PL169304B1

PL169304B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazopirydyny PL PL

Info

Publication number: PL169304B1
Application number: PL92300296A
Authority: PL
Inventors: David Alker; Robert J Bass; Kelvin Cooper
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1991-02-13
Filing date: 1992-01-24
Publication date: 1996-06-28
Also published as: RU2114845C1; NZ241597A; CN1040326C; HU9302327D0; AU1168392A; IL100887A0; HUT65947A; AU650322B2; IE65125B1; NO932889D0; CA2099381A1; JPH06504992A; YU14392A; DK0572425T3; NO932889L; CS42592A3; CZ280504B6; ZA921005B; FI933531A0; DE69200304T2

Abstract

1 Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazopirydyny o wzorze 1 w z ó r 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w którym to wzorze X oznacza CH lub N, Z oznacza CH=CH lub S, A oznacza CH 2CH 2, CH=CH, CH(OH)CH 2 lub COCH 2, B oznacza bezposrednie wiazanie albo grupe -CH 2 - , -CH(CH3)- lub C(CH3)2-, albo tez, w przypadku gdy Z oznacza grupe CH=CH, B moze tworzyc pierscien cyklopentanu skondensowany z sasiadujacym pierscieniem benzenowym, Y oznacza skondensowany pierscien, którym jest grupa o wzorze 2 lub o wzorze 3 w z ó r 2 w z ó r 3 w których to wzorach R oznacza H, atom chlorowca lub C 1 - C4alkil, a we wzorze 1 n równe jest 0,1 lub 2, a m równe jest 0 lub 1, znamienny tym, ze pochodna piperydyny o wzorze 4 poddaje sie reakcji z kwasem o wzorze 5 lub z jego aktywowana pochodna w z ó r 4 w z ó r 5 w których to wzorach 4 i 5 X, Y, Z, A, B oraz n maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie utlenia sie otrzymany produkt i otrzymuje sie zwiazek o wzorze I, w którym m równe jest 1, i ewentualnie otrzymany produkt przeksztalca sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól albo PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazopirydeny, a w szczególności pewnych pochodnych 4-podstawioneoo-1-(2-metyloimidazo[4,5-c]pizyd-1ylojbenzenu 1 -aikilobenzunu. Związki te wykazują aktywność zarówno antagonistów histaminy (Hi) jak i czynnika aktywowania płytek (PAF) i są przydatne w leczeniu alergicznych stanów zapalnych zarówno układu oddechowego, takich jak alergiczny nieżyt nosa, zapalenie zatok i astma, jak 1 skóry, takich jak atopowe zapalenie skóry oraz pokrzywka.

Ostre objawy alergicznego nieżytu nosa, takie jak kichanie, wydzieliny z nosa oraz swędzenie, są zazwyczaj z powodzeniem zwalczane przez antagonisty H1. Jednakże takie środki łagodzą jedynie nieznacznie lub nie łagodzą wcale przekrwienia spowodowanego przez rozszerzenie naczyń lub obrzęk na skutek wzrostu przepuszczalności naczyń. Ponadto antagonisty H1 nie wpływają na nagromadzenie się komórek nacieku zapalnego, które uczestniczą zarówno w opóźnionej reakcji jak i w nadreaktywności na alergen w chorobie przewlekłej. Silne działanie obrzękotwórczu pAf w połączeniu ze znanym jego uwalnianiem się z komórek nacieku zapalnego oraz uaktywnieniem wielu takich komórek wskazuje, że antagonista PAF byłby skutecznym środkiem przeciw niezależnemu od histaminy przekrwieniu oraz zapalnym cechom alergicznego nieżytu nosa. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są antagonistami zarówno PAF jak 1 Hu z tego względu mogą łagodzić wszystkie podstawowe objawy przewlekłego alergicznego nieżytu nosa.

Podczas gdy histamina odgrywa rolę w zwężeniu oskrzeli powodowanym przez alergen podczas astmy, wywiera ona niewielki wpływ na opóźnione reakcje zwężające oskrzela lub na

169 304 nieswoistą nadreaktywność oskrzeli związaną z nagromadzeniem się komórek nacieku zapalnego w dolnych drogach oddechowych. Udział PAF w takiej reakcji zapalnej w połączeniu z jego aktywnością jako środka zwężającego oskrzela utwierdza potencjalną rolę podwójnego antagonisty PAF/H1 w leczeniu astmy. Należałoby oczekiwać, że podwójny antagonista PAF/H1 powinien również przewyższać same środki przeciwhistaminowe stosowane w leczeniu alergicznych chorób skórnych, takich jak atopowe zapalenie skóry i pokrzywka, gdyż środki przeciwhistaminowe zmniejszając swędzenie i zaczerwienienie są mniej skuteczne w przypadku reakcji pokrzywkowej w postaci bąbli, związanej z dopływem komórek nacieku zapalnego. Oczekuje się, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku powinny również odgrywać rolę w leczeniu innych stanów, w których zmiany patofizjologiczne zachodzą z udziałem zarówno histaminy jak i niezależnych od histaminy czynników zapalnych.

W EP 0 310 386 ujawniono szereg dihydropirydynowych antagonistów PAF, w których podstawnik w pozycji 2 stanowi w szczególności grupa 2-(metyloimidaz;olo[4,5-c]piryd-1-ylo)fenylowa. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 326 924 ujawniono pewne aza-dibenzocykloheptany jako środki przeciwhistaminowe, w tym 3-aza-5--4-piperydylideno)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten i jego 4-aza analog, (5,6-dihydro-11-(4piperydylideno)-11 H-benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-b]bipii^dynę, a takżejej pochodne 7- i 8-chloro oraz 7, 8 i 9-metylo.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazopirydyny o wzorze 1

wzór 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w którym to wzorze X oznacza CH lub N, Z oznacza CH=CH lub S, A oznacza CH 2CH 2, CH=CH, CH(OH)CH 2 lub COCH 2, B oznacza bezpośrednie wiązanie albo grupę -CH2-, -CH(CH3)- lub C(CH 3)2-, albo też, w przypadku gdy Z oznacza grupę CH=CH, B może tworzyć pierścień cyklopentanu skondensowany z sąsiadującym pierścieniem benzenowym, Y oznacza skondensowany pierścień, którym jest grupa o wzorze 2 lub o wzorze 3

albo // wzór 2 wzór 3 w których to wzorach R oznacza H, atom chlorowca lub C 1-(©alkil, a we wzorze 1 n równe jest 0, 1 lub 2, a m równe jest 0 lub 1.

169 304

W powyższej definicji atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lubjodu; grupy alkilowe i alkoksylowe zawierające 3 lub więcej atomów węgla mogą być grupami o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, a grupa łącząca A może być przyłączona w dowolny sposób w przypadku, gdy jest asymetryczna. Gdy związki o wzorze 1 zawierają centra asymetrii, to mogą występować w postaci enancjomerów lub diastereoizomerów. Izomery takie można rozdzielać sposobami fizycznymi, np. na drodze krystalizacji frakcjonowanej lub chromatografii związków macierzystych lub ich odpowiednich soli albo pochodnych. Sposobem według wynalazku wytwarza się wszystkie izomery, bez względu na to, czy są one rozdzielone czy też nie.

Do farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami związków o wzorze 1 tworzących takie sole, należą sole utworzone z kwasami, z których powstają nietoksyczne sole addycyjne z kwasami, np. chlorowodorek, bromowodorek, siarczan lub wodorosiarczan, fumaran, glikonian, mleczan, maleinian, bursztynian i winian.

W korzystnym związku we wzorze 1 X oznacza N, Z oznacza CH=CH, a Y uzupełnia skondensowany pierścień benzenowy o wzorze 2

wzór 2 zwłaszcza wtedy, gdy R oznacza H lub Cl, B oznacza korzystnie wiązanie bezpośrednie lub grupę CH2, a n i m są równe 0. Szczególnie korzystne są związki o wzorze 1, w którym R oznacza Cl, B oznacza wiązanie bezpośrednie, A oznacza CH2CH2, a n i m są równe 0.

Szczególnie korzystnym związkiem jest 4—8-chloiO-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cykk)heptaf 1,2-b]piryd-11 -ylideno)-1 --4--2-metyloimidazo[4,5-c]piryd-1 -ylo)-benzoilo]piperydyna

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku, w których m równe jest 0, otrzymuje się przez poddanie pochodnej piperydyny o wzorze 4 reakcji z kwasem (lub jego aktywowaną pochodną) o wzorze 5, w których to wzorach X, Y, Z, A, B oraz n mają wyżej podane znaczenie i ewentualnie w celu otrzymywania związków, w których m jest równe 1, utlenia się otrzymany produkt i ewentualnie przekształca się go w farmaceutycznie dopuszczalną sól.

Reakcję związków o wzorach 4 1 5 przeprowadza się znanymi sposobami sprzęgania amidowego. Tak np. w jednym procesie reakcję przeprowadza się po rozpuszczeniu reagentów w rozpuszczalniku organicznym, np. w dichlorometanie z zastosowaniem diimidowego środka kondensującego, np. 3--dimetyloaminopropylo)-1-ctylokarbodlimidu lub lokarbodiimidu, dogodnie w obecności b^hyc^rr^k^ss-y^b^e^c^nri^i^olu 1 zasady organicznej, takiej jak N-metylomoIfolina. Reakcję kończy się po około 2 - 24 godzinach w temperaturze pokojowej, po czym produkt wydziela się zwykłymi sposobami, np. stosując przemywanie wodą lub filtrację w celu usunięcia mocznikowego produktu ubocznego, oraz odparowanie rozpuszczalnika. W razie potrzeby produkt można dalej oczyszczać na drodze krystalizacji lub chromatografii.

169 304

Następnie przeprowadzić można szereg reakcji transformacji. I tak w wyniku redukcji produktu, w którym A oznacza grupę COCH2, np. borowodorkiem sodowym, uzyskuje się odpowiedni związek, w którym A oznacza grupę CH(OH)CH2. N-tlenki (w których m równe jest 1), wytwarza się, o czym wspomniano wyżej, utleniając odpowiednią imidazopirydynę (m = 0) np. kwasem 3-chloronadbenzoesowym.

Materiały wyjściowe o wzorze 4 wytwarza się sposobami opisanymi w literaturze, zgodnie z procedurami przedstawionymi przez Engelhardta i innych, J. Med. Chem., 1965, 8, 829; przez Waldvogela i innych, Helvetica Chimica Acta, 1976,59,866, oraz w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 326 924. Materiały wyjściowe o wzorze 5 wytwarza się sposobami ujawnionymi w EP 0 310 386 oraz w sposób opisany poniżej w przykładach syntezy.

Oznaką aktywności związków wytwarzanych sposobem według wynalazku jako antagonistów Hi jest ich zdolność do hamowania indukowanego histaminą skurczu tchawicy świnek morskich in vitro. Badania przeprowadza się w sposób następujący.

Spiralne wycięte paski tchawicy świnki morskiej zawiesza się pod obciążeniem (2 g) w kąpieli tkankowej zawierającej 15 ml nagazowywanego w sposób ciągły (95% O2, 5% CO2) buforu Krebsa (118 mM NaCl, 4,62 mM KCl, 1,16 mM MgSOą), zawierającego indometacynę (2 gM). Po odstawieniu na 45 minut do ustalenia się równowagi do kąpieli tkankowej dodaje się chlorowodorek histaminy do uzyskania jego stężenia 1O'-M i osiągnięty skurcz oznacza się izometrycznie. Po okresie skurczu trwającym 30 minut tkankę przemywa się buforem, aż do osiągnięcia pełnej relaksacji do wielkości wyjściowej. Następnie przeprowadza się kolejny skurcz za pomocą histaminy (30 minut) i płukanie. Skurcz tkanki pod wpływem histaminy przeprowadza się po raz trzeci, lecz tym razem nie prowadzi się płukania. Po 30 minutach nieprzerwanego skurczu pierwszą dawkę badanego związku dodaje się do kąpieli tkankowej i rejestruje się wyniki przez łączną dawkę i uzyskane wyniki ocenia się ilościowo. Wylicza się wielkość IC50 jako stężenie związku niezbędne do zwolnienia trzeciego, nieprzerwanego skurczu histaminowego o 50%.

Oznaką aktywności związków wytwarzanych sposobem według wynalazku jako antagonistów PAF jest ich zdolność do hamowania zdolności PAF do skupienia się płytek in vitro.

Badania przeprowadza się w następujący sposób:

Próbki krwi królika pobiera się do 1 objętości (77 mM) etylenodiaminotetraoctanu disodowego i próbki odwirowuje się przy 150 x g przez 15 minut w celu uzyskania osocza wzbogaconego w płytki. Osocze odwirowuje się następnie przy 2000 x g przez 10 minut, uzyskując pastylkę z płytek, którą przemywa się roztworem buforowym (4 mM KH2PO4, 6 mM Na2HPO4, 100 mM NaCl, 55 mM glikoza i 0,1% albumina surowicy bydlęcej, pH 7,25) i na koniec zawiesza się w roztworze buforowym do uzyskania stężenia 2 x 10⁸ płytek/ml. Przemyte płytki wstępnie inkubuje się mieszając je przez 2 minuty w 37°C w agregometrze, w obecności układu usuwającego ADP (1 mM fosforan kreatyniny, 27 U/ml fosfokinaza kreatyninowa, 10 mM MgCl2), 1 mM CaCl2 oraz samego nośnika (dimetylosulfotlenku) lub nośnika zawierającego konkretny, badany związek. Dodaje się Cn-PAF w ilości niezbędnej do uzyskania maksymalnej reakcji skupiającej w nieobecności badanego związku (10- - 10'⁹ M) i skupianie się płytek oznacza się na podstawie wzrostu przepuszczania światła przez roztwór. Doświadczenie powtarza się w obecności różnych stężeń badanego związku i stężenie związku niezbędne do zmniejszenia reakcji o 50% w stosunku do wielkości maksymalnej określa się jako wielkość IC50.

Oznaką aktywności związków o wzorze 1 jako podwójnych antagonistów PAF i H1 jest ich zdolność do inhibitowania in vivo wzrostu skórnej przepuszczalności naczyniowej u myszy indukowanej śródskórnym wstrzykiwaniem PAF lub histaminy. Zwierzętom podaje się badany związek doustnie lub dożylnie. 45 minut (po podaniu doustnym) lub w 10 minut (po podaniu dożylnym) każdemu zwierzęciu jednorazowo wstrzykuje się śródskórnie histaminę (13,5 nmoli) lub PAF (30 pmoli) po stronie grzbietowej, bezpośrednio za głową. Bezpośrednio po wstrzyknięciu dożylnie wstrzykuje się barwnik Evans Blue (250 gl, 6,25 mg/ml). Po 30 minutach zwierzęta zabija się wstrzykując śmiertelną dawkę pentobarbitonu, usuwa się skórę z grzbietu i obszary śródskórnego zaniebieszczenia dziurkuje się. Stopień zaniebieszczenia oznacza się ekstrahując formamidem barwnik z wyciętych krążków przez 24 godziny w 70°C, po czym oznacza się absorpcję przy 620 nm w spektrofotometrze. Wylicza się ID 50 jako dawkę związku

169 304 zmniejszającą absorbancję (zaniebieszczenie) o 50% w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi, którym nie podano związku.

W celach leczniczych związki o wzorze 1 podaje się zazwyczaj w mieszaninie z farmaceutycznym nośnikiem dobranym w zależności od sposobu podawania oraz zwykłej praktyki farmaceutycznej. Tak np. można je podawać doustnie w postaci tabletek zawierających takie wypełniacze jak skrobia lub laktoza, lub w kapsułkach albo kuleczkach, same lub z wypełniaczami, albo tez w postaci eliksirów lub zawiesin zawierających środki smakowo-zapachowe lub barwiące. Możnaje także wstrzykiwać pozajelitowo, np. dożylnie, domięśniowo lub podskórnie. W przypadku podawania pozajelitowego najlepiej jest stosowaćje w postaci sterylnego roztworu wodnego, który może zawierać inne substancje, np. sole lub glikozę w ilościach zapewniających izotoniczność roztworu względem krwi.

Przy podawaniu ludziom leczniczo lub zapobiegawczo w przypadku alergii lub stanów zapalnych doustne dawki związków będą zazwyczaj wynosić 2 -1000 mg dziennie w przypadku przeciętnego, dorosłego pacjenta (70 kg). I tak w przypadku typowego dorosłego pacjenta poszczególne tabletki lub kapsułki będą zawierać 1 - 500 mg związku aktywnego w odpowiednim farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku lub wypełniaczu. Dawki przy podawaniu dożylnym powinny zazwyczaj wynosić 1-10 mg, zależnie od wymagań. Przy leczeniu astmy alergicznej lub alergicznego nieżytu nosa korzystnym sposobem podawania leku może być podawanie donosowe lub inhalacje przy zastosowaniu rozpylacza lub pojemnika aerozolowego. Pojedyncze dawki przy takim sposobie podawania powinny wynosić 0,5 - 50 mg, zależnie od wymagań. W praktyce lekarz będzie określać konkretną dawkę, która będzie najodpowiedniejsza dla danego pacjenta i będzie zmieniać się w zależności od wieku, wagi i reakcji konkretnego pacjenta. Powyższe dawki stanowią przykłady przeciętnych sytuacji, z tym, że mogą oczywiście istnieć indywidualne przypadki, w których przepisywać się będzie większe lub mniejsze dawki.

Poniżej przedstawione zostanie w przykładach doświadczalnych wytwarzanie związków o wzorze 1. Przykłady XX - XXVIII dotyczą wytwarzania związków wyjściowych. Czystość związków rutynowo śledzono metodą chromatografii cienkowarstwowej stosując płytki Merck Kieselgel 60 F254. Widma lH rezonansu magnetycznego jądrowego wykonywane w spektrometrze Nicolet QE-300 lub Bruker AC-300 we wszystkich przypadkach odpowiadały zaproponowanej strukturze. Przesunięcia chemiczne podano w częściach na milion w dół pola od tetrametylosilanu, stosując zwykłe skróty do oznaczania pików:

s - singlet, d - dublet, t - triplet; m - multiplet; br - szeroki.

Przykład I

Hemihydrat 4-(8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]piryd-11-ylideno)- 1-[4--2-metyloimidazo[4,5-c]piryd-1 -y Io)-- enzoiio] piperydyny

Roztwór 4-(8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]piryd-11 -yHdeno)piperydynę (224 mg, 0,75 mmola) oraz kwasu 4-(2-metyloimidazo[4,5-c]piryd-1-y ^-benzoesowego (190 mg, 0,75 mmola) w dichlorometanie (12 ml) zadano kolejno hydratem l-ij^drr^^ss^t^t^nt^c^ti^iazolu (102 mg, 0,75 mola), chlorowodorkiem 1--3-dimetyloaminopropylo)3-etylokarbodiimidu (290 mg, 1,5 mmola) oraz 4—m^tI/l^ImcnTf^liną (165 μ! 1,5 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na krzemionce stosując dichlorometan z 3 - 4% metanolu jako eluent. Odpowiednie frakcje połączono i odparowano uzyskując tytułowy związek (113 mg, 27%) w postaci bezbarwnej pianki, którą scharakteryzowano jako hemibydrat.

Znaleziono: C 71,1; H 5,2; N 12,3;

dla C33H28GN5O · 0,5 H2O wyliczono C 71,4; H 5,3; N 12,6%.

Przykłady II-VI

Następujące przykładowe związki otrzymano w reakcji 4-(8-chloIΌ-5,6-dihydro-11H-benzo[5^cykloheptan,2-b]piryd-11-yhdeno)piperydyny z odpowiednim kwasem, sposobem opisanym w przykładzie I, określając je w podobny sposób.

169 304

O^R²

Przykład nr	R²	Określenie postaci	Anali kości w naw	za /%/ teore asach	/wielt”czne /
	C	H	N
1	2	3	4	5	6
II	Me	pianka hemihydrat	72,8 (72,6	5,7 5,6	11,8 11,8)
III	He ó x=-M	pianka hemihydrat	71, 9 (71,9	5,4 5,4	12,0 12,3)
IV	Ke ch-t y-N .7	pianka hemihydrat	71,9 (71,7	5,6 5,6	12,3 12,3)
V	Me	pianka 0,25 EtOAc	72,0 (71,9	5,3 5,1	1,23 12,6)
VI	Me x=N	pianka 0,25 EtOAc	71,5 (71,9	5,5 5,1	12,4 12,6)

169 304

Przykład VII

Hemihydrat 4--5H-dibenzo[a,d]cykloheptan-5-ylideno)-1 - -4--2-meeyloimidazo[4,5-c]piryd-1 -y yoobenzoilo^iperydyny

Związek ten otrzymano w sposób opisany w przykładzie I, stosując chlorowodorek

4-(5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yhdeno)-piperydyny (patrz J. Med. Chem. 1965, 8, 829) zamiast 4-(8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]piryd-11-yndeno)piper\dyny. Tytułowy związek uzyskano w postaci bezbarwnej pianki i scharakteryzowano jako hemihydrat.

Znaleziono: C 78,9; H 5,6; Ν 11,0;

dla C34H28N4O · 0,5 H₂O wyiiczono : C 78,9; H 5,8; N H,8%.

Przykład VIII.

1-[4-C2-meeyloimidazz[4,5-c]piryd-1-ylz)benzoilo]-4-(10-oksz-9,10-dihydrz-4H-benzo [4,5]cyklzhepta[ 1,2-b]tiofen-C-clideeo)piperydyna

Związek ten otrzymano w sposób opisany w przykładzie I, stosując 4-(10-zkso-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tizfen-4-ylideeoZpiperydynę (patrz Helv. Chim. Acta, 1976, ,9, 866) zamiast4-(8-chloro-,,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyϋzhepta[1,2-b]piryd-11-ylideno)piperydyny. Tytułowy związek uzyskano w postaci bezbarwnej pianki i scharakteryzowano jako monohydrat.

Znaleziono: C 70,1; H 5,1; N 10,1;

Dla C32H28N4O2S · H₂O wyUczono: C 70,0; H 5,1; N 10,2%

Przykład IX

4-(8-chlorz-5,6-dihydrz-ΠH-benzz[5,6]cyklzhepta[1,2-b]pirydc11-ylideno)c1-[4-C2-metylzimidazo[4,5-c]piryd-1 -ylo-5--leeee)beezoiio]piperydyna

Roztwór kwasu 3-chloronadbenzzeszwegz (,0%: 126 mg, 0,37 mmola) w dichlorometanie (3 ml) wkroplono w ciągu 10 minut do mieszanego, schłodzonego w lodzie hemihydratu 4-(8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzz[5,6]cyklohepta[1,2-b]piryd-11-ylidenz)-1[4--2-meeyloimidazz[4,5-c]piryd-1-lo)benzzilz]piper·ydyny (200 mg, 0,37 mmola) (przykład I). Mieszaninę mieszano w 0°C przez 19 godzin, dodano kolejną porcję kwasu 3-chlzrznadbenzoesowego (2, mg), mieszano z chłodzeniem w lodzie przez 2, godzin, przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego 1 wodą, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na krzemionce, stosując jako eluent dichlorometan z ,% metanolu i 0,1 -0^% nasyconego wodnego roztworu amoniaku. Odpowiednie frakcje połączono i odparowano uzyskując tytułowy związek (44 mg, 21%) w postaci bezbarwnego szkła o temperaturze topnienia 176 - 180°C, który scharakteryzowano na podstawie widma ¹ H-NMR. ¹ H-NMR (CDCl 3) δ = 9,03 (1H, s), 8,39 (1H, d, J=8 Hz), 8,04 (1H, s), 7,64 (2H, d, J=8 Hz), 7,37 (2H, d, J=8 Hz), 6,9, - 7,2, (6H, m), 3,2, -4,1, (4H, m), 1,7 - 3,0 (8H, m).

Przykład X

4-(10-Cydroksy-C,ł0-Cihydro-CH-Ceezo[4,5]cyylohepta[l,2-b]tlzfen-4-ylidenz)-1-[4-(2 -metyloimldazz[4,5-c]piryd-1 -ylo)benzzllz]plperydyna

Roztwór 1-[4-C2-meeyloimidazz[4,5-c]plryd-1-ylz)benzollo]-4-(10-zkso-9,10-dihydrz4H-benzo[4,5]cyklzhepta[1,2-b]ttofen-4-clideeo)plperydyny (200 mg, 0,38 mmola) (przykład VIII) i borowodorku sodowego (200 mg) w metanolu (20 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, po czym odparowano. Pozostałość wymieszano z dichlorometanem i wodą, po czym warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość ucierano z heksanem, uzyskując tytułowy związek (70 mg, 3,%) w postaci bezbarwnej pianki, którą scharakteryzowano jako dihydrat.

Znaleziono: C 67,9; H 5,4, N 9,6;

dla C 32H 28N4O 2S · 2 H 2O wyliczono C 67,,; H ,,6; N 9,9%.

Przykład XI

4-(8-chlzrz-5,6-dihydrz-6-oksz-11 H-benzz[5,6]cyklzhepta[ 1,2-b]piryd-11 -yhdeno)-1 [4-C2-metyloimidazz[4,5-c]piryd-1 -ylo)benzzilz]piperydyna

Związek ten otrzymano w sposób opisany w przykładzie I, stosując 4-(8-chlzrz-5,6-dlhyc dro^-okso-11 H-benzz[5,6]cyklzhepta[ 1,2-b]piryd-11 -yhdeno)piperydynę (patrz J. Org. Chem.

169 304

1990, 55, 3341) zamiast 4-(8-cthoro-5.6-dihydro-1 lH-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-5^17/0-11ylideno)piperydyny. Tytułowy związek uzyskano w postaci bezbarwnej żywicy, która, jak stwierdzono, zawiera 1,5 równoważników wody.

Znaleziono: C 67,2; H5,2; N 11,4;

dla C33H25CIN5O2 · 1,5 H2O wyliczono C C 7,0; H 4,9; N 11,9%.

Przykład XII.

4-( 10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yHdeno)-1 -[4-(2-metyloimidazo[4,5-c] piryd-1 -yk9benzoilo] piperydyna

Związek ten otrzymano w sposób opisany w przykładzie I, stosując 4--10,11-dihydro-5Hdibenzo[a,d]cyklohepten-5-ybdeno)piperydynę (patrz EP-A-0347123,1989) zamiast 4-(8-chloro-5,6-dlhydro-11H-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]pirydyn-Π-ylideno)piperydyny. Tytułowy związek uzyskano w postaci bezbarwnej pianki (248 mg, 48%) i scharakteryzowano jako hemihydrat.

Znaleziono: C C 8,4; H 5,9; N 10,7;

dla C34H30N4O · 0,5 H2O wyliczono C C 8,5; H 5,0; N 10,,5%.

Przykład XIII

4-(8-chloro-11H-benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-b]piryd-11 -ybdeno)-1 -[4--2-metyllimidazo [4,5-c]piryd-1 -y Ιο^οπζοϊ lo] piperydyna

Związek ten otrzymano w sposób opisany w przykładzie I, stosując 4-(8-chloro-11H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]piryd-11-yhdeno)piperydynę (patrz WO 88/03138,1988) zamiast 4-(8chloro-5,6-dlhydro-11H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]piryd-11-ybdeno)piperydyny. Tytułowy związek uzyskano w postaci bezbarwnej żywicy o Rf 0,25 (krzemionka, układ rozpuszczalników CH2Cl2, cH3OH, NH4OH 98:7:1), którą scharakteryzowano na podstawie widma masowego. M/e M+ = 543 (C33H26ClN5O).

Przykład XIV

4-(5,6-dihydro-11 H-benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-b]piryd-11 -ylideno)-1 -[4-(2-metyloimid azo^^-cpiryd-1 -ylo)benzoilo]piperydyna

Związek ten otrzymano w sposób opisany w przykładzie I, stosując 4-(5,6-dihydro-11Hbenzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]piI·yd-11-yhdeno)piperydynę (patrz J. Med. Chem. 1972, 15, 750) zamiast 4-)8-ehloro-dihydro-; 1H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]piryd-11-ylldeno)piperydyny. Tytułowy związek uzyskano w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 243 - 245°C, która, jak stwierdzono, zawierała 0,67 równoważników wody.

Znaleziono: C 7C ,7; Ti 5,5; N 13,1;

dla C33H29N5O · 0,67 H2O wyliczono C 57,,7 H 5,,; N 11,4%.

P r z y k ł a d XV

4-(8-chloIΌ-5,6-dihydro-6-hydroksy-11 H-benzo[5,6]cyklohepaa[ 1,2-b]piryd-11 -ylideno) -1-[4-(2-metyloimldazo[4,5-c]piryd-1-ylolbenzoilo]piperydyna

Związek ten otrzymano w sposób opisany w przykładzie X na drodze reakcji borowodorkiem sodowym 4-(8-chloro-5,6-dihydro-6-okso-11 H-benzo[5,6]cyklohept:a[ 1,2-b]piryd-11 -ylideno)- 1-[4--2-metylllmidazo[4,5-c]piryd-1-ylolbenzoilo]piperydyny (patrz przykład XI). Tytułowy związek uzyskano w postaci bezbarwnej żywicy o Rf 0,30 (krzemionka, układ rozpuszczalników CH2CI2, CH3OH, NH4OH 93:7:1), którą scharakteryzowano na podstawie widma masowego. M/e, M+ = 561 (C33H28CIN5O2).

Przykład XVI

4-(8-chloro-5,6-dihydro-11 H-benzo[5,6]cyklohept:a[ 1,2-b]piryd-11 -ylideno)-1 -[5-(2-me 1 tyloimidazo[4.5-c]piryd-1 -yyo)tien-2-o Hoo jopi^ei^^ dyna

Związek ten otrzymano w sposób opisany w przykładzie I, stosując kwas 5-(2-metyloimidazo-^^-ccpiryd-1 -ylo)tlofeno-2-karboksylowy (patrz przykład XXVII, 185 mg) zamiast kwasu 4-)2-metyloimidazo[4,5-c]piryd-1-ylo)benzoesowego. Tytułowy związek otrzymano w postaci brązowej pianki (121 mg, 38,5%o), którą scharakteryzowano jako seskwihydrat.

Znaleziono: C 64,3; H 4,8; N 12,0;

dla C31H26CIN5OS · 1,5 H₂O wyliczono C 64,3; H 5,0; N 12,1%>.

169 304

Przykład XVII

4--8--^γ 1ο--,6--ϊΙι y dro-11 H-benzo^-^ykloheptaf 1,2-b]piryd-11 -ylideno--1 -4-2-metyloimidazoH^-^piryd-1 -ylo)benzollo]piperydyna

Związek ten otrzymano w sposób opisany w przykładzie I, stosując 4--8-metylo-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]piryd-11-ylideno)piperydynę -patrz J. Med. Chem. 1991, 34, 457 - 461; 300 mg) zamiast 4-(8--^001-5,6-^)^0-1113--^^045,6^^101^1^1,2-b]piryd-11-yHdeno)piperydyny. Tytułowy związek otrzymano w postaci szkła -270 mg, 49,6%), który, jak stwierdzono, zawiera 0,25 mola dichlorometanu.

Znaleziono C 74,8; H 6,0; N 12,7;

dla C34H31N5 · 0,25 CH2CI2 wyliczono C 75,2; H 5,8; N 12,8%.

Przykład XVIII

4-(8-chłoro-5,6-dihydro-5-okso-11 H-benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-b]piryd-11 -ylideno)-1 [4--2-metyloimidazo[4,5-c]piryd-1 -ylo-benzoilo]piperydyna

Związek ten otrzymano w sposób opisany w przykładzie I, stosując 4-(8-chloro-5,6-dihydro-5-okso-11H-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]piryd-11-yHdeno)piperydynę -J. Org. Chem. 1990, 55, 3341; 80 mg) zamiast 4-(8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]piryd-11-yHdeno)piperydyny. Tytułowy związek otrzymano w postaci pianki o barwie brązowej -60 mg, 43,5%). Rf 0,08 -krzemionka, układ rozpuszczalników CH3CO2C2H5, CH3OH, NH4OH 80:20:1), którą scharakteryzowano na podstawie widma masowego. M/e, M+ = 559 -C33H26ClN5O2).

P r z y k ł a d XIX

4-(8 --1ι1οιό-5,6-dihydro-5-ł-y droksy-11 H-benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-b]piryd-11 -ylideno) -1 --4--2-metyloimidazo[4,5-c]piryd-1 -ylo-benzoilo]piper·ydyna

Związek ten otrzymano w sposób opisany w przykładzie X na drodze redukcji borowodorkiem sodowym 4-(8-chloro-5,6-diyydro-5-okso-1 1H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]piryd-11ylideno)-1--4--2-metyloimidazo[4,5-c]piryd-1-ylo-benzoilo]piperydyny -przykład XVIII, 40 mg). Tytułowy związek otrzymano w postaci pianki o barwie żółtej -35 mg, 87%), stwierdzając, że jest to hydrat zawierający 0,33 równoważniki octanu etylu.

Znaleziono C 67,7; H 5,2; N 11,4;

dla C33H28ClN5O2 · H2O · 0,33 C4H8O2 wyliczono C 67,7; H 5,1; N 11,5%.

P r z y kła d XX

Kwas 4-(2-metyloimidazo[4,5-h]piryd-1 -ylo)benzoesowy

Mieszaninę 4-(2-metyloimidazo[4,5-c]piryd-1-ylo)benzonitrylu -patrz EP0310386) -12,0 g, 51,3 mmola) i wodorotlenku sodowego -22,0 g, 0,55 mmola) w mieszaninie etanolu -55 ml) i wody -55 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 1,5 godziny, schłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Brunatną pozostałość rozpuszczono w wodzie z lodem i dodano lodowaty kwas octowy -33 ml). Wytrącony osad oddzielono, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią w 70°C uzyskując tytułowy związek -9,1 g, 70%) w postaci płowo-żółtej substancji stałej, którą scharakteryzowano na podstawie widma ‘H-NMR. 'H-NMR -DMSC^-d6) 2,50 -3H, s), 7,25 -1H, d, J=5 Hz), 7,72 -2H, d, J=8 Hz), 8,16 -2H, d, J=8 Hz), 8,30 -1H, d, J=5 Hz), 8,92 -1H, s).

P r z y k ł a d XXI

4--2-metyloimidazo[4,5-h]piryd-1 -ylo)fenyloohtan etylu

a) 4-aminofenyloohtan etylu -17,7 g, 0,1 mola) i wodorowęglan sodowy -8,4 g, 0,1 mola) mieszano w etanolu -200 ml). Dodano 4-chloro-3-mttopirydynę -15,9 g, 0,1 mola) w postaci roztworu w etanolu -50 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę odparowano następnie do malej objętości i wylano do octanu etylu -500 ml), po czym roztwór przemyto wodą -200 ml). Fazę organiczną wyekstrahowano 0,5 M kwasem solnym, po czym połączone ekstrakty wodne zalkalizowano 2 M wodorotlenkiem sodowym i wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i odparowano do sucha. Pozostałość rekrystaHzowano z uwodnionego etanolu uzyskując 4--3-nittrplrγd-C-cklamlno-fenylooht.an etylu -7,32 g) o temperaturze topnienia 124 - 126°C. Kolejne 8,56 g produktu odzyskano z ługu macierzystego.

169 304

b) Powyższy produkt (15,7 g) uwodorniono pod ciśnieniem (4,1 · K)2 kPa) wobec 5% palladu na węglu przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika uzyskano 4-(3aminopiryd-4-yloamino)fenylooctan etylu (14,1 g).

c) 4-(3-yminopiryd-4-yloamino)fenylooctan etylu (14,1 g, 52 mmole), kwas octowy (100 ml) i bezwodnik octowy (100 ml) mieszano i ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 1,5 godziny. Schłodzony roztwór odparowano do sucha i zalkalizowano 10% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, po czym wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone ekstrakty organiczne odparowano do sucha i oczyszczono metodą chromatografii na krzemionce z zastosowaniem jako eluentu mieszaniny dichlorometan/etanol otrzymując 4-(2-metyloimidazo[4,5-c]piryd-1-ylo)fenylooctan etylu (13,6 g).

Przykład XXII

Kwas 4-(2-metyloimidazo[4,5-c]piryd-1 -ylo)fenylooctowy

Roztwór 4-(2-metyloimidazo[4,5-c]piryd-1-ylo)fenylooctanu etylu (750 mg, 2,54 mmola) i wodorotlenku sodowego (160 mg, 4,0 mmola) w mieszaninie etanolu (5 ml) i wody (5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, po czym odparowano. Pozostałość wymieszano z wodą, zakwaszono 2 M kwasem solnym do pH 4 - 5 i wyekstrahowano 1-butanolem. Połączone ekstrakty w 1-butanolu odparowano, a pozostałość ucierano z eterem dietylowym. Uzyskany osad oddzielono, przemyto heksanem i wysuszono otrzymując tytułowy związek (267 mg, 39%), w postaci płowo-zółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 226 - 230°C, którą scharakteryzowano na podstawie *H-NMR. 'H-NMR (dó-DMSO) δ = 8,86 (1H, s), 8,23 (1H, d, J=8 Hz), 7,48 (4H, s), 7,15 (1H, d, J=8 Hz), 3,70 (2H, s), 2,42 (3H, s).

Przykład XXIII

Kwas 4-[(2-metyloimidazo[4,5-c]piryd-1-ylo)Inetylo]benzoesowy

4-[(2-metyloimidazo[4,5-c]piryd-1-ylo)metylo]benzoesan etylu (EP-A-0330327) hydrolizowano w sposób opisany powyżej w przykładzie XXII uzyskując tytułowy związek w postaci bezbarwnej substancji stałej, który zastosowano bezpośrednio w przykładzie III.

Przykład XXIV

Kwas 5-[(2-metyloimidazo[4,5-c]piryd-1-ylo)indano-2-karboksylowy

a) Dymiący kwas azotowy (40 ml, 1,5 g/ml), wkroplono z mieszaniem do bezwodnika octowego (80 ml) utrzymując mieszaninę w 0°C. Po zakończeniu dodawania wkroplono 2-cyjanoindan (11,33 g, 79,5 mmola) (J. Chem. Soc. (B) (1969), 1197) z mieszaniem w ciągu 30 minut utrzymując mieszaninę reakcyjną w temperaturze od -5 do 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 15 minut, po czym wylano ją do lodu.

Mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem (4 x 150 ml), po czym ekstrakty przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (3 x 150 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rekrystalizowano z etanolu, uzyskując 2-cyjano-5-miroii]dan (12,09 g, 81%) w postaci substancji stałej o barwie żółtej, o temperaturze topnienia 80 - 82°C.

b) Roztwór 2-cyJano-5-yiiroindanu (11,90 g, 63,3 mmola) w metanolu/dichlorometanie 1: 1 (200 ml) uwodorniono wobec 10% palladu na węglu (1,2 g) pod ciśnieniem 20,50 kPa przez 5 godzin. Katalizator odsączono, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując

5-Ηη2™-2--νίιηοίΓκ2ιπ (10,4 g), który zastosowano bezpośrednio w następnej reakcji. Część rekrystalizowano z etanolu uzyskując różowawe igły o temperaturze topnienia 73 - 76°C.

c) 4-chloro-3-yiiropirydynę (11,46 g, 72,3 mmola) dodano do zawiesiny 5-amino-2-cyjanoindanu (10,4 g, 65,7 mmola) w etanolu (150 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, po czym wylano ją do nadmiaru schłodzonej w lodzie wody amoniakalnej. Żółty osad odsączono, częściowo roztworzono w gorącym etanolu (150 ml), schłodzono i ponownie przesączono uzyskując 2-cyJano-5--3-nitropiryd-4-yiamino)indan (13,61 g, 74%).

d) 2-cyJano-5--3-yitrrpiiyd-y-ylamino)lndan (12,46 g, 44,5 mmola) zawieszono w mieszaninie metanol/dichlorometan 1: 1 (750 ml) i uwodorniono w 20°C pod ciśnieniem 20,59 kPa wobec 10% palladu na węglu drzewnym (1,25 g) przez 2 godziny. Katalizator odsączono, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 5-(3-ymlnopiryd-4-yloamlno)-2169 304 cyjanoindan (12,28 g, w przybliżeniu ilościowo) w postaci żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 98 - 100°C.

e) Mieszaninę 5-(3-aminopiryd-4-yloamino)-2-cyjanoindanu (12,28 g, około 44,5 mmola z etapu (d) powyżej, kwasu octowego (70 ml) i bezwodnika octowego (70 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 1,75 godziny, schłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.

Pozostałość w postaci brunatnej żywicy rozpuszczono w 2 M kwasie solnym (40 ml) i przemyto octanem etylu (50 ml). Warstwę wodną zalkalizowano dodając 2 M wodny roztwór wodorotlenku sodowego, po czym produkt wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone ekstrakty przemyto wodą (50 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na krzemionce, stosując jako eluent octan etylu/metanol (7:1) i uzyskano brunatną żywicę, którą rekrystalizowano z mieszaniny octan etylu/metanol otrzymując 2-cyjano-5-(2-metyloimidazo[4,5-c]piryd-1-ylo)indan w postaci białawego proszku (9,67 g, 79%) o temperaturze topnienia 174 - 176°C.

Znaleziono: C 74,4; H 5,2; N 20,7;

dla C17H14N 4 wyliczono C 74,4; H 5,1; N 20,4%.

f) Mieszaninę 2-cyjano-5-(2-metyloimidazo[4,5-c]piryd-1-ylo)indanu (739 mg, 2,70 mmola), 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (1 ml) i metanolu (6 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 9 godzin, schłodzono, wylano do lodu i pH roztworu nastawiono na 5 dodając 2 M kwas solny. Wytrącony osad odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek (426 mg, 54%) w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 264 - 267°C.

Znaleziono: C 68,9; H 5,1; N 14,1;

dla C17H15N3O2 · 0,2 H2O wyliczono C 68,9; H 5,2; N 14,1%.

Przykład XXV

Kwas 3-(2-metyloimidazo[4,5-c]piryd-1 -ylo)benzoesowy

a) Roztwór 3-aminobenzoesanu etylu (3,3 g, 20 mmoli) i 4-chloro-3-nitropirydyny (3,17 g, 20 mmoli) w etanolu (150 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, po czym schłodzono w łaźni z lodem. Wytrącony osad odsączono, przemyto schłodzonym w lodzie etanolem i wysuszono, uzyskując chlorowodorek 3-(3-nitro-4-pirydyloamino)benzoesanu etylu (4,17 g) w postaci żółtej substancji krystalicznej o temperaturze topnienia 201 - 204°C.

Znaleziono: C5,2; H 4,4; N 12,9;

dla C14H13N3O4 · HCl wyliczono C 51,9; H 4,3; N 13,0%.

Ługi macierzyste odparowano, a pozostałość rekrystalizowano z etanolu uzyskując dodatkowo 1,2 g produktu.

b) Powyższy produkt (5,2 g) wymieszano z octanem etylu i 10% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, po czym warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w etanolu (300 ml) i roztwór mieszano w atmosferze wodoru 2,76 · 102 kP_a, w temperaturze pokojowej, w obecności 5% palladu na węglu drzewnym przez 16 godzin. Mieszaninę przesączono, a przesącz odparowano, uzyskując 3-(3-amino-4-pii^\di\lk^amir^o)-t^c^nz.c^esan etylu (4,8 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 89 - 91°C.

c) Roztwór powyższego produktu (4,8 g) w kwasie octowym (25 ml) i bezwodniku octowym (25 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, po czym odparowano. Pozostałość w postaci oleju wylano do wody, zalkalizowano stałym węglanem sodowym i wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałość rekrystallzowano z octanu etylu, uzyskując 3-(2-metyloimidazo[4,5-c]piryd-1ylo)benzoesan etylu (2,9 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 120 - 121°C.

Znaleziono: C 69,1; H 5,4; N 14,8;

dla C15H15N3O2 wyliczono C 68,3; H 5,3; N 14,9%.

d) Mieszaninę powyższego produktu (1,0 g) i 2 M wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (2,2 ml) w etanolu (110 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin.

169 304

Etanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostały wodny roztwór zobojętniono do pH 6 2M kwasem solnym. Wytrącony osad odsączono, przemyto schłodzoną lodem wodą i eterem dietylowym, po czym wysuszono uzyskując kwas 3-(2-metyloimldazo[4,5-c]plryd-1-ylo)benzoesowy (830 mg) w postaci bezbarwnego proszku o temperaturze topnienia 205 - 206°C, który, jak stwierdzono, zawiera 0,75 równoważników wody.

Znaleziono: C 62,8; H 4,5; N 15,5;

dla C13H11N3O2 · 0,75 H2O wyliczono C 63,0; H 4,7; N 15,7%.

Przykład XXVI

Kwas 2--2-metyloimidazo[4,5-c]piryd-1 -ylo)benzoesowy

a) Roztwór 2-aIwnoeenzoesanu etylu (3,17 g, 20 mmoli) i 4-chloro-3-niiropirydyny (2,8 ml) w etanolu (150 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 60 godzin. Wytrącony osad oddzielono, przemyto etanolem i wysuszono, uzyskując chlorowodorek 2-(3-nitro-4-pirydyloamino)ennzoesanu etylu (3,9 g) w postaci żółtej substancji krystalicznej o temperaturze topnienia 192 - 205°C.

Ługi macierzyste odparowano, a pozostałość rekrystallzowano z etanolu uzyskując dodatkowo 1,5 g produktu.

b) Powyższy produkt (5,3 g) wymieszano z octanem etylu i 10% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, po czym warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w etanolu (800 ml) i roztwór mieszano w atmosferze wodoru 2,76 · 1)2 kPa, w temperaturze pokojowej w obecności 5% palladu na węglu drzewnym przez 16 godzin. Mieszaninę przesączono, a przesącz odparowano, uzyskując 2--3-nmino-4-nirrdyloamino)benzoesan etylu (5,1 g) w postaci bezbarwnego oleju.

c) Roztwór powyższego produktu (5,0 g) w kwasie octowym (25 ml) i bezwodniku octowym (25 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny, po czym odparowano. Pozostałość w postaci oleju wylano do wody, zalkalizowano stałym węglanem sodowym i wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałość rekryssaUzowano z octanu etylu, uzyskując 2-(2-metyloimidazo[4,5-c]piryd-1ylo)benzoesan etylu (3,20 g) w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 125 127°C.

d) Mieszaninę powyższego produktu (1,0 g) i 2 M wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (2,2 ml) w etanolu (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Etanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostały wodny roztwór zobojętniono do pH 6 2 M kwasem solnym. Wytrącony osad odsączono, przemyto schłodzoną lodem wodą i eterem dietylowym, po czym wysuszono, uzyskując kwas 2--2-metylolmidazo[4,5-c]piryd-1-ylo)ennzoesowy (760 mg) w postaci bezbarwnego proszku o temperaturze topnienia 181 - 183°C, który, jak stwierdzono, zawiera 0,75 równoważników wody.

Znaleziono: C 63,4; H 4,8; N 15,8;

dla C13H11N3O2 · 0,75 H2O wyliczono C 63,0; H 4,7; N 15,7%.

Przykład XXVIII

Kwas5-(2-metyloimidazo[4,5-c]piryd-1-ylo)tiofeno-2-karboksylowy

a) Roztwór 2-cyyano-5-nlirotIofenu (Berichte 1943, 76B, 419; 7,3 g, 47 mmoli) w etanolu (150 ml) uwodorniano pod ciśnieniem 1,4 · 102 kPa wobec 30% palladu na węglu drzewnym przez 4,5 godziny w temperaturze pokojowej. Po przesączeniu uzyskano roztwór 2-ammo-5cyjanotiofenu w etanolu, który natychmiast wykorzystano.

b) Roztwór powyższego produktu (5,8 g, 47 mmoli) w etanolu mieszano z 4-chloro-3-nitropirydyną (8,89 g, 56 mmoli) w atmosferze azotu w ciemnościach przez 18 godzin. Dodano dichlorometan (100 ml) i trietyloaminę (13 ml, 94 mmole), a następnie krzemionkę (50 g) i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość wprowadzono do kolumny chromatograficznej, którą eluowano najpierw samymi dichlorometanem, a następnie dichlorometanem z 10% octanu etylu. Frakcje zawierające produkt odparowano, a ciemno czerwony osad zawieszono w etanolu (100 ml) i mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Po schłodzeniu osad odsączono i wysuszono pod próżnią uzyskując 4-(5-cyyanotien-2-ylo)amino-3-mtropirydynę (6,1 g, 52%).

169 304

Znaleziono: C 48,77; H 2,42; N 23,37;

dla C ioH6N4O2S wyliczono C 48,77; H 2,46; N 22,75.

c) Powyższy produkt uwodorniono pod ciśnieniem 1,4 · H)2 kPa wobec 30% palladu na węglu drzewnym'¹ przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Po przesączeniu i odparowaniu uzyskano 3-amino-4-(5-5yeaaoSien-5-5loSaminopiΓedynę (5,35 g, 100%), którą zastosowano natychmiast w etapie cyklizacji, zgodnie z procedurą z przykładu XXI c, uzyskując 2-cyjano5-52-metyloSmidazo[4,5-c]pired-1-ylo)tίofen (2,25 g, 46%).

‘H-NMR (CDCls) δ = 9,10 (1H, s), 8,53 (1H, d, J=6 Hz), 7,75 (1H, d, J=4 Hz), 7,26 (1H, d, J=6 Hz), 7,20 (1H, d, J=4 Hz), 2,62 (3H, s).

d) Roztwór 2-cyeano-5--2-mytyloSmidazo[4,5-c]pizyd5l-ylo)tiofenu (2,7 g, 11 mmoli) i wodorotlenku sodowego (1,76 g, 44 mmole) w mieszaniniu etanolu (23 ml) i wody (5 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. pH nastawiono na 6 2N kwasem solnym i mieszaninę rea<cyjną rozcieńczono 500 ml wody. Roztwór podzielono na dwie równe porcje i każdą z porcji przepuszczono przez kolumnę z jonitem XAD-2 (350 g), stosując do uluowania najpierw wodę, a następnie wodę z metanolem (1:1).

Frakcje zawierające produkt połączono i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość wymieszano z wrzącym alkoholem izopropylowym, przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią; w wyniku azeotropowania z toluenem uzyskano tytułowy związek (1,8 g).

‘H-NMR (d-DMSO) δ = 8,91 (1H, s), 8,36 (1H, d, J=5,5 Hz), 7,79 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,47 (1H, d, J=6 Hz), 7,40 (1H, d, J=6 Hz), 2,55 (3H, s).

169 304

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz.

Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w którym to wzorze X oznacza CH lub N, Z oznacza CH=CH lub S, A oznacza CH2CH2, CH=CH, CH(OH)CH2 lub COCH2, B oznacza bezpośrednie wiązanie albo grupę -CH2-, -CH(CH3)- lub C(CH3)2- albo też, w przypadku gdy Z oznacza grupę CH=CH, B może tworzyć pierścień cyklopentanu skondensowany z sąsiadującym pierścieniem benzenowym, Y oznacza skondensowany pierścień, którym jest grupa o wzorze 2 lub o wzorze 3 albo /Ss wzór 2 wzór 3 w których to wzorach R oznacza H, atom chlorowca lub CrCąalkil, a we wzorze 1 n równe jest 0, 1 lub 2, a m równe jest 0 lub 1, znamienny tym, że pochodną piperydyny o wzorze 4 poddaje się reakcji z kwasem o wzorze 5 lub z jego aktywowaną pochodną wzór 4 wzór 5

169 304 w których to wzorach 4 i 5 X, Y, Z, A, B oraz n mają wyżej podane znaczenie i ewentualnie utlenia się otrzymany produkt i otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym m równe jest 1, i ewentualnie otrzymany produkt przekształca się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
2. Sposób według z.astrz. 1, zn aniż^^ny tym, że stosuje się reagęnty o wzorach 4i5, w których X oznacza N, Z oznacza CH=CH, a Y uzupełnia skondensowany pierścień benzenowy o wzorze 2 wzór 2
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 5, w którym B oznacza wiązanie bezpośrednie lub grupę CH2.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 5, w którym n równe jest 0.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym R oznacza we wzorze 2 atom Cl, a A oznacza CH2CH2, i związek o wzorze 5, w którym B oznacza wiązanie bezpośrednie.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 4-(8-chloro5,6-dihedro-11H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-błpiryd5Π-ylideno)-1-[4-(2-mytyloimidazo[4,5-c] -piryd-1 -yloSbenzoilo]pipuI·ydyny, 4-(8-chloro-5,6-dihy dro-11H-bunzo[5,6]cyklohupta[ 1,2-b]pired-11-ylideno)piperydynę z kwasem 4-(2-metyloimidazo[4,5-c]pized-1-ylo)benzoesowym zadaje się kolejno hydratem 1-dydrorsybenzotπazolu, chlorowodorkiem 1--3-dimetyloaminopropylo)-3-5tyloWalZodiimidu i 4-metylomorfoliną.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję przeprowadza się w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze pokojowej w obecności diimidowego środka sprzęgającego.
8. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako środek sprzęgający stosuje się 3-(dimety]oaminopropylo)51 -etylokaibodiimid lub N,N'-dicyklohekselrkarbodiimid.