-tetrahidroxi-I0,12-dioxo-2-naftacén-il]3-etil-lH-pirrol-l-acetamid
41. példa
14S-(4alfa, 12aalfa )]-4-(dimetil-amino ΙΙΑ,4a,5,5a,6, ll,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-[[ (lff-imidazol-2-il-metil-amino)-acetil]amino ]-l,ll-dmxo-2-naftacén-karboxamid
42. példa
17S-( 7 alfa, IOaalfa)]-N-l2-[ [9-(amino-karboni!)-7(dimetil-amino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahidro1,8,10a, 11-tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il]amino)-2-oxo-etill-alanine
43. példa l7S-(7alfa, 10aalfa)]-N-[2-[[ 9-(amino-karbonil)-7(dimetil-amino)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-oktahidro1,8,10a,11-tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-nafiacén-il)amino)-2-oxo-etil)-karbamidsav-l ,1 -dimetil-etilészter
44. példa [4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6, ll,12a-oktahidm-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-Hl[(2-metil-ciklopropil)-oxi)-amino)· acetil ]-amino ]-],ll-dioxo-2-nafiacén-karboxamid
45. példa [4S-(4alfa,12aalfa)J-9-[[((biciklo[2.2.2)okt-2-iloxi)-amino]-acetil]-amino)-4-(dimetil-amino)l,4Aa,5,5a,6,lJ,12a-oklahidm-3,10,12,12a-tetrahidmxi-1,1 l-dioxo-2-naftacén-karboxamid
46. példa [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6, U,12a-oktahidro-3,10,12,12-tetrahidroxi-9-Hl(3-metil-2-butenil)-amino)-acetil)amino)-1,1) -dioxo-2-naftacén-karboxamid
47. példa l4S-(4alfa,12aaifa)]-4-(dimetil-amino)1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12-tetrahidroxi-9-[[l[4-[(2-metil-l-oxopropil)-amino]-fenil]-amino]-acetil]-amino)-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid
48. példa {7S-(7alfa, 10aalfa))-N-[9-( amino-karbonil)-7-(dimetil-amino)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-oktahidrol,8,10a,lJ-tetrahidmxi-I0,12-dioxo-2-naftacén-il]3-etil-1 -pirmlidin-acetamid
Lényegében a 6. példa szerinti eljárással, az 5. példa szerint előállított vegyületből kiindulva állítjuk elő a következő 49-55. példa vegyületeit.
49. példa [4S-( 4alfa,I2aalfa )J-4-( dimetil-amino)1,4,4a, 5,5a,6,ll,I2a-oklahidro-3,10,12,12a-tetrahidmxi-9-[(2-[[( 1-metil-1 H-imidazol-2-il)-metil)amino ]-1 -oxo-propil]-amino )-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid
50. példa [4S-( 4alfa,12aalfa) ]-9-[[( 2-( diciklopropil-amino)l-oxopropiij-amino)-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l,ll-dioxo-2-naftacén-karboxamid
51. példa
17S-(7alfa,l Oaalfa) j-N-!9-(amino-karbonil)-7-( dimetil-amino)-1,4,4a, 5,5a,6-oktah idro-3,10,12,12atetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il]-4-metoxitt-metil-1 -piperazin-karboxamid
HU 211 501 A9
52. példa l7S-(7alfa,10aalfa)J-N-[9-(amino-karbonil)-7-(dimetil-amino)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-oktahidro! ,8,10a, 11 -letrahidmxi-10,12-dioxo-2-naftacén-it]tetrahidro-a-dimetil-4H-l,4-tiazin-4-acetamid
53. példa l7S-(7alfa,10aalfa)]-[2-[[9-(amino-karbonil)-7(dimetil-amino)-5,5a,6,6a, 7,10,10a, 12-oktahidrol,8,10a,ll-tetrahidmxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il)amino)-2-oxo-)-metil-etill-karbonsav-2-propenilészter
54. példa [7S-( 7alfa, 1 Oaalfa) ]-N-[9-(amino-karbonil)-7-( dimetil-amino)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, I2-oktahidroI,8,10a,ll- tetrahidroxi-10,12-dioxo-2 -naftacén-il ]4-(amino-metil)-a-metil-l-piperidin-acetamid
55. példa
14S-( 4alfa, 12aalfa ))-4-( dimetil-amino)-1,4,4a, 5, 5a,6, ll,12a-oklahidm-3J0J2,12a-tetrahidmxi-9l [2-(1( 3-(metil-szulfonát)-fenil- ]-amino ]-l-oxopropil}-amino)-l, ll-dioxo-2-naftacén-karboxamid
Az 5. példában részletesen bemutatott eljárással állítjuk elő az 56. példa szerinti vegyületet.
56. példa [4S-(4alfa,/2aalfa)J-9-l(2-bróm-2-metit-]-oxopropil )-amino]-4-(dimetii-amino)-J. 4,4a, 5,5a,6.11,12a-oktahidro-3.10,12,12a-tetrahidroxi-1, 11dioxo-2-naftacén-karboxamid-hidrobromid
57. példa [4S-(4alfa, 12aalfa ))-4-( dimetil-amino )l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-[[2-melil-2-(metil-amino)-l-oxo-propil]amino]-l,)l-dioxo-2-naftacén-karboxamid
A cím szerinti vegyületet a 6. példa szerinti eljárással állítjuk elő az 56. példa szerint előállított vegyület és metil-amin reagáltatásával.
58. példa
14S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimetil-amino)-9-[[2-dimetil-amino)-2-metil-l-oxo-propil]-amino)1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-oktahidm-3,10.12.Í2a-tetrahidroxi-1,11-dioxo-2-naftacén-karboxamid
A cím szerinti vegyületet a 6. példa szerinti eljárással állítjuk elő az 56. példa szerint előállított vegyület és dimetil-amin reagáltatásával.
Az 59. példa szerinti vegyületet az 5. példában részletezett eljárással állítjuk elő.
59. példa l4S-(4alfa,12aalfa)l-9-l(2-bróm-l-oxo-butil)-aminoI-4-(dimetil-amino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro-3,10,I2,12a-tetrahidroxi-1. 11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-hidrobromid
60. példa (4S-( 4alfa, 12aalfa) ]-4-( dimetil-amino)l,4,4a,5,5a,-6,ll,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-[l2-[[(3-metiI-ciklo-butil)-oxi]-amina]l-oxobulil)-amino)-],ll-dioxo-2-naftacén-karboxamid-hidrobromid
A vegyületet a 6. példa szerint eljárással állítjuk elő az 59. példa szerint előállított vegyület és metil-ciklobutiloxi-amin reagáltatásával.
61. példa [4S-( 4alfa, 12aalfa )J-9-l[2-[(l,l-dimetil-etil)-metilamino ]-l-oxo-butil J-amino 1-4-( dimetil-amino)J,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oxahidro-3,10,]2,12a-tetrahidroxi-I,ll-dioxo-2-nafiacén-karboxamid A vegyületet a 6. példa szerint eljárással állítjuk elő az 59. példa szerint előállított vegyület és N-metil-t-butilamin reagáltatásával.
62. példa
17S-(7alfa,l Oaalfa) J-N-l9-(amino-karbonil)-7-(dimetil-amino)-5,5a,6,6a, 7,10,10a, 12-oktahidro],8,10a,ll-ietrahidmxi-10,12-dioxo-2-naftacén-iija-etil-4-meti!-2-izoxazolidin-acetamid A vegyületet a 6. példa szerinti eljárással állítjuk elő az 59. példa szerint előállított vegyület és 4-metil2-izoxazolidin reagáltatásával.
63. példa (7S-(7alfa, J 0aalfa))-N-[9-(amino-karbonil)-7-(dimetil-amino)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-oktahidro1,8,10a, ll-tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-ilja-etil-3-metil-4H-l,2,4-triazol-4-acetamid A vegyületet a 6. példa szerinti eljárással állítjuk elő az 59. példa szerint előállított vegyület és 3-metil1,2,4-triazol reagáltatásával.
A 64. példa szerinti vegyületet az 5. példában részletesen bemutatott eljárással állítjuk elő.
64. példa l4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(2-bróm-l-oxo-penlil)amino]-4-( dimetil-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-letrahidmxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-hidrobmmid
65. példa [4S-(4alfa,12aalfa)J-4-(dimetil-amino)-9-[l2-(dimetil-amino)-3,3-dimetil-l-oxo-butil]-amino]l,4,4a,5,5a.6,ll,12a-oktahidn)-3,10,I2,]2a-tetrahidroxi-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid A vegyületet a 6. példa szerinti eljárással állítjuk elő a 64. példa szerint előállított vegyület és dimetilamin reagáltatásával.
A 66. példa szerinti vegyületet az 5. példában leírt eljárással állítjuk elő.
HU 211 501 A9
66. példa [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-l(2-bróm-]-oxo-butil)-amino]-4-(dimetil-amino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidmxi-l, 11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid hidrobromid
67. példa [4S-( 4alfa, 12aalfa) 1-4-( dimetil-amino )-9-[[ 2-(etilamino)-2-metil-l -oxo-butil)-amino]1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-nafiacén-karboxamid A vegyületet a 6. példa szerinti eljárással állítjuk elő a 66. példa szerint előállított vegyület és etil-amin reagál tatásával.
A 68. példa szerinti vegyületet az 5. példában bemutatott eljárással állítjuk elő.
68. példa l4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(2-bróm-3-hidroxi-l-oxopropil famino ]-4-( dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6, ll,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1 ,ll-dioxo-2-nafiacén-karboxamid hidrobromid
69. példa l4S-(4alfa.l2aa!fa)]-4-(dimetil-amino)-9-![2-(dimetil-amino)-3-hidroxi-l-oxo-propil}-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,l 2,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid A vegyületet a 6. példa szerinti eljárással állítjuk elő a 68. példa szerint előállított vegyület és dimetilamin reagáltatásával.
70. példa !7S-(7alfa,10aalfa))-N-[9-(amino-karboniI)-7-(dimetil-amino)-5,5a, 6,6a,7,10,l 0a,12-oktahidro1,8,10a, 11-tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il]a-(hidroxi-metil)-4-metil-}H-imidazol-l-acetamid A vegyületet a 6. példa szerinti eljárással állítjuk elő a 68. példa szerint előállított vegyület és 4-metilimidazol reagáltatásával.
A 71. példa szerinti vegyületet az 5. példában leírt eljárással állítjuk elő.
71. példa [4S-(4alfa,I2aalfa)]-9-[(2-b róm-3-merkapto-1 oxo-propil)-amino]-4-(dimetil-amino)1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l,íl-dioxo-2-naftacén-karboxamid-kidrobromid
72. példa [4S-( 4alfa, 12aalfa) ]- 9-[[2-( dietil-amino )-3-merkapto-l-oxo-propil)-amino]-4-(dimetil-amino)l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-okrahidro-3,10,12,]2a-tetrahidroxi-l,ll-dioxo-2-naftacén-karboxamid
A cím szerinti vegyületet a 6. példa szerinti eljárással állítjuk elő a 71. példa szerinti vegyület és dietilamin reagáltatásával.
73. példa [7S-(7alfa,J0aalfa))-N-[9-(amino-karbonil)-7-(dimetil-amino)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-oktahidro1,8,10a, 11 -tetrahidmxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il]a-( merkapto-metil)- 1-piperazin-acetamid
Az 5. példában bemutatott eljárással állítjuk elő a
74. példa szerinti vegyületet.
74. példa [7S-( 7alfa,10aalfa }-4-[[ 9-( amino-karbonil)- 7-(dimetil-amino)-5,5a,6,6a, 7,10,10a, 12-oktahidro],8,10a,]]-tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il]amino)-3-(hexil-amino)-4-oxobutánsav-hidrobromid
75. példa [7S-(7alfa,10aalfa]-4-[[9-(amino-karbonil)-7-(dimetil-amíno)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-oktahidro1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-HIamino)-3-(hexil-amino)-4-oxobutánsav A cím szerinti vegyületet a 6. példa szerinti eljárással állítjuk elő a 74. példa szerint előállított vegyület és N-hexil-amin reagáltatásával.
76. példa [7S-(7alfa, 1 Oaalfa) ]-4-([ 9-(amino-karbonil)-7-(dimetil-amino)-5,5a-6,6a, 7,10,10a, 12-oktahidro1,8,10a, 11-tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il)amino]-6-(hidroxi-metil)-2H-l,2-izoxazin-2-propánsav
A cím szerinti vegyületet a 6. példa szerinti eljárással állítjuk elő a 74. példa szerint előállított vegyület és 6-hidroxi-metil-l,2-izoxazin reagáltatásával.
77. példa l7S-(7alfa,10aalfa))-4-([9-(amino-karbonil)-7-(dimetil-amino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahidro1,8,10a, 11-tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il)amino]-3-letil-(fenil-metil)-amino]-4-oxo-butánsav A cím szerinti vegyületet a 6. példa szerinti eljárással állítjuk elő a 74. példa szerint előállított vegyület és N-etil-benzil-amin reagáltatásával.
A 78. példa szerinti vegyületet az 5. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
78. példa [7S-( 7alfa, 10aalfa)]-5-( [ 9-(amino-karbonil)-7-( dimetil-amino )-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-okiahidro1,8,10a, 11 -lelrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il)aminol-4-bróm-oxopentánsav-hidmbmmid
79. példa [7S-(7alfa,10aalfa)l-5-([9-(amino-karbonil)-7-(dimetil-amino)-5,5a,6,6a, 7,10,10a, 12-oklahidrol,8,10a,ll-tetrahidmxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il]amino}-4-(ciklopropil-amino)-5-oxo-pentánsav A cím szerinti vegyületet a 6. példa szerinti eljárással állítjuk elő a 78. példa szerint előállított vegyület és ciklopropil-amin reagáltatásával.
HU 211 501 A9
A 80. példa szerinti vegyületet az 5. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
80. példa [4S-( 4alfa,12aalfa)]-9-[(bróm-fenil-acetil)-amino]-4-(dimetil-amino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidmxi-l, 1J -dioxo-2-naftacén-karboxamid-hidrobromid
81. példa
14S-( 4alfa,l 2aalfa) }-4-( dimetil-amino)· 9-[[2-(dimetil-amino)-2-fenil-acetil]-aminol1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-oktahidm-3,10,12,12a-tetrah idroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén -karboxamid
A cím szerinti vegyületet a 6. példa szerinti eljárással állítjuk elő a 80. példa szerint előállított vegyület és dimetil-amin reagáltatásával.
A 82. példa szerinti vegyületet az 5. példában bemutatott eljárással állítjuk elő.
82. példa l4S-(4alfa,J2aalfa)]-9-[[bróm-(4-hidroxi-feniÍ)aceti!}-amino]-4-(dimetil-amino)1.4,4a,5,5a,6,1 l,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1 ,H-dioxo-2-naftacén-karboxamid-hidrob romid
83. példa l4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[[(butil-amino)-(4-hidroxifenil)-acetil]-aminoJ-4-(dimetil-amino)1,4.4a,5,5a,6,l 1.12a-oktahidro-3,10,l 2,12a-tetrahidroxi-1,1 l-dioxo-2-naftacén-karboxamid A cím szerinti vegyületet a 6. példa szerinti eljárással állítjuk elő a 80. példa szerint előállított vegyület és dimetil-amin reagáltatásával.
Az 5. példában bemutatott eljárással állítjuk elő a
84. példa szerinti vegyületet.
84. példa
14S-( 4a!fa, 12aalfa )l-9-[[( bróm-4-metoxi-fenil)acetil]-amino)-4-(dimetil-amino)l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1 .ll-dioxo-2-naftacén-karboxamid-hidrobromid [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[[bróm-(metoxi-fenil)-acetil ]-amino]-4-(dimetil-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-okta hidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid-hidrobromid
85. példa [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetil-amino)-9-[2-(dimetil-amino)-3-(4-metoxi-fenil)-l-oxo-propil)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,I2a-tetrahidroxi-l,ll-dioxo-2-naftacén-karboxamid
A cím szerinti vegyületet a 6. példa szerinti eljárással állítjuk elő a 84. példa szerint előállított vegyület és dimetil-amin reagáltatásával.
A 86. példa szerinti vegyületet az 5. példában bemutatott eljárással állítjuk elő.
86, példa [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[[bróm-[4-( trifluor-metil)fenil]-acetil)-amino]-4-(dimetil-amino)l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11-dioxo-2-naftacén-karboxamid-hidrobromid
87. példa [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetil-amino)-9-((2-(etilmetil-amino)-3-[4-(trifluor-metil)-fenil]-l-oxo-propil]-],4,4a,5,5a,6,l],12a-oktahidro-3,]0,12,12atetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén -karboxamid A cím szerinti vegyületet a 6. példa szerinti eljárással állítjuk elő a 86. példa szerint előállított vegyület és N-etil-amin reagáltatásával.
Az 5. példában bemutatott eljárással állítjuk elő a
88. példa szerinti vegyületet.
88, példa l4S-(4alfa, 12aalfa))-9-l [bróm-[4-(dimetil-amino)fenil ]-acetil ]-amino ]-4-(dimetil-amino)l,4,4a,5,5a,6,ll,J2a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxÍ-l.ll-dioxo-2-naftacén-karboxamid-hidrobmmid
89. példa l4S-(4alfa. 12aalfa ) J-4-(dimetil-amino)-9-( ([4-( dimetil-amino)-fenil]-(2-propenil-amino)-acetil]aminoj-1,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro3.10.12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-nqftacénkarboxamid
A cím szerinti vegyületet a 6. példa szerinti eljárással állítjuk elő a 88. példa szerint előállított vegyület és N-allil-amin reagáltatásával.

Claims (20)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó szénláncú 1-8 szénatomos alkil-csoport, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, hexil-, heptil- vagy oktilcsoport; a-merkapto-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, így merkapto-metil-, amerkapto-etil-, α-merkapto-l-metil-etil-, a-merkapto-propil- vagy α-merkapto-butil-csoport; ahidroxi-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, így hidroxi-metil-, α-hidroxi-etil-, α-hidroxi-l-metil-etil-, α-hidroxi-propil- vagy a-hidroxi-butil-csoport; karboxil-(l-8 szénatomos alkil)-csoport; 6-10 szénatomos aril-csoport, így α-naftil- vagy β-naftilcsoport; szubsztituált 6-10 szénatomos arilcsoport (ahol szubsztituens jelentése hidroxilcsoport, halogénatom, 1—4 szénatomos alkoxi-, trihalogén-(l-3 szénatomos alkil)-, nitro-, amino-, ciano-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-3 szénatomos alkil-amino- vagy karboxilcsoport); 7-9 szénatomos aralkilcsoport, így benzil-, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etil- vagy fenil-propil-csoport; szubsztituált 7-9 szénatomos aralkilcsoport (ahol a szubsztituens jelentése halo26
    HU 211 501 A9 génatom, 1-4 szénatomos alkil-, nitro-, hidroxil-, amino-, mono- vagy diszubsztituált 1-4 szénatomos alkil-amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, ciano- vagy karboxilcsoport);
    R* jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil- vagy hexilcsoport;
    amikor R jelentése R1 jelentésétől eltérő, akkor a W szubsztituenst hordozó aszimmetriás szénatom sztereokémiája lehet racemát (DL) vagy egyedi enantiomer (L vagy D);
    W jelentése amino-; hidroxil-amino-; 1-12 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése metil-, etil-, η-propil-, 1-metil-etil-, η-butil-, 1-metil-propil-, 2-metil-propil-, 1,1-dimetil-etil-, η-pentil-, 2-metil-butil-, 1,1-dimetil-propil-, 2,2-dimetil-propil-, 3-metil-butil-, η-hexil-, 1-metil-pentil-, 1,1-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 3metil-pentil-, 1,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 1-metil-1-etil-propil-, heptil-, oktil-, nonil-, decil-, undecil- vagy dodecilcsoport, és az említett elágazó láncú alkilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport diasztereomerjei és enantiomerjei; 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése ciklopropil-, transz-1,2-dimetil-ciklopropil-, cisz-l,2-dimetil-ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil, ciklopentil-, ciklooktil-, biciklo[2.2.1 ]-hept-2-ilvagy biciklo[2.2.2]-okt-2-il-csoport, valamint az említett 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport diasztereomerjei és enantiomerjei; 4—10 szénatomos cikloalkil-alki 1csopontal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése (ciklopropil)-metil-, (cíklopropil)-etil-, (ciklobutil)-metil-, (transz-2-metilciklopropil)-metil- vagy (cisz-2-metil-ciklobutil)metil-csoport; 3-10 szénatomos alkenil-csoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése allil-, 3-butenil-, 2-butenil-(cisz vagy transz), 2-pentenil-, 4-oktenil-, 2,3-dimetil-2-butenil-, 3-metil-2-butenil-, 2-ciklopentil- vagy 2-ciklohexenil-csoport; 6-10 szénatomos arilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése fenil- vagy naftilcsoport; 7-10 szénatomos aralkil-amino-csoport, ahol a szubtituens jelentése benzil, 2-fenil-etil-, 1-fenil-etil-, 2-(naftil)-metil-, l-(naflil)-metil- vagy fenil-propil-csoport; szubsztituált 6-10 szénatomos arilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése 1-5 szénatomos acil-, 1-5 szénatomos acil-amino-, 1-4 szénatomos alkil-, mono- vagy diszubsztituált 1-8 szénatomos alkil-amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, amino-, karboxi-, ciano-, halogén-, hidroxi-, nitro- vagy trihalogén-(l—3 szénatomos alkilj-csoport; egyenes vagy elágazó szénláncú szimmetrikusan diszubsztituált 2-14 szénatomos alkil-amino-csoport, ahol a szubsztituens jelentése dimetil-, dietil-, diizopropil-, di-n-propil-, di-n-butil- vagy diizobutil-csoport; szimmetrikusan diszubsztituált 3-14 szénatomos cikloalkil-amino-csoport, ahol a szubsztituens jelentése diciklopropil-, diciklobutil-, diciklopentil-, diciklohexil- vagy dicikloheptilcsoport; egyenes vagy elágazó szénláncú csoportokkal aszimmetrikusan diszubsztituált 3-14 szénatomos alkil-aminocsoport, ahol a szubsztituensekben az összes szénatomszám legfeljebb 14; aszimmetrikusan diszubsztituált 4-14 szénatomos cikloalkil-aminocsoport, ahol a szubsztituensekben az összes szénatomszám legfeljebb 14; 2-8 szénatomos azacikloalkil- vagy szubsztituált 2-8 szénatomos azacikloalkil-csoport, ahol a szubsztituens jelentése aziridinil-, azetidinil-, pirrolidinil-, piperidinil-, 4-metilpiperidinil-, 2-metil-pirrolidinil-, cisz-3,4-dimetilpirrolidinil-, transz-3,4-dimetil-pirrolidinil-, 2-azabiciklo[2.1.1 ]hex-2-il-, 5-azabiciklo(2.1.1 ] hex-5-il -, 2-azabiciklo[2.2.1 ]hept-2-i 1-, 7-azabiciklo[2.2.1]hept-7-il- vagy 2-azabiciklo[2.2.1]okt-2-ilcsoport, valamint az említett 2-8 szénatomos azacikloalkil- és szubsztituált 2-8 szénatomos azacikloalkilcsoport diasztereomerjei és enantiomerjei; 1azaoxa-cikloalkil-csoport, így morfolinil- vagy 1aza-5-oxo-cikloheptán-csoport; szubsztituált 1-azaoxa-cikloalkil-csoport, ahol a szubsztituens jelentése 2-(1-3 szénatomos alkilj-morfolinil-, 3-(1-3 szénatomos alkilj-izooxazolidinil-, tetrahidrooxazinil- vagy 3,4-dihirooxazinil-csoport; [l,n]-diazacikloalkil- és szubsztituált [l,n]-diazacikloalkilcsoport, így piperazinil-, 2-(1-3 szénatomos alkiljpiperazinil-, 4-(1-3 szénatomos alkilj-piperazinil-, 2,4-dimetil-piperazinil-, 4-(1-4 szénatomos alkoxi)-piperazinil-, 4-(6-10 szénatomos aril)-oxi-piperazinil-, 4-hidroxi-piperazinil-, 2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il-, 2,5-diaza-5-metil-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il-, 2,3-diaza-3-metil-biciklo[2.2.2]okt-2-il- és 2,5-diaza-5,7-dimetil-biciklo[2.2.2]okt-2-il-csoport, valamint az említett (1 ,n]diazacikloalkil- és szubsztituált [l,n]-diazacikloalkil-csoport diasztereomerjei és enantiomerjei; 1aza-tia-cikloalkil- és szubsztituált 1-aza-tia-cikloalkil-csoport, így timorofolinil-, 2-(1-3 szénatomos alkil)-tio-morfolinil- vagy 3-(3-6 szénatomos cikloalkil)-tio-morfolinil-csoport; N-azolil- és szubsztituált N-azolil-csoport, így 1-imidazolil-, 2-(1-3 szénatomos-alkil)-l -imidazolil-, 3-(1-3 szénatomos alkil)-1-imidazolil-, Ι-pirrolil-, 2-(1-3 szénatomos alkil)-1-pirrolil-, 3-(1-3 szénatomos alkil)l-pirrolil-, 1-pirizalolil-, 3-(1-3 szénatomos alkil)1-pirazolil-, indolil-, 1 -(1,2,3-triazolil)-, 4-(1-3 szénatomos alkil)-1-( 1,2,3-triazolil)-, 5-(1-3 szénatomos alkil)-1-( 1,2,3-triazolil-, 4-(l ,2,4-triazolil)-, 1-tetrazolil-, 2-tetrazolil- vagy benzimidazolilcsoport; heterociklusos aminocsoport, így 2- vagy 3furanil-, 2- vagy 3-tienil, 2-, 3- vagy 4-piridil-, 2vagy 5-piridazinil-, 2-pirazinil-, 2-(imidazolil)-, benzimidazolil- vagy benzotiazolilcsoport, és szubsztituált heterociklusos aminocsoport, ahol a
    HU 211 501 A9 szubsztituens jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport; heterociklusos metil-amino-csoport, így 2- vagy 3-furil-metil-amino, 2- vagy 3-tienil-metil-amino, 2-, 3- vagy 4-piridil-metil-amino-, 2- vagy 5-piridazinil-metil-amino-, 2-pirazinil-metil-amino-, 2-(imidazolil)-metilamino-, (benzimidazolil)-metil-amino- vagy (benzotiazolilj-metil-amino-csoport és szubsztituált heterociklusos metil-amino-csoport, ahol a szubsztituens jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport; karboxil-(2-4 szénatomos alkilj-amino-csoport, így amino-ecetsav, a-aminopropionsav, β-amino-propionsav, α-vajsav vagy βamino-vajsav, valamint az említett karboxil-(2-4 szénatomos alkil)-amino-csoport enantiomerjei; 14 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoport, ahol a szubsztituens jelentése metoxi-karbonil-, etoxikarbonil-, allil-oxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, 1,1-dimetil-etoxi-karbonil-, n-butoxi-karbonil- vagy 2-metil-propoxi-karbonilcsoport; 1-4 szénatomos alkoxi-amino-csoport, ahol a szubsztituens jelentése metoxi-, etoxi-, npropoxi-, 1-metil-etoxi-, η-butoxi-, 2-metil-propoxi- vagy 1,1-dimetil-etoxi-csöpört; 3-8 szénatomos cikloalkoxi-amino-csoport, így ciklopropoxi-, transz-1,2-dimetil-ciklopropoxi-, cisz-1,2-dimetilciklopropoxi-, ciklobutoxi-, ciklopentoxi-, ciklohexoxi-, cikloheptoxi-, ciklooktoxi-, biciklo|2.2.l]hept-2-il-oxi vagy biciklo-[2.2.1]okt-2-iloxi-csoport, valamint az említett 3-8 szénatomos cikloalkoxi-amino-csoport diasztereomerjei és enantiomerjei; 6-10 szénatomos aril-oxi-aminocsoport, így fenoxi-amino-, 1-naftil-oxi-aminovagy 2-naftil-oxi-amino-csoport; 7-11 szénatomos aril-alkoxi-amino-csoport, ahol a szubsztituens jelentése benzil-oxi-, 2-fenil-etoxi-, 1-fenil-eloxi-, 2(naftil)-metoxi-, l-(naftil)-metoxi- vagy fenil-propoxi-csoport;
    R- jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, n-propil- vagy 1-metil-etil-csoport; 6-10 szénatomos arilcsoport, így fenil-, α-naftil- vagy β-naftil-csoport; 7-9 szénatomos aralkilcsoport; 5-tagú aromás vagy telített gyűrűs heterociklusos csoport, amely heteroatomként egy nitrogénatomot, oxigénatomot, kénatomot vagy szelénatomot tartalmaz és amely adott esetben egy kondenzált benzo- vagy piridocsoportot is tartalmaz, és amely az (1) vagy (2) általános képlettel írható le, ahol Z jelentése nitrogén-, oxigén-, kén- vagy szelénatom; vagy 5tagú aromás gyűrű, amely heteroatomként két nitrogén-, oxigén-, kén- vagy szelénatomot tartalmaz, és amely adott esetben egy kondenzált benzo- vagy piridocsoportot is tartalmaz, és amely a (3) vagy (4J általános képlettel írható le, ahol Z vagy Z1 jelentése nitrogén-, oxigén-, kén- vagy szelénatom; vagy egy (5), (6) vagy (7) általános képletű telített 5-tagú heterociklusos csoport, amely heteroatomként egy vagy két nitrogén-, oxigén-, kén- vagy szelénatomot, valamint egy szomszédos oxocsoporlot tartalmaz, ahol A jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport; 6 szénatomos arilcsoport; szubsztituált 6 szénatomos arilcsoport, amelyben a szubsztituens jelentése halogénatom, 1—4 szénatomos alkoxi-, trihalogén-(l3 szénatomos alkil)-, nitro-, amino-, ciano-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-3 szénatomos alkilamino- vagy karboxilcsoport; 7-9 szénatomos aralkilcsoport, így benzil-, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etilvagy fenil-propil-csoport;
    vagy egy 6-tagú heterociklusos csoport, amely heteroatomként 1-3 nitrogénatomot tartalmaz; vagy egy 6-tagú telített heterociklusos csoport, amely heteroatomként egy vagy két nitrogén-, oxigén-, kén- vagy szelén-heteroatomot és egy szomszédos oxocsoportot tartalmaz; vagy egy -ÍCH2)„COOR4 általános képletű csoport, amelyben n értéke 0-4 és R4 jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, n-propil- vagy 1-metil-etil-csoport; vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, így fenil-, α-naftil- vagy β-naftil-csoport;
    R3 jelentése hidrogénalom; egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, n-propil- vagy 1-metil-etil-csoport; 6-10 szénatomos arilcsoport, így fenil-, α-naftil- vagy β-naftil-csoport; 7-9 szénatomos aralkilcsoport; 5-tagú, aromás vagy telített gyűrűs heterociklusos csoport, amely heteroatomként egy nitrogénatomot, oxigénatomot, kénatomot vagy szelénatomot tartalmaz és amely adott esetben egy kondenzált benzo- vagy piridocsoportot is tartalmaz, és amely az (1) vagy (2) általános képlettel írható le, ahol Z jelentése nitrogén-, oxigén-, kén- vagy szelénatom; vagy 5tagú aromás gyűrű, amely heteroatomként két nitrogén-, oxigén-, kén- vagy szelénatomot tartalmaz és amely adott esetben egy kondenzált benzo- vagy piridocsoportot is tartalmaz, és amely a (3) vagy (4) általános képlettel írható le, azol Z vagy Z1 jelentése nitrogén-, oxigén-, kén- vagy szelénatom; vagy egy (5), (6) vagy (7) általános képletű telített 5-tagú heterociklusos csoport, amely heteroatomként egy vagy két nitrogén-, oxigén-, kén- vagy szelénatomot, valamint egy szomszédos oxocsoportot tartalmaz, ahol A jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport; 6 szénatomos arilcsoport; szubsztituált 6 szénatomos arilcsoport, amelyben a szubsztituens jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, trihalogén-(l3 szénatomos alkil)-, nitro-, amino-, ciano-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-3 szénatomos alkilamino- vagy karboxilcsoport; 7-9 szénatomos aralkilcsoport, így benzil-, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etilvagy fenil-propil-csoport;
    vagy egy 6-tagú heterociklusos csoport, amely heteroatomként 1-3 nitrogénatomot tartalmaz; vagy egy 6-tagú telített heterociklusos csoport, amely heteroatomként egy vagy két nitrogén-, oxigén-, kén- vagy szelén-heteroatomot és egy szomszédos csoportot tartalmaz; vagy egy -(CH2)„COOR4 álta28
    HU 211 501 A9 lános képletű csoport, amelyben n értéke 0-4 és R4 jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, n-propil- vagy 1-metil-etil-csoport; vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, így fenil-, α-naftil- vagy β-naftil-csoport; azzal a megkötéssel, hogy R2 és R3 közül legalább az egyik szubsztituens jelentése hidrogénatomtól eltérő; vagy R2 és R3 együtt egy (CH2)2B(CH2)2- általános képletű csoportot alkot, amelyben B jelentése (CH2)„ általános képletű csoport, ahol n értéke 0 vagy 1, -NH-csoport,-N-(l-3 szénatomos alkilj-csoport, ahol az alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú, -N-(l-4 szénatomos alkoxij-csoport, oxigénatom, kénatom vagy szubsztituált hasonló csoport, így (L- vagy D)-prolin-, etil-(L- vagy Dj-prolinát-, morfolin-, pirrolidin- vagy piperidincsoport valamint gyógyászatilag alkalmazható szerves vagy szervetlen sóik vagy fémkomplexeik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol
    R jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó szénláncú 1-2 szénatomos alkilcsoport, így metilvagy etilcsoport;
    R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, így metil- vagy etilcsoport; amikor R jelentése R1 jelentésétől eltérő, akkor az aszimmetriás szénatom, vagyis a W szubsztituenst hordozó szénatom, sztereokémiái szempontból lehet racemát (DL) vagy az egyes enantiomer (L vagy D);
    W jelentése aminocsoport; 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport, amelyben a szubsztituens jelentése metil-, etil-, η-propil-, 1-metil-etil-, η-butil-, 1-metil-propil-, 2-metil-propil-, n-hexilvagy n-oktil-csoport; 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport, amelyben a szubsztituens jelentése ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport; (4-5 szénatomos cikloalkilj-alkil-csoporttal monoszubsztituált aminocsoport, amelyben a szubsztituens jelentése ciklopropil-metil- vagy ciklopropil-etil-csoport; 3-4 szénatomos alkenilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport, amelyben a szubsztituens jelentése allilvagy 3-butenil-csoport; 7-10 szénatomos aralkilamino-csoport, amelyben a szubsztituens jelentése benzil-, 2-fenil-etil- vagy 1-fenil-etil-csoport; egyenes vagy elágazó szénláncú szimmetrikusan diszubsztituált 2-4 szénatomos alkil-amino-csoport, amelyben a szubsztituens jelentése dimetil- vagy dietilcsoport; egyenes vagy elágazó szénláncú aszimmetrikusan diszubsztituált 3 szénatomos alkil-amino-csoport, amelyben a szubsztituens jelentése metil- vagy etilcsoport; 2-5 szénatomos azacikloalkilcsoport, így pirrolidinil- vagy piperidinilcsoport; 1-aza-oxacikloalkil-csoport, így morfolinilcsoport; szubsztituált 1-aza-oxa-cikloalkil-csoport, így 2-(1-3 szénatomos alkil)-morfolinil-csoport; [ 1 ,n]-diaza-cikloalkil- és szubsztituált [ 1 ,n]diaza-cikloalkil-csoport, így piperazinil-, 2-(1-3 szénatomos alkilj-piperazinil-, 4-(1-3 szénatomos alkilj-piperazinil- vagy 2,5-diaza-5-metil-biciklo[2.2.1]hept-2-il-csoport, valamint az említett [l,n]-diazacikloalkil- és szubsztituált [l,n]-diazacikloalkil-csoport diasztereomerjei és enantiomerjei; 1-azatia-cikloalkil- és szubsztituált 1-azatiacikloalkil-csoport, így tio-morfolinil- vagy 2-(1-3 szénatomos alkil)-tio-morfolinil-csoport; N-azolilcsoport, így 1-imidazolil-csoport; heterociklusos metil-amino-csoport, így 2- vagy 3-tienil-metilamino- vagy 2-, 3- vagy 4-piridil-metil-amino-csoport; 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoport, amelyben a szubsztituens jelentése metoxikarbonil-, etoxi-karbonil- vagy 1,1-dimetil-etoxikarbonil-csoport;
    R2 jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, n-propil- vagy 1-metil-etil-csoport;
    R3 jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, n-propil- vagy 1-metil-etil-csoport; azzal a megkötéssel, hogy R2 és R3 közül az egyik szubsztituens jelentése hidrogénatomtól eltérő; vagy R2 és R3 együttesen (CH2)2B(CH2)2- általános képletű csoportot alkot, amelyben B jelentése (CH2)n általános képletű csoport, ahol n értéke 0 vagy 1, -NH-csoport, -N-(l-3 szénatomos alkiljcsoport, ahol az alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú, -N-0-4 szénatomos alkoxi)csoport, oxigénatom, kénatom vagy szubsztituált hasonló csoport, így (L- vagy D)-prolin-, etil-(Lvagy D)-prolinát-, morfolin-, pirrolidin- vagy piperidin-csoport, valamint gyógyászatilag alkalmazható szerves vagy szervetlen sóik és fémkomplexeik.
  3. 3. (III) általános képletű vegyületek, ahol
    Y jelentése (CH2)„X általános képletű csoport, ahol n értéke 0-5, X jelentése halogénatom, így brómatom, klóratom, fluoratom vagy jódatom;
    R jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-8 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, hexil-, heptil- vagy oktilcsoport; ot-merkapto-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, így merkapto-metil-, amerkapto-etil-, α-merkapto-1-metil-etil-, a-merkapto-propil- vagy α-merkapto-butil-csoport; ahidroxi-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, így hidroxi-metil-, α-hidroxi-etil-, ot-hidroxi-l-metil-etil-, α-hidroxi-propil- vagy a-hidroxi-butil-csoport; karboxil-(l-8 szénatomos alkilj-csoport; 6-10 szénatomos arilcsoport, így fenil-, α-naftil- vagy β-naftil-csoport; szubsztituált 6-10 szénatomos arilcsoport, amelyben a szubsztituens jelentése hidroxilcsoport, halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, trihalogén-(l-3 szénatomos alkil)-, nitro-, amino-, ciano-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-3 szénatomos alkil-amino- vagy karboxilcsoport; 7-9 szénatomos aralkilcsoport, így benzil-, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etil- vagy fenil-propil-csoport; szubsztituált 7-9 szénatomos aralkilcsoport, amelyben a szubsz29
    HU 211 501 A9 tituens jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, nitro-, hidroxil-, amino-, mono- vagy diszubsztituált 1-4 szénatomos alkil-amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, ciano- vagy karboxilcsoport;
    R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil- vagy hexilcsoport;
    amikor R jelentése R1 jelentésétől eltérő, akkor az aszimmetriás szénatom, vagyis a W szubsztituenst hordozó szénatom lehet racemát (DL) vagy az egyes enantiomer (L vagy D), valamint gyógyászatilag alkalmazható szerves vagy szervetlen sóik vagy fémkomplexeik.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, ahol
    Y jelentése (CH2)„X általános képletű csoport, ahol n értéke 0-5, X jelentése halogénatom, így brómatom, klóratom, fluoratom vagy jódalom;
    R jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó szénláncú 1-2 szénatomos alkilcsoport, így metilvagy etilcsoport;
    R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, így metil-vagy etilcsoport; amikor R jelentése R1 jelentésétől eltérő, akkor az aszimmetriás szénatom, vagyis a W szubsztituenst hordozó szénatom sztereokémiailag lehet racemát (DL) vagy az egyes enantiomer (L vagy D), valamint gyógyászatilag alkalmazható szerves vagy szervetlen sóik és fémkomplexeik.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a következő sók: hidroklorid, hidrobromid, hidrogénjodid, foszforsavval, salétromsavval alkotott sók. szulfát, acetát, benzoát, citrát, ciszteinnel vagy egyéb aminosavval alkotott sók, fumarát, glikolát, maleát. szukcinát, tartarát, alkil-szulfonát vagy arilszulfonát, és a fémkomplexek közül az alumínium-, kalcium-, magnézium-, vas-, magán- és komplex sók.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a következők:
    [4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5.5a.6.11,12a-okta-hidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-([(metil-amino)-acetil]-amino]-l,l l-dioxo-2naftacén-karboxamid-dihidroklorid;
    [4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimetil-amino)-9-[ [(etil-amino)-acetil]-amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid;
    [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(amino-karbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahidro-1,8,10a. 11 -tetrahidroxi-10, 12-dioxo-2-naftacén-il]-l -pirrolidin-acetamid-d ihidroklorid;
    [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(amino-karbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahidro-l,8,10a,l 1-tetrahidroxi-10, 12-dioxo-2-naflacén-il]-4-metil-1 -piperidin-acetamid-dihidroklorid, [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a, 10,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,1 l-dioxo-9-[[(propil-amino)-acetil]-amino)-2naftacén-karboxamid-dihidroklorid;
    [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[[(butil-amino)-acetil]-amino]4-(dimetil-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid;
    [4S - (4 al fa, 12aalfa)]-4-(dimetil-amino)-9-[ [ (2-(dim etil amino)-1 -oxo-propil]-amino]-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid;
    [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-9-[[(pentil-amino)-acetil]-amino)-2-naftacén-karboxamid-monohidroklorid;
    [7S-(7alfa, 10aalfa)]-N-[9-(amino-karbonil)-7-(dimetil· amino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahidro-1,8,10a, 11 -tét rahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il]-1 -piperidin-acetamid-dihidroklorid;
    [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,1 l-dioxo-9-[[((fenil-amino]-acetil]-amino]-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid;
    [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-9-[[[(2-tienil-metil)-amino]-acetilj-amino]-2-naftacén-karboxamid dihidroklorid;
    [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-[[[(2-metil-propil)-amino]-acetil)-amino]-l,lldioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid;
    [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-9-[([(2-piridinil-metil)-amino]-acetil]amino]-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid;
    [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[[(dimetil-amino)-acetil]-amino]-4-(dimetil-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid;
    [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(amino-karbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahidro-1,8,-1 Oa, 11 tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il]-a-meti 1-1-pirrolidin-karboxamid;
    [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[([(ciklopropil-metil)-amino]acetil]-amino]-4-(dimetil-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12atetrahidroxi-1,1 l-dioxo-2-naftacén-karboxamid dihidroklorid;
    (4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetil-amino)-9-[((dimetilamino)-acetill-am ino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-szulfát;
    [4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimetil-amino)-9-[[(dimetilamino)-acetil]-amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karbox-amid-dihidroklorid;
    [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetil-amino)-9-([(dimetilamino)-acetil )-amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karbox-amid-monohidroklorid;
    [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetil-amino)-9-[[(dimetilamino)-acetil]-amino)-1,4,4a.5,5a,6,11,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid:
    HU 211 501 A9 [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetil-amino)-9-[[(dimetilamino)-acetil]-amino]-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-N-( 1 -pirrolidinilmetil)-2-naftacén-karboxamid;
    [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetil-amino)-9-[[(hexil-amino)-acetil]-amino]-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid;
    [4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetra-hidroxi-9-[[(metoxi-amino)-acetil]-amino)-1,11 -dioxo-2naftacén-karboxamid;
    [4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetra-hidroxi-1,1 l-dioxo-9-([[(fenil-metoxi)-amino)-acetil]amino)-2-naftacén-karboxamid;
    [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(amino-karbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a>7,10,10a, 12-oktahidro-1,8,10a, 11-tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il)-4-etil-1 H-pirazol-l-acetamid:
    [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[((cikiobutil-metil-amino)-acelil )-amino)-4-(dimetil-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oklahidro- 3.10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid;
    (4S-(4alfa,12aalfa))-9-[[(2-butenol-amino)-acetil]-amino]-4-(dimetil-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-okta-hidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid;
    [4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetra-hidroxi-9-[((hidroxi-amino)-acetil)-amino)-l,l l-dioxo-2naftacén-karboxamid;
    [4S-(4al fa, 12aalfa))-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetra-hidroxi-1,1 l-dioxo-9-[([metil-(fenil-metil)-amino)-acetilamino]-2-naftacén-karboxamid;
    [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-(9-(amino-karbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahidro-l,8,10a,l 1-tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il]-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]heptán-2-acetamid;
    [7S-(7alfa,10aalfa)(-N-[9-(amino-karbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a,7,10,1 Oa, 12-oktahidro-1,8,10a, 11-tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il(-3-metil-4-morfolin-acetamid;
    [7S-(7alfa,10aalfa))-N-[9-(amino-karbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahidro-1,8,10a, 11-tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il)-2-azabiciklo[2.2.1]heptán-2-acetamid;
    [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(amino-karbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a,7,10,1 Oa, 12-oktahidro-1,8,10a, 11-tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il]-6-metil-2-azabiciklo[2.2.2]oktán-2-acetamid;
    [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(atnino-karbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a,7,10,1 Oa, 12-oktahidro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il]-4-metil-l-piperazin-karboxamid;
    [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(amino-karbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a,7,10,1 Oa,l 2-oktahidro-1,8,1 Oa, 11-tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il)-4-hidroxi-l -piperazin-acetamid;
    [7S-(7alfa, 10aalfa)]-N-[9-(amino-karbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a,7,10,1 Oa, 12-oktahidro-1,8,1 Oa, 11 -tétrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-iI]-3-metil- 1-piperazin-karboxamid;
    [7S-(7alfa, 10aalfa)]-N-[9-(amino-karbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a,7,10,1 Oa, 12-oktahidro-1,8,1 Oa, 11 -tétrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il]-3-ciklopropil-tetrahidro-4H-tiazin-4-acetamid;
    [7S-(7alfa, 10aalfa)]-N-[9-(amino-karbonil)-7-(dinietilamino)-5,5a,6,6a,7,10,1 Oa, 12-oktahidro-1,8,1 Oa, 11 -tétrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il]-3-etil- lH-pirrol1- acetamid;
    [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetra-hidroxi-9-[[([lH-imidazol-2-il-metil-amino)-acetil]-amino]-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid; [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[2-[[9-(amino-karbonil)-7-(dimetil-aniino)-5,5a,6,6a,7,10,1 Oa, 12-oktahidro1 J8,1 Oa, 11-tetrahidroxi-l 0,12-dioxo-2-naftacén-il]amino)-2-oxo-etil]-alanine;
    [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[2-[[9-(atnino-karbonil)-7-(dimetil-amino)-5,5a,6,6a,7,10,1 Oa, 12-oktahidro1,8,1 Oa, 11-tetrahidroxi-l 0,12-dioxo-2-naftacén-il)amino)-2-oxo-etil)-karbonav-1,1-dimetil-etil-észter; [4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetra-hidroxi-9-[[[[(2-metil-ciklopropil)-oxi)-amino)-acetil]amino]-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid; [4S-(4alfa,12aalfa))-9-[[((biciklo[2.2.2]okt-2-il-oxi)amino]-acetil]-amino)-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetra-hidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid;
    [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetra-hidroxi-9-[[[(3-metil-2-butenil)-amino)-acetil)-amino)l,ll-dioxo-2-naftacén-karboxamid;
    [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetil-amino)1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,l 0,12,12a-tetrahidroxi-9- [[[ [4- [(2-meti I-1 -oxo-propil )-amino] -fenil] -amino]-acetil]-amino)-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid; [7S-(7alfa,10aalfa))-N-[9-(amino-karbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a,7,10,1 Oa, 12-oktahidro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il)-3-etil-l-pinOlidin-acetamid;
    [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetil-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetra-hidroxi-9- [[2[[(1 -metil-1 H-imidazol-2-il )-metil)-amino]-1 -oxo-propil]-amino]-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid; [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[[2-(diciklopropil-amino)-loxo-propil]-amino)-4-(dimetil-amino)-l,4,4a,5,5a,6)1 l,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l,l 1-dioxo2- naftacén-karboxamid;
    [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(amino-karbonil)-7-(dimetilamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-tetrahidroxi10,12-dioxo-2-naftacén-il]-4-metoxi-a-metil-1 -piperazin-karboxamid;
    [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(amino-karbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a,7,10,1 Oa, 12-oktahidro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il]-tetrahidro-a,2-dimetil-4H-l,4-tiazin-4-acetamid;
    HU 211 501 A9 [7S-(7alfa,10aalfa)]-[2-[[9-(amino-karbonil)-7-(dimetil-amino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahidro-1,8,1 Oa, 11 tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-iI)-amino)-2-oxol-metil-etil]-karbonsav-2-propenil-észter; [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(amino-karbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a,7,10,1 Oa, 12-oktahidro-1,8,10a, 11 -tetrahidroxi- 10,12-dioxo-2-naftacén-il]-4-(amino-metil)metil-1 -pipendin-acetamid;
    [4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetra-hidroxi-9- [ [2-meti l-szulfonil)-fenil]-am ino]-1 -oxo-propil]-amino]-l ,1 l-dioxo-2-naftacén-karboxamid; [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-[[ [(2-metil-2-(metil-amino)-1 -oxo-propil]-amino)-1,11-dioxo-2-naftacén-karboxamid;
    [4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimetil-amino)-9-[(2-dimetilamino)- 2-metil -1 -oxo-propil]-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetra-hidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid; [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetil-amino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-[[2[[(3-metil-ciklobutil)-oxi]-amino]-l-oxobutil)-amino)1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-hidrobromid; [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[[2-[(l,l-dimetil-etil)-metilamino]-1 -oxobutil] -amino-4-(dimetil-amino]1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetra/hidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid; [7S-(7alfa,10aalfa)J-N-[9-(amino-karbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a, 6,6a,7,10,10a, 12-oktahidro-1,8,10a, 11 -tetrahidroxi- 10,12-dioxo-2-naftacén-il]-a-etil-4-metil-2izoxazolidin-acetamid;
    [7S-(7alfa,10aalfa))-N-[9-(amino-karbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahidro-1,8,10a, 11-tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il]-a-etil-3-metil4H-l,2,4-triazol-4-acetamid;
    [4S-(4alfa,l2aalfa)]-4-(dimetil-amino)-9-[[2-(dimetilamino)-3,3-dimetil-1 -oxo-butil]-amino]1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetra-hidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-kaiboxamid;
    [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetil-amino)-9-[[2-(etil-amino)-2-metil -1 -oxo-butil)-amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahidro- 3,10,12,12a-tetra-hidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid;
    [4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimetil-amino)-9-[[2-(dimetilamino)-3-hidroxi-l-oxo-propil]-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetra-hidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid; [7S-(7alfa,10aalfa))-N-[9-(amino-karbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahidro-1,8,10a, 11 -tetrahidroxi- 10,12-dioxo-2-naftacén-il]-a-(hidroxi-metil)-4-metil-1 H-imidazol-1 -acetamid;
    [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[[2-(dietil-amin)-3-merkapto-1 oxo-propil)-amino]-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetra-hidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid; [7S-(7alfa,10aalfa))-N-[9-(amino-karbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahidro-1,8,10a, 11 -tetrahidroxi- 10,12-dioxo-2-naftacén-il]-a-(merkapto-metil)-I-piperazin-acetamid;
    [7S-(7alfa,10aalfa)]-4-[[9-(amino-karbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahidro-1,8,10a, 11 -tetrahidroxi- 10,12-dioxo-2-naftacén-il]-amino)-3-(hexilamino)-4-oxobutánsav;
    [7S-(7alfa,10aalfa)]-4-([9-(amino-karbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,-6,6a,7,10,10a, 12-oktahidro-1,8,10a, 11 tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il)-amino]-tetrahidro-6-(hidroxi-metil)-2H-1,2-izoxazin-2-propánsav; [7S-(7alfa,10aalfa)]-4-[(9-(amino-karbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahidro-1,8,10a, 11 -tetrahidroxi- 10,12-dioxo-2-naftacén-il]-amino]-3-[etil(fenil-metil)-amino]-4-oxo-butánsav;
    [7S-(7alfa,10aalfa)]-5-[(9-(amíno-karbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahidro-l ,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il]-amino]-4-(ciklopropil-amino>5-oxopentánsav;
    [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetil-amino)-9-[[2-(dimetilamino)-2-fenil-acetil]-amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid;
    [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[[(butil-amino)-(4-hidroxi-fenil)-acetil)-amino]-4-(dimetil-amino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l, 11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetil-anuno)-9-[2-(dimetilamino)-3-(4-metoxi-fenil)-l-oxo-propil)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetra-hidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid;
    [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetil-amino)-9-((2-(etil-metil-amino)-3-[4-(trifluor-metil)-fenil]-l-oxo-propil]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,1 l-dtoxo-2-naftacén-karboxamid;
    [4S-(4al fa, 12aalfa)]-4-(dimetil-amino)-9-([[4-(dimetilamino)-fenil]-(2-propeniI-amino)-acetil]-amino]1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid;
  7. 7. A 3. igénypont szerinti vegyületek közül a következők:
    [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(bróm-acetil)-amino)-4-(dimetil-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-monohidroklorid;
    [4S-(4alfa,12aalfa))-9-[(klór-acetil)-amino)-4-(dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,-12,12atetrahidroxi-1,1 l-dioxo-2-naftacén-karboxamid mönohidroklorid;
    [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(bröm-acetil)-amino)-4-(dimetil-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid monohidroklorid;
    [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-((bróm-acetil)-amino)-4-(dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,-12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid monoszulfát:
    [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(2-bróm-l-oxo-propil)-amino]4-(dimetil-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid monohidrobromid;
    [4S-(4alfa,I2aalfa))-9-[(2-bróm-2-metil-l-oxo-propil> amino]-4-(dimetil-amino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-okta32
    HU 211 501 A9 hidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid-hidrobromid;
    [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(2-bróm-l-oxo-butil)-amino]4-(dimetil-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-hidrobromid;
    [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(2-bróm-1 -oxopentil)-amino]4-(dimetil-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11, 12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid hidrobromid;
    [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9- [(2-bróm-1 -oxobutil)-amino)-4(dimetil-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid hidrobromid;
    [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(2-brőm-3-hidroxi-l -oxo-propil)-amino]-4-(dimetil-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,-12aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-hidrobromid;
    [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(2-bróm-3-merkapto-l-oxopropil)-amino]-4-(dimetil-amino)I, 4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-hidrobromid; [7S-(7alfa,10aalfa)]-4-[[9-(amino-karbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahidro-1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il]-amino]-3-bróm4-oxo-butánsav-hidrobromid;
    [7S-(7alfa,10aalfa)]-5-[[9-(amino-karbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a.7,10,10a, 12-oktahidro-1,8,10a,-11 tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il]-amino)-4bróm-5-oxo-pentánsav-hidrobromid;
    [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(bróm-fenil-acetil)-amino]-4(dimetil-amino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid-hidrobromid;
    [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[[bróm-(4-hidroxi-fenil)-acetil]amino]-4-(dimetil-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3.10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid-hidrobromid;
    [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[[bróm-(4-metoxi-fenil)-acetil]amino]-4-(dimetiI-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid-hidrobromid;
    [4S-(4alfa,12aalfa))-9-[[bróm-[4-(trifluor-metil)-fenil)acetil)-amino]-4-(dimetil-amino)-l,4,4a,5,5a,6,II, 12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo2-naftacén-karboxamid-hidrobromid;
    [4S-(4al fa, 12aalfa))-9- [[bróm- [4-dimetil -ami no)-fenil]-acetil]-amino]-4-(dimetil-amino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo2-naftacén-karboxamid-hidrobromid;
  8. 8. Eljárás (1) általános képletű vegyületek, ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igényponti szerinti, szerves vagy szervetlen sóik és fémkomplexeik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Hl) általános képletű vegyület, ahol a szubsztituensek jelentése a 3. igénypont szerinti, vagy annak szerves vagy szervetlen sóját vagy fémkomplexét egy WH általános képletű vegyülettel, ahol W jelentése az 1. igénypont szerinti, reagáltatunk, poláros aprotikus oldószerben, inért atmoszférában.
  9. 9. Eljárás (III) általános képletű vegyületek szerves vagy szervetlen sóik vagy fémkomplexeik - ahol a szubsztituensek jelentése a 3. igénypont szerinti -, előállítására, azzal jellemezve, hogy az (1) képletű 9-amino-96-demetil-6-dezoxi-tetraciklint vagy szerves vagy szervetlen sóját, vagy fémkomplexét egy (VI) általános képletű egyenes vagy elágazó szénláncú halogén-savhalogeniddel reagáltatjuk, ahol Y, R és R* jelentése a 3. igénypont szerinti és Q jelentése halogénatom, így brómatom, klór-, jód- vagy fluoratom és a rekaciót inért poláros aprotikus oldószerben, bázis jelenlétében végezzük.
  10. 10. Eljárás (3) általános képletű vegyületek, szerves vagy szervetlen sóik, vagy fémkomplexeik előállítására, ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy az (1) képletű 9-amino6-demetil-6-dezoxi-tetraciklint, vagy szerves vagy szervetlen sóját vagy fémkomplexét egy (V) általános képletű savhalogeniddel reagáltatjuk, ahol R, R1 és W jelentése az I. igénypont szerinti és X jelentése halogénatom, így bróm-, klór-, jód- vagy fluoratom és a reakciót inért poláros aprotikus oldószerben, bázis jelenlétében végezzük.
  11. 11. Eljárás melegvérű állatoknál baktériumos fertőzések megelőzésére, kezelésére vagy gyógyítására, azzal jellemezve, hogy az állatnak hatékony mennyiségű 1. igénypont szerinti vegyületet adagolunk.
  12. 12. Gyógyszerkészítmény, azzal jelemezve, hogy gyógyászatilag hatékony mennyiségű 1. igénypont szerinti vegyületet és gyógyászatilag alkalmazható vivőanyagot tartalmaznak.
  13. 13. Állatgyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy gyógyászatilag hatékony mennyiségű 1. igénypont szerinti vegyületet és gyógyászatilag alkalmazható vivőanyagot tartalmaznak.
  14. 14. Eljárás melegvérű állatoknál reíM és letK rezisztens determinánsokkal rendelkező baktériumok okozta baktériumos fertőzések megelőzésére, azzal jellemezve, hogy az állatnak gyógyászatilag hatékony mennyiségű 1. igénypont szerinti vegyületet adagolunk.
  15. 15. Anyag vagy készítmény, amelyet melegvérű állatok baktériumos fertőzésének megelőzésére, kezelésére vagy gyógyítására lehet használni, amely anyag vagy készítmény egy az 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz és amely kezelési eljárás abból áll, hogy az emlősnek gyógyászatilag hatékony mennyiségű említett anyagot vagy készítményt adagolunk.
  16. 16. Anyag vagy készítmény, amelyet melegvérű állatoknál teiM és terK rezisztens determinánsokkal rendelkező baktériumok okozta baktériumos fertőzések megelőzésére, kezelésére vagy gyógyítására lehet használni, amely anyag vagy készítmény egy az 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz és amely eljárás abból áll, hogy az állatnak gyógyászatilag hatékony mennyiségű említett anyagot vagy készítményt adagolunk.
  17. 17. Új vegyület, lényegében ahogy le van írva.
  18. 18. Új eljárás egy vegyület vagy fémkomplex előállítására, lényegében ahogy le van írva.
  19. 19. Új eljárás egy fertőzés megelőzésére, lényegében ahogy le van írva.
  20. 20. Anyag vagy készítmény egy kezelési eljárásnál történő új alkalmazásra, lényegében ahogy le van írva.
HU95P/P00665P 1992-08-13 1995-06-30 9-/(substituted glycyl)amido/-6-demethyl-6-deoxytetracyclines HU211501A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/928,590 US5442059A (en) 1992-08-13 1992-08-13 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211501A9 true HU211501A9 (en) 1995-11-28

Family

ID=25456487

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302335A HU212265B (en) 1992-08-13 1993-08-12 Process to prepare 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines and pharmaceutical compns. contg. them
HU9401974A HU215445B (hu) 1992-08-13 1994-07-01 9-Szubsztituált-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás ezek előállítására
HU95P/P00665P HU211501A9 (en) 1992-08-13 1995-06-30 9-/(substituted glycyl)amido/-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302335A HU212265B (en) 1992-08-13 1993-08-12 Process to prepare 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines and pharmaceutical compns. contg. them
HU9401974A HU215445B (hu) 1992-08-13 1994-07-01 9-Szubsztituált-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás ezek előállítására

Country Status (28)

Country Link
US (3) US5442059A (hu)
EP (1) EP0582829B1 (hu)
JP (1) JP3633640B2 (hu)
KR (1) KR100309541B1 (hu)
CN (1) CN1033971C (hu)
AT (1) ATE205472T1 (hu)
AU (1) AU680616B2 (hu)
BR (1) BR1100987A (hu)
CA (1) CA2103845C (hu)
CZ (1) CZ288174B6 (hu)
DE (1) DE69330733T2 (hu)
DK (1) DK0582829T3 (hu)
ES (1) ES2161220T3 (hu)
FI (1) FI116055B (hu)
HK (1) HK1009960A1 (hu)
HU (3) HU212265B (hu)
IL (3) IL119698A (hu)
MX (1) MX9304756A (hu)
NO (1) NO304884B1 (hu)
NZ (1) NZ248342A (hu)
PH (1) PH30006A (hu)
PL (3) PL173448B1 (hu)
PT (1) PT582829E (hu)
RU (1) RU2123999C1 (hu)
SG (1) SG52326A1 (hu)
SK (1) SK281974B6 (hu)
TW (1) TW269678B (hu)
ZA (1) ZA935890B (hu)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE40183E1 (en) 1991-10-04 2008-03-25 Wyeth Holdings Corporation 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5494903A (en) 1991-10-04 1996-02-27 American Cyanamid Company 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5563130A (en) * 1994-12-13 1996-10-08 American Cyanamid Company Methods for inhibiting angiogenesis, proliferation of endothelial or tumor cells and tumor growth
NZ304095A (en) * 1995-05-03 1998-10-28 Pfizer 9-(substituted acylamino) tetracyclic derivatives and medicaments
GB9822945D0 (en) * 1998-10-20 1998-12-16 Isis Innovations Ltd Epibatidine analogues
EP1137410B1 (en) * 1998-11-18 2006-08-16 Collagenex Pharmaceuticals, Inc. Novel 4-dedimethyl aminotetracycline derivatives
EP2327687A3 (en) * 1999-09-14 2012-08-15 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
HUP0300082A2 (en) * 2000-03-31 2003-05-28 Paratek Pharmaceuticals 7- and 9-carbamate, urea, thiourea, thiocarbamate, and heteroaryl-amino substituted tetracycline derivatives, process for their preparation and use and pharmaceutical compositions containing them
US20020128238A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-12 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20020132798A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US7094806B2 (en) * 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
KR101027625B1 (ko) * 2000-07-07 2011-04-06 파라테크 파마슈티컬스, 인크. 7-치환 테트라사이클린 화합물
EP1679305B1 (en) * 2000-07-07 2012-02-08 Trustees Of Tufts College 9-Substituted minocycline compounds
US7553828B2 (en) 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
EP1241160A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
ATE404528T1 (de) 2001-03-13 2008-08-15 Paratek Pharm Innc 7,9 substituierte tetracyclinverbindungen
EP2301550A1 (en) 2001-07-13 2011-03-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds having target therapeutic activities
US20060194773A1 (en) * 2001-07-13 2006-08-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyline compounds having target therapeutic activities
WO2003055441A2 (en) 2001-08-02 2003-07-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
CA2462572C (en) * 2001-10-05 2008-11-18 Tetragenex Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline derivatives and methods of use thereof
EP2311799A1 (en) * 2002-01-08 2011-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
KR101014918B1 (ko) * 2002-03-08 2011-02-15 파라테크 파마슈티컬스, 인크. 아미노-메틸 치환된 테트라시클린 화합물
IL164180A0 (en) * 2002-03-21 2005-12-18 Paratek Pharm Innc Substituted tetracycline compounds
KR101148415B1 (ko) * 2002-07-12 2012-05-21 파라테크 파마슈티컬스, 인크. 3, 10, 및 12ａ 치환된 테트라시클린 화합물
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
EA201100956A1 (ru) 2003-07-09 2012-01-30 Пэрэтек Фамэсьютикэлс, Инк. Замещенные соединения тетрациклина (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния у субъекта
EP2332904A3 (en) 2004-01-15 2012-04-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of tetracycline compounds
AU2005299294B2 (en) 2004-10-25 2012-06-07 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof
EP1807387A2 (en) 2004-10-25 2007-07-18 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
EP1848685A1 (en) 2005-02-04 2007-10-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds
AU2006214543A1 (en) * 2005-02-15 2006-08-24 Wyeth 9-substituted tetracyclines
AR057032A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos de preparacion
AR057033A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina
AR057034A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Metodos para purificar tigeciclina
AR057324A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-28 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina
EP1910273A2 (en) * 2005-07-21 2008-04-16 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof
EP1919879A1 (en) * 2005-08-31 2008-05-14 Wyeth a Corporation of the State of Delaware 9-aminocarbonylsubstituted derivatives of glycylcyclines
EP2026776A2 (en) 2006-05-15 2009-02-25 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
US9315451B2 (en) 2009-05-08 2016-04-19 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
EP3275861A1 (en) 2009-08-28 2018-01-31 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
EP2890673B1 (en) 2012-08-31 2018-11-14 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
CN110582486B (zh) 2016-10-19 2024-01-12 四相制药公司 艾若威四环素的结晶形式

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE26271E (en) * 1967-09-26 Reductive alkylation process
FR1430859A (hu) * 1960-05-23 1966-05-25
US3338963A (en) * 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3239499A (en) * 1961-05-19 1966-03-08 Pfizer & Co C Tetracycline derivative
US3829453A (en) * 1961-08-18 1974-08-13 Pfizer Octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and esters and mixed anhydrides thereof
US3772363A (en) * 1961-08-18 1973-11-13 Pfizer 3,4,10-trioxo octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and derivatives thereof
US3697552A (en) * 1961-08-18 1972-10-10 Pfizer Anthracyclidine-acetic acid derivatives
US3502696A (en) * 1961-08-18 1970-03-24 Pfizer & Co C Antibacterial agents
US3509184A (en) * 1961-08-18 1970-04-28 Pfizer & Co C Anthracyclidine-acetic acid derivatives
US3148212A (en) * 1961-12-22 1964-09-08 American Cyanamid Co Reductive alkylation process
US3250809A (en) * 1962-09-06 1966-05-10 Pfizer & Co C 6-deoxy-6-demethyl-6-halomethylene tetracyclines and their 11a-chloro and fluoro derivatives
US3145228A (en) * 1962-09-06 1964-08-18 Pfizer & Co C 5-alkoxy-and 5-benzyloxy-tetracycline, derivatives and analogues thereof
US3250810A (en) * 1962-09-06 1966-05-10 Pfizer & Co C 6-hydroxy-6-halomethyl tetracyclines
USRE26253E (en) * 1963-05-17 1967-08-15 And z-alkylamino-g-deoxytetracycline
US3433834A (en) * 1966-03-14 1969-03-18 American Cyanamid Co Nitration of 11a-chloro tetracyclines
US3397230A (en) * 1966-03-14 1968-08-13 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3341585A (en) * 1966-05-06 1967-09-12 American Cyanamid Co Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines
US3515731A (en) * 1966-06-17 1970-06-02 Pfizer & Co C Antibacterial agents
US3849493A (en) * 1966-08-01 1974-11-19 Pfizer D-ring substituted 6-deoxytetracyclines
US3345410A (en) * 1966-12-01 1967-10-03 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino tetracyclines
US3373196A (en) * 1967-03-21 1968-03-12 American Cyanamid Co 7-and/or 9-(lower alkyl) amino-5a, 6-anhydrotetracyclines
US3373198A (en) * 1967-04-27 1968-03-12 American Cyanamid Co Substituted 5a, 11a-dehydro-6-epitetracyclines
US3373197A (en) * 1967-04-27 1968-03-12 American Cyanamid Co Substituted 6-epitetracyclines and 5a-epi-6-epitetracyclines
US3360561A (en) * 1967-06-19 1967-12-26 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3518306A (en) * 1968-02-19 1970-06-30 American Cyanamid Co 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US3579579A (en) * 1968-04-18 1971-05-18 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
EP0344109B1 (de) * 1988-05-27 1994-04-27 Ciba-Geigy Ag Substituierte Naphthacen-5,12-dione und deren Verwendung
US5281628A (en) * 1991-10-04 1994-01-25 American Cyanamid Company 9-amino-7-(substituted)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5284963A (en) * 1992-08-13 1994-02-08 American Cyanamid Company Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines
SG47520A1 (en) * 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5248797A (en) * 1992-08-13 1993-09-28 American Cyanamid Company Method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5371076A (en) * 1993-04-02 1994-12-06 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines

Also Published As

Publication number Publication date
PL300068A1 (en) 1994-02-21
CZ288174B6 (en) 2001-05-16
NO932873L (no) 1994-02-14
US5567692A (en) 1996-10-22
EP0582829A1 (en) 1994-02-16
JP3633640B2 (ja) 2005-03-30
PL174073B1 (pl) 1998-06-30
HU212265B (en) 1996-04-29
KR940003908A (ko) 1994-03-14
KR100309541B1 (ko) 2002-08-31
RU2123999C1 (ru) 1998-12-27
JPH06199758A (ja) 1994-07-19
HUT71594A (en) 1996-01-29
FI933568A0 (fi) 1993-08-12
IL119698A0 (en) 1997-02-18
CN1087899A (zh) 1994-06-15
HUT66660A (en) 1994-12-28
CN1033971C (zh) 1997-02-05
CA2103845C (en) 2005-05-17
BR1100987A (pt) 1999-12-07
TW269678B (hu) 1996-02-01
PL174108B1 (pl) 1998-06-30
SK84893A3 (en) 1994-06-08
EP0582829B1 (en) 2001-09-12
PL173448B1 (pl) 1998-03-31
AU680616B2 (en) 1997-08-07
ES2161220T3 (es) 2001-12-01
MX9304756A (es) 1994-02-28
ATE205472T1 (de) 2001-09-15
IL106672A0 (en) 1993-12-08
FI116055B (fi) 2005-09-15
NO932873D0 (no) 1993-08-12
ZA935890B (en) 1994-03-11
FI933568A (fi) 1994-02-14
HU9401974D0 (en) 1994-09-28
CA2103845A1 (en) 1994-02-14
CZ157493A3 (en) 1994-03-16
HU215445B (hu) 2000-12-28
SG52326A1 (en) 1998-09-28
AU4461193A (en) 1994-02-17
PT582829E (pt) 2002-01-30
HU9302335D0 (en) 1993-10-28
SK281974B6 (sk) 2001-09-11
NO304884B1 (no) 1999-03-01
HK1009960A1 (en) 1999-06-11
PH30006A (en) 1996-10-29
US5442059A (en) 1995-08-15
DE69330733T2 (de) 2002-07-04
DK0582829T3 (da) 2001-10-15
IL119698A (en) 1998-09-24
IL106672A (en) 1998-02-22
US5495030A (en) 1996-02-27
DE69330733D1 (de) 2001-10-18
NZ248342A (en) 1995-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211501A9 (en) 9-/(substituted glycyl)amido/-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
JP3583449B2 (ja) ７−（置換された）−９−［（置換されたグリシル）アミド］−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン類
CA2103838C (en) Novel 7-(substituted)-8-(substituted-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
JP4001393B2 (ja) ９−［（置換グリシル）アミド］−６−（置換）−５−ヒドロキシ−６−デオキシテトラサイクリン
HU211343A9 (hu) 7-(Szubsztituált)-8-(szubsztituált)-9-[(szubsztituált-glicil)-amido]- 6-dezmetil-6-dezoxitetraciklin-vegyületek