RU2088617C1 - Трансдермальная безводная композиция, способ ее получения и нанесения - Google Patents

Трансдермальная безводная композиция, способ ее получения и нанесения Download PDF

Info

Publication number
RU2088617C1
RU2088617C1 SU925011496A SU5011496A RU2088617C1 RU 2088617 C1 RU2088617 C1 RU 2088617C1 SU 925011496 A SU925011496 A SU 925011496A SU 5011496 A SU5011496 A SU 5011496A RU 2088617 C1 RU2088617 C1 RU 2088617C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
propyl
polyoxyethylene
methyl
nitrogen
composition
Prior art date
Application number
SU925011496A
Other languages
English (en)
Inventor
Сабо Анна Заводский
Габриэлла Сабо
Антал Тот
Тамаш Сюч
Кальман Мадьяр
Йожеф Лендьел
Янош Пинтер
Анна Секель
Андраш Сеге
Каталин Мармароши
Original Assignee
Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра РТ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра РТ filed Critical Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра РТ
Application granted granted Critical
Publication of RU2088617C1 publication Critical patent/RU2088617C1/ru

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13Amines
    • A61K31/135Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127Liposomes
    • A61K9/1274Non-vesicle bilayer structures, e.g. liquid crystals, tubules, cubic phases, cochleates; Sponge phases
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Использование: трансдермальная безводная композиция, способ ее нанесения в терапевтических целях. Сущность изобретения: трансдермальная безводная композиция, включающая азотсодержащее активное соединение, при этом в качестве азотсодержащего активного соединения она содержит соединение, выбранное из группы, включающей N-метил-N-(фенил-2-пропил)-2-пропиниламин, N-метил-N-1-(1-(4-фторфенил)-2-пропил)-2-пропиниламин или их терапевтически приемлемые соли, а также жидкий и твердый полиоксиэтилен и неионогенное поверхностно-активное вещество при следующем соотношении компонентов, мас.%: азотсодержащее соединение 5-15, жидкий полиоксиэтилен 40-70, твердый полиоксиэтилен 10-20, неионогенное поверхностно-активное вещество 2-30 в форме 20-100% лиотропной жидкой кристаллической системы. 3 с. и 6 з.п. ф-лы, 5 табл.

Description

Изобретение относится к трансдермальной безводной композиции в виде 20 - 100%-ной лиотропной жидкой кристаллической системы, содержащей активный ингредиент и вспомогательные материалы, и к способу ее получения.
Известно, что некоторые из применяемых в терапевтических целях активные ингредиенты обладают рядом преимуществ при трансдермальном введении. В зависимости от скорости освобождения активного ингредиента из трансдермальной композиции можно на протяжении периода от 1 дня до 1 недели обеспечивать его постоянный уровень в крови и поступление в нее необходимого для лечения данного заболевания количества действующего вещества.
Из литературы известно также, что депренил препарат, ингибирующий активность моноаминооксидазы B и повторное включение допамина можно с успехом использовать для замедления развития болезни Паркинсона у людей на ранних ее стадиях (Tetrug J. W. и Zangston J.V.). Действие депренила (селегелина). Природа и развитие болезни Паркинсона Science, 1989, 245, 514-522, Научная группа по болезни Паркинсона. Влияние депренила на развитие инвалидности на ранних стадиях болезни Паркинсона, N,Eng1, J. Med. 1989, 321, 1364 1371). Препарат назначают также вместе с лекарственными средствами, в состав которых входит L-допа, на поздних стадиях болезни Паркинсона (Bikmayer, Депренил (селегелин) в лечении болезни Паркинсона, Acta Neurologica Scand. 1983, Suppl. 95, 103 106). Его применяют также при некоторых формах шизофрении (опубликованная заявка РСТ N 90/01298), а согласно результатам последних испытаний он может использоваться также при старческом склерозе мозга (Pierre N. Tariot, Robert M.Coken, Trey Sunderland 1-депренил при статическом склерозе мозга, Arch. Gent. Psychiatry т. 44, май 1987, P.N. Tariot, T. Sunderland. Влияние 1-депренила на запоминание при старческом склерозе мозга, Psychopharmacology, 1987, 91, 489-495, Gian-Zuigi Piccini, Giancarlo Final, Massimo Riccirilli, Нейрофизиологическое действие 1-депренила при старческом склерозе мозга, Clinical Neuropharmacology, т. 13, N 2, стр. 147-1263, E. Martini, J. Pataki, k. Szilagyi, V. Ventor. Краткая информация об исследованиях ранней фазы 11. Излучение депренила у больных, страдающих слабоумием, Pharmacrpsychiatr, 20, 1987, 256-257).
В описаниях к патентам ЧША NN 4868218 и 4.861.800, а также к патенту PST WO N 89/09051 говорится о возможности трансдермального введения депренила. Согласно этим описаниям любая извастная, используемая на практике система для трансдермального введения лекарственных средств в жидком или твердом виде пригодна для введения тем же путем депренила.
Излучая препараты, описанные в вышеуказанных литературных источниках, а также другие традиционно применяемые o/w эмульгирующие основы мазей, w/o эмульгирующие основы мазей и гидрогели, было обнаружено полное отсутствие абсорбции активного ингредиента либо его полную абсорбцию в течение нескольких часов.
Задачей данного изобретения является получение кожного средства, в котором бы обеспечивалось равномерное и в достаточных для лечения данного заболевания количествах освобождение активного ингредиента на протяжении, по меньшей мере, 24, а при благоприятных обстоятельствах и 72 ч.
Известно также, что некоторые поверхностно активные соединения в случае трансдермального введения образуют дикую кристаллическую систему с водой (например декаэтилоксидолеиловый эфир или бридж 96). Полиэтиленоксидная цепь поверхностно активного соединения, входящего в состав такого крема, и вода образуют непрерывное гидрофильное пространство, которое играет вполне определенную роль в диффузии активного ингредиента.
Манипулируя соотношением поверхностно активных соединений, можно изменять поведение жидкой кристаллической системы и, следовательно, скорость диффузии активного ингредиента (Журн. of Controlleo Release, 13, 1990, 73-81).
Совершенно неожиданно было обнаружено, что при выборе соответствующего соединения лиотропная жидкая кристаллическая система может формироваться даже в безводной среде. Изменяя содержание отдельных компонентов, можно регулировать размер частиц жидких кристаллов и структуру кристаллической части общей системы. Таким путем удается получить препараты для трансдермального введения, которые обеспечивают равномерное освобождение активного ингредиента на протяжении 24, 48 или 72 ч, в соответствии с потребностями терапии данного заболевания.
Приведенные выше данные показывают, что изобретение относится к безводной композиции для трансдермального введения в составе 20-100%-ной лиотропной жидкой кристаллической системы:
1-30 мас. оптически активного или рацемического N-метил-N-(1-фенил-2-пропил)-2-пропиниламина (именуемого в дальнейшем депренил), N-метил-(1-(4-фторфенил)-2-пропил)-2-пропиниламина, или их терапевтически приемлемых солей,
40-70 мас. жидкого полиосиэтилена,
10-20 мас. твердого полиоксиэтилена,
2-30 мас. неионного поверхностно активного соединения,
2-20 мас. пропиленгликоля (при необходимости)
0,5-2 мас. полимера с показателем a более 0,6,
а также другие (в случае необходимости) вспомогательные материалы, которые добавляют до конечной величины 100 мас. в качестве эмульгирующих агентов и к способу ее получения.
В качестве жидкого полиоксиэтилена в композицию вводят полиоксиэтилен 200-600, предпочтительно полиоксиэтилен 400, а в качестве твердого полиоксиэтилена добавляют полиоксиэтилен 1500-6000, предпочтительно полиоксиэтилен 4000. Неионными поверхностно-активными соединениями могут служить комплексы полиэтилена с жирными кислотами и эфирами, полиоксиэтилена с жирными кислотами и спиртами, полиоксиэтилена и касторового масла, сорбитана, жирных кислот и эфиров, предпочтительно комплексы полиоксиэтилена, жирных кислот и эфиров.
Другими вспомогательными материалами, пригодными для этой цели, являются полисахариды, которые могут выполнять функцию эмульгирующих агентов.
Полимер должен иметь степень скрученности, характеризующуюся величиной a более 0,6 (например полиоксиэтилен 35.000).
Степень скрученности, т.е. проникающая способность полимера, описывается экспонентой a в уравнении Куна, Марка и Хонвика, описывающего взаимосвязь между фронтальной вязкостью и молекулярной массой (см. Rohrsetzer S. Kolloidika, Tankonyvkiado, 1986, D. J. Shaw Введение в коллоидную химию и химию поверхностей, Muszaki Konyvkiada, 1986, на венгерском языке).
Композиция согласно настоящему изобретению может быть получена следующим способом: жидкий полиоксиэтилен нагревают, добавляют в него расправленный твердый полиоксиэтилен, а затем поверхностно-активное соединение и активный ингредиент, разведенный подогретым полиэтиленгликолем, с последующим охлаждением полученной смеси и введением в нее полимера и в случае необходимости других вспомогательных материалов.
Используемый в композиции активный ингредиент можно получить согласно описаниям европейских патентов NN 0186680 и 0099302.
Описанную композицию для чрескожного введения принимают для обработки кожи в требуемых дозах, после которой обработанный участок закрывают, например пластырем.
Из-за низких доз активного ингредиента (5 10 мг/д) прямое определение его концентрации в крови затруднено. Поэтому был использован непрямой биохимический метод, оценивая ингибирование моноаминоксидазной активности (МАО) в тканях мозга и печени, а оставшееся количество неабсорбированного активного ингредиента определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии в материале, который задерживался на пластыре.
Задача этих исследований состояла в определении параметров абсорбции трансдермальных композиций, отличающихся по своему составу. В качестве модельных животных использовали крыс и собак, кожу которых на подлежащих обработке участках освобождали от шерсти. О кинетике абсорбции судили по количеству оставшегося неабсорбированным активного ингредиента (с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии). Кроме того оценивали ингибирующее действие абсорбированного в мозговой и печеночной тканях активного ингредиента на моноаминооксидазную активность (МАО).
Методы тестирования состояли в следующем. Активность МАО в мозге и печени крыс определяли радиометрическим методом Вуртмана и Аксельрода (Biochem. Pharmacol. 1963, 12, 1417). Остаточное количество активного ингредиента на пластыре после его удаления с кожи подопытных животных определяли с помощью высоко эффективной жидкостной хроматографии. Количественную оценку производили с использованием калибровочной кривой, полученной посредством тестирования действия различных дозировок мази.
Результаты проведенного исследования (степень ингибирования активности моноаминооксидазы B) показывают, что активный ингредиент, исчезавший из-под пластыря (данный высокоактивной жидкостной хроматографии) абсорбировался тканями крыс. Данные измерений приведены в табл. 1.
Результаты определения скорости абсорбции показали, что кожа крыс мало пригодна для кинетических исследований, поскольку большинство тестировавшихся препаратов абсорбировались в пределах часа после нанесения. Более подходящей моделью является кожа собак. При использовании этой модели определение остаточной активности с помощью высокоактивной жидкостной хроматографии позволило быстро оценивать абсорбцию активных ингредиентов мазей при ее невысокой скорости. Результаты такой оценки показаны в табл. 2.
В дальнейших экспериментах определяли активность МАО-В в мозге и тромбоцитах домашних свиней.
Эти эксперименты проводили на самках породы "Большая белая" весом 25 30 кг. Каждое животное помещали в отдельную клетку и кормили по одинаковой схеме тем же кормом, что и до начала эксперимента. Животным первой группы перорально вводили 10 мг (-)-депренила в желатиновых капсулах. Пробы крови для определения активности МАО-В брали непосредственно перед введением препарата, а также через 3, 6, 24, 48, 72 и 96 ч после него. Сразу после взятия последней пробы животных забивали и определяли активность МАО-А и МАО-В в ткани мозга.
Животные второй группы получали 10 мг (-) депренила в составе препарата для чрескожного введения Ug 111. Пробы крови брали непосредственно перед введением и спустя 3, 6, 24 и 48 ч после него. Нанесенный на кожу препарат удаляли по истечении 24 ч. Остаточное его содержание определяли посредством анализа материала с пластыря и его нейлоновой оболочки. Анализу с помощью высокоактивной жидкостной хроматографии подвергали также материал с пропитанных этанолом ватных тампонов, которыми протирали кожу. Животных забивали через 48 часов после нанесения мази и определяли активность МАО-А и МАО-В в ткани мозга.
Кожу свиней третьей группы обрабатывали мазью Ug 167, которая содержала 20 мг (-)-депренила. Пробы крови брали непосредственно перед нанесением мази, спустя 3, 6, 24, 48 и 72 ч после ее нанесения. Пластырь удаляли через 48 ч. Остальные процедуры не отличались от описанных для второй группы подопытных животных.
Пробы крови брали из V. cava cranialis с помощью пластмассового шприца на 20 мл с 1,5 мл 7,7%-ного раствора лимоннокислого натрия. Объем всех проб составлял 18,5 мл.
Активность МАО измеряли радиометрическим методом, как описано Вуртманом и Аксельродом (Biochem. Pharmacol. 12, 1414 1419, 1963), с небольшими изменениями (K. Magyar в: "Моноаминоксидазы и их избирательные ингибиторы" под ред. K. Magyar, Pergamon Press, Akademia; Kiado, Будапешт, стр.11 21, 1980).
Для определения активности МАО в тромбоцитах использовали методику, предложенную Уилбергом и Ореландом (Med. Biol. 54, 137 144, 1976).
Результаты ингибирования активности МАО-В в тромбоцитах после перорального и трансдермального применения препарата представлены в табл.3.
Результаты определения активности МАО в мозге представлены на табл.4.
В табл.5 представлены результаты излучения трансдермальной абсорбции депренила.
Состав, размер частиц, процентное содержание жидкого кристаллического компонента в различных препаратах иллюстрируются следующими примерами:
Ug 85
Полиоксиэтиленгликоль (ПЭГ) 4000 60,0 г 20%
ПЭГ-200 100,0 г 33,3%
Пропиленгликоль 30,0 г 10%
Депренил 15,0 г 5%
Пэг-400 ad 300,0 г 31,7%
Средний размер частиц: 9 мкм, жидкий кристаллический компонент 28%
Ug 111, г
ПЭГ-4000 16,0
ПЭГ-400 60,0
Пропиленгликоль 8,0
Кремофор ЕЛ 2,0
Депренил 5,0
ПЭГ-400 ad 100,0
Средний размер частиц: 72,7 мкм, жидкий кристаллический компонент 20%
Ug 118, г
ПЭГ-4000 16,0
ПЭГ-400 60,0
Пропиленгликоль 8,0
Кремофор ЕЛ 2,0
Депренил 5,0
Миритол 318 3,0
ПЭГ-400 ad 100,0
Средний размер частиц: 36,4 мкм, жидкий кристаллический компонент: 50%
Ug 110, г
ПЭГ-4000 15,0
ПЭГ-400 60,0
Пропиленгликоль 10,0
Депренил 5,0
Кремофор ЕЛ 5,0
ПЭГ-400 ad 5,0
Ug 167 г
ПЭГ-4000 19,0
ПЭГ-400 55,0
Пропиленгликоль 8,0
Ксантановая смола 10,0
N-метил-N-(1-(4-фторфенил)-2-пропил-2-пропиниламин гидрохлорид 5,0
ПЭГ 400 ad 100,0
Средний размер частиц: 91 109 мкм, жидкий кристаллический компонент: 70 80%
Ug 325, г
ПЭГ 35.000 1,0
ПЭГ-4000 15,0
ПЭГ-400 53,5
Пропиленгликоль 4,5
Ксантановая смола 15,0
Депренил 5,0
Кремофор ЕЛ 6,0
Жидкий кристаллический компонент: 100%
Состав вспомогательных материалов:
Кремофор ЕЛ глицерин-полиэтиленгликоль-рацинолеат
Миритол 318 триглицерид
Ксантановая смола полисахарид.
Ug 653
ПЭГ 35000 1,5 г 1,5%
ПЭГ 4000 10,0 г 10%
ПЭГ 400 56,5 г 56,5%
Пропиленгликоль 2,5 г 2,5%
Ксантановая смола 0,0 г 10%
Депренил 4,6 г 14,5%
Кремофор 5,0 г 5%
Средний размер частиц: 50 мкм,
Жидкое кристаллическое состояние: 40%
Ug 654, г
ПЭГ 35000 1,5
ПЭГ 4000 11,5
ПЭГ 40,0
Пропиленгликоль 10,0
Ксантановая смола 19,0
Депренил 7,0
Кремофор 11,0
Средний размер частиц: 45 мкм,
Жидкое кристаллическое состояние: 30%
Ug 653, г
ПЭГ 35000 1,0
ПЭГ 4000 15,0
ПЭГ 400 42,0
Пропиленгликоль 20,0
Ксантановая смола 11,0
Депренил 9,0
Кремофор 2,0
Средний размер частиц: 55 мкм,
Жидкое кристаллическое состояние: 50%

Claims (8)

1. Трансдермальная безводная композиция, включающая азотсодержащее активное соединение, отличающаяся тем, что в качестве азотсодержащего активного соединения она содержит соединение, выбранное из группы, включающей N-метил-N-(фенил-2-пропил)- 2-пропиниламин, N-метил-N-[1-(4-фторфенил)-2-пропил]-2-пропиниламин или их терапевтически приемлемые соли, а также жидкий и твердый полиоксиэтилен и неионогенное поверхностно-активное вещество при следующем соотношении компонентов, мас.
Азотсодержащее соединение 5 15
Жидкий полиоксиэтилен 40 70
Твердый полиоксиэтилен 10 20
Неионогенное поверхностно-активное вещество 2 30
в форме 20-100%-ной лиотропной жидкой кристаллической системы.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит 2-20 мас. пропиленгликоля.
3. Композиция по пп.1 и 2, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит другие вспомогательные эмульгирующие добавки, взятые в количестве, обеспечивающем общую сумму смеси компонентов, равную 100 мас.
4. Способ получения трансдермальной безводной композиции, отличающийся тем, что в смесь 40-70 мас. жидкого полиоксиэтилена, 10-20 мас. твердого полиоксиэтилена и 2-30 мас. неионогенного поверхностно-активного вещества вводят 5-15 мас. азотсодержащего активного соединения, выбранного из группы, включающей N-метил-N-(фенил-2-пропил)-2-пропиниламин, N-метил-N- [1-(4-фторфенил)-2-пропил]-2-пропиниламин или их терапевтически приемлемые соли.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что в исходную смесь вводят 2-20 мас. пропиленгликоля.
6. Способ по пп.4 и 5, отличающийся тем, что к смеси добавляют другие вспомогательные эмульгирующие добавки в количестве, обеспечивающем общую сумму смеси компонентов, равную 100 мас.
7. Способ нанесения трансдермальной композиции, включающей азотсодержащее активное соединение, на поверхность кожи, отличающийся тем, что на поверхность кожи наносят 20 100% лиотропную жидкую кристаллическую систему, содержащую следующие компоненты, мас.
Азотсодержащее активное соединение, выбранное из группы, включающей N-метил-N-(фенил-2-пропил)-2-пропиниламин, N-метил-N-[1- (4-фторфенил)-2-пропил]-2-пропиниламин или их терапевтически приемлемые соли - 5 15
Жидкий полиоксиэтилен 40 70
Твердый полиоксиэтилен 10 20
Неионогенное поверхностно-активное вещество 2 30
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что лиотропная жидкая кристаллическая система содержит 2-20 мас. пропиленгликоля.
9. Способ по пп.7 и 8, отличающийся тем, что лиотропная жидкая кристаллическая система дополнительно содержит другие вспомогательные эмульгирующие добавки, взятые в количестве, обеспечивающем общую сумму смеси компонентов, равную 100 мас.
SU925011496A 1991-04-15 1992-04-14 Трансдермальная безводная композиция, способ ее получения и нанесения RU2088617C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1229/91 1991-04-15
HU911229A HU209605B (en) 1991-04-15 1991-04-15 Process for production of wather-free transdermal preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2088617C1 true RU2088617C1 (ru) 1997-08-27

Family

ID=10953442

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU925011496A RU2088617C1 (ru) 1991-04-15 1992-04-14 Трансдермальная безводная композиция, способ ее получения и нанесения

Country Status (35)

Country Link
US (1) US5380761A (ru)
EP (1) EP0509761B1 (ru)
JP (1) JP2547151B2 (ru)
KR (1) KR950008766B1 (ru)
AT (1) ATE142486T1 (ru)
AU (1) AU648886B2 (ru)
BG (1) BG61637B1 (ru)
CA (1) CA2065134A1 (ru)
CZ (1) CZ281261B6 (ru)
DE (1) DE69213536T2 (ru)
DK (1) DK0509761T3 (ru)
EC (1) ECSP920873A (ru)
EE (1) EE03038B1 (ru)
ES (1) ES2092031T3 (ru)
FI (1) FI101677B (ru)
GR (1) GR3021505T3 (ru)
HK (1) HK1003977A1 (ru)
HR (1) HRP920570A2 (ru)
HU (2) HU209605B (ru)
IE (1) IE921019A1 (ru)
IL (1) IL101487A (ru)
LT (1) LT3044B (ru)
LV (1) LV10044B (ru)
MX (1) MX9201732A (ru)
NO (1) NO303903B1 (ru)
NZ (1) NZ242335A (ru)
PH (1) PH29992A (ru)
PL (1) PL173234B1 (ru)
RO (1) RO109603B1 (ru)
RU (1) RU2088617C1 (ru)
SK (1) SK278666B6 (ru)
TW (1) TW198690B (ru)
UA (1) UA26892C2 (ru)
YU (1) YU48552B (ru)
ZA (1) ZA922355B (ru)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6313176B1 (en) 1989-10-17 2001-11-06 Everett J. Ellinwood, Jr. Dosing method of administering deprenyl via intraoral administration or inhalation administration
HUT63579A (en) * 1991-12-20 1993-09-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing double-phase pharmaceutical compositions suitable for treating diseases occurring during neurodegenerative processes
AU679937B2 (en) * 1992-11-18 1997-07-17 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Extrudable compositions for topical or transdermal drug delivery
US5817336A (en) * 1993-04-02 1998-10-06 Orion-Yhtyma Oy Composition containing selegiline
US6319954B1 (en) 1995-01-13 2001-11-20 Somerset Pharmaceuticals, Inc. S-(+)-desmethylselegiline and its use in the therapeutic methods and pharmaceutical compositions
US6033682A (en) * 1995-01-13 2000-03-07 Somerset Pharmaceuticals, Inc. S(+) desmethylselegiline and its use in therapeutic methods and pharmaceutical compositions
US6299901B1 (en) 1995-01-13 2001-10-09 Somerset Pharmaceuticals, Inc. Methods and pharmaceutical compositions employing desmethylselegiline
US6348208B1 (en) 1995-01-13 2002-02-19 Somerset Pharmaceuticals, Inc. Methods and pharmaceutical compositions employing desmethylselegiline
IL122484A0 (en) 1995-06-07 1998-06-15 Noven Pharma Transdermal compositions containing low molecular weight drugs which are liquid at room temperatures
US6316022B1 (en) 1995-06-07 2001-11-13 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal compositions containing low molecular weight drugs which are liquid at room temperatures
HUP9601442A3 (en) * 1995-07-25 1999-03-29 Panacea Biotec Ltd Nes antinflammatory and analgetic pharmaceutical compositions, containing nimesulid for transdermal use, and process for producing them
JP2002513383A (ja) 1997-05-21 2002-05-08 スローン−ケタリング・インスティテュート・フォー・キャンサー・リサーチ 患者の脳組織でのアスコルビン酸の濃度を増加させる方法
US6262111B1 (en) 1997-05-21 2001-07-17 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method for increasing the concentration of ascorbic acid in brain tissues of a subject
US7150881B2 (en) 1997-06-26 2006-12-19 Mylan Technologies, Inc. Adhesive mixture for transdermal delivery of highly plasticizing drugs
DE19743323C2 (de) * 1997-09-30 2000-05-25 Iip Inst Fuer Ind Pharmazie Fo Feste Arzneimittelzusammensetzung auf der Grundlage von Selegilin
AU750909B2 (en) 1998-03-16 2002-08-01 Somerset Pharmaceuticals, Inc. Use of selegiline or desmethylselegiline for treating wounds, burns and dermatological damage
DE19814257A1 (de) 1998-03-31 1999-10-07 Asta Medica Ag Brauseformulierungen
US6316469B1 (en) 2000-03-01 2001-11-13 Duke University Use of selective serotonin reuptake inhibitors for treatment of chest pain of non-cardiac origin and gastro-esophageal reflux disease
US8512718B2 (en) 2000-07-03 2013-08-20 Foamix Ltd. Pharmaceutical composition for topical application
PT1441708E (pt) 2001-11-05 2009-06-18 Krele Pharmaceuticals Llc Composições e métodos para aumentar a observância de terapias utilizando inibidores da aldeído desidrogenase e para tratar alcoolismo
US20040018237A1 (en) 2002-05-31 2004-01-29 Perricone Nicholas V. Topical drug delivery using phosphatidylcholine
US8435942B2 (en) * 2002-05-31 2013-05-07 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods for formulating stabilized insulin compositions
IL152486A0 (en) 2002-10-25 2003-05-29 Meir Eini Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier
US20080138296A1 (en) 2002-10-25 2008-06-12 Foamix Ltd. Foam prepared from nanoemulsions and uses
US20050205086A1 (en) * 2002-10-25 2005-09-22 Foamix Ltd. Retinoid immunomodulating kit and composition and uses thereof
US8119150B2 (en) 2002-10-25 2012-02-21 Foamix Ltd. Non-flammable insecticide composition and uses thereof
US10117812B2 (en) 2002-10-25 2018-11-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foamable composition combining a polar solvent and a hydrophobic carrier
US20070292359A1 (en) * 2002-10-25 2007-12-20 Foamix Ltd. Polypropylene glycol foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US7700076B2 (en) 2002-10-25 2010-04-20 Foamix, Ltd. Penetrating pharmaceutical foam
US7820145B2 (en) 2003-08-04 2010-10-26 Foamix Ltd. Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam
US20070292355A1 (en) * 2002-10-25 2007-12-20 Foamix Ltd. Anti-infection augmentation foamable compositions and kit and uses thereof
US8900554B2 (en) 2002-10-25 2014-12-02 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foamable composition and uses thereof
US20050271596A1 (en) * 2002-10-25 2005-12-08 Foamix Ltd. Vasoactive kit and composition and uses thereof
US20080206161A1 (en) * 2002-10-25 2008-08-28 Dov Tamarkin Quiescent foamable compositions, steroids, kits and uses thereof
US20050186142A1 (en) * 2002-10-25 2005-08-25 Foamix Ltd. Kit and composition of imidazole with enhanced bioavailability
US8119109B2 (en) * 2002-10-25 2012-02-21 Foamix Ltd. Foamable compositions, kits and methods for hyperhidrosis
US9265725B2 (en) * 2002-10-25 2016-02-23 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US7704518B2 (en) * 2003-08-04 2010-04-27 Foamix, Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US9211259B2 (en) 2002-11-29 2015-12-15 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Antibiotic kit and composition and uses thereof
US9668972B2 (en) 2002-10-25 2017-06-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof
US20080317679A1 (en) * 2002-10-25 2008-12-25 Foamix Ltd. Foamable compositions and kits comprising one or more of a channel agent, a cholinergic agent, a nitric oxide donor, and related agents and their uses
ES2532906T5 (es) 2002-10-25 2022-03-23 Foamix Pharmaceuticals Ltd Espuma cosmética y farmacéutica
US8486376B2 (en) * 2002-10-25 2013-07-16 Foamix Ltd. Moisturizing foam containing lanolin
US20060018937A1 (en) * 2002-10-25 2006-01-26 Foamix Ltd. Steroid kit and foamable composition and uses thereof
US20060193789A1 (en) * 2002-10-25 2006-08-31 Foamix Ltd. Film forming foamable composition
US7575739B2 (en) 2003-04-28 2009-08-18 Foamix Ltd. Foamable iodine composition
US8486374B2 (en) * 2003-08-04 2013-07-16 Foamix Ltd. Hydrophilic, non-aqueous pharmaceutical carriers and compositions and uses
US8795693B2 (en) 2003-08-04 2014-08-05 Foamix Ltd. Compositions with modulating agents
HUP0303313A2 (hu) * 2003-10-09 2005-07-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Transzdermális gyógyszerkészítmények
CA2607765A1 (en) * 2005-04-28 2006-11-09 Japan Science And Technology Agency Dermal regeneration enhancer
WO2007039825A2 (en) * 2005-05-09 2007-04-12 Foamix Ltd. Saccharide foamable compositions
US20080152596A1 (en) * 2005-07-19 2008-06-26 Foamix Ltd. Polypropylene glycol foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US20080166303A1 (en) * 2006-09-08 2008-07-10 Dov Tamarkin Colored or colorable foamable composition and foam
US20080260655A1 (en) * 2006-11-14 2008-10-23 Dov Tamarkin Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses
AU2007356328A1 (en) * 2006-11-14 2009-01-15 Tal Berman Stable non-alcoholic foamable pharmaceutical emulsion compositions with an unctuous emollient and their uses
DE102007014286A1 (de) * 2007-03-19 2008-09-25 Universität Tübingen Fluorsubstituierte Amphetamine und Amphetaminderivate und deren Verwendung
US8636982B2 (en) 2007-08-07 2014-01-28 Foamix Ltd. Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US20090130029A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-21 Foamix Ltd. Glycerol ethers vehicle and pharmaceutical compositions thereof
WO2009069006A2 (en) 2007-11-30 2009-06-04 Foamix Ltd. Foam containing benzoyl peroxide
WO2009072007A2 (en) 2007-12-07 2009-06-11 Foamix Ltd. Carriers, formulations, methods for formulating unstable active agents for external application and uses thereof
US8518376B2 (en) 2007-12-07 2013-08-27 Foamix Ltd. Oil-based foamable carriers and formulations
EP2242476A2 (en) * 2008-01-14 2010-10-27 Foamix Ltd. Poloxamer foamable pharmaceutical compositions with active agents and/or therapeutic cells and uses
CA2760186C (en) 2009-04-28 2019-10-29 Foamix Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions comprising aprotic polar solvents and uses thereof
CA2769677A1 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Foamix Ltd. Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses
CA2769625C (en) 2009-07-29 2017-04-11 Foamix Ltd. Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses
US9849142B2 (en) 2009-10-02 2017-12-26 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Methods for accelerated return of skin integrity and for the treatment of impetigo
US8871184B2 (en) 2009-10-02 2014-10-28 Foamix Ltd. Topical tetracycline compositions
JP5619438B2 (ja) * 2010-03-12 2014-11-05 株式会社フジモト・コーポレーション セレギリン含有貼付製剤
WO2012125214A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 Transdermal Biotechnology, Inc. Topical nitric oxide systems and methods of use thereof
US8871254B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Systems and methods for treatment of acne vulgaris and other conditions with a topical nitric oxide delivery system
US8871262B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Compositions and methods for treatment of osteoporosis and other indications
US8871261B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Cancer treatments and compositions for use thereof
US8871255B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment of skin and soft tissue infection with nitric oxide
US8871256B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and systems for treatment of inflammatory diseases with nitric oxide
US8871260B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and compositions for muscular and neuromuscular diseases
US8871257B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Prevention and treatment of cardiovascular diseases using systems and methods for transdermal nitric oxide delivery
US8871259B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Techniques and systems for treatment of neuropathic pain and other indications
US8871258B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment and prevention of learning and memory disorders
US9314417B2 (en) 2013-03-13 2016-04-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance
US9393265B2 (en) 2013-03-13 2016-07-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Wound healing using topical systems and methods
US20140271938A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Transdermal Biotechnology, Inc. Systems and methods for delivery of peptides
US20140271731A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Transdermal Biotechnology, Inc. Cardiovascular disease treatment and prevention
US9750787B2 (en) 2013-03-13 2017-09-05 Transdermal Biotechnology, Inc. Memory or learning improvement using peptide and other compositions
US9241899B2 (en) 2013-03-13 2016-01-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Topical systems and methods for treating sexual dysfunction
US9295647B2 (en) 2013-03-13 2016-03-29 Transdermal Biotechnology, Inc. Systems and methods for delivery of peptides
US9687520B2 (en) 2013-03-13 2017-06-27 Transdermal Biotechnology, Inc. Memory or learning improvement using peptide and other compositions
US9849160B2 (en) 2013-03-13 2017-12-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and systems for treating or preventing cancer
US9724419B2 (en) 2013-03-13 2017-08-08 Transdermal Biotechnology, Inc. Peptide systems and methods for metabolic conditions
US9339457B2 (en) 2013-03-13 2016-05-17 Transdermal Biotechnology, Inc. Cardiovascular disease treatment and prevention
US9393264B2 (en) 2013-03-13 2016-07-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Immune modulation using peptides and other compositions
US9314422B2 (en) 2013-03-13 2016-04-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Peptide systems and methods for metabolic conditions
US9387159B2 (en) 2013-03-13 2016-07-12 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance
US9320758B2 (en) 2013-03-13 2016-04-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions
US9295637B2 (en) 2013-03-13 2016-03-29 Transdermal Biotechnology, Inc. Compositions and methods for affecting mood states
US20140271937A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Transdermal Biotechnology, Inc. Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions
US9314423B2 (en) 2013-03-13 2016-04-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Hair treatment systems and methods using peptides and other compositions
US9295636B2 (en) 2013-03-13 2016-03-29 Transdermal Biotechnology, Inc. Wound healing using topical systems and methods
US9314433B2 (en) 2013-03-13 2016-04-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and systems for treating or preventing cancer
US9320706B2 (en) 2013-03-13 2016-04-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Immune modulation using peptides and other compositions
SI3265140T1 (sl) 2015-03-02 2021-11-30 Medlab Clinical U.S., Inc. Dostavni sistemi za dostavo skozi sluznico ali skozi kožo
CA2978573A1 (en) 2016-09-08 2018-03-08 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Compositions and methods for treating rosacea and acne

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US468218A (en) 1892-02-02 Door-securer
HU187775B (en) * 1982-07-14 1986-02-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu New process for producing propargile-amines of pharmaceutical activity
US4868218A (en) * 1987-08-18 1989-09-19 Buyske Donald A Method of treating depression
US4861800A (en) * 1987-08-18 1989-08-29 Buyske Donald A Method for administering the drug deprenyl so as to minimize the danger of side effects
IL88099A (en) * 1987-11-06 1992-02-16 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Lyotropic liquid crystalline compositions
GB8807504D0 (en) * 1988-03-29 1988-05-05 Sandoz Ltd Improvements in/relating to organic compounds
WO1990001298A1 (en) 1988-07-29 1990-02-22 Michelson Gary K Improved spinal retractor
US5053227A (en) * 1989-03-22 1991-10-01 Cygnus Therapeutic Systems Skin permeation enhancer compositions, and methods and transdermal systems associated therewith

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент США N 4861800, кл. A 61 K 31/135, 1989. *

Also Published As

Publication number Publication date
YU48552B (sh) 1998-11-05
LV10044B (en) 1995-02-20
ZA922355B (en) 1992-12-30
AU1484992A (en) 1992-10-22
FI101677B1 (fi) 1998-08-14
CA2065134A1 (en) 1992-10-16
CZ281261B6 (cs) 1996-07-17
PL173234B1 (pl) 1998-02-27
US5380761A (en) 1995-01-10
SK278666B6 (en) 1997-12-10
YU38492A (sh) 1995-03-27
UA26892C2 (uk) 1999-12-29
ECSP920873A (es) 1994-02-02
CS111092A3 (en) 1992-11-18
DK0509761T3 (ru) 1997-02-17
PH29992A (en) 1996-10-29
NZ242335A (en) 1994-06-27
NO921481D0 (no) 1992-04-14
HUT63560A (en) 1993-09-28
EP0509761B1 (en) 1996-09-11
EE03038B1 (et) 1997-10-15
JP2547151B2 (ja) 1996-10-23
KR950008766B1 (ko) 1995-08-08
IL101487A0 (en) 1992-12-30
NO921481L (no) 1992-10-16
DE69213536T2 (de) 1997-03-20
GR3021505T3 (en) 1997-01-31
EP0509761A1 (en) 1992-10-21
KR920019341A (ko) 1992-11-19
IE921019A1 (en) 1992-10-21
ES2092031T3 (es) 1996-11-16
ATE142486T1 (de) 1996-09-15
HU209605B (en) 1994-09-28
PL294240A1 (en) 1993-09-20
AU648886B2 (en) 1994-05-05
HU911229D0 (en) 1991-10-28
LV10044A (lv) 1994-05-10
HK1003977A1 (en) 1998-11-13
RO109603B1 (ro) 1995-04-28
HRP920570A2 (en) 1994-08-31
LTIP176A (lt) 1994-03-25
BG96232A (bg) 1993-12-24
FI101677B (fi) 1998-08-14
DE69213536D1 (de) 1996-10-17
NO303903B1 (no) 1998-09-21
LT3044B (en) 1994-09-25
FI921690A0 (fi) 1992-04-15
FI921690A (fi) 1992-10-16
BG61637B1 (bg) 1998-02-27
TW198690B (ru) 1993-01-21
HU211544A9 (en) 1995-12-28
IL101487A (en) 1996-01-19
JPH06128152A (ja) 1994-05-10
MX9201732A (es) 1992-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2088617C1 (ru) Трансдермальная безводная композиция, способ ее получения и нанесения
Debruyne et al. Pharmacokinetics of antifungal agents in onychomycoses
FR2502951A1 (fr) Compositions pharmaceutiques topiques sous forme d'une micro-emulsion
UA125500C2 (uk) Фармацевтичні композиції для місцевого застосування
KR101612170B1 (ko) 시클릭 뎁시펩티드를 포함하는 현탁액 유형 국소 제제
JPS6251932B2 (ru)
RU2125448C1 (ru) Фармацевтическая композиция и способ ее получения, способ лечения нарушений, развивающихся вследствие нейродегенеративных процессов
FR2954163A1 (fr) Utilisation d'un tensioactif cationique, avantageu-sement amphotere, pour la preparation d'une composition antifongique applicable sur l'ongle
TW200305437A (en) Ophthalmic composition
US5552442A (en) Therapeutic applications of clenbuterol
FR2491475A1 (fr) Procede de preparation de sulfate de chondroitine et composition pharmaceutique contenant ce dernier
EP1432414B1 (fr) Vernis a ongles contenant du tazarotene et son utilisation dans le traitement et/ou la prevention du psoriasis
JP4653893B2 (ja) 二層型経皮吸収製剤
JP2002097137A (ja) パーキンソン病の予防および/または治療剤
RU2749481C1 (ru) Способ терапии поверхностных микозов
Md et al. Use of pronisome gel in antidepressant therapy: design and evaluation
RU2093185C1 (ru) Мазь, обладающая противовоспалительным и противоаллергическим действием "синадекс"
FI84696B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en indometacininnehaollande salvakomposition.
Sharma et al. Dermatological preparations, formulation and evaluation of various semi-solid dosage form
JP2000302621A (ja) 歯周病治療用徐放性製剤
CN116327704A (zh) 一种包含甘草查尔酮a纳米液晶载体的制备方法及应用
EP0433140B1 (fr) Nouvelle préparation pharmaceutique anti-allergique à action prolongée
Abd-ElGawad et al. Effect of penetration enhancers on the permeability of ketoconazole gels through rabbit skin