HU212265B - Process to prepare 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines and pharmaceutical compns. contg. them - Google Patents

Process to prepare 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines and pharmaceutical compns. contg. them Download PDF

Info

Publication number
HU212265B
HU212265B HU9302335A HU9302335A HU212265B HU 212265 B HU212265 B HU 212265B HU 9302335 A HU9302335 A HU 9302335A HU 9302335 A HU9302335 A HU 9302335A HU 212265 B HU212265 B HU 212265B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
amino
dimethylamino
dioxo
tetrahydroxy
octahydro
Prior art date
Application number
HU9302335A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT71594A (en
HU9302335D0 (en
Inventor
Ving J Lee
Phaik-Eng Sum
Raymond T Testa
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of HU9302335D0 publication Critical patent/HU9302335D0/hu
Publication of HUT71594A publication Critical patent/HUT71594A/hu
Publication of HU212265B publication Critical patent/HU212265B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/18—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having nitrogen atoms of hydroxylamino groups further bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/20—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having oxygen atoms of hydroxylamino groups etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Tires In General (AREA)

Description

A vegyületek baktériumellenes hatásúak.
A találmány a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik.
A találmány új [4S-(4a,12a)]-4-(dimetil-amino)-9[ [(szubsztituált amino)-szubsztituált]-amino]1,4,4a,5,5a,6,-11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-származékok előállítására vonatkozik, amelyeket a továbbiakban 9- 20 [(szubsztituált glicil)-amido]-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin-származékoknak nevezünk. A vegyületek antibiotikus hatásúak az organizmusok széles spektrumával szemben. Ezen organizmusok közé olyanok is tartoznak, amelyek tetraciklinekkel szemben rezisztensek. A 25 találmány szerinti vegyületek antibiotikumként használhatók.
Új 9-[(halogén-acil)-amido]-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin intermediereket is előállítunk, ezek a találmány szerinti új vegyületek előállításához használhatók. 30
A találmány szerint előállított új 9-[(szubsztituált glicil)-amido]-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklinek az (I) általános képlettel ábrázolhatok. A vegyületek baktériumellenes hatásúak, ezért melegvérű állatoknál fertőzéses megbetegedések kezelésére használhatók. A találmány 35 vonatkozik az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárásra is.
Hasonló szerkezetű vegyületek ismert a 3 338 963., a 3 226 436. és a 3 579 579. számú amerikai egyesület államokbeli szabadalmi leírásokból. 40
Találmányunk tárgya közelebbről eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely in vitro és in vivő baktériumellenes hatásúak tetraciklin-rezisztens törzsekkel szemben, és amelyek igen nagy aktivitással rendelkeznek olyan törzsekkel szemben, amelyek általában tetraciklinekre érzékenyek.
Az (I) általános képletben
R jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentilvagy hexilcsoport lehet;
R1 jelentése hidrogénatom;
amikor R jelentése R1 jelentésétől eltérő, akkor a W szubsztituenst hordozó aszimmetriás szénatom sztereokémiája lehet racemát (DL) vagy egyedi enantiomer (L vagy D);
W jelentése 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése metil-, etil-, η-propil-, 1 -metil-etil-, η-butil-, 1-metil-propil-, 2metil-propil-, 1,1-dimetil-etil-, η-pentil-, 2-metilbutil-, 1,1-dimetil-propil-, 2,2-dimetil-propil-, 3metil-butil-, η-hexil-, 1-metil-pentil-, 1,1-dimetilbutil-, 2,2-dimetil-butil-, 3-metil-pentil-, 1,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 1-metil-etil-propil-, heptil- vagy oktilcsoport lehet, és az említett elágazó láncú alkilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport diasztereomerjei és enantiomerjei; 4-5 szénatomos cikloalkil-alkil-csoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése (ciklopropil)-metil-, (ciklopropil)-etil-, (ciklobutil)metil-csoport; 7-11 szénatomos aralkil-amino-csoport, ahol az aralkilcsoport jelentése benzil-, 2-fenil-etil-, 1-fenil-etil-, 2-(naftíI)-metil-, l-(naftil)metil- vagy fenil-propil-csoport; di( 1—7 szénatomos alkil)-amino-csoport; 1-azacikloalkil- vagy szubsztituált 1-azacikloalkil-csoport, ahol a fenti csoport jelentése 1-azatidinil-, 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil-, 4-metil-l-piperidinil-, 2-metil-l-pirrolidinil-, cisz3,4-dimetil-l-pirrolidinil- vagy transz-3,4-dimetil1-pirrolidinil-csoport, és az említett azacikloalkilés szubsztituált azacikloalkil-csoportok diasztereomerjei és enantiomerjei; heterociklusos-metil-amino-csoport, amely 2- vagy 3-tienil-metil-aminovagy 2-, 3- vagy 4-piridil-metil-amino-csoport lehet.
A találmány szerint előállítjuk az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható szerves vagy szervetlen sóit is.
A fenti (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, ahol
R jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó szénláncú 1-2 szénatomos alkilcsoport, így metilvagy etilcsoport;
R1 jelentése hidrogénatom;
amikor R jelentése R1 jelentésétől eltérő, akkor az aszimmetriás szénatom, vagyis a W szubsztituenst hordozó szénatom, sztereokémiái szempontból lehet racemát (DL) vagy az egyes enantiomer (L vagy D);
W jelentése 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport, amelyben a szubsztituens jelentése metil-, etil-, η-propil-, 1-metil-etil-, η-butil-, 1-metil-propil-, 2-metil-propil-, n-hexil- vagy n-oktil-csoport;
HU 212 265 Β
4-5 szénatomos cikloalkil-alkil-csoporttal monoszubsztituált aminocsoport, amelyben a szubsztituens jelentése ciklopropil-metil- vagy ciklopropiletil-csoport; 7-8 szénatomos aralkil-amino-csoport, amelyben az aralkilcsoport jelentése benzil-, 2-fenil-etil- vagy 1 -fenil-etil-csoport; egyenes vagy elágazó szénláncú szimmetrikusan diszubsztituált 24 szénatomos alkil-amino-csoport, amelyben a szubsztituens jelentése dimetil- és dietilcsoport; egyenes vagy elágazó szénláncú aszimmetrikusan diszubsztituált 3 szénatomos alkil-amino-csoport, amelyben a szubsztituens jelentése metil- vagy etilcsoport; azacikloalkil-csoport, amely 1-pirrolidinilvagy 1-piperidinil-csoport lehet; heterociklusosmetil-amino-csoport, amely 2- vagy 3-tienil-metilamino- vagy 2-, 3- vagy 4-piridil-metil-amino-csoport lehet.
Ugyancsak előnyösek ezen vegyületek gyógyászatilag alkalmazható szerves vagy szervetlen sói is.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításához új intermediereket is előállítunk. Ezek közé tartoznak a (III) általános képletű vegyületek, ahol
Y jelentése halogénatom. így brómatom, klóratom, fluoratom vagy jódatom;
R jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, budi-, izobutil-, pentilvagy hexilcsoport;
R1 jelentése hidrogénatom;
amikor R jelentése R1 jelentésétől eltérő, akkor az aszimmetriás szénatom, vagyis a W szubsztituenst hordozó szénatom lehet racemát (DL) vagy az egyes enantiomer (L vagy D).
Az említett vegyületeket előállíthatjuk gyógyászatilag alkalmazható szerves vagy szervetlen sóik formájában is.
A találmány tárgya az (I) általános képletű vegyületek 1. reakcióvázlat szerinti és a 2. reakcióvázlat második lépése szerinti előállítása.
A kiindulási vegyületek előállítása ismert [lásd például US 3 219 671, US 3 226 436, J. of Am. Chem. Society 82. 1253 (1960) és US 5 248 797],
A 9-[(szubsztituált glicil)-amido]-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklineket vagy ezek szervetlen savakkal alkotott sóit az 1. reakcióvázlaton ismertetett eljárással állíthatjuk elő. Az 1. reakcióvázlat szerint az (1) képletű 9-amino-6-demetil-6-dezoxi-tetracikIint vagy szervetlen savval alkotott sóját feloldjuk 1,3-dimetil3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidon és acetonitril elegyében. Az elegyhez nátrium-karbonátot adunk és 5 percig keverjük. A reakcióelegyhez ezután egy (V) általános képletű savkloridot adunk, ahol R, R1, W és X jelentése a fenti, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 0,5-2 órán keresztül keverjük, és így az (I) általános képletű megfelelő 9-[(szubsztituált glicil)amido]-6-demetiI-6-dezoxi-tetraciklinhez jutunk.
Az (I) általános képletű 9-[(szubsztituált glicil)-amido]-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin-származékokat és ásványi savakkal alkotott sóikat előnyösen a 2. reakcióvázlat szerint állítjuk elő. Az eljárás során olyan intermediereket használunk, amelyek könnyen előállíthatók a kereskedelmi forgalomban kapható (VI) általános képletű halogén-acil-halogenidek - ahol Y, R és R1 jelentése a fenti és Q jelentése halogénatom, így brómatom, klóratom, jódatom vagy fluoratom - és (1) általános képletű 9-amino-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin-származékok vagy szervetlen savval alkotott sóik reakciójával. A reakcióban a (ΙΠ) általános képletű egyenes vagy elágazó szénláncú 9-halogén-acil-amido-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklinszármazékokat vagy szervetlen savakkal alkotott sóikat kapjuk, csaknem kvantitatív kitermeléssel. Az említett intermedierek, vagyis a (III) általános képletű egyenes vagy elágazó szénláncú 9-halogén-acil-amido-6-demetil6-dezoxi-tetraciklin-származékok és szervetlen savakkal alkotott sóik számos nukleofil reagenssel reakcióba lépnek. Ezeket a nukleofil reagenseket, amelyek elsősorban aminok, a WH általános képlettel jellemezhetjük, ahol W jelentése a fenti. A reakció a találmány szerinti (I) általános képletű új 9-[(szubsztituáIt glicil)-amido]-6-demetil6-dezoxi-tetraciklin-származékokat vagy szervetlen savakkal alkotott sóikat eredményezi.
A 2. reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint az (1) általános képletű 9-amino-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklint vagy szervetlen savval alkotott sóját a következőképpen reagáltatjuk:
a) egy poláros aprotikus oldószerrel, például 1,3dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidonnal (amelyet a továbbiakban DMPU-nak rövidítünk), hexametil-foszfor-amiddal (amelyet a továbbiakban HMPAnak rövidítünk), dimetil-formamiddal, dimetil-acetamiddal, N-metil-pirrolidonnal, 1,2,-dimetoxi-etánnal vagy hasonló oldószerrel összekeverünk;
b) inért oldószerrel, például acetonitrillel, metilénkloriddal, tetrahidrofuránnal, kloroformmal, szén-tetrakloriddal, 1,2-diklór-etánnal, tetraklór-etánnal, dietiléterrel, t-butil-metil-éterrel, izopropil-éterrel vagy hasonlóval összekeverünk;
c) bázissal, például nátrium-karbonáttal, nátriumhidrogén-karbonáttal, nátrium-acetáttal, kálium-karbonáttal, kálium-hidrogén-karbonáttal, trietil-aminnal, cézium-karbonáttal, lítium-karbonáttal vagy hidrogénkarbonáttal összekeverünk, és
d) egy (VI) általános képletű egyenes vagy elágazó szénláncú halogén-acetil-halogeniddel - ahol Y, R, R1 és Q jelentése a fenti -, például bróm-acetil-bromiddal, klór-acetil-kloriddal vagy 2-bróm-propionil-bromiddal vagy hasonló reagenssel reagáltatunk; a halogénatom, az Y, a halogenid, a Q a halogén-acil-halogenidben lehet azonos vagy különböző halogénatom, lehet bróm-, klór-, jód- vagy fluoratom; Y jelentése (CH2)nX általános képletű csoport, ahol n értéke 0-5, X jelentése halogénatom;
e) a reakciót 0,5-5 órán keresztül végezzük szobahőmérséklet és reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten; majd a kapott (III) általános képletű 9-halogén-acil-amido-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklint vagy szervetlen savval alkotott sóját kinyerjük.
A (III) általános képéletű 9-halogén-acil-amido-6demetil-6-dezoxi-tetraciklint vagy szervetlen savval alkotott sóját inért atmoszférában, például hélium, argon vagy nitrogén atmoszférában reagáltatjuk
HU 212 265 Β
a) egy WH általános képletű nukleofil reagenssel, például aminnal vagy szubsztituált aminnal vagy hasonló reagenssel, például metil-aminnal, dimetil-aminnal, etil-aminnal, n-butil-aminnal, propil-aminnal vagy n-hexil-aminnal;
b) poláris aprotikus oldószerben, például DMPU-ban, HMPA-ban, dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, N-metil-pirrolidonban vagy 1,2-dimetoxi-etánban;
c) a reakciót 0,5-2 órán keresztül végezzük szobahőmérsékleten vagy visszafolyató hűtő alatt, és így a kívánt (I) általános képletű 9-[(szubsztituált glicil)amido]-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklint vagy szervetlen savval alkotott sóját kapjuk.
A 9-[(szubsztituált glicil)-amido]-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin-származékok fémkomplexei is előállíthatók, például alumínium-, kálcium-, magnézium-, vas- vagy mangán- komplex só formában; továbbá szerves vagy szervetlen só formában. Az eljárások szakember számára ismertek és a szakirodalomban megtalálhatók (lásd Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publichers, 411 — 415, 1989). Szakember számára jól ismert, hogy a megfelelő só formát a fizikai és kémiai stabilitás, folyásos képesség, higroszkópicitás és oldékonyság függvényében választjuk meg. A 9-[(szubsztituált glicil)-amido]-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin-származék okát előnyösen szervetlen só, például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, foszforsav, salétromsav vagy kénsavsó formában nyerjük ki, de kinyerhetjük szerves só formájában, például acetát, benzoát, citrát, cisztein vagy egyéb aminosavakkal alkotott só, fumarát, glikolát, maleát, szukcinát, tartarát, alkilszulfonát vagy arilszulfonát formában. Az alkalmazott sav sztöchiometriai mennyiségének függvényében a sóképződés a C(4)-dimetil-amino-csoporton (amennyiben egy ekvivalens savat használunk), vagy mind a C(4)-dimetil-amino-csoporton, mind a W csoporton (amennyiben két ekvivalens savat használunk) történik. Orális és parenterális adagolásra előnyösek a sók.
Néhány, a reakcióvázlatokon szereplő vegyület a W szubsztituenst hordozó szénatomon aszimmetriás centrumot tartalmaz. Ezek a vegyületek tehát legalább két sztereoizomer alakban fordulhatnak elő. Találmányunk vonatkozik mind a sztereoizomerek racém elegyére, mind az egyes vegyületek sztereoizomerjeire, tisztán, valamint egyéb sztereoizomerekkel alkotott bármely arányú elegyeire. A vegyületek abszolút konfigurációja hagyományos röntgen-krisztallográfiás eljárással határozható meg.
A tetraciklin egység sztereokémiái központjai (például a 4-es helyzetű, 4a-helyzetű, 5a-helyzetű és 12a-helyzetű szénatom) a reakciósorozat alatt érintetlen marad.
Megvizsgáltuk a vegyületek biológiai hatását.
Eljárás in vitro antibakteriális hatás megállapítására (I., II. és V. táblázat)
A minimális gátló koncentrációs (MIC) az a legalacsonyabb antibiotikus koncentráció, amely az vizsgálandó organizmus növekedését gátolja. Ezt a koncentrációt az agar hígításos eljárással határoztuk meg Mulller-Hinton II agar felhasználásával (Baltimore Biological Labo5 ratories). l-5xlO5 CFU/ml inokulum sűrűséget és 320,004 pg/ml antibiotikus koncentráció tartományt használtunk. A lemezeket 18 órán keresztül 35 “C-on levegőkeringtető inkubátorban inkubáltuk. A vizsgált organizmusok tartalmaznak olyan törzseket, amelyek tetraciklin10 érzékenyek és olyan genetikusán definiált törzseket, amelyek tetraciklinnel szemben rezisztensek, vagy azért, mert nem képesek a baktérium liposzómákhoz kapcsolódni (íeíM) vagy egy íeíK-val kódolt membrán fehérje révén, amely tetraciklin-rezisztenciát okoz, azáltal, hogy az antibiotikumot energiafiiggő módon a sejtből kivezeti.
E. coli in vitro fehérje transzlációs rendszer (III. táblázat)
In vitro sejtmentes fehérje transzlációs rendszert készítettünk el a szakirodalomban ismertetett eljárások alapján (lásd J. M. Pratt, Coupled Transcription-translation in Prokaryotic Cell-free Systems, Transcription and Translation, a Practical Approach, B. D. Hames és
S. J. Higgins, ed.), MRE600 E. coli törzs extraktumot (tetraciklin-érzékeny) és egy MRE600, tetM determinánst tartalmazó származékot használtunk.
Az ismertetett rendszer alkalmazásával teszteltük a találmány szerinti tetraciklin-származékokat, megvizsgáltuk a fehérjeszintézist in vitro gátló hatásukat. Az eljá30 rást úgy végeztük, hogy 10 μΐ-es reakcióedényeket alkalmazunk, amelyek S30 extraktumokat (teljes extraktum) tartalmaznak, vagy tetraciklin-érzékeny sejtekből vagy izogén tetraciklin rezisztens (tetM) törzsből elkészítve, és a reakcióelegy tartalmazott még kis molekulatömegű komponenseket, amelyek a transzkripcióhoz és transzlációhoz szükségesek (például ATP vagy GTP), tartalmaztak továbbá egy 19 aminosavból álló keveréket (metionin nélkül), 35S-mel jelzett metionint, DNS-templátot (vagy pBR322 vagy pUCl 19) és vagy tiszta DMSO-t (összeha40 sonlításul), vagy a vizsgálandó új tetraciklin-származékokat („új TC”) DMSO-ban oldva.
A reakcióelegyeket 30 percig 37 °C-on inkubáljuk. Az idő számlálását az S30 extraktum, vagyis az utolsó hozzáadandó komponens hozzáadásával kezdjük meg.
30 perc elteltével 2,5 μΐ reakcióelegyet elveszünk és hozzáadunk 0,5 ml nátrium-hidroxidot az RNS és a tRNS lebontására. Ezután 2 ml 25%-os trifluor-ecetsavat adunk, majd a reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten inkubáljuk. A triklór-ecetsav kicsapódott terméket Whatman GF/c szűrőn leszűrjük és 10%-os triklór-ecetsavval mossuk. A szűrletet megszárítjuk és megszámláljuk a megmaradó radioaktivitást, amely a 35S-metionin beépülését mutatja a polipeptidekbe. A számlálást ismert folyadék-szcintillációs eljárással vé55 gezzük.
A fehérjeszintézis százalékos gátlását (P.I.) a következő egyenlettel számítjuk ki:
P.I. = 100_az új TC tartalmú minta megmaradó rádioaktivitása_ a DMSO összehasonlító reakcióelegy megmaradó rádióaktivitása x 100
HU 212 265 Β
IN vivő baktériumellenes hatás meghatározása (IV. táblázat)
A tetraciklin-származékok gyógyhatását Smith Staphylococcus aureus törzzsel végzett akut halálos fertőzéssel szemben (tetraciklin-érzékeny) határoztuk meg. Nőstény CD-I törzsbe tartozó Charles Rí ver Laboratories) 20+2 grammos egeret fertőztünk annyi baktériummal végzett intraperitoneális injekcióval, amellyel a kezeletlen kontroll állatokat 24-48 óra alatt megöljük (a baktériumot sertés mucinban szuszpendáljuk). A baktériumellenes hatóanyagot 0,5 ml 0,2%-os vizes agarban szubkután vagy orálisan adagoljuk 30 perccel a fertőzés után. Amennyiben az adagolást orálisan végezzük, az állatokat megfosztjuk a táplálékuktól 5 órával a fertőzés előttől 2 órával a fertőzés utánig. Öt egérből álló csoportokat kezelünk azonos dózissal. A hétnapos túlélési arányokat három különálló vizsgálatból gyűjtjük össze és meghatározzuk az átlagos hatékony dózist (ED50).
A vizsgálatok eredményei
A találmány szerinti vegyületek baktériumellenes hatással rendelkeznek tetraciklin-érzékeny és tetraciklin-rezisztens, Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok széles spektrumával szemben. Ezek közé tartoznak például az E. coli és S. aureus törzsek, amelyek tetM rezisztens determinánsokat tartalmaznak, valamint olyan E. coli törzsek, amelyek tetA, tetB, tetC és tetD rezisztens determinánsokat tartalmaznak. Külön ki kell emelni a 9-[(N,N-dimetil-glicil)-amido]-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklint, a CC-vel jelzett vegyületet az 1. táblázatból, amely kiváló in vitro hatással rendelkezik olyan tetraciklin-rezisztens törzsekkel szemben, amelyek tetB determinánst tartalmaznak (például az S. aureus UBMS 88-5, S. AUREUS ubms 90-1 és a 90-2, E. coli UBMS 89-1 és 90-4), valamint olyan tetraciklin-rezisztens törzsekkel szembek, amelyek tetB rezisztens determinánsokat tartalmaznak (például az E. coli UBMS 88-1 és az E. coli TN10C íerB). A 9-[(N,N-dimetil-gliciI)-amido]-6-demetil-6-dezoxi-tet raciklinnek ugyancsak jó hatása van olyan E. coli törzsekkel szemben, amelyek tetA, tetC és tetB rezisztens determinánsokat tartalmaznak. A vegyület ugyanolyan hatékony a tetraciklin-érzékeny törzsekkel szemben, mint a minociklin és a minociklinnél hatékonyabb számos, a közelmúltban klinikai forrásokból izolált baktériummal szemben (lásd II. táblázat).
A II. táblázatból látható, hogy a 9-[(N,N-dimetilglicil)-amido]-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin szabad bázis formában, valamint diszulfát, dihidroklorid, monohidroklorid és Mannich-bázis formában összemérhető in vitro baktériumellenes hatással rendelkezik.
Megvizsgáltuk a minokciklin és a 9-[(N,N-dimetilglicil)-amido]-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin hatását fehérjeszintézis gátlására, amely egyrészt kezeletlen, másrészt íerM-mel módosított riboszómákon megy végbe, összekapcsolt transzkripciós és transzlációs rendszer alkalmazásával. Mindkét vegyület hatékonyan gátolja a kezeletlen típusú riboszómákon végbemenő fehérjeszintézist azonos hatással. A minociklin nem hatékony a íefM-mel módosított riboszómákon végbemenő fehérjeszintézis gátlásában. Ezzel szemben a 9-[(N,N-dimetil-glicil)-amido]-6-demetil-6-dezoxitetraciklin hatékony a reíM-mel módosított riboszómákon lezajló fehérjeszintézis gátlásában, bár valamivel nagyobb koncentrációra van szükség ahhoz, hogy hasonló mértékű gátlást érjünk el, mint a kezeletlen riboszómák esetében (lásd III. táblázat).
A 9-[(N,N-dimetil-glicil)-amido]-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin reverzibilisen kapcsolódik a célpontjához (vagyis a riboszómához), hiszen a baktériumos növekedés újraindul, amikor a vegyületet a szervezetből való kimosással eltávolítjuk. Ebből az következik, hogy a 9-[(N,N-dimetil-glicil)-amido]-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin baktériumnövekedés gátló hatása valószínűleg közvetlenül következik a vegyület azon képességéből, hogy a riboszómán a fehérjeszintézist gátolja.
AIV. táblázatból látható, hogy az AA, BB, DD, CC, H, C, D, G és Q találmány szerinti vegyület nagyon jó in vivő hatással rendelkezik, amikor azt intravénásán vizsgáljuk minociklinre érzékeny szervezet a S. aureus Smith törzzsel szemben. A találmány szerinti CC vegyület intravénásán adagolva potenciális aktivitást fejt ki (ED50=l,6 mg/kg) E. coli UBMS 90-4 (tetM) törzzsel szemben, amely minociklinnél szemben rezisztens, vagyis az EDS0 értéke >32 mg/kg.
Az V. táblázatból látható, hogy a 9-[(N,N-dimetilglicil)-amido]-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin in vitro potenciális antibakteriális hatást mutat számos közelmúltban klinikailag izolált baktériummal szemben, amelyek közé tartoznak állatgyógyászati forrásból származó baktériumok is. A vegyület hatékonyabb, mint a minociklin és a tetraciklin a vizsgált izolátumok túlnyomó többségével szemben. Az említett találmány szerinti vegyület különösen hatékony E. faecalis és E. faecium törzsekkel szemben, amelyek közé vankomicin-rezisztens törzsek is tartoznak. A 9-[(N,N-dimetilglicil)-amido]-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin potenciálisan hatékony a következő törzsekkel szemben is: E. coli, Salmonella spp., Shigella spp., Salmonella choleraesuis, Proteus mirabilis, Proteus vulgáris, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Bactoroides spp., Clastridium spp. és Streptococcus spp. A 9-[(N,N-dimetil-glicil)-amido]-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin aktivitása általában nagyobb, mint a minocikliné és a tetracikliné.
Az I-V. táblázatból látható, hogy a találmány szerinti vegyületek használhatók fontos emlős és állatgyógyászati betegségek megelőzésére vagy gyógyítására. A betegségek közül a következőket említjük: hasmenés, húgyúti fertőzések, bőr- és bőrszerkezeti fertőzések, fül-, orr- és torokfertőzések, sebfertőzések, emlőgyulladás és hasonlók.
A 9-[(N,N-dimetil-glicil)-amido]-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin nagyobb hatékonyságát igazoltuk egyrészt in vitro olyan izogén törzsekkel szemben, amelyekbe rezisztens determinánsokat, például íeíM-et klónoztunk (lásd I. táblázat): igazoltuk továbbá a íefMmel módosított riboszómák fehérjeszintézisének gátlá5
HU 212 265 Β sával (lásd III. táblázat), valamint in vivő olyan kísérleti fertőzésekkel, amelyeket tetraciklin-rezisztens törzsekkel okoztunk (amelyek a rezisztens determinánsok, például a tetM jelenléte miatt rezisztensek), lásd a
IV. táblázatot.
Amikor a vegyületeket baktériumellenes szerként használjuk, ezeket egy vagy több gyógyászatilag alkalmazható vivőanyaggal, például oldószerrel, hígítószerrel vagy hasonló anyaggal kombinálhatjuk. A készítményeket adagolhatjuk orálisan, tabletta, kapszula, diszpergáló por, granulátum vagy szuszpenzió formájában, amely utóbbi tartalmazhat például mintegy 0,05-5 tömeg% szuszpendálószert, vagy szirup formájában, amely tartalmazhat például mintegy 10-50 tömeg% cukrot, vagy elixír formában, amely tartalmazhat például mintegy 2050 tömeg% etanolt vagy hasonlót. Készítményünket adagolhatjuk parenterálisan is steril, injektálható oldat vagy szuszpenzió formájában, amely mintegy 0,05-5 tömeg% szuszpendálószert tartalmaz. Az oldat vagy szuszpenzió izotóniás közegben készül. Az ilyen gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak például mintegy 25-90 tömeg% hatóanyagot a hordozóanyagon kívül, általában a hatóanyagtartalom 5-60 tömeg%.
A találmány szerinti vegyületből általában 2,0 mg/kg testtömegtől 100,0 mg/kg testtömeg hatékony dózist adagolunk naponta 1-5-ször, bármely szokásos adagolási módon, például orálisan parenterálisan (például szubkután, intravénás, intramuszkuláris, intradermális injekció vagy infúziós eljárás formájában), topikálisan vagy rektálisan, egységnyi dózist tartalmazó készítményekben, amelyek szokásos, nem toxikus gyógyszerészetileg alkalmazható vivőanyagokat, segédanyagokat és hordozókat tartalmaznak. Magától értetődik. hogy az egyes adott betegek számára a dózist és az adagolás gyakoriságát számos tényező függvényében kell meghatározni, ilyen például az alkalmazott vegyület hatása, a vegyület metabolikus stabilitása és hatásának időtartama, a beteg életkora, testtömege, általános egészségi állapota, neme, táplálkozása, az adagolás módja és ideje, a kiválasztási sebesség, a hatóanyag kombináció, az adott állapot súlyossága és az egyéb kezelések.
A hatóanyagok adagolhatók orálisan, valamint intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután módon. A szilárd hordozóanyagok közül példaként megemlítjük a keményítőt, laktózt, dikálcium-foszfátot, mikrokristályos cellulóz, a szacharózt és a kaolint, a folyékony hordozóanyagok közül a steril vizet, a polietilénglikolokat, a nemionos felületaktív anyagokat és az ehető olajakat, például a kukorica-, mogyoró- vagy szezámolajat. Ezek megválasztása függ a hatóanyag minőségétől és a kívánt adagolási módtól. A gyógyszerkészítmények előállítása során szokásosan alkalmazott egyéb segédanyagok is előnyösen használhatók. így például ízesítőszerek, színezőszerek, konzerválószerek, antioxidánsok, például E-vitamin, aszkorbinsav, BHT vagy BHA.
Mind az előállítás, mind az adagolás szempontjából előnyösek a szilárd alakú gyógyszerkészítmények, elsősorban a tabletták, valamint a szilárd vagy folyadék töltetű kapszulák. A vegyületeket előnyösen orálisan adagoljuk.
A hatóanyagot adagolhatjuk parenterálisan vagy intraperitoneálisan is. A hatóanyagokból szabad bázis vagy gyógyászatilag alkalmazható só formájában oldat formájában oldatot vagy szuszpenziót készítünk, glicerinben, folyékony polietilén-glikolokban vagy ezek olajos keverékében. A tárolás és alkalmazása szokásos körülményei között a készítmények konzerválószert is tartalmaznak a mikroorganizmusok növekedésének megakadályozása céljából.
Injekció számára a gyógyszerkészítményeket steril vizes oldat vagy diszperzió formában készítjük, vagy olyan steril por formában, amelyből a felhasználás előtt közvetlenül készítik el az injektálható oldatot vagy diszperziót. Valamennyi esetben a készítmények sterilnek és olyan mértékben folyékonynak kell lennie, hogy könnyen injektálható legyen. A készítménynek ezen kívül a szokásos előállítási és tárolási körülmények között stabilnak kell lennie és mikroorganizmusokkal, például baktériumokkal és gombákkal szembeni fertőzésnek ellen kell állnia. A hordozóanyag lehet oldószer vagy diszpergáló közeg, például víz, etanol, poliol (például glicerin, propilén-glikol vagy folyékony polietilén-glikol), alkalmazhatjuk továbbá ezek elegyét vagy növényi olajokat is.
Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk, de nem kívánjuk azokra korlátozni.
A táblázatokban a következő vegyület jelöléseket alkalmazzuk:
A (7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(amino-karbonil)-7-(dimetil-amino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-okta-hidro1,8,10a,l 1 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il]4-metil-l-piperidin-acetamid-dihidroklorid;
B [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetil-amino)-9-[[2-(dimetil-amino)-1 -oxo-propil]-amino]1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,1 l-dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid;
C [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro- 3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,1 l-dioxo-9-([(propil-amino]-2-naftacénkarboxamid-dihidrokl orid;
D [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(amino-karbonil)-7-(dimetil-amino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-okta-hidro1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il]1-pirrolidin-acetamid-dihidroklorid;
E [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetil-amino)-9-[[(etilamino)-acetil]-amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid;
F (4S-(4-alfa, 12aalfa)]-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12a, 12a-tetrahidroxi-9-[[(metil-amino)-acetil]-amino]-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid;
G [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetil-amino)-9-[[(hexilamino)-acetil]-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid;
H [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-(((butil-amino)-acetil]-ami6
HU 212 265 Β no]-4-(dimetil-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid;
I [7S-(7alfa,10aalfa))-N-9-(amino-karbonil)-7-(dimetil-amino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-okta-hidro1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-1 -piperidinacetamid-dihidroklorid (331 404);
J (4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,1 l-dioxo-9-[[[(fenil-metil)-amino)-acetil]-amino)-2-naftacén-karboxamid dihidroklorid;
K [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-9-([(pentil-amino)-acetil]-amino]-2-naftacén-karboxamid-monohidroklorid;
L [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetra-hidroxi-1,11 -dioxo-9-[[[(2-tienil-metil)-amino]-acetil]amino)-2-naftacén-karboxamid dihidroklorid;
M [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro- 3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-[[((2-metil-propil)-amino]-acetil]-amino]-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid;
N [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetra-hidroxi-1,1 l-dioxo-9-([[(2-piridinil-metil]-amino]-acetil)-amino]-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid;
O [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[[(dietil-amino)-acetil]-amino)-4-(dimetil-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10.12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid;
P [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-9-(amino-karbonil)-7-(dimetil-amino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,l 2-okta-hidro1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il]a-metil-l-pirrolidin-acetamid;
Q [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[[[(ciklopropil-metil)-amino]-acetil]-amino)-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,1 l-dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid;
T tetraciklin U minociklin
AA [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetil-amino)-9-[[(dimetil-amino)-acetil]-amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naf15 tacén-karboxamid-diszulfát;
BB [4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimetil-amino)-9-[[(dimetil-amino)-acetil]-amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxi-2-naftacén-karboxamid;
CC [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetil-amino)-9-[[(dimetil-amino)-acetil]-amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidro-klorid;
DD [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetil-amino)-9-[[(dime25 til-amino)-acetil]-amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3-10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid mono-hidroklorid;
EE [4S-(4-alfa,12aalfa))-4-(dimetil-amino)-9-[[(dimetil-amino)-acetil]-amino]30 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-N-( 1 -pirrolidinil-metil)-2naftacén-karboxamid.
/. táblázat
9-1 szubsztituált glicil-amido]-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin-származékok baktériumellenes hatása MIC (pg/ml)
Organizmus Vegyület
A B C D E F G H I J K
E. coli UBMS 88-1 Tét B 1 1 0,5 0,25 0,5 1 1 0,25 1 4 1
E. coli J3272 Tét sens NT NT NT NT NT NT NT 0,12 NT NT NT
E. coli MC 4100 Tét sens. 0,25 0,25 0,12 0,12 0,25 0,5 0,12 NT 0,25 0,5 0,5
E. coli PRP1 Tét A 1 2 1 0,25 2 4 1 0,25 1 4 0,5
E. coli MC4100 TN1OC Tét B 1 0,5 0,5 0,25 1 1 1 0,25 1 4 0,5
E. coli J3273 Tét C 1 1 0,5 0,25 1 4 1 0,12 1 4 0,5
E. coli UBMS 89-1 Tét M 0,25 0,5 0,25 0,12 0,25 0,5 0,25 0,12 0,25 2 0,25
E. coli UBMS 89-2 Tét sens. 0,5 1 0,25 0,25 0,5 1 1 0,12 0,5 4 0,25
E. coli J2175 0,5 1 0,25 0,25 0,5 0,5 1 0,25 0,5 4 0,5
E. coli BAJ9OO3 IMP MŰT 0,12 0,25 0,06 0,06 0,12 0,5 0,12 0,06 0,12 0,5 0,25
E. coli UBMS 90-4 Tét M 0,5 0,5 0,25 0,25 0,25 0,5 0,5 0,12 0.5 4 0,5
HU 212 265 Β
Organizmus Vegyület
A B C D E F G H 1 1 K
E. coli UBMS90-5 0,5 0,5 0,25 0,25 0,5 0,5 1 0,12 0,5 4 0,5
E. coli #311 (MP) 0,25 0,5 0,5 0,25 0,5 0,5 1 0,12 0,5 4 0,5
E. coli ATCC 25 922 0,25 0,5 0,12 0,12 0,25 0,5 1 0,12 0,5 4 0,5
E. coli J3272 Tét D 0,25 0,5 0,12 0,12 0,25 0,5 0,5 0,06 0,5 4 0,5
S. marcescens FPOR 8733 8 8 4 2 4 4 8 2 8 >32 4
X. maltophilia NEMC 87 210 0,5 2 4 1 8 16 1 1 0,5 16 1
Ps. aeruginosa ATCC 27 853 32 32 16 16 16 32 32 8 >32 >32 32
S. aureus NEMC 8769 nincs növeke- dés 0,06 0,06 0,06 0,12 0,25 0,12 0,03 0,5 1 0,12
S. aureus UBMS 884 0,5 0,25 0,25 0,12 0,5 0,5 0,25 0,06 0,5 1 0,25
S. aureus UBMS 885 Tel M 0,5 0,5 0,5 0,12 0,5 I 0,5 0,06 0,5 2 0,5
S. aureus UBMS 887 Tét K 1 1 2 0,5 8 16 1 1 0,5 4 2
S. aureus UBMS 901 Tét M 1 0,5 0,25 0,25 0,5 0,5 1 0,12 0,5 4 0,5
S. aureus UBMS 903 0,5 0,06 0,06 0,12 0,12 0,5 0,25 0,03 0,25 0,5 0,25
S. aureus UBMS 902 Tét M 0.5 0,25 0,25 0,25 0,12 0,5 0,25 0,12 0,25 1 0,25
S. aureus ÍVES 2943 0.5 1 4 1 16 >32 2 1 1 4 2
S. aureus ROSE (MP) 2 4 16 2 >32 >32 4 4 4 8 8
S. aureus SMITH (MP) 0.5 0,25 0,12 0,12 0,25 0,5 0,25 0,12 0,25 0,5 0,25
S. aureus ÍVES 1 983 1 1 4 1 8 16 1 2 1 4 2
S. aureus ATCC 29 213 0,5 0,25 0,25 0,12 0,5 0,5 0,5 0,06 0,5 1 0,5
S. hemolyticus AVHAH 88-3 2 1 0,5 0,25 1 1 2 0,5 2 4 2
Enterococcus 12 201 0,5 0,25 0,25 0,12 0,25 0,5 0,25 0,12 0,25 2 0,25
E. faecalis ATCC 29 212 0,25 0,25 0,12 0,12 0,25 0,5 0,12 0,12 0,25 0,25 0,25
I. táblázat (folytatás)
9-[szubsztituált glicil-amido]-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin-származékok baktériumellenes hatása MIC (yig/ml)
Organizmus Vegyület
L M N O P Q R S T U
E. coli UBMS 88-1 Tét B 32 1 >32 1 2 0,5 >32 >32 >32 16
E. coli J3272 Tét sens NT NT NT NT NT NT 32 4 1 1
E. coli MC 4100 Tel sens. 8 0,25 8 0,5 0,25 0,25 NT NT 0,25 0,12
E. coli PRP1 Tét A 16 1 32 4 2 2 >32 >32 16 2
HU 212 265 Β
Organizmus Vegyület
L M N O P Q R S T U
E. coli MC4100 TNIOC Tét B 32 1 32 1 2 1 >32 >32 >32 16
E. coli J3273 Tét C 32 1 >32 1 1 0,5 >32 >32 >32 1
E. coli UBMS 89-1 Tét M 8 0,5 16 0,5 0,5 0,5 8 32 32 8
E. coli UBMS 89-2 Tét sens. 16 1 32 1 1 1 32 16 1 1
E. coli J2175 16 1 >32 1 1 1 32 16 1 1
E. coli BAJ9003 IMP MŰT 4 0,25 2 0,12 0,25 0,25 1 1 0,25 0,03
E. coli UBMS 90-4 Tét M 8 0,5 16 0,5 1 0,25 32 >32 32 >32
E. coli UBMS 90-5 16 1 32 1 0,5 0,5 32 8 0,5 1
E. coli #311 (MP) 16 1 32 1 1 1 16 8 1 0,25
E. coli ATCC 25 922 8 0,5 32 0,5 1 0,5 16 8 0,5 0,25
E. coli J3272 Tel D 16 0,25 32 0,5 0,5 0,25 32 32 32 4
S. marcescens FPOR 8733 >32 8 >32 8 16 8 >32 >32 >32 4
X. maltophilia NEMC 87 210 >32 2 >32 1 4 4 16 16 8 0,12
Ps. aeruginosa ATCC 27 853 >32 32 >32 32 >32 16 >32 >32 8 8
S. aureus NEMC 8769 8 8 8 1 0,5 0,5 0,25 0,25 0,06 <0,015
S. aureus UBMS 88-4 8 0,5 8 0,5 0,5 0,5 0,5 2 0,12 0,03
S. aureus UBMS 885 Tét M 8 0.5 8 0,5 0,5 0,5 2 32 >32 4
í S. aureus UBMS 887 Tét K 16 2 >32 0,5 1 8 8 16 >32 0,06
S. aureus UBMS 901 Tét M 8 0.5 8 0,5 0,5 0,5 1 32 >32 8
S. aureus UBMS 90-3 4 0,25 4 0,25 0,25 0,5 1 2 0,12 <0,015
S. aureus UBMS 902 Tét M 8 0,5 8 0,5 0,5 0,5 2 16 32 2
S. aureus ÍVES 2943 16 4 >32 1 2 8 16 32 >32 2
S. aureus ROSE (MP) 32 8 >32 2 8 16 16 >32 >32 0,25
S. aureus SMITH (MP) 4 0,5 4 0,25 0,5 0,5 1 1 0,12 0,03
S. aureus ÍVES 1 983 16 2 >32 0,5 1 4 16 32 >32 4
S. aureus ATCC 29 213 8 0,25 8 0,5 0,5 0,5 1 2 <0,015 <0,015
S. hemolyticus AVHAH 88-3 8 2 >32 2 4 4 8 8 0,5 0,06
Enterococcus 12 201 8 0,5 8 0,25 0,25 0,5 4 32 32 8
E. faecalis ATCC 29 212 4 0,25 4 0,25 0,25 0,25 2 16 16 2
HU 212 265 B //. táblázat
9-[szubsztituált glicil-amido]-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin-származékok baktériumellenes hatása MIC (jig/ml)
Organizmus Vegyület
AA BB CC DD EE T U
E. coli UBMS 88-1 Tét B 0,25 0,25 0,25 0,25 0,5 >32 16
E. coli J3272Tet sens. 0,25 0,12 0,12 NT NT 1 1
E. coli MC 4100 Tét sens. NT NT NT 0,06 0,12 0,25 0,12
E. coli PRPI Tét A 2 0,5 0,5 1 2 16 2
E. coli MC4100TNIOCTet B 0,25 0,25 0,25 0,25 0,5 >32 16
E. coli J3272 Tét C 1 0,25 0,25 1 1 >32 1
E. coli UBMS 89-1 Tét M 0,25 0,12 0,12 0,5 0,25 32 8
E. coli UBMS 89-2 Tét sens. 0,25 0,25 0,25 0,25 0,5 1 1
E. coli J2175 0,25 0,25 0,25 0,25 0,5 1 1
E. coli BAJ9003 IMP MŰT 0,06 nincs növekedés nincs növekedés 0,06 0,12 0,25 0,03
E. coli UBMS 90-4 Tét M 0,25 0,12 0,12 0,12 0,25 32 >32
E. coli UBMS 90-5 0,25 0,12 0,12 0,25 0,25 0,5 1
E. coli #311 (MP) 0,50 0.12 0,12 0,25 0,5 1 0,25
E. coli ATCC 25 922 0,25 0,12 0,12 0,25 0,25 0,5 0,25
E. coli J3272 Tét D 0,12 0,06 0,03 0,25 0,25 >32 8
S. marcescens FPOR 8733 4 2 2 4 4 >32 4
X. maltophilia NEMC 87 210 2 1 1 2 2 8 0,12
Ps. aeruginosa ATCC 27 853 16 8 4 8 16 8 8
S. aureus NEMC 8769 0,03 <0,015 <0.015 0,03 0,25 0,06 <0,015
S. aureus UBMS 88-4 0,12 0.06 0,03 0,12 0,25 0,12 0,03
S. aureus UBMS 88-5 Tét M 0.12 0.12 0,03 0,12 0.25 >32 4
S. aureus UBMS 88-7 Tét K 1 0,5 0.5 1 1 >32 0,06
S. aureus UBMS 90-1 Tét M 0,25 0,12 0,06 0,12 0,25 >32 8
S. aureus UBMS 90-3 0,06 0,06 0,03 0,06 0,12 0,12 <0,015
S. aureus UBMS 90-2 Tét M 0,12 0,12 0,06 0,12 0,25 32 2
S. aureus ÍVES 2943 1 0,5 0,5 1 2 >32 2
S. aureus ROSE (MP) 4 2 1 4 8 >32 0,25
S. aureus SMITH (MP) 0,12 0,06 0,03 0,12 0,25 0,12 0,03
S. aureus ÍVES 1983 2 0,5 0,5 1 2 >32 4
S. aureus ATCC 29 213 <0,015 0,3 <0.015 0,12 0,25 <0,015 <0,015
S. hemolyticus AVHAH 88-3 0,5 0,12 0,12 0,25 0,5 0,5 0,06
Enterococcus 12 201 0,12 0,06 0,03 0,12 0,25 32 8
E. faecalis ATCC 29 212 0,12 0,06 0,03 0,06 0.12 16 2
NT = nőt tested
HU 212 265 Β
III. táblázat
Irt vitro transzkripció és transzláció érzékenység 9-(glicil-amido)-6-dezoxi-6-demetil-tetraciklon-származékokkal szemben
Vegyület Koncentráció Százalékos gátlás
Kezeletlen S30 típus íefM S30
1,0 mg/ml 99 99
CC 0,25 mg/ml 98 94
0,06 mg/ml 91 82
1,0 mg/ml 99 98
H 0,25 mg/ml 91 95
0,06 mg/ml 86 72
1,0 mg/ml 98 68
U 0,25 mg/ml 89 43
0,06 mg/ml 78 0
IV. táblázat
Glicil-ciklin-származékok hatása akut letális fertőzésekre egerekben (EDi0 mg/kg)
Organizmus Antiobiotikum adagolásának módja AA BB DD CC H C D G Q U
5. aureus Smith (érzékeny) orális >16 8-16 12 >8 >16 >16 >16 >16 >16 0,74
intravénás 0.5-1 0,5-1 0,67 0,46 0,5-1 1-2 1-2 4 NT 0,37
Escherichia coli UBMS 90—1 (Tét M) intravénás NT NT NT 1,6 NT NT NT NT NT 32
V. táblázat
CC és összehasonlító antibiotikumok in vitro hatása közelmúltban izolált klinikai és állatgyógyászati organizmusokra
Organizmus [# Izolátum] MIC (pg/ml) tartomány
CC Ü T
Staphylococcus aureus (meticillin-rezisztens) [15] 0,12-4 0,06-4 0,25->64
Staphylococcus aureus (methicillin-susceptible) [15] 0,06-0,25 0,03-0,12 0,12-1
Staphylococcus Coagulase-negative, (meticillin-rezisztens) [16] 0,06-16 0,03-1 0,12->64
Staphylococcus Coagulase-negative, (meticillin-érzékeny) [14] 0,06-4 0,015-0,25 0,12->64
Enterococcus faecalis [10] 0,03-0,25 0,03-16 0,12-64
Enterococcus faecium [10] 0,06-0,5 0,03-16 0,12-64
Enterococcus spp. (vandomicin-rezisztens) [8] 0,03-0,12 0,03-16 0,12->64
Streptococcus pyogenes [10] 0,06-0,12 0,03-2 0,12-16
Streptococcus agalactiae [10] 0,12-0,25 0,12-16 0,25-64
Streptococcus pneumoniae [10] 0,03-0,5 0,06-0,5 0,12-2
Listeria ntonocytogenes [8] 0,06-0,12 0,015-0,03 0,12-0,5
Escherichia coli [30] 0,25-4 0,25-32 0,5->64
Escherichia coli állatgyógászati [15] 0,25-4 1-16 2->64
HU 212 265 Β
Organizmus [# lzolátum] MIC (pg/ml) tartomány
CC U T
Shigella spp. [14] 0,12-0,5 0,25-8 0,25->64
Klebsiella pneumoniae [10] 0,25-4 0,5-8 0,5->64
Klebsiella oxytoca [10] 0,25-1 0,5-4 0,-5-1
Citrobacter freundii [10] 0,5-8 0,03-32 0,5-16
Citrobacter diversus [10] 0,25-1 0,25-4 0,5-4
Salmonella spp. [11] 0,25-0,5 0,5-16 0,5-64
Salmonella choleraesuis (állatgyógyászati) [15] 0,5-8 2->64 l->64
Serratia marcescens [10] 2-8 1-8 8-64
Enterobacter cloacae [10] 0,5-1 0,25-4 0,5-2
Enterobacter aerogenes [10] 0,25-1 0,5-1 0,5-1
Providencia spp. [13] 1-8 4->64 1—>64
Proteus mirabilis [26] 0,12-2 1-32 0,5-64
Proleus vulgáris [18] 0,06-1 0,5-16 0,25-64
Morganella morganii [16] 0,5-1 0,25-32 0,25->64
Pseudomonas aeruginosa [10] 2-16 1-16 2-32
Xanthamonas maltophilia [10] 1-8 0,12-1 8-16
Moraxella catarrhalis [18] 0,06-0,12 0,03-0,12 0,06-0,5
Neisseria gonorrhoeae [14] 0,5-1 0,5-64 l->64
Haemophilus influenzáé [15] 1-2 0,5-2 1-32
Pasturella múltoddá (Veterinary) [17] 0,03-0,25 0,015-4 0,06-16
Bordetella bronchiseptica (Veterinary) [10] 0,06-0,12 0,06-0,12 0.12-0,25
Bacteroides fragilis [11] 0,25-1 <0,008-16 0,25->64
Bacteroides fragilis group [10] 0,12-2. <0,008-4 0,25-32
Bacteroides spp. [9] 0,12-0,5 0,03-16 0,25->64
Clostridium difficile [12] 0,06-0,12 0,015-16 0,12-32
Clostridium perfringens [16] 0,03-2 <0,008-16 0,015-16
Clostridium spp. [9] 0,03-0,12 <0,008-16 0,015-64
Anaerobic Gram(+)Cocci [15] 0,015-0,12 0,05-8 4->64
1. példa
14S-(4aIfa, 12aalfa ))-9-(( Bmm-acetil)-amino)-4(dimetil-amino)-l ,4,4a,5,5a,6,l 1,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-l, 11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid monohidmklorid és [4S-( 4alfa, 12aalfa) )-9-( (Klór-acetil )-amino)-4-( dimetil-amino)-],4,4a,5,5a,6,]l,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-l, ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid monohidroklorid 1,58 g 9-amino-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklinmonoszulfát 20 ml l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro2(lH)-pirimidon (amelyet a továbbiakban DMPUnak rövidítünk) és 4 ml acetonitril elegyéhez szoba- 55 hőmérsékleten hozzáadunk 0,50 g nátrium-karbonátot. Az elegyet 5 percig keverjük, majd 0,942 g brómacetil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán keresztül keverjük, leszűrjük és a szűrletet cseppenként hozzáadjuk 50 ml izopropanol és 500 ml die- 60 til-éter elegyéhez. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, először az oldószereleggyel (izopropanol és dietil45 éter elegyével), majd dietil-éterrel mossuk és megszárítjuk. 1,62 g terméket kapunk, amely a kívánt vegyületek keveréke MS(FAB): m/z 550 (M+H) és 506 (M+H).
14S-( 4alfa, 12aalfa) )-9-(( Bróm-acetil)-amino)-4(dimetil-amino)-I,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-l, 11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid monohidrobromid A kívánt vegyületet az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő, 1,2 g bróm-acetil-bromid felhasználásával. 1,49 g tiszta kívánt vegyületet kapunk.
‘H-NMR(D6-DMSO)δ: 12,1 (s, lH),9,9(bs, IH), 9,8 (s, IH), 9,55 (s, IH), 9,05 (s, IH), 8,05 (d, IH), 6,8 (d, IH), 4,3 (s, IH), 4,2 (s, 2H), 2,75 (s, 6H).
HU 212 265 B
3. példa l4S-(4alfa,12aalfa))-9-[(Bróm-acetil)-amino)-4(dimetil-amino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-l, 11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid monoszulfát
1,05 g 9-amino-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin-monoszulfát, 10 ml DMPU és 2 ml acetonitril elegyéhez szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,605 g bróm-acetilbromidot. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd lassan hozzáadjuk 5 ml metilalkohol, 50 ml izopropilalkohol és 500 ml dietil-éter elegyéhez. Sárga színű szilárd anyagot kapunk, amelyet leszűrünk, néhányszor mosunk dietil-éterrel és megszárítunk. 1,27 g kívánt vegyületet kapunk.
'H-NMR (D6-DMSO) δ: 12,2 (s, 1H), 9,9 (bs 1H), 9,8 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 4,3 (s, 1H), 4,2 (s, 2H), 2,75 (s, 6H).
4. példa [4S-(4alfa,12aalfa))-9-[(Klór-acetil)-amino)-4-(dimetil-amino)-l,4,4a,5,5a,6,U,I2a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-l, 11-dioxo-2-naftacénkarboxamid monohidroklorid
0,0465 g 9-amino-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklinmonoszulfát, 1,5 ml DMPU és 0,5 ml acetonitril elegyéhez szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,023 g klóracetil-kloridot. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd 0,5 ml metil-alkohol, 2 ml izopropil-alkohol és 20 ml dietil-éter keverékéhez öntjük. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és megszárítjuk. 0,042 g kívánt vegyületet kapunk.
MS(FAB): m/z 506 (M+H)
Ή-NMR (D6-DMSO) δ: 12,1 (s, 1H), 10,4, (bs, 1H),
9,75 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,05 (d, 1H),
6,8 (d. 1H). 4,4 (s, 2H), 4,3 (s, 1H), 2,8 (s, 6H).
5. példa [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[ (2-Bróm-l-oxo-propil)amino]-4-(dimetil-amino)-I,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid monohidrobromid
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, 2,11 g 9-amino-4-(dimetil-amino)-6-dezoxi-6-tetraciklin-monoszulfátból, 0,7 g nátrium-karbonátból, 20 ml DMPU-ból, 8 ml acetonitrilből és 1,73 g 2-bróm-propionil-bromidból. A reakcióelegyet egy órán keresztül keverjük és 1,75 g kívánt vegyületet kapunk. A reakció jó eredménnyel végezhető nátrium-karbonát nélkül is.
MS(FAB): m/z 564 (M+H)
6. példa [4S-(4alfa,I2aalfa)]-4-(Dimetil-amino)-9-[[(hexilamino)-acetil]-amino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l, 11-dioxo-2-nafiacén-karboxamid-dihidroklorid
0,23 g 2. példa szerint előállított vegyület, 0,80 g n-hexil-amin és 5 ml DMPU elegyét argon atmoszférában szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot kevés metanollal hígítjuk. A hígított reakcióelegyet cseppenként hozzáadjuk 10 ml izopropil-alkohol és 100 ml dietil-éter elegyéhez. A kapott oldathoz 2 mólos dietil-éterrel készített sósavoldatot adunk a sárga színű szilárd anyag megjelenéséig. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és megszárítjuk. 0,14 g kívánt vegyületet kapunk.
MS(FAB): m/z 571 (M+H)
A 6. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a következő táblázatban feltüntetett 7-22. példa szerinti vegyületeket is. A reakciók körülményeit is feltüntetjük a táblázatban.
Példa száma Vegyületnév Kiindulási vegyület (... példa terméke) Reagens Reakcióidő MS(FAB) m/z
7. [4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimetil-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-[[(metilamino)-acetil]-amino]-1,11 -dioxo2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid 2 metil-amin (40% vízben) 2,5 óra 501 (M+H)
8. [4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimetil-amino)-9-[[(etil-amino)-acetil]-amino]1,4,4a,5,5a,6,11,12a-okta-hidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxami d-di hí droklorid 2 etil-amin (70% vízben) 0,5 óra 515 (M+H)
9. [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(aminokarbonil)-7-(dimetil-amino)5,5a,6,6a,7,l 0,10a,l 2-oktahidro1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioχο-2-naftacén-il]-1 -pirrolidin-acetamid-dihidroklorid 2 pirrolidin 0,5 óra 541 (M+H)
HU 212 265 Β
Példa száma Vegyületnév Kiindulási vegyület (... példa terméke) Reagens Reakcióidő MS(FAB) m/z
10. [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(aminokarbonil)-7-(dimetil-amino)5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahidro1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il]-4-metil-1 -piperidin-acetamid-dihidroklorid 2 4-metil piperidin 1,5 óra 569 (M+H)
11. [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetil-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-9-[[(propil-amino)-acetil]-amino)-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid 2 propil-amin 1 óra 529 (M+H)
12. [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[[(butil-amino)-acetil]-amino]-4-(dimetil -ami no)-l ,4,4a,5,5a,6,l 1,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihid- roklorid 1 vagy 3 n-butil-amin 2 óra 543 (M+H)
13. [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetil-amino)-9-[[2-(dimetil-amino)-1 -oxopropil]-amino]- l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi -1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihid- roklorid 5 dimetil-amin 2 óra 529 (M+H)
14. [4S-(4al fa, 12aalfa)]-4-(dimetil-amino)-1,4,4a,5,5a,6,1 l,12a-oktahidro3.10,12,12a-tetrahidroxi-l ,11-dioxo-9-[[(pentil-amino)-acetil]-amino]-2-naftacén-karboxamid-mono- hidroklorid 1 amil-amin 2 óra 557 (M+H)
15. [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(aminokarboniI)-7-(dimetil-amino)5,5a,6,6a,7.10,10a, 12-oktahidro1,8,10a. 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il]-l-piperidin-acetamid-dihidroklorid 3 piperidin 1 óra 555 (M+H)
16. [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetil-amino)-l ,4.4a,5,5a,6,l 1,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-9-[[((fenil-metil)-amino]-acetil]amino]-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid 3 benzil-amin 1 óra 577 (M+H)
17. [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetil-amino)-1,4,4a.5,5a,6,l 1,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-9-[[[(2-tienil-metil)-amino]-acetil]-amino]-2-naftacén-karboxamiddihidroklorid 1 2-tiofén-metil- amin 1,5 óra 583 (M+H)
18. [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetil-amino)-l ,4,4a,5,5a,6,l 1,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-[[[(2metil-propil)-amino]-acetil]-amino]-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid 3 izobutil-amin 1,5 óra 543 (M+H)
HU 212 265 B
Példa száma Vegyületnév Kiindulási vegyület (... példa terméke) Reagens Reakcióidő MS(FAB) m/z
19. [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi1,11 -dioxo-9-[[[(2-piridinil- metil)-amino]-acetil]-amino]-2- naftacén-karboxamid- dihidroklorid 3 2-amino-metil- piridin 1,5 óra 578 (M+H)
20. [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[[(dietil-amino)-acetil]-amino]-4-(dimetil-amino)-l ,4,4a,5,5a,6,1 1,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi -1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid 3 dietil-amin 1,5 óra 543 (M+H)
21. [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(aminokarbonil)-7-(dimetil-amino)5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahidro1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il]-a-metil-l-pirrolidin-acetamid 5 pirrolidin 1 óra 555 (M+H)
22. [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[([(ciklopropi 1-metil )-ami no]-aceti l]-amino]-4(dimetil-amino)- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-tetrahidroxi- 1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid dihidrokloríd 3 amino-metil-cik- lopropán 1 óra 541 (M+H)
23. példa [4S-t4alfa.l2aalfa)]-4-(Dimetil-amino)-9-[((dimetil-amino)-acetil]-amino)-],4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-szulfát, dihidrokloríd, monohidroklorid vagy szabad bázis
0,264 g ismert eljárással előállított 9-amino-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin, 5 ml 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidon, 2 ml acetonitril és 0,3 g nátrium-karbonát elegyét 5 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez hozzáadunk 0,094 g N,Ndimetil-glicil-klorid-hidrokloridot, majd 30 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk és leszűrjük. A szűrletet hozzácsepegtetünk 300 ml néhány csepp koncentrált kénsavat vagy koncentrált sósavat tartalmazó dietilétert. A képződő csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk, majd megszárítjuk. 0,12 g kívánt vegyületet kapunk.
A hidrokloridsót ammónium-hidroxiddal reagáltatjuk, és így kapjuk meg a szabad bázist. MS(FAB): m/z 515 (M+H).
A cím szerinti vegyületet a 3. példában ismertetett eljárással is előállíthatjuk. 0,2 g 1., 2., 3. vagy 4. példa szerint előállított vegyületből, 1,25 g dimetil-aminból (40%-os vizes oldat formájában) és 5 ml DMPU-bóI. így 0,14 g kívánt vegyületet kapunk.
Lényegében a 6. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a 3. vagy 4. példában előállított vegyületből a következő vegyületet is.
24. példa [4S-(4alfa, 12aalfa) ]-9-[(( Ciklobutil-metil-amino)acetil)-amino)-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-J ,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid
Az 5. példában részletesen bemutatott eljárással állítjuk elő a 25. példa szerinti vegyületet.
25. példa l4S-(4alfa,I2aalfa))-9-l(2-Bróm-2-metil-l-oxo-propil)-amino]-4-(dimetil-amino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11-dioxo-2-naftacén-karboxamid-hidmbromid
26. példa [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(Dimetil-amino)l,4,4a,5,5a,-6,ll,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-[[2-metil-2-(metil-amino)-I-oxo-propil]amino ]-l,ll -dioxo-2-naftacén-karboxamid A cím szerinti vegyületet a 6. példa szerinti eljárással állítjuk elő a 25. példa szerint előállított vegyület és metil-amin reagáltatásával.
27. példa [4S-(4alfa,12aalfa))-4-(Dimetil-amino)-9-[[2-(dimetil-amino)-2-metil-l-oxo-propil]-amino)l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro-3,10,12,12a-letrah idroxi-1,11-dioxo- 2-naftacén -karboxamid A cím szerinti vegyületet a 6. példa szerinti eljárás60
HU 212 265 Β sál állítjuk elő a 25. példa szerint előállított vegyület és dimetil-amin reagáltatásával.
A 28. példa szerinti vegyületet az 5. példában részletezett eljárással állítjuk elő.
28. példa l4S-(4alfa,]2aalfa)]-9-[(2-Bróm-l-oxo-butil)-amino]-4-(dimetil-amino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l, 11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-hidrobromid
29. példa [ 4S-( 4alfa, 12aalfa) )-9-//2-/ (1,1 -Dimetil-etil)-metil-amino)-]-oxo-butil]-amino]-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidm-3,10,12,12a-tetrahidmxi-l,]]-dioxo-2-naftacén-karboxamid A vegyületet a 6. példa szerinti eljárással állítjuk elő a 28. példa szerint előállított vegyület és N-metil-tbutil-amin reagáltatásával.
A 30. példa szerinti vegyületet az 5. példában részletesen bemutatott eljárással állítjuk elő.
30. példa [ 4S-(4alfa, 12aalfa) ]-9-[( 2-Brám-1 -oxo-pentil)amino]-4-(dimetil-amino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11-dioxo-2-naftacén-karboxamid-hidrobromid
31. példa /4S-( 4alfa, 12aalfa) )-4-( Dimetil-amino )-9-//2-( dimetil-amino)-3,3-dimetil-l-oxo-butil]-amino)1,4,4a. 5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tet rali id roxi- l,ll-dioxo-2-nafta cén-karboxam id A vegyületet a 6. példa szerinti eljárással állítjuk elő a 30. példa szerint előállított vegyület és dimetilamin reagáltatásával.
A 32. példa szerinti vegyületet az 5. példában leírt eljárással állítjuk elő.
32. példa /4S-(4alfa,l 2aalfa ))-9-/( 2-Bmm-2-metil-l-oxo-butil)-amino]-4-(dimetil-amino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahidmxi-l,ll -dioxo-2-naftacén-karboxamid hidrobromid
33. példa /4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(Dimetil-amino)-9-[[2-(etilamino)-2-metil-l-oxo-butil)-amino)1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l,ll-dioxo-2-naftacén-karboxamid
A vegyületet a 6. példa szerinti eljárással állítjuk elő a 32. példa szerint előállított vegyület és etil-amin reagáltatásával.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely metil-, etil-, propil·, izopropil-, butil-, izobutil-, pentilvagy hexilcsoport lehet;
    R1 jelentése hidrogénatom;
    amikor R jelentése R1 jelentésétől eltérő, akkor a W szubsztituenst hordozó aszimmetriás szénatom sztereokémiája lehet racemát (DL) vagy egyedi enantiomer (L vagy D);
    W jelentése 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése metil-, etil-, η-propil-, 1-metil-etil-, η-butil-, 1-metil-propil-, 2metil-propil-, 1,1-dimetil-etil-, η-pentil-, 2-metilbutil-, 1,1-dimetil-propil-, 2,2-dimetil-propil-, 3metil-butil-, η-hexil-, Ι-metil-pentil-, 1,1-dimetilbutil-, 2,2-dimetil-butil-, 3-metil-pentil-, 1,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, l-metil-etil-propil-, heptil- vagy oktilcsoport lehet, és az említett elágazó láncú alkilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport diasztereomerjei és enantiomerjei; 4-5 szénatomos cikloalkil-alkil-csoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése (ciklopropil)-metil-, (ciklopropil)-etil-, (ciklobutil)metil-csoport; 7-11 szénatomos aralkil-amino-csoport, ahol az aralkilcsoport jelentése benzil-, 2-fenil-etil-, 1-fenil-etil-, 2-(naftil)-metil-, l-(naftil)metil- vagy fenil-propil-csoport; di( 1—7 szénatomos alkil)-amino-csoport; l-azacíkloalkil- vagy szubsztituált 1-azacikloalkil-csoport, ahol a fenti csoport jelentése Ι-azatidinil-, 1-pirrolidinil-, 1 -piperidinil-, 4-metil-l-piperidinil-, 2-metil-l-pirrolidinil-, cisz3,4-dimetil-]-pirrolidinil· vagy transz-3,4-dimetil1-pirrolidinil-csoport, és az említett azacikloalkilés szubsztituált azacikloalkil-csoportok diasztereomerjei és enantiomerjei; heterociklusos-metil-amino-csoport, amely 2- vagy 3-tienil-metil-aminovagy 2-, 3- vagy 4-ρίη0ίΙ-ιηεΐιΊ-3Γηίηο-ε5ορθΓΊ lehet, szerves és szervetlen sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (III) általános képletű vegyületet, ahol
    Y jelentése halogénatom, így brómatom, klóratom, fluoratom vagy jódatom;
    R jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentilvagy hexilcsoport;
    R1 jelentése hidrogénatom;
    amikor R jelentése R1 jelentésétől eltérő, akkor az aszimmetriás szénatom, vagyis a W szubsztituenst hordozó szénatom lehet racemát (DL) vagy az egyes enantiomer (L vagy D), vagy annak szerves vagy szervetlen sóját egy WH általános képletű vegyülettel, ahol W jelentése a tárgyi kör szerinti, reagáltatunk, vagy
    b) az (1) képletű 9-amino-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklint vagy szerves vagy szervetlen sóját egy (V) általános képletű savhalogeniddel reagáltatjuk, ahol R, R1 és W jelentése a tárgyi kör szerinti és X jelentése halogénatom, így bróm-, klór-, jód- vagy fluoratom, és kívánt esetben a bármely fenti eljárással kapott vegyületet sóvá alakítjuk.
    HU 212 265 Β
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol
    R5 jelentése a fenti;
    R jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó szénláncú 1-2 szénatomos alkilcsoport, amely metil- vagy etilcsoport;
    R1 jelentése hidrogénatom lehet;
    amikor R jelentése R1 jelentésétől eltérő, akkor az aszimmetriás szénatom, vagyis a W szubsztítuenst hordozó szénatom, sztereokémiái szempontból lehet racemát (DL) vagy az egyes enantiomer (L vagy D);
    W jelentése 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal monoszubsztituált amínocsoport, amelyben a szubsztituens jelentése metil-, etil-, η-propil-, 1-metil-etil-, η-butil-, 1-metil-propil-, 2-metil-propil-, n-hexil- vagy n-oktil-csoport; 4-5 szénatomos cikloalkil-alkil-csoporttal monoszubsztituált aminocsoport, amelyben a szubsztituens jelentése ciklopropil-metil- vagy ciklopropiletil-csoport; 7-8 szénatomos aralkil-amino-csoport, amelyben az aralkilcsoport jelentése benzil-, 2-fenil-etil- vagy 1-fenil-etil-csoport; egyenes szénláncú szimmetrikusan diszubsztituált 2-4 szénatomos alkil-amino-csoport, amelyben a szubsztituens jelentése dimetil- vagy dietil-csoport, egyenes vagy elágazó szénláncú aszimmetrikusan diszubsztituált 3 szénatomos alkil-amino-csoport, amelyben a szubsztituensek jelentése metil- és etilcsoport; 1azacikloalkil-csoport, amely 1-pirrolidinil- vagy 1piperidinil-csoport lehet; heterociklusos-metil-amino-csoport, amely 2- vagy 3-tienil-metil-aminovagy 2-, 3- vagy 4-piridil-metil-amino-csoport lehet, valamint gyógyászatilag alkalmazható szerves és szervetlen sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás a következő sók előállítására: hidroklorid. hidrobromid, hidrogén-jodid, foszforsavval, salétromsavval alkotott sók, szulfát, acetát, benzoát, citrát, ciszteinnel vagy egyéb aminosavval alkotott sók, fumarát, glikolát, maleát, szukcinát, tartarát, alkil-szulfonát vagy aril-szulfonát, azzal jellemezve, hogy a kapott (I) általános képletű vegyületet a megfelelő savval reagáltatjuk.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás [4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-[[(metil-amino)-acetil]-amino]-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid, [4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimetil-amino)-9-[[(etil-amino)-acetil)-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-okta-hidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid, [7S-(7alfa, 10aalfa)]-N-[9-(amino-karboni))-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahidro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il]-1 -pirrolidin-acetamid-dihidroklorid, [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(amino-karbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahidro-1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il]-4-metil-1 -piperidin-acetamid-dihidroklorid, [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a, 10,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-9-[[(propil-amino)-acetil]-amino)-2naftacén-karboxamid-dihidroklorid, [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[[(butiI-amino)-acetil]-amino]4-(dimetil-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid, [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetil-amino)-9-[[2-(dimetilamino)-l -oxo-propil]-amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid, [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-9-[[(pentil-amino)-acetil]-amino]-2-naftacén-karboxamid-monohidroklorid, [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(amino-karbonil)-7-(dimetil amino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahidro-1,8,10a, 11 -tét rahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il]-1 -piperidin-acetamid-dihidroklorid, [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetiI-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-9-[[((fenil-metil)-amino)-acetil]-amino] 2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid, [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-9-[[[(2-tienil-metil)-amino]-acetil]-amino]-2-naftacén-karboxamid dihidroklorid, [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-[[[(2-metil-propil)-amino]-acetil]-amino]-1,11dioxo-2-naftacén-karboxamid dihidroklorid, [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-9-[[[(2-piridinil-metil)-amino]-acetil]amino]-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid, [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[[(dimetiI-amino)-acetil]-amino]-4-(dimetil-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid, [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(amino-karbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahidro-1,8,10a, 11 -tét rahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacén-il]-a-metil-1-ρίσο1ίdin-acetamid [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[[[(ciklopropil-metil)-amino]acetil]-amino]-4-(dimetil-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12atetrahidroxi-1,1 l-dioxo-2-naftacén-karboxamid dihidroklorid, [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetil-amino)-9-[((dimetilamino)-acetil)-amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-szulfát, [4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimetil-amino)-9-[[(dimetilamino)-acetil]-amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi -1,11 -dioxo-2-naftacén-karbox-amid-dihidroklorid, [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetil-amino)-9-[((dimetilamino)-acetil)-amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karbox-amid-monohidroklorid,
    HU 212 265 Β [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetil-amino)-9-[[(dimetilamino)-acetil]-amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid, [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetil-amino)-9-[[(hexil-amino)-acetil)-amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid, [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[((ciklobutil-metil-amino)-acetil)-amino]-4-(dimetil-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid, [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-[[2-metil-2-(metil-amino)-l-oxo-propil]-amino]1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid, [4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimetil-amino)-9-[[2-dimetilamino)-2-metil-l-oxo-propil]-amino]1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetra-hidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid, [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[[2-[(l,l-dimetil-etil)-metilamino]-1 -oxobutil]-amino]-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetra-hidroxi-1,1 l-dioxo-2-naftacén-karboxamid, [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetil-amino)-9-[[2-(dimetilamino)-3,3-dimetil-l-oxo-butil]-amino]1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetra-hidroxi-1,1 l-dioxo-2-naftacén-karboxamid és [4S-(4alfa,I2aaIfa)]-4-(dimetil-amino)-9-[[2-(etil-amino)-2-metil- l-oxo-butil]-amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahidro-3,10,12,12a-tetra-hidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót poláris aprotikus oldószerben, inért atmoszférában végezzük.
  6. 6. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót inért poláros aprotikus oldószerben, bázis jelenlétében végezzük.
  7. 7. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy agy több, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti, vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját gyógyászatilag alkalmazható szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és adott esetben egyéb segédanyagokkal összekeverünk és a keveréket gyógyszerkészítménnyé kiszereljük.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keveréket melegvérű állatok baktériumos fertőzésének kezelésére vagy gyógyítására alkalmas gyógyszerkészítménnyé szereljük ki.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keveréket melegvérű állatoknál tetM és tetK rezisztens determinánsokkal rendelkező baktériumok okozta baktériumos fertőzések megelőzésére, kezelésére vagy gyógyítására alkalmas gyógyszerkészítménnyé szereljük ki.
HU9302335A 1992-08-13 1993-08-12 Process to prepare 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines and pharmaceutical compns. contg. them HU212265B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/928,590 US5442059A (en) 1992-08-13 1992-08-13 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9302335D0 HU9302335D0 (en) 1993-10-28
HUT71594A HUT71594A (en) 1996-01-29
HU212265B true HU212265B (en) 1996-04-29

Family

ID=25456487

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302335A HU212265B (en) 1992-08-13 1993-08-12 Process to prepare 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines and pharmaceutical compns. contg. them
HU9401974A HU215445B (hu) 1992-08-13 1994-07-01 9-Szubsztituált-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás ezek előállítására
HU95P/P00665P HU211501A9 (en) 1992-08-13 1995-06-30 9-/(substituted glycyl)amido/-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401974A HU215445B (hu) 1992-08-13 1994-07-01 9-Szubsztituált-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás ezek előállítására
HU95P/P00665P HU211501A9 (en) 1992-08-13 1995-06-30 9-/(substituted glycyl)amido/-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Country Status (28)

Country Link
US (3) US5442059A (hu)
EP (1) EP0582829B1 (hu)
JP (1) JP3633640B2 (hu)
KR (1) KR100309541B1 (hu)
CN (1) CN1033971C (hu)
AT (1) ATE205472T1 (hu)
AU (1) AU680616B2 (hu)
BR (1) BR1100987A (hu)
CA (1) CA2103845C (hu)
CZ (1) CZ288174B6 (hu)
DE (1) DE69330733T2 (hu)
DK (1) DK0582829T3 (hu)
ES (1) ES2161220T3 (hu)
FI (1) FI116055B (hu)
HK (1) HK1009960A1 (hu)
HU (3) HU212265B (hu)
IL (3) IL119698A (hu)
MX (1) MX9304756A (hu)
NO (1) NO304884B1 (hu)
NZ (1) NZ248342A (hu)
PH (1) PH30006A (hu)
PL (3) PL173448B1 (hu)
PT (1) PT582829E (hu)
RU (1) RU2123999C1 (hu)
SG (1) SG52326A1 (hu)
SK (1) SK281974B6 (hu)
TW (1) TW269678B (hu)
ZA (1) ZA935890B (hu)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE40183E1 (en) 1991-10-04 2008-03-25 Wyeth Holdings Corporation 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5494903A (en) 1991-10-04 1996-02-27 American Cyanamid Company 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5563130A (en) * 1994-12-13 1996-10-08 American Cyanamid Company Methods for inhibiting angiogenesis, proliferation of endothelial or tumor cells and tumor growth
NZ304095A (en) * 1995-05-03 1998-10-28 Pfizer 9-(substituted acylamino) tetracyclic derivatives and medicaments
GB9822945D0 (en) * 1998-10-20 1998-12-16 Isis Innovations Ltd Epibatidine analogues
EP1137410B1 (en) * 1998-11-18 2006-08-16 Collagenex Pharmaceuticals, Inc. Novel 4-dedimethyl aminotetracycline derivatives
EP2327687A3 (en) * 1999-09-14 2012-08-15 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
HUP0300082A2 (en) * 2000-03-31 2003-05-28 Paratek Pharmaceuticals 7- and 9-carbamate, urea, thiourea, thiocarbamate, and heteroaryl-amino substituted tetracycline derivatives, process for their preparation and use and pharmaceutical compositions containing them
US20020128238A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-12 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20020132798A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US7094806B2 (en) * 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
KR101027625B1 (ko) * 2000-07-07 2011-04-06 파라테크 파마슈티컬스, 인크. 7-치환 테트라사이클린 화합물
EP1679305B1 (en) * 2000-07-07 2012-02-08 Trustees Of Tufts College 9-Substituted minocycline compounds
US7553828B2 (en) 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
EP1241160A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
ATE404528T1 (de) 2001-03-13 2008-08-15 Paratek Pharm Innc 7,9 substituierte tetracyclinverbindungen
EP2301550A1 (en) 2001-07-13 2011-03-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds having target therapeutic activities
US20060194773A1 (en) * 2001-07-13 2006-08-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyline compounds having target therapeutic activities
WO2003055441A2 (en) 2001-08-02 2003-07-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
CA2462572C (en) * 2001-10-05 2008-11-18 Tetragenex Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline derivatives and methods of use thereof
EP2311799A1 (en) * 2002-01-08 2011-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
KR101014918B1 (ko) * 2002-03-08 2011-02-15 파라테크 파마슈티컬스, 인크. 아미노-메틸 치환된 테트라시클린 화합물
IL164180A0 (en) * 2002-03-21 2005-12-18 Paratek Pharm Innc Substituted tetracycline compounds
KR101148415B1 (ko) * 2002-07-12 2012-05-21 파라테크 파마슈티컬스, 인크. 3, 10, 및 12ａ 치환된 테트라시클린 화합물
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
EA201100956A1 (ru) 2003-07-09 2012-01-30 Пэрэтек Фамэсьютикэлс, Инк. Замещенные соединения тетрациклина (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния у субъекта
EP2332904A3 (en) 2004-01-15 2012-04-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of tetracycline compounds
AU2005299294B2 (en) 2004-10-25 2012-06-07 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof
EP1807387A2 (en) 2004-10-25 2007-07-18 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
EP1848685A1 (en) 2005-02-04 2007-10-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds
AU2006214543A1 (en) * 2005-02-15 2006-08-24 Wyeth 9-substituted tetracyclines
AR057032A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos de preparacion
AR057033A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina
AR057034A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Metodos para purificar tigeciclina
AR057324A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-28 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina
EP1910273A2 (en) * 2005-07-21 2008-04-16 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof
EP1919879A1 (en) * 2005-08-31 2008-05-14 Wyeth a Corporation of the State of Delaware 9-aminocarbonylsubstituted derivatives of glycylcyclines
EP2026776A2 (en) 2006-05-15 2009-02-25 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
US9315451B2 (en) 2009-05-08 2016-04-19 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
EP3275861A1 (en) 2009-08-28 2018-01-31 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
EP2890673B1 (en) 2012-08-31 2018-11-14 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
CN110582486B (zh) 2016-10-19 2024-01-12 四相制药公司 艾若威四环素的结晶形式

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE26271E (en) * 1967-09-26 Reductive alkylation process
FR1430859A (hu) * 1960-05-23 1966-05-25
US3338963A (en) * 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3239499A (en) * 1961-05-19 1966-03-08 Pfizer & Co C Tetracycline derivative
US3829453A (en) * 1961-08-18 1974-08-13 Pfizer Octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and esters and mixed anhydrides thereof
US3772363A (en) * 1961-08-18 1973-11-13 Pfizer 3,4,10-trioxo octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and derivatives thereof
US3697552A (en) * 1961-08-18 1972-10-10 Pfizer Anthracyclidine-acetic acid derivatives
US3502696A (en) * 1961-08-18 1970-03-24 Pfizer & Co C Antibacterial agents
US3509184A (en) * 1961-08-18 1970-04-28 Pfizer & Co C Anthracyclidine-acetic acid derivatives
US3148212A (en) * 1961-12-22 1964-09-08 American Cyanamid Co Reductive alkylation process
US3250809A (en) * 1962-09-06 1966-05-10 Pfizer & Co C 6-deoxy-6-demethyl-6-halomethylene tetracyclines and their 11a-chloro and fluoro derivatives
US3145228A (en) * 1962-09-06 1964-08-18 Pfizer & Co C 5-alkoxy-and 5-benzyloxy-tetracycline, derivatives and analogues thereof
US3250810A (en) * 1962-09-06 1966-05-10 Pfizer & Co C 6-hydroxy-6-halomethyl tetracyclines
USRE26253E (en) * 1963-05-17 1967-08-15 And z-alkylamino-g-deoxytetracycline
US3433834A (en) * 1966-03-14 1969-03-18 American Cyanamid Co Nitration of 11a-chloro tetracyclines
US3397230A (en) * 1966-03-14 1968-08-13 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3341585A (en) * 1966-05-06 1967-09-12 American Cyanamid Co Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines
US3515731A (en) * 1966-06-17 1970-06-02 Pfizer & Co C Antibacterial agents
US3849493A (en) * 1966-08-01 1974-11-19 Pfizer D-ring substituted 6-deoxytetracyclines
US3345410A (en) * 1966-12-01 1967-10-03 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino tetracyclines
US3373196A (en) * 1967-03-21 1968-03-12 American Cyanamid Co 7-and/or 9-(lower alkyl) amino-5a, 6-anhydrotetracyclines
US3373198A (en) * 1967-04-27 1968-03-12 American Cyanamid Co Substituted 5a, 11a-dehydro-6-epitetracyclines
US3373197A (en) * 1967-04-27 1968-03-12 American Cyanamid Co Substituted 6-epitetracyclines and 5a-epi-6-epitetracyclines
US3360561A (en) * 1967-06-19 1967-12-26 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3518306A (en) * 1968-02-19 1970-06-30 American Cyanamid Co 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US3579579A (en) * 1968-04-18 1971-05-18 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
EP0344109B1 (de) * 1988-05-27 1994-04-27 Ciba-Geigy Ag Substituierte Naphthacen-5,12-dione und deren Verwendung
US5281628A (en) * 1991-10-04 1994-01-25 American Cyanamid Company 9-amino-7-(substituted)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5284963A (en) * 1992-08-13 1994-02-08 American Cyanamid Company Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines
SG47520A1 (en) * 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5248797A (en) * 1992-08-13 1993-09-28 American Cyanamid Company Method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5371076A (en) * 1993-04-02 1994-12-06 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines

Also Published As

Publication number Publication date
PL300068A1 (en) 1994-02-21
CZ288174B6 (en) 2001-05-16
NO932873L (no) 1994-02-14
US5567692A (en) 1996-10-22
EP0582829A1 (en) 1994-02-16
JP3633640B2 (ja) 2005-03-30
PL174073B1 (pl) 1998-06-30
KR940003908A (ko) 1994-03-14
KR100309541B1 (ko) 2002-08-31
RU2123999C1 (ru) 1998-12-27
JPH06199758A (ja) 1994-07-19
HUT71594A (en) 1996-01-29
FI933568A0 (fi) 1993-08-12
IL119698A0 (en) 1997-02-18
CN1087899A (zh) 1994-06-15
HUT66660A (en) 1994-12-28
CN1033971C (zh) 1997-02-05
CA2103845C (en) 2005-05-17
BR1100987A (pt) 1999-12-07
TW269678B (hu) 1996-02-01
PL174108B1 (pl) 1998-06-30
SK84893A3 (en) 1994-06-08
EP0582829B1 (en) 2001-09-12
PL173448B1 (pl) 1998-03-31
AU680616B2 (en) 1997-08-07
ES2161220T3 (es) 2001-12-01
MX9304756A (es) 1994-02-28
ATE205472T1 (de) 2001-09-15
IL106672A0 (en) 1993-12-08
FI116055B (fi) 2005-09-15
NO932873D0 (no) 1993-08-12
ZA935890B (en) 1994-03-11
FI933568A (fi) 1994-02-14
HU9401974D0 (en) 1994-09-28
CA2103845A1 (en) 1994-02-14
CZ157493A3 (en) 1994-03-16
HU215445B (hu) 2000-12-28
SG52326A1 (en) 1998-09-28
AU4461193A (en) 1994-02-17
PT582829E (pt) 2002-01-30
HU9302335D0 (en) 1993-10-28
SK281974B6 (sk) 2001-09-11
NO304884B1 (no) 1999-03-01
HU211501A9 (en) 1995-11-28
HK1009960A1 (en) 1999-06-11
PH30006A (en) 1996-10-29
US5442059A (en) 1995-08-15
DE69330733T2 (de) 2002-07-04
DK0582829T3 (da) 2001-10-15
IL119698A (en) 1998-09-24
IL106672A (en) 1998-02-22
US5495030A (en) 1996-02-27
DE69330733D1 (de) 2001-10-18
NZ248342A (en) 1995-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU212265B (en) Process to prepare 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines and pharmaceutical compns. contg. them
AU673366B2 (en) Novel 7-(substituted)-8-(substituted-9-{(substituted glycyl) amido}-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5466684A (en) 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
EP0618190B1 (en) 9-[(Substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines
HU211343A9 (hu) 7-(Szubsztituált)-8-(szubsztituált)-9-[(szubsztituált-glicil)-amido]- 6-dezmetil-6-dezoxitetraciklin-vegyületek

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees