RU2086551C1 - (s,s)-n-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамид или (s,r)-n-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамид, их гидраты или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли - Google Patents

(s,s)-n-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамид или (s,r)-n-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамид, их гидраты или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли Download PDF

Info

Publication number
RU2086551C1
RU2086551C1 SU925011387A SU5011387A RU2086551C1 RU 2086551 C1 RU2086551 C1 RU 2086551C1 SU 925011387 A SU925011387 A SU 925011387A SU 5011387 A SU5011387 A SU 5011387A RU 2086551 C1 RU2086551 C1 RU 2086551C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
isopropyl
methylergoline
carboxamide
hydroxycyclopentyl
acid
Prior art date
Application number
SU925011387A
Other languages
English (en)
Inventor
Лоис Кохен Марлин
Вейн Робертсон Дэвид
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Application granted granted Critical
Publication of RU2086551C1 publication Critical patent/RU2086551C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
    • C07D457/06—Lysergic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • H—ELECTRICITY
    • H02—GENERATION; CONVERSION OR DISTRIBUTION OF ELECTRIC POWER
    • H02J—CIRCUIT ARRANGEMENTS OR SYSTEMS FOR SUPPLYING OR DISTRIBUTING ELECTRIC POWER; SYSTEMS FOR STORING ELECTRIC ENERGY
    • H02J7/00—Circuit arrangements for charging or depolarising batteries or for supplying loads from batteries

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Power Engineering (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Использование: в качестве веществ, активных для снижения артериального давления. Сущность: продукт - (S,S)-N-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамид или (S,R)-N-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамид, их гидраты или фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Продукт получают действием 1-изопропил-6-6-метилэрголин-8-гидразида на соответствующий 2-оксициклопентиламин в кислотной среде. 3 с.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к некоторым стереохимически чистым 2-оксициклопентиламидам эрголинов, являющихся сильнодействующими блокаторами 5HT рецепторов, превосходящими подобные соединения в снижении повышенного артериального давления, вызываемого серотонином in vivo.
В течение последнего десятилетия наблюдался значительный интерес к получению агентов, являющихся антагонистами серотонина (5HT), включая соединения, которые блокируют 5HT2 рецепторы. Такие агенты полезны в лечении болезней, основной причиной которых является избыток серотонина. Такие болезни включают гипертонию, потерю аппетита, депрессию, мании, карциноидный синдром, мигрень, сужение кровеносных сосудов. Было обнаружено, что некоторые производные эрголина обладают такой активностью (патент США N 3.580.916).
Недавно было обнаружено, что некоторые амиды эрголин-8-карбоновой кислоты являются сильнодействующими блокаторами 5HT2 рецепторов. В публикации описания ЕПО патента 296.748 сообщается о биологической активности многих таких производных, включая циклопентиламид примера 9 и 2-окси-циклогексиламид (неопределенный стереохимически) примера 14.
Настоящее изобретение касается двух диастереомеров общей формулы
Figure 00000001

и фармацевтически пригодных их солей с присоединенными кислотами.
Соединения настоящего изобретения называют производными эрголина, в которых установлена транс-(-) или 5R, 10R конфигурация водородных мостиков, т. е. с такой же конфигурацией, как у встречающихся в природе 9,10-дигидроэрготалкалоидов (алкалоидов спорыньи). В патенте США 3.580.916 использована другая система обозначения. Систему основного кольца называют 6aR, 10aR-4,6,6a,7,8,9,10,10a-октагидроиндоло[4,3-f,g]хинолин. Например, в альтернативной системе обозначения 9,10-дигидролизергиновая кислота становится 6aR, 10aR-7-метил-4,6,6a, 7,8,9,10,10a -октагидроиндоло/4,3-f, g/хинолин-9 β-карбоновой кислотой. Другим равноправным названием дигидролизергиновой кислоты является (8 b)-6-метилэрголин-8-карбоновая кислота. Тривиальное название "эрголин" будет применяться здесь с перечисленными системами, определенными выше, для соединений изобретения.
Конформацию асимметрических углеродов 5,8,10 в приведенной выше формуле обозначают, как 5b, 8b и 10a или 5R, 8R, 10R, обозначаемую ниже как (R,R,R). Замещенная циклопентиламидная группа содержит два дополнительных асимметричных атома углерода. 2-Оксициклопентиламинный компонент заданных молекул может существовать в виде двух рацематов, каждый из которых содержит два энантиомера или стереоизомера. Таким образом существует пара транс-изомеров и пара цис-изомеров:
Figure 00000002

где E 1-изопропил-6-метилэрголин-8-ил, часть соединения 1. Транс-изомеры имеют чистые конфигурации (R,R) и (S,S) в циклопентильном кольце; цис-изомеры обозначают (R,S) и (S,R). Данное изобретение рассматривает только такие соединения, которые имеют (S) конфигурацию атома углерода циклопентильного кольца, присоединенного к амиду эрголина. Если хиральными атомами углерода циклопентильного кольца являются 1' и 2', как изображено выше, то чистыми конфигурациями двух соединений данного изобретения, соответствующими условию 5,8,10,1', 2', будут, следовательно, (R,R,R,S,S) и (R,R,R,S,R), последняя предпочтительна. Так как химическое строение эрголина общее для всех этих соединений, подобные амиды эрголина легко отнести к (S,S) и (S,R) изомерам, соответственно. Как будет обсуждаться дальше, (R,R) и (S,R) изомеры также получены.
Фармацевтически пригодные соли соединений настоящего изобретения с присоединенными кислотами включают соли, производные неорганических кислот, таких как соляная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, фосфористая кислота и подобные, а также соли, производные органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенил-замещенные предельные кислоты, алкиндикарбоновые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты и подобные. Таким образом, такие фармацевтически пригодные соли включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид, фторид, ацетат, пропионат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, капринат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, соберат, себацинат, фумарат, малеинат, соль миндальной кислоты, соль бутин-1,4-дикислоты, соль гексин-1,6-дикислоты, бензоат, хлорбензоат, метоксибензоат, фталат, терефталат, соль бензолсульфокислоты, соль толуолсульфокислоты, соль хлорбензолсульфокислоты, соль ксилолсульфокислоты, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, β-оксибутират, соль гликолевой кислоты, соль яблочной кислоты, тартрат, гиппурат, лактобионат, соль метилсульфоновой кислоты, соль пропилсульфоновой кислоты, соль нафталин-1-сульфокислоты, соль нафталин-2-сульфокислоты и подобные соли.
Предпочтительными фармацевтически пригодными кислотно-аддитивными солями являются соли минеральных кислот, таких как соляная кислота.
Фармацевтически пригодные кислотно-аддитивные соли настоящего изобретения могут также существовать в виде различных сольватов, таких как гидраты, сольваты с метанолом, этанолом, диметилформамидом и подобные. Также можно получать смеси таких сольватов. Такие сольваты могут образовываться в растворителе, в котором ведут кристаллизацию, это свойственно растворителям, в которых ведут получение или кристаллизацию, или примесям в этих растворителях. В основном полезны гидраты, особенно гидраты хлоридов.
Соединения настоящего изобретения можно получить разнообразными способами, хорошо известными тому, кто обладает обычными практическими навыками. В частности, методики, упомянутые в опубликованном описании ЕРО патента 296.748, включены здесь при перечислении как полезные для получения соединений изобретения. Предпочтительно, чтобы подходящая дигидролизергиновая кислота была переведена в соль щелочного металла и затем в производное C1-C4 алкилформиата. Это соединение окончательно реагирует с подходящим 2-оксициклопентиламином, давая соединение изобретения. Эту реакцию представляют следующей схемой:
Figure 00000003

где R является C1-C4 алкилом, таким как метил, этил или предпочтительно изобутил;
X является галогеном, в основном, хлором;
M является щелочным металлом.
Реакцию можно осуществить путем соединения производного дигидролизергиновой кислоты II с приблизительно эквимолярным количеством (с небольшим избытком) основания, содержащего щелочной металл, в совместимом растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, хлористый метилен, диоксан, диметилсульфоксид, N, N-диметилформамид (ДМФА), бензол, толуол и подобные. Обычно используемые основания включают гидрид натрия или калия, карбонат натрия и особенно карбонат калия. Эту смесь обычно нагревают для получения промежуточного продукта III, соли щелочного металла. Затем смесь охлаждают и к реакционной смеси добавляют небольшой избыток по отношению к эквимолекулярному количеству C1-C4 алкилгалогенформиата. Через время, достаточное для образования C1-C4 алкилформиата (промежуточный продукт IV), обычно ≈ 5-30 мин к реакционной смеси добавляют по крайней мере один эквивалент нужного 2-оксициклопентиламина. Обычно, реакция в основном заканчивается через 2-200 ч, если ее проводят при температуре от -40 до 50oC, предпочтительно от -20 до ≈ 25oC. Продукт реакции можно выделить простым удалением реакционного растворителя, например путем испарения при пониженном давлении. Чаще реакционную смесь, содержащую свободное основание желаемого соединения, соединяют с водой и продукт собирают фильтрацией или экстрагируют из воды несмешивающимся растворителем. Выделенный таким образом продукт можно затем чистить, если нужно, любым хорошо известным способом.
Соединения настоящего изобретения можно также получать по реакции 1-изопропил-6-метилэрголин-8-гидразида с нужным 2-оксициклопентиламином в условиях, хорошо известных тому, кто обладает обычными навыками практической работы. Эту реакцию можно представить следующей схемой:
Figure 00000004

В соответствии с этой схемой исходный гидразид растворяют в водном кислотном растворе и полученную смесь охлаждают до температуры приблизительно от 0 до 20oC. Типичные кислоты, удобные для использования в этой стадии процесса, включают галогенводородные кислоты, такие как бромистоводородная кислота и иодистоводородная кислота, и особенно соляная кислота. К этой смеси добавляют либо нитрат натрия, либо периодат натрия, обычно в избытке, смесь делают щелочной при помощи подходящего основания, такого как неорганические основания, главным образом бикарбонат натрия. Промежуточный продукт, образующийся в этой реакции выделяют экстракцией из воды несмешивающимся растворителем, раствор, содержащий промежуточный продукт, соединяют с эквимолярным количеством (предпочтительно избытком) нужного 2-оксициклопентиламина. Реакция в основном заканчивается через приблизительно 1-24 ч, если ее проводят при температуре ≈ 0-100oC, предпочтительнее через приблизительно 4-12 ч, если ее проводят при температуре около 5-20oC. Затем продукт выделяют, обычно декантацией или испарением летучих ингредиентов под вакуумом. Затем выделенный продукт можно очистить, если нужно, стандартным способом.
Соединения настоящего изобретения можно также получить путем прямого взаимодействия (8β)-1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоновой кислоты II с подходящим 2-оксициклопентиламином в присутствии связующего реагента. Эту реакцию можно представить следующей схемой:
Figure 00000005

Этот реакционный процесс нуждается в использовании связующего реагента, например реагента любого типа, который обычно используют в синтезе пептидов. Примерами таких связующих реагентов являются карбодиимиды, такие как N,N'-дициклогексилкарбодиимид, N, N'-диизопропилкарбодиимид, N,N'-диэтилкарбодиимид; имидазолы, такие как карбонилдиимидазол; наряду с такими реагентами, как 1-оксибензотриазолмезилат или N-этоксикабонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин (ЭЭДХ). Прямое взаимодействие эрголин-8-карбоновой кислоты и амина проводят при добавлении приблизительно эквимолярного количества исходного амина к раствору карбоновой кислоты в присутствии небольшого избытка по отношению к эквимолярному количеству связующего реагента. Реакцию обычно проводят в невзаимодействующем органическом растворителе, таком как хлористый метилен, тетрагидрофуран (ТГФ) и N,N-диметилформамид (ДМФА), реакция обычно завершается приблизительно через 24 ч, если ее проводят при температуре около 0-30oC. Продукт обычно выделяют фильтрацией. Полученный таким образом продукт при необходимости можно затем очистить любым обычным способом, включая кристаллизацию из обычного растворителя, хроматографию на твердом носителе, таком как двуокись кремния или окись алюминия, и другие подобные способы очистки.
Приведенные выше схемы показывают получение нестереоспецифических амидов эрголина. Эти процессы можно проводить, используя смесь двух рацематов 2-аминоциклопентанола, один или другой рацемат или соответствующий гомохиральный 2-аминоциклопентанол. В первых двух случаях необходима последующая очистка получаемых двух или четырех изомеров друг от друга, выделение одного или двух соединений данного изобретения. Хотя это можно осуществить фракционной кристаллизацией, но предпочтительней проводить такую очистку, применяя метод жидкой хроматографии под высоким давлением. Хотя могут работать и другие условия, мы обнаружили, что эффективным в разделении изомеров амида эрголина является использование 0-10% раствора метанола в хлористом метилене, содержащего кроме того 1% хлорида аммония, на силикагеле. При необходимости можно проводить дополнительную очистку, такую как кристаллизация из метанола. Получить интересующие индивидуальные соединения без разделения конечных продуктов можно также, получая гомохиральные 2-аминоциклопентанолы и используя их по любой из приведенных выше схем. Особенно полезной является схема, описанная в примере 2 ниже, которую можно применять для получения того и другого нужного изомера. Кратко, окиси циклопентана дают прореагировать с (S)-(-)-α-метилбензиламином в растворителе, таком как вода. В реакции получают оба изомера: (R,R,S)- и (S,S,S)-2-[(1-фенилэтил)амино]циклопентанол, которые можно разделить кристаллизацией из гексанов. Затем чистый (S,S,S)-полупродукт каталитически гидрируют, например в присутствии палладия, в нейтральном растворителе, таком как этанол, для получения чистого (S,S)-(+)-2-аминоциклопентанола. Этот универсальный промежуточный продукт можно использовать по любой из описанных выше схем для получения (S,S) соединения настоящего изобретения. Вдобавок, этот промежуточный продукт можно ацетилировать ацетилхлоридом в таком растворителе, как тетрагидрофуран, в присутствии акцептора кислоты, такого как триэтиламин, получая при этом (S,S)-(+)-N-(2-оксициклопентил)ацетамид. При обработке этого производного ацетамида тионилхлоридом получают циклический промежуточный продукт (S,R)-4,5,6,6a-тетрагидро-2-метил-3aH-циклопентоксазолгидрохлорид, который переводят в (R,S)-(-)-2-аминоциклопентанолгидрохлорид кипячением с обратным холодильником в присутствии разбавленной соляной кислоты. Затем этот промежуточный продукт можно использовать по любой из приведенных выше схем, предпочтительно используя эрголиновую кислоту и карбонилдиимидазол, получая (S, R) соединение настоящего изобретения.
По-другому (S,S)-(+)-2-аминоциклопентанол можно получить обработкой окиси циклопентена хлоридом аммония, предпочтительно с добавкой низшего предельного спирта, такого как этанол, получая транс-рацемат 2-аминоциклопентанола. В результате фракционной кристаллизации соли R-миндальной кислоты и рацемата отделяют соль R-миндальной кислоты и (S,S)-изомера 2-аминоциклопентанола, которую можно перевести в свободное основание каким-либо способом. Это соединение можно затем использовать, как описано выше, для получения (S,S) соединения настоящего изобретения или подвергнуть дальнейшим преобразованиям для получения (S,R) изомера.
Транс-рацемат 2-аминоциклопентанола, описанный выше, можно также перевести в цис-рацемат путем обработки его ацетилхлоридом, циклизацией в циклопентоксазол и гидролизом, как описано выше. Любой из этих рацематов можно перевести в эрголинкарбоновую кислоту способом, описанным выше, для получения соответствующей смеси амидов, которые затем можно разделить, например, методом жидкостной хроматографии при повышенном давлении.
Фармацевтически пригодные соли настоящего изобретения с присоединенной кислотой обычно получают по реакции амина изобретения с избытком относительно эквимолекулярного количества кислоты. Обычно реагенты соединяют в общем растворителе, таком как диэтиловый эфир, бензол или этилацетат, при этом соль обычно выпадает в осадок из раствора в течение периода от одного часа до 10 дней и может быть выделена фильтрацией. Следующие примеры иллюстрируют соединения настоящего изобретения и способы их синтеза. Примеры не призваны ограничить область изобретения в каком-либо отношении, и не нужно их так истолковывать. Структуры подтверждены масс-спектральным анализом и протонным ядерным магнитным резонансом, таким образом, соединения обозначены "МС" И "ЯМР" соответственно.
Пример 1. (S, S)-N-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамид.
А. Получение транс-2-аминоциклопентанола. В каждый из трех контейнеров на 1 галлон (≈3,8 л) с завинчивающимися крышками помещают 75 г окиси циклопентена, 250 мл этанола и 1500 мл гидроокиси аммония. Затем закрывают крышки и оставляют стоять при комнатной температуре в течение 4 дней. Растворители удаляют под вакуумом и полученное масло перегоняют при пониженном давлении. Весь промежуточный продукт, указанный в названии, 170,19 г собирают в виде бесцветного масла с точкой кипения 93-95oC при 8 мм рт.ст. ЯМР, МС.
Элементный анализ C5H11NO:
рассчитано: C 59,37, H 10,96, N 13,85,
найдено: C 58,69, H 11,26, N 14,18.
Б. Получение (S,S)-N-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамида. К суспензии 6,24 г 1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоновой кислоты в 120 мл диметилформамида в атмосфере азота добавляют 3,2 г 1,1'-карбонилимидазола. После перемешивания в течение приблизительно 4 ч добавляют при перемешивании раствор 2,02 г транс-2-аминоциклопентанола в 40 мл диметилформамида. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь добавляют к воде. Полученный осадок экстрагируют три раза хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Полученное твердое вещество чистят по методу препаративной жидкостной хроматографии при повышенном давлении на силикагеле, элюент смесь хлористого метилена: метанола:гидроокиси аммония (100:10:1). Нужные фракции, содержащие более подвижный диастереомер, соединяют, концентрируют до сухости и перекристаллизовывают из метанола, получая 1,15 г требуемого изомера, указанного в названии, т.пл. 260-263oC. ЯМР, МС.
Элементный анализ C24H33N3O2:
рассчитано: C 72,88, H 8,41, N 10,62,
найдено: C 72,65, H 8,41, N 10,49.
Подходящие фракции, содержащие менее подвижный диастереомер, также соединяют, концентрируют до сухости и перекристаллизовывают из этилацетата, получая 680 мг соответствующего (R,R)-изомера, т.пл. 250-252oC.
Пример 2. (S,R)-N-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метил-эрголин-8-карбоксамид.
А. Получение транс-N-(2оксициклопентил)ацетамида. Раствор 30,3 г транс 2-аминоциклопентанола в 900 мл тетрагидрофурана охлаждают в атмосфере азота с помощью ледяной бани приблизительно до 10oC. Добавляют 45 мл триэтиламина, а затем по капле добавляют раствор 21,3 мл ацетилхлорида в 240 мл тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Получаемый осадок удаляют фильтрацией, а фильтрат концентрируют в вакууме, получая 43,59 г указанного в названии промежуточного продукта в виде красного масла.
Б. Получение цис-4,5,6,6a-тетрагидро-2-метил-3aH-циклопентоксазолгидрохлорида. К 84 мл хлористого тионила в атмосфере азота добавляют по капле раствор 42,9 г ацетамида (полупродукта из примера 2А) в 145 мл хлороформа, поддерживая температуру 0-(-5)oC с помощью бани из этанола и льда. После добавки темному раствору дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Раствор концентрируют в вакууме и четыре раза растирают с диэтиловым эфиром. Полученное темное масло растворяют в 120 мл хлороформа, обрабатывают осветляющим углем, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 60,36 г требуемого промежуточного продукта, указанного в названии.
В. Получение цис-2-аминоциклопентанолгидрохлорида, 60,36 г неочищенного промежуточного продукта из примера 2Б перемешивают с 566 мл 10% раствора соляной кислоты при нагревании с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. К остатку добавляют 200 мл метанола и смесь снова концентрируют в вакууме. Добавляют 50 мл этанола и раствор помещают в холодильник. Полученный осадок собирают фильтрацией, промывают холодным этанолом и перекристаллизовывают из смеси этилацетат/метанол, получая 20,18 г требуемого промежуточного продукта, указанного в названии, т.пл. 182-184oC.
Г. Получение (S,R)-N-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метил-эрголин-8-карбоксамида. Следуя процедуре примера 1Б (см. выше), 8,75 г эрголинкарбоновой кислоты, 3,86 г цис-2-аминоциклопентанолгидрохлорида и 4,54 г карбонилдиимидазола дают прореагировать в присутствии добавки 3,9 мл триэтиламина. Следуя обычной методике синтеза и очистке методом жидкостной хроматографии при повышенном давлении, выделяют 1,62 г (S,R)-изомера в виде бесцветных кристаллов (из этанола), т.пл. 232- 234oC. ЯМР, МС.
Элементный анализ C24H33N3O2:
рассчитано: C 72,88, H 8,41, N 10,62,
найдено: C 72,61, H 8,45, N 10,37.
Последние фракции соединяют, концентрируют и кристаллизуют из изопропанола, получая 700 мг соответствующего (R,S)-изомера, т.пл. 236-238oC.
Пример 3. Альтернативный способ получения (S,S)-N-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамида.
A. Получение [S,S,S-(-)]-2[(1-фенилэтил)амино]циклопентанола. Смесь 350 мл окиси циклопентена, 516 мл S-(-)-a-метилбензиламина и 64 мл воды нагревают с обратным холодильником в течение 72 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 2500 мл диэтилового эфира, смесь сушат над сульфатом натрия и раствор концентрируют в вакууме. Добавляют 2 л гексана, в смесь вносят затравочный кристалл полупродукта, указанного в названии, полученного ранее путем препаративной жидкостной хроматографии при повышенном давлении, как более подвижного диастереомера. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре полученный осадок собирают фильтрацией. В результате двух дополнительных перекристаллизаций из гексана получают 155,76 г желаемого полупродукта, указанного в названии, т.пл.78-80oC. ЯМР, МС.
Оптическое вращение: (α) 25 365 -91,0o (c=0,01 г/мл, метанол).
Элементный анализ C13H19NO:
рассчитано: C 76,06, H 9,33, N 6,82,
найдено: C 76,14, H 9,44, N 6,79.
Б. Получение [S,S-(+)]-2-аминоциклопентанола. Раствор 18,5 г [S,S,S-(-)] -2-[(1-фенилэтил/амино] циклопентанола в этаноле гидрируют в присутствии 5% палладия на угле. Полученную реакционную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 8,5 г полупродукта, указанного в названии, в виде масла, которое кристаллизуется при стоянии. Часть этого вещества переводят в соляно-кислую соль в этаноле, используя 5N соляную кислоту. Кристаллизация из смеси этилацетат/метанол дает хлористо-водородную соль, т.пл.162-164oC. ЯМР, МС.
Элементный анализ C5H11NO•HCl:
рассчитано: C 43,64, H 8,79, N 10,18,
найдено: C 43,53, H 8,82, N 10,13.
Оптическое вращение: (α) 25 365 = +91,9°C (c=0,01 г/мл, вода).
B. Получение (S,S)-N-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6- метилэрголин-8-карбоксамида. Следуя процедуре примера 1Б, 1,56 г эрголинкарбоновой кислоты и 505 мг аминоспирта из примера 3Б (см. выше) дают прореагировать, получая 1,31 г требуемого продукта, указанного в названии.
Пример 4. Альтернативный способ получения (S,R)-N-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамида.
А. Получение (S,S)-(+)-N-(2-оксициклопентил)ацетамида. Следуя процедуре примера 2А, 74,7 г (S,S)-(+)-2-аминоцикло-пентанола реагируют с ацетилхлоридом, давая 107,9 г указанного в названии полупродукта в виде масла, которое кристаллизуется при охлаждении ЯМР.
Б. Получение (R,S)-(-)-2-аминоциклопентанолгидрохлорида. Следуя процедуре примеров 2Б и 2В, 108,1 г (S,S)-(+)-N-(2-оксициклопентил)-ацетамида обрабатывают 202 мл тионилхлорида. Реакцию осуществляют, получая сырой циклопентоксазолгидрохлорид, который затем добавляют к 1060 мл 2,5N раствора соляной кислоты. Следуя обычной методике синтеза и осуществляя кристаллизацию из смеси этилацетат/метанол, получают 52,93 г требуемого полупродукта, указанного в названии, т.пл.226-228oC. ЯМР. Вторая кристаллизация из фильтрата дает дополнительно 7,53 г вещества. Обе порции соединяют (60, 44 г) и растворяют в 50 мл теплой воды. Раствор подщелачивают 36 мл 50% раствора гидроокиси натрия и разбавляют 1500 мл диэтилового эфира. Органический раствор сушат над порошком сульфата натрия три раза, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 37,71 г требуемого полупродукта свободного основания, указанного в названии, в виде бесцветного масла.
В. Получение (S,R)-N-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамида. Следуя процедуре примера 1Б, суспензию 134,3 г эрголинкарбоновой кислоты в 1600 мл диметилформамида обрабатывают 69,7 г 1,1'-карбонилдиимидазола и 43,26 г (R,S)-(-)-2-аминоциклопентанола в 430 мл диметилформамида. Следуя обычной методике, получают 114,78 г требуемого продукта, указанного в названии.
Пример 5. (S,R)-N-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метил-эрголин-8-карбоксамидмоногидрохлоридмоногидрат.
30 г свободного основания (продукта примера 4B, см.выше) перемешивают в 600 мл этанола. К суспензии добавляют 15,2 мл 5N раствора соляной кислоты. В результате краткого перемешивания и нагревания получают гомогенный раствор. Раствор концентрируют в вакууме и полученное твердое вещество кристаллизуют из 250 мл этанола и 25 мл воды, получая 24,98 г требуемого продукта, указанного в названии, в виде бесцветных кристаллов, т.пл.248-250oC. ЯМР, МС.
Элементный анализ C24H 33N3O2•HCl•H2O:
рассчитано: C 64,06 H 8,06, N 9,34,
найдено: C 64,36, H 7,84, N 9,57.
Примеры 6-10. Следующие соли получают так же, как описано в примере 5 выше, используя соответствующую кислоту. Растворители для перекристаллизации указаны в круглых скобах.
6. (S,R)-N-(2-оксициклопентил)-1-изопропил -6-метилэрголин-8-карбоксамид(Z)-2-бутендиоат (этанол/диэтиловый эфир), т.пл.158-160oC с разложением.
Элементный анализ C28H37 N3O6:
рассчитано: C 65,73, H 7,29, N 8,21,
найдено: C 65,93, H 7,35, N 8,08.
7. (S,R)-N-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метил-эрголин-8-карбоксамид L-(+)-тартрат (этанол), т.пл.210-212oC с разложением.
Элементный анализ C28H39N3O8:
рассчитано: C 61,64, H 7,20, N 7,70,
найдено: C 61,43, H 7,00, N 7,65.
8. Соль D-(-)-миндальной кислоты и (S,R)-N-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метилэрголин-8 -карбоксамида (этанол-вода), т.пл. 98-105oC с разложением.
9. (S, R)-N-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамидметилсульфонат (этанол/диэтиловый эфир), т.пл. 200oC с разложением.
10. (S,R)-N-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамидцитрат (метанол), т.пл. 222oC с разложением.
Блокировка 5НТ рецепторов соединениями 1 заключается во введении млекопитающим, имеющим общий или локальный избыток серотонина, 5HT блокирующей дозы соединения изобретения. Этот способ потенциально полезен в лечении заболеваний, основной причиной которых является общее или локальное выделение серотонина. Этими заболеваниями являются гипертония, тромбозы, закупорка сосудов, мигрень, сужение кровеносных сосудов (коронарных и церебральных), ишемия, депрессия, страх, нарушение сна, потеря аппетита, шизофрения, атеросклеротические осложнения, дисфункция мочевого пузыря.
Соединения изобретения проявляют относительно слабое сродство к другим рецепторам таким, как α1, α2, β, гистамин, карбахол и подобные рецепторы, и, таким образом, являются высокоселективными в своем действии.
При осуществлении способа изобретения соединение данного изобретения вводят орально или парентерально в организм млекопитающего с избытком локально выделяющегося или циркулирующего серотонина, при этом у млекопитающего блокируют 5HT рецепторы для снятия симптомов повышенного уровня серотонина, таких как закупорка сосудов, шизофрения, депрессия, тромбозы, портальная гипертония, мигрень и не только эти. Для парентерального введения водно-растворимую соль лекарства растворяют в изотоническом растворе соли и вводят внутривенно. Для орального введения фармацевтически пригодную соль лекарства смешивают со стандартными фармацевтическими наполнителями, такими как крахмал, и загружают в капсулы или готовят таблетки, каждая из которых содержит активного лекарства от 0,1 до 100 мг. Эффективны в блокировке 5HT рецепторов дозы порядка 0,01-1000 мг/кг. Таким образом, дозу, принимаемую орально, нужно вводить 2-4 раза в день, давая ежедневно около 0,003-10,0 мг/кг.
Чтобы продемонстрировать блокировку 5HT рецепторов соединениями изобретения, их определяют в умерщвленных уколом в спинной мозг крысах, которым вводили серотонин (5HT). У контрольных животных наблюдают среднее повышение артериального давления (САД) при внутривенном введении приблизительно 0,02 мг/кг 5HT через 60 мин после орального введения дистиллированной воды по сравнению с теми же животными перед введением 5HT. Эту реакцию на 5HT (повышение давления) можно притупить путем введения водного раствора соединения настоящего изобретения через зонд за 60 мин до введения 5HT. Животных умерщвляют через 45 мин после введения растворителя или тестового соединения и вводят 5HT через 15 мин после этого. Эта процедура аналогична процедуре, приведенной Cohen и др. в J. Cardiovascular Pharmacology, 11 (51), 525 (1988), за исключением того, что использовали группу из 3-7 крыс с нормальным артериальным давлением вместо крыс со спонтанно повышенным давлением. В дополнение к определению соединения примера 2 данного изобретения определяли также соединения примеров 9 и 14 ЕРО 296.748 с использованием таких же образцов, приготовленных, как сказано в ссылке; образец примера 14, 2-оксициклогексиламид, представлял собой смесь различных стереоизомеров. Все соединения вводили в виде свободных оснований. Определяли внутривенную дозу серотонина, необходимую для повышения среднего артериального давления на 30 мм рт. ст. за 1 ч, происходящего вслед за оральным введением соединения или чистого растворителя (контроль); результаты приведены в таблице.
Соединения настоящего изобретения могут входить в фармацевтический состав, включающий соединение изобретения и один или более фармацевтически пригодных носителей, разбавителей и наполнителей.
Настоящие фармацевтические составы готовят известными способами, используя хорошо известные и легко доступные ингредиенты. В получении композиций настоящего изобретения активный ингредиент обычно смешивают с носителем или разбавляют разбавителями, или включают в носитель, который может быть в виде капсулы, облатки, бумажного пакетика или другого контейнера. Когда носитель служит разбавителем, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который выполняет роль растворителя, наполнителя или среды для активного ингредиента. Таким образом, композиции можно готовить в виде таблеток, пилюль, порошков, лепешек, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (твердых или жидких), мазей, содержащих, например, до 10% по весу активного вещества, мягких или жестких желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций, стерильных упакованных порошков. Некоторыми примерами подходящих носителей, наполнителей и разбавителей являются лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмал, клей акации, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, целлюлоза, водный сироп, метилцеллюлоза, метил- и пропилоксибензоат, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Композиции могут включать дополнительно смазывающие агенты, увлажняющие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, консерванты, подслащающие агенты или агенты, придающие вкус. Композиции изобретения составляют таким образом, чтобы обеспечить быстрое, постепенное или с задержкой освобождение активного ингредиента после приема пациентом при употреблении хорошо известным в практике образом.
Предпочтительно композиции составляют в виде разовой дозы, причем каждая доза содержит приблизительно 5-500 мг, чаще около 25-300 мг активного ингредиента. Термин "разовая доза" относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве разовых доз для человека и других млекопитающих, причем каждая единица содержит заданное количество активного вещества, рассчитанное так, чтобы произвести желательный терапевтический эффект в соединении с подходящим фармацевтическим носителем.
Следующие примеры составов являются только иллюстративными, но никоим образом не ограничивают область изобретения.
Состав 1. Твердые желатиновые капсулы готовят, используя следующие ингредиенты, мг/капсулу:
(S, R)-N-(2-оксициклопентил)-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамидгидрохлоридмоногидрат - 250
Крахмал высушенный 200
Стеарат магния 10
Всего 460
Приведенные выше ингредиенты смешивают и заполняют смесью твердые желатиновые капсулы (по 460 мг).
Состав 2. Таблетки готовят, используя ингредиенты, приведенные ниже, мг/капсулу:
(S, S)-N-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамидмалеат 250
Микрокристаллическая целлюлоза 400
Двуокись кремния, измельченная в пыль 10
Стеариновая кислота 5
Всего 665
Компоненты перемешивают и прессуют таблетки, 665 мг каждая.
Состав 3. Аэрозольный раствор готовят, включая следующие компоненты, мас.
(S, R)-N-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамидтартрат 0,25
Этанол 29,75
Пропеллант 22 (хлордифторметан) 70,00
Всего 100,00
Активное вещество смешивают с этанолом и смесь добавляют к пропелланту 22, охлаждают до -30oC и переносят в заполняющий прибор. Затем требуемое количество заливают в контейнер из нержавеющей стали и разбавляют оставшимся пропеллантом. Затем устанавливают клапан на контейнере.
Состав 4. Таблетки, каждая из которых содержит 60 мг активного вещества, готовят следующим образом.
Ингредиенты, мг:
Соль миндальной кислоты и (S, S)-N-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метил-эрголин-8-карбоксамида 250
Крахмал 45
Микрокристаллическая целлюлоза 35
Поливинилпирролидон (в виде 10% водного раствора) 4
Натрийкарбоксиметилкрахмал 4,5
Стеарат магния 0,5
Тальк 1
Всего 150
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито N 45 (меш США) и тщательно перемешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученными порошками и пропускают через сито N 14 (меш США). Полученные таким образом гранулы сушат при 50oC и пропускают через сито N 18 (меш США). Затем к гранулам добавляют натрийкарбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито N 60 (меш США), перемешивают и прессуют на машине таблетки, каждая по 150 мг.
Состав 5. Капсулы, каждая из которых содержит 80 мг медикамента, готовят следующим образом.
Ингредиенты, мг:
(S, R)-N-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамидцитрат 80
Крахмал 59
Микрокристаллическая целлюлоза 59
Стеарат магния 2
Всего 200
Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивают, пропускают через сито N 45 (меш США) и заполняют смесью твердые желатиновые капсулы, по 200 мг в каждую.
Состав 6. Суппозитории, каждый из которых содержит 225 мг активного ингредиента, можно приготовить следующим образом.
Ингредиенты, мг:
(S, S)-N-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамид - 225
Глицериды насыщенных жирных кислот 2,000
Всего 2,225
Активный ингредиент пропускают через механическое сито N 60 (меш США) и суспендируют в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных при минимальном необходимом нагревании. Затем смесь заливают в формы для суппозитория, номинальная вместимость которых 2 г, и охлаждают.
Состав 7. Суспензии, каждая из которых содержит 50 мг медикамента на 5 мл дозу, готовят следующим образом:
(S, R)-N-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамид напсилат (napsylate) 50 мг
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 50 мг
Сироп 1,25 мл
Раствор бензойной кислоты 0,10 мл
Корригент По усмотрению
Красящее вещество По усмотрению
Очищенная вода до общего объема 5 мл
Медикамент пропускают через сито N 45 (меш США) и смешивают с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом для образования однородной пасты. Раствор бензойной кислоты, корригент и красящее вещество разбавляют водой и добавляют при перемешивании. Затем добавляют необходимое количество воды для получения требуемого объема.
Состав 8. Состав для внутривенного введения можно получить следующим образом:
(S, R)-N-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамидгидрохлорид - 100 мг
Изотонический солевой раствор 1000 млж

Claims (3)

1. (S, S)-N-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метилэрголин -8-карбоксамид или (S, R)-N-(2-оксициклопентил)-1-изопропил -6-метилэрголин-8-карбоксамид формулы
Figure 00000006

их гидраты или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
2. (S, S)-N-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метил-эрголин-8-карбоксамид, его гидраты или фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
3. (S, R)-N-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метил-эрголин -8-карбоксамид, его гидраты или фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
SU925011387A 1990-04-11 1992-04-20 (s,s)-n-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамид или (s,r)-n-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамид, их гидраты или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли RU2086551C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/508,324 US5043341A (en) 1990-04-11 1990-04-11 N-(2-hydroxycyclopentyl)-1-isopropyl-6-methylergoline-8-carboxamides
US508324 1990-04-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2086551C1 true RU2086551C1 (ru) 1997-08-10

Family

ID=24022297

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU914895120A RU2002746C1 (ru) 1990-04-11 1991-04-10 Способ получени (S,S)-N-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамида или (S,R)-N-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамида, или их сольватов, или фармацевтически пригодных солей с присоединенными кислотами
SU925011387A RU2086551C1 (ru) 1990-04-11 1992-04-20 (s,s)-n-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамид или (s,r)-n-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамид, их гидраты или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU914895120A RU2002746C1 (ru) 1990-04-11 1991-04-10 Способ получени (S,S)-N-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамида или (S,R)-N-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамида, или их сольватов, или фармацевтически пригодных солей с присоединенными кислотами

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5043341A (ru)
EP (1) EP0452074B1 (ru)
JP (1) JPH04224578A (ru)
KR (1) KR0165124B1 (ru)
CN (1) CN1038937C (ru)
AT (1) ATE133414T1 (ru)
AU (1) AU634374B2 (ru)
CA (1) CA2040170A1 (ru)
CZ (1) CZ279745B6 (ru)
DE (1) DE69116590T2 (ru)
DK (1) DK0452074T3 (ru)
ES (1) ES2082923T3 (ru)
FI (1) FI96604C (ru)
GR (1) GR3019416T3 (ru)
HU (1) HU206113B (ru)
IE (1) IE72084B1 (ru)
IL (1) IL97808A (ru)
NO (1) NO177709C (ru)
NZ (1) NZ237753A (ru)
PT (1) PT97299B (ru)
RU (2) RU2002746C1 (ru)
TW (1) TW199859B (ru)
YU (1) YU47809B (ru)
ZA (1) ZA912628B (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5141944A (en) * 1990-04-11 1992-08-25 Eli Lilly And Company N-(2-hydroxycyclopentyl)-1-isopropyl-6-methylergoline-8-carboxamides
JPH0613145U (ja) * 1992-07-23 1994-02-18 日新電機株式会社 基板収納カセット
US5441961A (en) * 1992-08-27 1995-08-15 Eli Lilly And Company Substituted cyclo or bicycloalkylamides of (8β)-6-(substituted) ergolines
US5599985A (en) * 1993-09-14 1997-02-04 Sepracor, Inc. Optically pure 1-amido-2-indanols
US5516943A (en) * 1993-09-14 1996-05-14 Sepracor, Inc. Process for preparing cyclic CIS-1-amino-2-alkanols
CA2218143A1 (en) * 1995-04-18 1996-10-24 Eli Lilly And Company Method for using ergoline compounds to effect physiological and pathological functions at the 5-ht7 receptor
US5880134A (en) * 1996-03-20 1999-03-09 Eli Lilly And Company Method for using ergoline compounds to effect physiological and pathological functions at the 5-HT7 receptor
US6385208B1 (en) * 1998-06-02 2002-05-07 Cisco Technology, Inc. Serial media independent interface
ES2325880T3 (es) * 2001-06-08 2009-09-23 Ipsen Pharma Analogos quimericos de somatostatina-dopamina.
DE10212564B4 (de) * 2002-03-12 2007-04-19 Neurobiotec Gmbh 1-Allyl-ergotalkaloid-Derivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie von Migräne
GB0306604D0 (en) * 2003-03-21 2003-04-30 Curidium Ltd Second medical use
JP2005220081A (ja) * 2004-02-06 2005-08-18 Toray Fine Chemicals Co Ltd ｃｉｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法およびピロリジン誘導体
TWI523863B (zh) 2012-11-01 2016-03-01 艾普森藥品公司 體抑素－多巴胺嵌合體類似物
US9777039B2 (en) 2012-11-01 2017-10-03 Ipsen Pharma S.A.S. Somatostatin analogs and dimers thereof
CA2891122C (en) 2012-11-14 2021-07-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2997470A (en) * 1956-03-05 1961-08-22 Lilly Co Eli Lysergic acid amides
US4931447A (en) * 1987-06-15 1990-06-05 Eli Lilly And Company Cycloalkylamides of (8β)-1-alkyl-6-(substituted) ergolines
EG18586A (en) * 1987-06-15 1993-08-30 Lilly Co Eli Cycloalkylamides of(beta,beta)-1-alkyl-6-(substituted)ergolines

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент США N 3580916, кл. C 07 D 43/20, 1978. *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2082923T3 (es) 1996-04-01
NO177709B (no) 1995-07-31
FI96604B (fi) 1996-04-15
ATE133414T1 (de) 1996-02-15
GR3019416T3 (en) 1996-06-30
FI911713A (fi) 1991-10-12
FI911713A0 (fi) 1991-04-10
DK0452074T3 (da) 1996-02-19
YU47809B (sr) 1996-01-09
JPH04224578A (ja) 1992-08-13
DE69116590D1 (de) 1996-03-07
TW199859B (ru) 1993-02-11
NO911398D0 (no) 1991-04-10
ZA912628B (en) 1992-12-30
RU2002746C1 (ru) 1993-11-15
IL97808A0 (en) 1992-06-21
DE69116590T2 (de) 1996-07-04
PT97299B (pt) 1998-08-31
KR910018381A (ko) 1991-11-30
AU634374B2 (en) 1993-02-18
CA2040170A1 (en) 1991-10-12
PT97299A (pt) 1992-01-31
CZ99091A3 (en) 1995-03-15
EP0452074A2 (en) 1991-10-16
EP0452074B1 (en) 1996-01-24
NZ237753A (en) 1993-02-25
AU7433791A (en) 1991-10-17
US5043341A (en) 1991-08-27
NO177709C (no) 1995-11-08
KR0165124B1 (ko) 1999-03-20
EP0452074A3 (en) 1992-03-04
YU64691A (sh) 1994-01-20
IL97808A (en) 1994-12-29
CN1038937C (zh) 1998-07-01
CZ279745B6 (cs) 1995-06-14
NO911398L (no) 1991-10-14
HU206113B (en) 1992-08-28
IE72084B1 (en) 1997-03-12
CN1056496A (zh) 1991-11-27
IE911205A1 (en) 1991-10-23
HUT56841A (en) 1991-10-28
FI96604C (fi) 1996-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2086551C1 (ru) (s,s)-n-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамид или (s,r)-n-(2-оксициклопентил)-1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамид, их гидраты или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли
CA2021685A1 (en) Substituted 1h-indazole-3-carboxamides
US4652561A (en) Naphtho[1,2-b]-1,4-thiazepinones
EP0296748B1 (en) Cycloalkylamides of (8beta)-1-alkyl-6-(substituted) ergolines
US4931447A (en) Cycloalkylamides of (8β)-1-alkyl-6-(substituted) ergolines
US5141944A (en) N-(2-hydroxycyclopentyl)-1-isopropyl-6-methylergoline-8-carboxamides
US4902691A (en) Heteroalkylamides of (8-β)-1-alkyl-6-(substituted)ergolines useful for blocking 5HT2 receptors
RU2101284C1 (ru) Оптически активные производные карбоксамидов или их фармакологически пригодные соли, фармацевтическая композиция, обладающая анальгезирующей активностью
US5441961A (en) Substituted cyclo or bicycloalkylamides of (8β)-6-(substituted) ergolines
US4549020A (en) Eburnane oxime ethers
US4782063A (en) Ergoline esters useful as serotonin antagonists
US4835159A (en) Ergoline esters useful as serotonin antagonists
US4908361A (en) Tetrahydroisoquino(2,1-C)(1,3)benzodiazepines
US4353918A (en) Dextrorotatory bicyclic thiadiaza compounds and pharmaceutical preparations containing them
IE54501B1 (en) Ergot alkaloids
US4963685A (en) Intermediates for the preparation of tetrahydroisoquino[2,1-c][1,3]benzodiazepines
GB2067555A (en) Benzoxazocines