FI96604B - Menetelmä stereokemiallisesti puhtaiden ergoliini-8-karboksiamidien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä stereokemiallisesti puhtaiden ergoliini-8-karboksiamidien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI96604B FI96604B FI911713A FI911713A FI96604B FI 96604 B FI96604 B FI 96604B FI 911713 A FI911713 A FI 911713A FI 911713 A FI911713 A FI 911713A FI 96604 B FI96604 B FI 96604B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methylergoline
- hydroxycyclopentyl
- isopropyl
- carboxamide
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
- C07D457/06—Lysergic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- H—ELECTRICITY
- H02—GENERATION; CONVERSION OR DISTRIBUTION OF ELECTRIC POWER
- H02J—CIRCUIT ARRANGEMENTS OR SYSTEMS FOR SUPPLYING OR DISTRIBUTING ELECTRIC POWER; SYSTEMS FOR STORING ELECTRIC ENERGY
- H02J7/00—Circuit arrangements for charging or depolarising batteries or for supplying loads from batteries
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Power Engineering (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
.. 96604
Menetelmä stereokemiallisesti puhtaiden ergoliini-8-kar-boksiamidien valmistamiseksi Tämä keksintö perustuu siihen havaintoon, että tie-5 tyt stereokemiallisesti puhtaat ergoliinien 2-hydroksisyk-lo-pentyyliamidit ovat voimakkaita 5HT-reseptorien salpaajia ja ylivoimaisia verrattuna tämän alan tunnettuihin yhdisteisiin serotoniinilla indusoidun keskimääräisen val-timoverenpaineen nousun suppressoinnissa in vivo.
10 Viime vuosikymmenen aikana on ollut huomattavaa kiinnostusta sellaisten aineiden kehittämiseksi, jotka ovat serotoniini(5HT)-antagonisteja, käsittäen aineet, jotka salpaavat 5HT2-reseptorit. Sellaiset aineet ovat hyödyllisiä sellaisten sairaustilojen hoidossa, joissa sero-15 toniinin ylimäärä on pääasiallisena myötävaikuttavana syynä. Nämä sairaustilat käsittävät hypertension, anorexia nervosan, depression, manian, karsinoidin syndrooman, migreenin ja vasospasmin. Tietyillä ergoliinijohdannaisilla on havaittu olevan sellaista aktiivisuutta, katso esim.
20 US-patenttijulkaisu no. 3 580 916.
Äskettäin havaittiin tiettyjen ergoliini-8-karbok-siamidien olevan voimakkaita 5HT2-reseptorien salpaajia. EP-patenttihakemusjulkaisussa 296 748 kuvataan biologisia aktiivisuuksia useille sellaisille johdannaisille, käsit-25 täen esimerkin 9 mukaisen syklopentyyliamidin ja esimerkin 14 mukaisen 2-hydroksisykloheksyyliamidin (määrittelemätön stereokemia).
Tämä keksintö koskee menetelmää kahden diastereo-meerin valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava: 2 ex,τη a
HO
Λ“0 (CH^CH-N-1 10 ja niiden solvaattien ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä nimitetään er-goliinijohdannaisiksi, joissa sillanpäävetyjen trans-(-)-15 eli 5R, 10R-konfiguraatio on spesifioitu. Tämä on sama konfiguraatio kuin luonnossa esiintyvillä 9,10-dihydroergot-alkaloideilla. US-patenttijulkaisussa 3 580 916 käytetään erilaista nimeämistapaa. Perustana olevaa rengassysteemiä nimitetään 6aR,10aR-4,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydroindolo-20 [4,3-f ,g]kinoliiniksi. Esimerkiksi vaihtoehtoisella nimeä mistavalla 9,10-dihydrolysergiinihaposta tulee 6aR,10aR-7-metyyli-4,6,6a, 7,8,9,10,10a-oktahydroindolo [ 4,3-f, g] -kino-liini-98-karboksyylihappo. Toinen yhtä pätevä nimi dihyd-rolysergiinihapolle on (88)-6-metyyliergoliini-8-karbok-: 25 syylihappo. Tässä käytetään triviaalinimeä "ergoliini" e- dellä spesifioidun tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden numeroimistavan kanssa.
Konfiguraatioksi epäsymmetrisissä hiilissä 5, 8 ja 10 edellä olevassa kaavassa määritellään 58, 88 ja 10a tai 30 5R, 8R, 10R, joihin viitataan seuraavassa merkinnällä . (R,R,R). Substituoitu syklopentyyliamidiryhmä sisältää lisäksi kaksi epäsymmetristä hiiliatomia. Kohdemolekyylien 2-hydroksisyklopentyyliamiinikomponentti voi esiintyä kahtena rasemaattina, kummankin rasemaatin sisältäessä kaksi 35 enantiomeeriä tai stereoisomeeriä. Näin ollen on olemassa trans-isomeeripari ja cis-isomeeripari: il tft’t HB lit*** t ·- _ Cr.fS-’i S V-» U 3
Hq HO HO H<^
E-CONH -O econh,""0 e-conh-<j econh"O
(R.R) (S.S) (R.§) (S.R) trans cis joissa E on I:n l-isopropyyli-6-metyyliergolin-8-yyli-osa.
10 Trans-isomeereillä on absoluuttinen (R,R)- ja (S,S)-konfiguraatio syklopentyylirenkaassa; cis-isomeerejä nimitetään (R,S):ksi ja (S,R):ksi. Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat vain niitä, joilla on (S)-konfiguraatio syklopentyylin hiiliatomissa, joka on kiinnit-15 tynyt ergoliiniamidiin. Jos syklopentyylirenkaan kaksi kiraalista hiiliatomia ovat 1' ja 2', kuten yllä on merkitty, tämän keksinnön kahden yhdisteen absoluuttinen konfiguraatio 5,8,10,l/,2/-konvention mukaisesti on siis (R,R,R,S,S) ja (R,R,R,S,R), jälkimmäisen ollessa edulli-20 nen. Koska ergoliiniosan rakenne on yhteinen kaikille näille yhdisteille, tällaisiin ergoliiniamideihin viitataan yksinkertaisesti (S,S)- ja (S,R)-isomeereinä, vastaavasti. Kuten jäljempänä tulee ilmi myös (R,R)- ja (R,S)-isomeerejä on valmistettu.
25 Farmaseuttisesti hyväksyttävät tämän keksinnön mu kaisten yhdisteiden happoadditiosuolat käsittävät suolat, jotka on saatu epäorgaanisista hapoista, sellaisista kuin vetykloridihappo, typpihappo, fosforihappo, rikkihappo, vety-bromidihappo, vetyjodidihappo, fosforihapoke ja sa-30 mankaltaiset, kuten myös orgaanisista hapoista saadut suo-.' lat, sellaisista kuten alifaattisista mono- ja dikarbok- syylihapoista, fenyyli-substituoiduista alkaanihapoista, alkaanidihapoista, aromaattisista hapoista, alifaattisista ja aromaattisista sulfonihapoista ja samankaltaisista.
35 Sellaiset farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat käsittävät 4
cr.f.r S
s U <_/ ^ siten sulfaatin, pyrosulfaatin, bisulfaatin, sulfiitin, bisulfiitin, nitraatin, fosfaatin, monovetyfosfaatin, di-vetyfosfaatin, metafosfaatin, pyrofosfaatin, kloridin, bromidin, jodidin, fluoridin, asetaatin, propionaatin, 5 kaprylaatin, akrylaatin, formaatin, isobutyraatin, kapraa- tin, heptanoaatin, propiolaatin, oksalaatin, malonaatin, sukkinaatin, suberaatin, sebakaatin, fumaraatin, maleaa-tin, mandelaatin, butyyni-1,4-dioaatin, heksyyni-1,6-di-oaatin, bentsoaatin, klooribentsoaatin, metoksibentsoaa-10 tin, ftalaatin, tereftalaatin, bentseenisulfonaatin, tolu-eenisulfonaatin, klooribentseenisulfonaatin, ksyleenisul-fonaatin, fenyyliasetaatin, fenyylipropionaatin, fenyyli-butyraatin, sitraatin, laktaatin, β-hydroksibutyraatin, glykolaatin, malaatin, tartraatin, hippuraatin, laktobio-15 naatin, metaanisulfonaatin, propaanisulfonaatin, naftalee- ni-l-sulfonaatin, naftaleeni-2-sulfonaatin ja samankaltaiset suolat.
Edullisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoaddi-tiosuoloja ovat ne, jotka on muodostettu mineraalihappo-20 jen, sellaisen kuin vetykloridihapon, kanssa.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat voivat myös esiintyä monina solvaatteina, kuten veden, metanolin, etanolin, dimetyyliformamidin ja samankaltaisten liuottimien sol-• 25 vaatteina. Sellaisten solvaattien seoksia voidaan myös valmistaa. Sellaisen solvaatin lähde voi olla kiteyttämi-sen liuotin, joka kuuluu luonnostaan valmistuksen tai ki-teyttämisen liuottimeen tai lisänä sellaiselle liuottimelle. Hydraatit ovat erityisen hyödyllisiä, erityisesti ve-30 tykloridisuolojen hydraatit.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisten kahden yhdisteen valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että
Il ! fril.l a. 114 I i-i Mt · i 4 5 0:<^Γ < S V.J U O ‘f a) saatetaan kaavan IV mukainen anhydridi
O O
H *p000R
^JX^N*CH3
IV
(CH3)2CH-N-1 10 jossa R on C,-C4-alkyyli, reagoimaan sopivan 2-hydroksi-syklopentyyliamiinin V kanssa
HO
"*-0 b) saatetaan kaavan
O
20 K^N, • 25 (CH3)2CH-N-u mukainen karboksiatsidi reagoimaan amiinin V kanssa;
c) kytketään karboksyylihappo II
30 9
H.COH
(CH3)2CH-N j j 6 n r rr ' - > amiinin V kanssa kytkentäreagenssin läsnäollessa; d) eroetaan raseeminen yhdiste I isomeereikseen; ja e) mahdollisesti muutetaan muodostuva tuote suolaksi.
5 Keksinnön mukaiset menetelmät ovat analogisia lu kuisille menetelmille, jotka alan ammattimies hyvin tuntee. Erityisesti tässä suhteessa viitataan menetelmiin, joita selostetaan EP-patenttihakemusjulkaisussa 296 748.
Edullisesti sopiva hydrolysergiinihappo muunnetaan 10 alkalimetallisuolaksi ja sitten (C,-C4-alkyyli)formaatti-johdannaiseksi. Tämä yhdiste saatetaan lopulta reagoimaan sopivan 2-hydroksisyklopentyyliamiinin kanssa, jolloin muodostuu tämän keksinnön yhdistettä. Tätä reaktiota kuvataan seuraavalla kaaviolla: 15 9 9 H^yCOH H, .CO M* ^\^L^n-ch3 20 Γ1Γ Γ Jy\h (CH3)2CH-N-i 11 (CH3)2CH-N-1 m o
II
ROCX
ί 25 0 0
HO | H5A)i0R
(CH3)2CH-N-Ϊ W
missä R on C,-C4-alkyyli, sellainen kuin metyyli, etyyli tai edullisesti isobutyyli, X on halogeeni, erikoisesti 35 kloori, ja M on alkalimetalli.
il = IB t MU I
7 crr,r ·
Reaktio voidaan suorittaa yhdistämällä dihydroly-sergiinihappojohdannainen II suunnilleen ekvimolaarisen tai lievän ylimäärän kanssa emästä, joka sisältää alkali-metallin yhteisessä liuottimessa kuten tetrahydrofuraanis-5 sa, dietyylieetterissä, dikloorimetaanissa, dioksaanissa, dimetyylisulfoksidissa, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa (DMF), bentseenissä, tolueenissa ja samankaltaisissa. Yleisesti käytetyt emäkset käsittävät natrium- tai kaliumhydridin, natriumkarbonaatin ja eriokoisesti kaliumkarbonaatin. Tätä 10 seosta kuumennetaan tyypillisesti välituotteen III alkali-metallisuolan muodostamiseksi. Seos jäähdytetään seuraa-vaksi ja ekvimolaarinen tai lievä ylimäärä C,-C4-alkyyliha-loformaattia lisätään reaktioseokseen. Riittävän ajan kuluttua (C,-C4-alkyyli)formaatti välituotteen IV muodostumi-15 seksi, tyypillisesti noin 5 - noin 30 minuuttia, ainakin yksi ekvivalentti haluttua 2-hydroksisyklopentyyliamiinia lisätään reaktioseokseen. Yleensä reaktio on olennaisesti päättynyt noin 2 - noin 200 tunnin kuluttua kun se suoritetaan noin -40 °C - noin 50 °C lämpötilassa, edullisesti 20 noin -20 °C - noin 25 °C lämpötilassa. Reaktiotuote voidaan eristää yksinkertaisesti poistamalla reaktioliuotin, esimerkiksi haihduttamalla alennetussa paineessa. Tyypillisemmin reaktioseos, joka sisältää halutun yhdisteen vapaan emäksen, voidaan yhdistää veden kanssa, ja tuote ke-: 25 rätään suodattamalla tai uutetaan veteen sekoittumattomaan liuottimeen. Näin eristetty tuote voidaan edelleen puhdistaa haluttaessa monilla hyvin tunnetuilla menetelmillä.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä valmistettaessa voidaan myös saattaa l-isopropyyli-6-metyyliergoliini-8-30 hydratsidi reagoimaan halutun 2-hydroksisyklopentyyliamii- « nin kanssa olosuhteissa, jotka ovat hyvin tunnettuja alan ammattimiehelle. Tätä reaktiota voidaan kuvata seuraavalla kaaviolla: 8 9C6C-
O
H.CNHNHz HO
5 H,|l H=N-\ n-ch3 (CH3)2CH-N-1 10 Tämän menetelmän mukaisesti hydratsidi-lähtöaine liuotetaan vesipitoiseen happolluokseen ja muodostuva seos jäähdytetään noin 0 °C - noin 20 eC lämpötilaan. Tyypillisiä happoja, jotka sopivat käytettäväksi tässä menetelmän 15 vaiheessa, ovat vetyhalidihapot, sellaiset kuin vetybromi-dihappo ja vetyjodidihappo, ja erikoisesti vetykloridihap-po. Tähän seokseen lisätään joko natriumnitriittiä tai natriumperjodaattia, tyypillisesti ylimäärä, ja seos tehdään emäksiseksi sopivalla emäksellä sellaisilla kuin epä-20 orgaaniset emäkset, erikoisesti natriumbikarbonaatti. Välituote, joka syntyy tässä reaktiossa, eristetään uuttamalla veteen liukenemattomaan orgaaniseen liuottimeen, ja ekvimolaarinen, edullisesti ylimäärä haluttua 2-hydroksi-syklopentyyliamiinia yhdistetään liuokseen, joka sisältää 25 välituotteen. Reaktio on olennaisesti päättynyt noin yhden - noin 24 tunnin kuluttua, kun se suoritetaan noin 0 °C -noin 100 °C lämpötilassa, edullisemmin noin neljän - 12 tunnin kuluttua, kun se suoritetaan noin 5 °C - noin 20 °C lämpötilassa. Tuote eristetään sitten, tyypillisesti de-30 kantoimalla tai haihduttamalla haihtuvat aineosat tyhjös sä. Eristetty tuote voidaan sitten edelleen puhdistaa, haluttaessa, standardimenetelmillä.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan myös valmistaa suoralla (8fi)-l-isopropyyli-6-metyyliergoliini-35 8-karboksyylihapon II ja sopivan 2-hydroksisyklopentyyli- :· il» i attl <>!«* 9 966G4 amiinin kytkemisellä kytkentäreagenssin läsnäollessa. Tätä reaktiota voidaan kuvata seuraavalla kaaviolla: 5 0 H^pOH HOv hJi .n-ch3 V-^ Γ iT --- 1 Γ*Η Kytkevä reagenssi 10 T T n
(CH3)2CH-N-U
Tässä reaktioprosessissa on välttämätöntä käyttää 15 kytkentäreagenssia, esimerkiksi mitä tahansa kytkentä- reagenssien tyypeistä, joita tavanomaisesti käytetään peptidien synteesissä. Esimerkkejä sellaisista kytkentärea-gensseista ovat karbodi-imidit sellaiset kuten N,N-disyk-loheksyylikarbodi-imidi, N, N'-di-isopropyy1ikarbodi-imidi 20 tai Ν,Ν'-dietyylikarbodi-imidi; imidatsolit sellaiset ku ten karbonyylidi-imidatsoli; kuten myös reagenssit sellaiset kuten 1-hydroksibentsotriatsolimesylaatti tai N-etok-sikarbonyyli-2-etoksi-l,2-dihydrokinoliini (EEDQ). Suora ergoliini-8-karboksyylihapon ja amiinin kytkeminen suori-: 25 tetaan lisäämällä noin ekvimolaarinen määrä lähtöäineamii- nia karboksyylihapon liuokseen ekvimolaarisen - ylimäärän kytkevää reagenssia läsnäollessa. Reaktio suoritetaan yleensä reagoimattomassa orgaanisessa liuottimessa sellaisessa kuin dikloorimetaani, tetrahydrofuraani (THF) tai 30 Ν,Ν-dimetyyliformamidi (DMF) ja on tyypillisesti päättynyt 24 tunnissa, kun se suoritetaan noin 0 °C - noin 30 °C lämpötilassa. Tuote eristetään sitten tyypillisesti suodattamalla. Näin muodostunut tuote voidaan edelleen puhdistaa, tarvittaessa, millä tahansa useista rutiinimene-35 telmistä, käsittäen kiteyttämisen tavallisista liuottimis- -<* O' L *“; 10 ta, kromatografian kiinteillä kantajilla sellaisilla kuten piidioksidilla tai alumiinilla, ja liittyvillä puhdistus-menetelmillä .
Edellä olleet kaaviot kuvaavat kaikki ergoliiniami-5 dien valmistuksen ei-stereospesifisellä tavalla. Nämä prosessit voidaan suorittaa käyttäen kahden 2-aminosyklopen-tanolirasemaatin seosta, jompaa kumpaa rasemaattia tai sopivaa homokiraalista 2-aminosyklopentanolia. Kahdessa ensimmäisessä tapauksessa on välttämätöntä puhdistaa muo-10 dostuvat neljä tai kaksi isomeeriä toisistaan tämän keksinnön toisen tai molempien yhdisteiden eristämiseksi. Vaikka tämä voidaan saada aikaiseksi fraktiotislauksella, on edullista, että sellaiset puhdistukset suoritetaan käyttäen korkeapainenestekromatografiaa. Vaikka muut olo-15 suhteet voivat myös toimia, me olemme havainneet, että 0-10 % metanolin käyttö metyleenikloridigradientissa, joka edelleen sisältää 1 % ammoniumhydroksidia, piidioksidigee-lillä on tehokas ergoliiniamidi-isomeerien erotukseen. Edelleenpuhdistus, sellainen kuten metanolista kiteytys, 20 voidaan haluttaessa suorittaa.
Tiettyjen mielenkiinnon kohteena olevien yhdisteiden valmistamiseksi lopputuotteita eristämättä voidaan valmistaa myös homokiraalisia 2-aminosyklopentanoleja ja käyttää niitä missä tahansa edellä olleista reaktiokaa-25 vioista. Yksi erityisen hyödyllinen kaavio kuvataan esimerkissä 2 alla, jota voidaan käyttää molempien haluttujen isomeerien valmistuksessa. Lyhyesti, syklopenteenioksidi saatetaan reagoimaan (S)-(-)-alfametyylibentsyyliamiinin kanssa liuottimessa sellaisessa kuin vesi. Reaktiossa muo-30 dostuu sekä (R,R,S)- ja (S,S,S)-2-[(1-fenyylietyyli)ami- .· no]syklopentanolia, jotka voidaan erottaa kiteyttämällä heksaaneista. Puhdas (S,S,S)-välituote hydrogenoidaan sitten katalyyttisesti, kuten palladiumin läsnäollessa ei-reaktiivisessa liuottimessa sellaisessa kuten etanolissa 35 puhtaan (S,S)-(+)-2-aminosyklopentanolin muodostamiseksi.
il t - t r -t «· : I
•S v.y L. O
11 Tätä haihtuvaa välituotetta voidaan käyttä missä tahansa edellä olleista reaktiokaavioista tämän keksinnön (S,S)-yhdisteen muodostamiseksi.
Lisäksi tämä välituote voidaan asetyloida asetyyli-5 kloridilla liuottimessa, sellaisessa kuten tetrahydrofu-raani, happopuhdistimen (scavenger) läsnäollessa, sellaisen kuten trietyyliamiinin, (S,S)-(+)-N-(2-hydroksisyklo-pentyyli) asetamidin muodostamiseksi. Tämän asetamidijohdannaisen käsittely tionyylikloridilla johtaa suljetturen-10 kaiseen välituotteeseen (S,R)-4,5,6,6a-tetrahydro-2-metyy- li-3aH-syklopentoksatsolivetykloridiin, joka muuntuu (R,S)-(-)-2-aminosyklopentanolivetykloridiksi sitä palautus jäähdytettäessä laimean vetykloridihapon läsnäollessa. Tätä välituotetta voidaan sitten käyttää missä tahansa 15 edellä olleista kaavioista, edullisesti käyttäen ergolii-nihappoa ja karbonyylidi-imidatsolia, jolloin saadaan tämän keksinnön (S,R)-yhdistettä.
Vaihtoehtoisesti (S,S)-(+)-2-aminosyklopentanolia voidaan valmistaa käsittelemällä syklopenteenioksidia am-20 moniumhydroksidilla, edullisesti lisäksi alemman alkano- lin, sellaisen kuten etanolin läsnäollessa, 2-aminosyklo-pentanolin trans-rasemaatin muodostamiseksi. Rasemaatin R-mantelihapon suolan fraktiokiteytys johti 2-aminosyklo-pentanolin (S,S)-isomeerin R-mandelaattisuolan eristämi-25 seen, joka voidaan muuntaa vapaaksi emäkseksi perinteisillä tavoilla. Tätä yhdistettä voidaan käyttää kuten edellä on kuvattu tämän keksinnön (S,S)-yhdisteen valmistamiseksi tai sille voidaan suorittaa edelleen transformaatioita (S,R)-isomeerin tuottamiseksi.
30 Edellä kuvattu 2-aminosyklopentanolin trans-rase- maatti voidaan myös muuntaa cis-rasemaatiksi käsittelemällä asetyylikloridilla, syklisoimalla syklopentoksatsoliksi ja hydrolysoimalla kuten edellä on kuvattu. Kumpi tahansa näistä rasemaateista voidaan myös yhdistää ergoliinikar-35 boksyylihappoon aikaisemmin kuvatuilla menetelmillä vas- 12 ΟΊΑΓ C ο · > taavan amidiseoksen valmistamiseksi, joka voidaan sitten erottaa, esimerkiksi korkeapainenestekromatografiällä.
Farmaseuttisesti hyväksyttävät keksinnön happoad-ditiosuolat muodostetaan tyypillisesti saattamalla keksin-5 nön mukainen amiini reagoimaan hapon ekvimolaarisen tai ylimäärän kanssa. Reaktantit yhdistetään yleensä yhteisessä liuottimessa, sellaisessa kuten dietyylieetteri, bent-seeni tai etyyliasetaatti, ja suola saostuu normaalisti liuoksesta noin yhden tunnin - 10 päivän kuluessa ja voi-10 daan eristää suodattamalla.
Seuraavat esimerkit kuvaavat edelleen tämän keksinnön yhdisteitä ja niiden synteesimenetelmiä. Esimerkkien ei ole tarkoitettu rajoittuvan keksinnön alueeseen missään suhteessa eikä niitä pitäisi niin tulkita. Jos rakenteet 15 on vahvistettu massaspektri- tai protoni-ydinmagneettinen- resonanssianalyysillä, yhdiste merkitään "MS":llä tai "NMR":llä vastaavasti.
Esimerkki 1 (S,S)-N-(2-hydroksisyklopentyyli)-l-isopropyyli-6-20 metyyliergoliini-8-karboksiamidi A. Trans-2-aminosyklopentanolin valmistus
Jokaiseen kolmesta yhden gallonan astioista, joissa oli ruuvattavat korkit, laitettiin 75 g syklopenteenioksi-dia, 250 ml etanolia ja 1500 ml ammoniurohydroksidia. Αεί 25 tiat suljettiin korkilla ja annettiin seistä huoneenläm pötilassa neljän päivän ajan. Liuottimet poistettiin tyhjössä ja muodostunut öljy tislattiin alennetussa paineessa. Yhteensä 170,19 g otsikon mukaista välituotetta kerättiin värittömänä öljynä, jonka kiehumispiste oli 93-95°C 30 8 mmHg paineessa. NMR, MS.
C5HnNO:n analyysi:
Laskettu: C, 59,37; H, 10,96; N, 13,85;
Saatu: C, 58,69; H, 11,26; N, 14,18; il ifl.j lilH I I i il » ^ o U o *->_ 13 B.(S,S)-N-(2-hydroksisyklopentyyli)-1-isopropyyli- 6-metyyliergoliini-8-karboksiamidin valmistus Suspensioon, joka sisälsi 6,24 g l-isopropyyli-6-metyyliergoliini-8-karboksyylihappoa 120 ml:ssa dimetyyli-5 formamidia typpi-ilmakehässä, lisättiin 3,2 g l,l'-karbo-nyylidi-imidatsolia. Noin neljän tunnin sekoituksen jälkeen liuos, joka sisälsi 2,02 g trans-2-aminosyklopentano-lia 40 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin samalla sekoittaen. Sen jälkeen kun oli sekoitettu huoneenlämpöti-10 lassa yön yli, seos lisättiin veteen. Muodostunut saostuma uutettiin kolme kertaa metyleenikloridiin. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja konsentroitiin tyhjössä. Muodostunut kiinteä aine puhdistettiin pre-15 paratiivisella korkeapainenestekromatografiällä piidiok-sidigeelillä eluoimalla metyleenikloridi/metanoli/ammo-niumhydroksidilla (100:10:1). Sopivat fraktiot, jotka sisälsivät mobiilimman diastereomeerin, yhdistettiin, konsentroitiin kuivaksi ja kiteytettiin metanolista, jolloin 20 saatiin 1,15 g haluttua otsikon mukaista isomeeriä, sp.
260 - 263 °C. NMR, MS.
c24H33N302:n analyysi:
Laskettu: C, 72,88; H, 8,41; N, 10,62;
Saatu: C, 72,65; H, 8,41; N, 10,49; • 25 Sopivat fraktiot, jotka sisälsivät vähemmän mobii lin diastereomeerin, yhdistettiin myös, konsentroitiin kuivaksi ja kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 680 mg vastaavaa (R,R)-isomeeriä, sp. 250 - 252 °C. Esimerkki 2 30 (S,R)-N-(2-hydroksisyklopentyyli)-l-isopropyyli-6- metyyliergoliini-8-karboksiamidi A. Trans-N-(2-hydroksisyklopentyyli) asetamidin valmistus
Liuosta, jossa oli 30,3 g trans-2-aminosyklopen-35 tanolia 900 ml:ssa tetrahydrofuraania typpi-ilmakehässä, 14 Q'-t'c; S L s^· jäähdytettiin ulkoisessa jäähauteessa noin 10 °C:een. 45 ml trietyyliamiinia lisättiin, minkä jälkeen lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli 21,3 ml asetyylikloridia 240 ml:ssa tetrahydrofuraania. Muodostunutta seosta sekoitet-5 tiin yli yön huoneenlämpötilassa. Muodostunut saostuma poistettiin suodattamalla ja suodos konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin 43,59 g otsikon mukaista välituotetta punaisena öljynä.
B. Cis-4,5,6,6a-tetrahydro-2-metyyli-3aH-syklo- 10 pentoksatsolivetykloridin valmistus 84 ml:aan tionyylikloridia typpi-ilmakehässä lisättiin liuos, jossa oli 42,9 g edellä olleen esimerkin 2Ά mukaista asetamidi-välituotetta 145 ml:ssa kloroformia, tipoittain pitäen lämpötila ulkoisen etanoli/jää-hauteen 15 avulla 0 - -5 °C:ssa. Kun lisääminen oli päättynyt, muodostuneen tumman liuoksen annettiin lämmetä huoneenlämpö-tilassa ja sekoitettiin kahden tunnin ajan. Liuos konsentroitiin tyhjössä ja trituroitiin neljä kertaa dietyyli-eetterillä. Muodostunut tumma öljy liuotettiin 120 mitään 20 kloroformia, käsiteltiin valkaisevalla hiilellä, suodatettiin ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin 60,36 g haluttua otsikon mukaista välituotetta.
C. Cis-2-aminosyklopentanolivetykloridin valmistus 60,36 g:aa raakaa edllä olleen esimerkin 2B mukais- 25 ta välituotetta sekoitettiin 566 ml:n kanssa 10 % vetyklo-ridiliuosta palautusjäähdyttäen yhden tunnin ajan. Jäähdytyksen jälkeen seos suodatettiin ja suodos konsentroitiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin 200 ml metanolia ja seos konsentroitiin uudelleen tyhjössä. 50 ml etanolia lisät-30 tiin ja liuos laitettiin jääkaappiin. Muodostunut sakka . kerättiin suodattamalla, pestiin kylmällä etanolilla ja uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti/metanolista, jolloin saatiin 20,18 g haluttua otsikon mukaista välituotetta, sp. 182 - 184 °C.
il I IIU Liuii , · 15 9i6C.i D.(S,R)-N-(2-hydroksisyklopentyyli)-1-isopropyyli- 6-metyyliergoliini-8-karboksiamidin valmistus
Edellä olleen esimerkin IB mukaisen menetelmän jälkeen 8,75 g ergoliinikarboksyylihappoa, 3,86 g cis-2-ami-5 nosyklopentanolivetykloridia ja 4,54 g karbonyylidi-imi-datsolia saatettiin reagoimaan lisäksi 3,9 ml trietyyli-amiinin läsnäollessa. Tavallisen valmistamisen ja korkea-painenestekromatografisen puhdistamisen jälkeen, 1,62 g (S,R)-isomeeriä eristettiin värittöminä kiteinä (etanolis-10 ta), sp. 232 - 234 °C. NMR, MS.
C^I^NjC^in analyysi:
Laskettu: C, 72,88; H, 8,41; N, 10,62;
Saatu: C, 72,61; H, 8,45; N, 10,37;
Myöhemmin fraktiot yhdistettiin, konsentroitiin ja 15 kiteytettiin isopropanolista, jolloin saatiin 700 mg vastaavaa (R,S)-isomeeriä, sp. 236 - 238 °c.
Esimerkki 3
Vaihtoehtoinen(S,S)-N-(2-hydroksisyklopentyyli)-1- isopropyyli-6-metyyliergoliini-8-karboksiamidin 20 valmistus.
A. [S,S,S-(-)]-2-[(1-fenyylietyyli)amino]syklopen-tanolin valmistus
Seosta, jossa oli 350 ml syklopenteenioksidia, 516 ml S-(-)-a-metyylibentsyyliamiinia ja 64 ml vettä, kuumen-25 nettiin palautusjäähdytyksellä 72 tunnin ajan. Huoneenlämpötilaan jäähdytttämisen jälkeen 2500 ml dietyylieetteriä lisättiin, seos kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuos konsentroitiin tyhjössä. Kaksi litraa heksaaneja lisättiin ja seokseen laitettiin siemenkide alaotsikon mukaisesta 30 välituotteesta, joka oli saatu aiemmin preparatiivisella korkeapa inenestekromatogr af iällä mobiilimpana diastereome-erinä. Kun oli sekoitettu huoneenlämpötilassa yli yön, muodostunut sakka kerättiin suodattamalla. Kahden lisä-uudelleenkiteytyksen jälkeen saatiin 155,76 g haluttua 35 alaotsikon mukaista välituotetta, sp. 78 - 80 °C. NMR, MS.
16 9C60-
Optinen rotaatio: [03^=-91,0° (c=0,01 g/ml, metanoli) CI3H19NO:n analyysi:
Laskettu: C, 76,06; H, 9,33; N, 6,82;
Saatu: C, 76,14; H, 9,44; N, 6,79; 5 B. [S,S-(+)]-2-aminosyklopentanolin valmistus
Liuosta, jossa oli 18,5 g (S,S,S-(-)]-2-(l-fenyyli-etyyli)amino]syklopentanolia etanolissa hydrogenoitiin 5 % palladium-hiilen läsnäollessa. Muodostunut reaktioseos suodatettiin ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin 10 8,5 g otsikon mukaista välituotetta öljynä, joka kiteytyi seisotettaessa. Osa tästä aineesta muunnettiin vetyklori-disuolaksi etanolissa käyttäen 5N vetykloridihappoa. Kiteytys etyyliasetaatti/metanolista antoi vetykloridisuo-lan, sp. 162 - 164 °C. NMR, MS.
15 C5HnNO-HCl:n analyysi:
Laskettu: C, 43,64; H, 8,79; N, 10,18; saatu: C, 43,53; H, 8,82; N, 10,13;
Optinen rotaatio: [a]2J365= +91,9° (c=0,01 g/ml, vesi) C.(S,S)-N-(2-hydroksisyklopentyyli)-1-isopropyyli-20 6-metyyliergoliini-8-karboksiamidin valmistus
Esimerkin IB mukaisen menetelmän jälkeen saatettiin 1,56 g ergoliinihappoa ja 505 mg edellä olleen esimerkin 3B mukaista aminoalkoholia reagoimaan keskenään, jolloin saatiin 1,31 g haluttua otsikon mukaista tuotetta.
25 Esimerkki 4
Vaihtoehtoinen(S,R)-N-(2-hydroksisyklopentyyli)-1-isopropyyli-6-metyyliergoliini-8-karboksiamidin valmistus.
A. (S,S)-(+)-N-(2-hydroksisyklopentyyli)asetamidin 30 valmistus
Esimerkin 2A mukaisen menetelmän jälkeen 74,7 g (S,S)-(+)-2-aminosyklopentanolia saatettiin reagoimaan asetyylikloridin kanssa, jolloin saatiin 107,9 g otsikon mukaista välituotetta öljynä, joka kiteytyi jäähdytettäes-35 sä. NMR.
il i Mil MM liHifll i i I
17 96604 B. (R, S) - (-) -2-aminosyklopentanolivetykloridin valmistus
Edellä olleiden esimerkkien 2B ja 2C mukaisten menetelmien jälkeen 108,1 g (S,S)-(+)-N-(2-hydroksisyklo-5 pentyyli)asetamidia käsiteltiin 202 ml:11a tionyyliklori-dia. Reaktio suoritettiin, jotta saatiin raaka syklopen-toksatsolivetykloridi, joka lisättiin sitten 1060 ml:aan 2,5N vetykloridihappoliuosta. Suoritus tavallisella tavalla ja kiteytys etyyliasetaatti/metanolista antoi 52,93 g 10 haluttua alaotsikon mukaista välituotetta, sp. 226 - 228 °C. NMR. Toinen saanto suodoksesta antoi lisäksi 7,53 g ainetta. Molemmat saannot yhdistettiin (60,44 g) ja liuotettiin 50 ml:aan lämmintä vettä. Liuos tehtiin emäksiseksi 36 ml:11a 50 % natriumhydroksidiliuosta ja laimennet-15 tiin 1500 ml:11a dietyylieetteriä. Orgaaninen liuos kuivattiin 1362 g:11a natriumsulfaattia, suodatettiin ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin 37,71 g haluttua otsikon mukaisen välituotteen vapaata emästä värittömänä öljynä.
20 C. (S,R)-N-(2-hydroksisyklopentyyli)-1-isopropyyli- 6-metyyliergoliini-8-karboksiamidin valmistus Esimerkin IB mukaisen menetelmän jälkeen suspensiota, jossa oli 134,3 g ergoliinikarboksyylihappoa 1600 ml:-ssa dimetyyliformamidia, käsiteltiin 69,7 g 1,1'-karbonyy-: 25 lidi-imidatsolilla ja 43,26 g (R,S)-(-)-2-aminosyklopenta- nolilla 430 ml:ssa dimetyyliformamidia. Suoritus tavallisella tavalla antoi 114,78 g haluttua otsikon mukaista tuotetta.
Esimerkki 5 30 (S,R)-N-(2-hydroksisyklopentyyli)-l-isopropyyli-6- metyyliergoliini-8-karboksiamidimonovetykloridi-monohydraatti 30 g edellä olleen esimerkin 4C mukaista vapaa emäs-tuotetta sekoitettiin 600 ml:ssa etanolia. Suspen-35 sioon lisättiin 15,2 ml 5N vetykloridihappoliuosta. Lyhyt 9660-- 18 sekoitus ja lämmitys johti homogeenisen liuoksen syntymiseen. Liuos konsentroitiin tyhjössä ja muodostuneet kiinteät aineet kiteytettiin 250 ml:sta etanolia ja 25 mlrsta vettä, jolloin saatiin 24,98 g haluttua otsikon mukaista 5 tuotetta värittöminä kiteinä, sp. 248 - 250 °C. NMR, MS.
C24H33N302-HCl-H20:n analyysi:
Laskettu: C, 64,06; H, 8,06; N, 9,34;
Saatu: C, 64,36; H, 7,84; N, 9,57;
Esimerkit 6-10 10 Seuraavat suolat valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 5 edellä on kuvattu käyttäen sopivaa happoa. Uudellenkiteyttämisliuottimet ovat suluissa.
6. (S,R)-N-(2-hydroks i syklopentyyli)-l-isopropyy1i- 6-metyyliergoliini-8-karboksiamidi- (Z) -2-buteenidioaatti 15 (etanoli/dietyylieetteri), sp. 158 - 160 °C hajoaa.
C28H37N306:n analyysi:
Laskettu: C, 65,73; H, 7,29; N, 8,21;
Saatu: C, 65,93; H, 7,35; N, 8,08; 7. (S,R)-N-(2-hydroksisyklopentyyli)-1-isopropyyli- 20 6-metyyliergoliini-8-karboksiamidi-L-(+)-tartraatti (eta noli) , sp. 210 - 212 °C hajoaa.
C2gH39N3Og:n analyysi:
Laskettu: C, 61,64; H, 7,20; N, 7,70;
Saatu: C, 61,43; H, 7,00; N, 7,65; : 25 8.(S,R)-N-(2-hydroksisyklopentyyli)-l-isopropyyli- 6-metyyliergoliini-8-karboksiamidi-D-(-)-mandelaatti (eta-noli/vesi), sp. 98 - 105 °C hajoaa.
9. (S,R)-N-(2-hydroksisyklopentyyli)-1-isopropyyli- 6-metyyliergoliini-8-karboksiamidimetaanisulfonaatti(eta- 30 noli/dietyylieetteri), sp. 200 °C hajoaa.
10. (S,R)-N-(2-hydroksisyklopentyyli)-l-isopropyy-li-6-metyyliergoliini-8-karboksiamidisitraatti(metanoli), sp. 222 °C hajoaa.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää 35 5HT-reseptorien salpaamiseen, jolloin keksinnön mukaista j| : id i dJii I i i Ei . .
✓ L. '"· 19 yhdistettä annetaan 5HT:tä salpaava-annos nisäkkäälle, jolla on ylimäärä serotoniinia sentraalisesti tai perifeerisestä Tämä menetelmä on erittäin hyödyllinen hoidettaessa sairaustiloja, joissa ylimäärä kiertävää tai pai-5 kallisesti vapautunutta serotoniinia on pääasiallinen myötävaikuttava syy. Nämä sairaustilat käsittävät hypertension, tromboosin, verisuonia tukkeuttavan sairauden, migreenin, vasospasmin (sekä koronaarinen että kerebraali-nen), iskemian, depression, ahdistuneisuuden, unihäiriöt, 10 ruokahaluhäiriöt, skitsofrenian, aterosklerosiksen komplikaatiot ja rakon toimintahäiriöt.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on suhteellisen heikko affiniteetti muihin reseptoreihin, sellaisiin kuten a,, a2, R, histamiini, karbakoliini ja samankaltaisiin re-15 septoreihin, ja ovat näin ollen erittäin selektiivisiä toiminnassaan.
Keksinnön mukaista yhdistettä voidaan antaa oraalisesti tai parenteraalisesti nisäkkäälle, jolla on ylimäärä paikallisesti vapautunutta tai kiertävää serotoniinia, 20 jolla nisäkkäällä on toivottavaa 5HT-reseptorien salpaami-nen ylimääräisen serotoniinin aiheuttamien oireiden, kuten verisuonia tukkeuttavan sairauden, skitsofrenian, depression, tromboosin, portaalisen hypertension ja migreenin lievittämiseksi. Parenteraalista annostelua varten lääk-25 keen veteen liukeneva suola liuotetaan isotooniseen suolaliuokseen ja annetaan intravenoosisesti. Oraalista annostelua varten lääkkeen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola sekoitetaan standardin farmaseuttisen täyteaineen kanssa, sellaisen kuten tärkkelyksen, ja laitetaan kapseleihin tai 30 tehdään pillereiksi, joista kukin sisältää noin 0,1 - noin .· 100 mg aktiivista lääkettä. Annostasot, jotka ovat noin 0,01 - 1000 mg/kg, ovat tehokkaita 5HT-reseptorien salpaa-miseksi. Näin ollen oraalinen annos annettaisiin 2-4 kertaa päivässä, jolloin päivittäinen annos vaihtelisi noin 35 0,003 - noin 10,0 mg/kg päivässä.
20 p<,<ry
Sen osoittamiseksi, että keksinnön mukaiset yhdisteet salpaavat 5HT-reseptorit, yhdisteitä arvioitiin rotissa, joiden keskuhermosto oli tuhotto ja joille oli annettu serotoniinia (5HT). Kontrollieläimissä nähdään kes-5 kimääräisen valtimoverenpaineen (MAP) nousu, kun noin 0,02 mg/kg 5HT:tä annetaan i.v. 60 minuutin kuluttua tislatun veden antamisesta oraalisesti verrattuna samoihin eläimiin ennen 5HT:n antamista. Tämä painevaste 5HT:lle voidaan ehkäistä antamalla tämän keksinnön mukaista yhdistettä 10 vedessä letkulla 60 minuuttia ennen 5HT:n antamista. Eläinten keskushermosto tuhotaan 45 minuutin kuluttua ve-hikkelin tai koeyhdisteen antamisesta ja niille annetaan 5HT 15 minuutin kuluttua siitä. Tämä menetelmä on samanlainen kuin Cohen et ai. ovat kuvanneet julkaisussa J.
15 Cardiovascular Pharmacology, 11 (51), 525 (1988) paitsi, että ryhmiä, joissa oli 3-7 normaaliverenpaineista rottaa, käytettiin kussakin koeolosuhteessa spontaanisti hyperten-siivisten rottien sijasta. Esimerkin 2 mukaisen tämän keksinnön yhdisteen arvioinnin lisäksi EP-hakemusjulkaisu 20 296 748 esimerkkien 9 ja 14 mukaiset yhdisteet arvioitiin myös käyttäen samoja näytteitä, jotka oli valmistettu kuten siinä viitteessä on kuvattu; esimerkki 14, 2-hydroksi-sykloheksyyliamidi, oli eri stereoisomeerien seos. Kaikki yhdisteet annettiin vapaana emäksenä. Serotoniinin i.v.-..... 25 annos, joka vaadittiin keskimääräisen valtimoverenpaineen kohottamiseksi 30 mmHg yhden tunnin kuluttua yhdisteen tai vain vehikkelin (kon- trolli) oraalisen annostelun jälkeen, laskettiin; tulokset kuvataan taulukossa 1.
• a ' »'» am t i i «· i i 21 S66G-
Taulukko 1 5HT:llä indusoidun painetta kohottavan vasteen inhibitio rotissa.
Yhdisteen annos fma/ka. p.o.l 5 Yhdiste
Esimerkki 0+ 0,01 0,03 0,1 no._ 2 0,015(7)* 0,259(6) 0,384(3) <10,0(4) 0,023(7) 10 9** 0,022(3) --- 0,041(3) 5,8(3) 0,028(3) 14** 0,013(4) 0,022(4) --- 0,223(3) *Serotoniiniannos (mg/kg i.v.), joka aiheutti keskimääräi-15 sen valtimoverenpaineen kohoamisen 30 mmHg:llä rotissa, joiden lukumäärä on ilmoitettu suluissa. Serotoniinin ED30 määritettiin lineaarisella regressioanalyysillä log annos vs. keskimääräisen valtimoverenpaineen muutos serotonii-nilla käyttäen niitä pisteitä, jotka vastasivat keskimää-20 räisten annos-vaste-käyrien lineaarista osaa. Vasteet se-rotoniinille mitattiin yksi tunti koeyhdisteen tai vehik-kelin oraalisen antamisen jälkeen.
+Viittä yksittäistä vehikkelillä käsitellyn rotan ryhmää ·'. 25 käytettiin näissä vertailuissa. Tämä sallii kontrollivas- teiden vaihtelevuuden osoittamisen serotoniinille.
** EP-patenttihakemusjulkaisu 296 748.
30 Keksinnön mukaiset yhdisteet formuloidaan edulli sesti ennen annostelua farmaseuttiseksi formulaatioksi, joka käsittää keksinnön mukaisen yhdisteen ja yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan, laimen-timen tai täyteaineen sitä varten.
22 C'yry Nämä farmaseuttiset formulaatiot valmistetaan tunnetuilla menetelmillä käyttäen hyvin tunnettuja ja hyvin saatavilla olevia ainesosia. Tällöin aktiivinen ainesosa sekoitetaan tavallisesti kantajan kanssa tai laimennetaan 5 kantajalla tai suljetaan kantajan sisään, joka voi olla kapselin, pussin, paperin tai muun säiliön muodossa. Kun kantaja toimii laimentimena, se voi olla kiinteää, puoli-kiinteää tai nestemäistä ainetta, joka toimii vehikkelinä, täyteaineena tai väliaineena aktiiviselle ainesosalle.
10 Näin ollen koostumukset voivat olla tablettien, pillereiden, jauheiden, pastillien, pussien, kapselien, eliksiirien, suspensioiden, emulsioiden, liuoksien, siirappien, aerosolien (kiinteänä aineena tai nestemäisessä väliaineessa) , voiteiden, sisältäen esimerkiksi 10 %:iin asti 15 painostaan aktiivista yhdistettä, pehmeiden ja kovien ge-latiinikapseleiden, peräpuikkojen, steriilien injektoitavien liuosten ja steriilien pakattujen jauheiden muodossa.
Joitain esimerkkejä sopivista kantajista, täyteaineista ja laimentimista ovat laktoosi, dekstroosi, sukroo-20 si, sorbitoli, mannitoli, tärkkelykset, akaasiakumi, kal-siumfosfaatti, alginaatit, tragantti, gelatiini, kalsium-silikaatti, mikrokiteinen selluloosa, polyvinyylipyrroli-doni, selluloosa, vesisiirappi, metyyliselluloosa, metyyli- ja propyylihydroksibentsoaatit, talkki, magnesiumstea-.. 25 raatti ja mineraaliöljy. Formulaaiot voivat lisäksi sisäl tää liukastavia aineita, kosteuttavia aineita, emulsifioi-via ja suspendoivia aineita, säilöntäaineita, makeuttavia aineita tai aromiaineita. Nämä koostumukset voidaan formuloida niin, että saadaan aktiivisen ainesosan nopea, pit-30 käaikainen tai viivästetty vapautuminen potilaalle antami-sen jälkeen käyttäen alalla hyvin tunnettuja menetelmiä.
Koostumukset formuloidaan edullisesti yksikköannos-muotpon, kunkin annoksen sisältäessä noin 5 - noin 500 mg, tavallisemmin noin 25 - noin 300 mg aktiivista ainesosaa.
35 Nimitys "yksikköannosmuoto" viittaa fyysisesti erillisiin Ί Itf I dilii i I « Ä* O r&c> /Λι Ου ‘f 23 yksikköihin, jotka ovat sopivia yksittäisinä annoksina ihmispotilaille ja muille nisäkkäille, joista kukin yksikkö sisältää ennalta määritellyn määrän aktiivista ainetta, joka on laskettu tuottamaan haluttu terapeuttinen vaiku-5 tus, sopivan farmaseuttisen kantajan kanssa.
Seuraavat formulaatioesimerkit vain kuvaavat tällaisia keksinnön mukaisista yhdisteistä valmistettuja for-mulaatioita.
Formulaatio l 10 Kovia gelatiinikapseleita valmistetaan käyttäen seuraavia aineita: Määrä (ma/kapselil (S,R)-N-(2-hydroksisyklopentyyli)-1-15 isopropyyli-6-metyyliergoliini-8- karboks i amid ivetykloridimonohydraatt i 250 tärkkelys, kuivattu 200 magnesiumstearaatti 10
Yhteensä 460 mg 20 Yllä olevat ainesosat sekoitetaan ja täytetään ko viksi gelatiinikapseleiksi 460 mg määrinä.
Formulaatio 2
Tabletti valmistetaan käyttäen seuraavia ainesosia: Määrä .. 25 fmq/tabletti) (S,S)-N-(2-hydroksisyklopentyyli)-1-isopropyy-li-6-metyyliergoliini-8-karboksiamidimaleaatti 250 selluloosa, mikrokiteinen 400 silikonidioksidi, hörytetty 10 30 steariinihappo 5 : yhteensä 665 mg
Komponentit sekoitetaan ja puristetaan tableteiksi, joista kukin painaa 665 mg.
24 9660-
Formulaatio 3
Aerosoliliuos, joka sisältää seuraavia komponette-ja, valmistetaan:
Paino-% 5 (S,R)-N-(2-hydroksisyklopentyyli)-1-isopropyyli- 6-metyyliergoliini-8-karboksiamiditartraatti 0,25 etanoli 29,75
Propellant 22 70.00 (klooridifluorimetaani) 10 Yhteensä 100,00
Aktiivinen yhdiste sekoitetaan etanolin kanssa ja seos lisätään osaan propellant 22:ta, jäähdytetään -30 °C:seen ja siirretään täyttölaitteeseen. Vaadittu määrä syötetään sitten ruostumattomasta teräksestä valmistettuun 15 säiliöön ja laimennetaan propellantin jäännöksellä. Vent- tiiliosat sovitetaan sitten säiliöön.
Formulaatio 4
Tabletteja, jotka kukin sisältävät 60 mg aktiivista ainesosaa, valmistetaan seuraavasti: 20 (S,S)-N-(2-hydroksisyklopentyyli)-1-isopropyyli- 6-metyyliergoliini-8-karboksiamidimandalaatti 250 mg tärkkelys 45 mg mikrokiteinen selluloosa 35 mg polyvinyylipyrrolidoni .. 25 (10 % liuoksena vedessä) 4 mg natriumkarboksimetyylitärkkelys 4,5 mg magnesiumstearaatti 0,5 mg talkki l ma
Yhteensä 150 mg 30 Aktiivinen ainesosa, tärkkelys ja selluloosa kul jetetaan 45 meshin US-seulan läpi ja sekoitetaan kunnolla. Polyvinyylipyrrolidonin liuos sekoitetaan muodostuneiden jauheiden kanssa, jotka kuljetetaan sitten 14 meshin US-seulan läpi. Näin muodostuneet rakeet kuivataan 50 °C:ssa 35 ja kuljetetaan 18 meshin US-seulan läpi. Natriumkarboksi- 25 9660 ** metyylitärkkelys, magnesiumstearaatti ja talkki, jotka aiemmin oli kuljetettu 60 meshin US-seulan läpi, lisätään sitten rakeisiin, jotka sekoituksen jälkeen puristetaan tablettikoneessa, jolloin saadaan 150 mg:n painoisia tab-5 lettejä.
Formulaatio 5
Kapseleita, jotka kukin sisältävät 80 mg lääkettä, valmistetaan seuraavasti: (S,R)-N-(2-hydroksisyklopentyyli)-1-isopropyyli-10 6-metyyliergoliini-8-karboksiamidisitraatti 80 mg tärkkelys 59 mg mikrokiteinen selluloosa 59 mg magnesiumstearaatti 2 ma
Yhteensä 200 mg 15
Aktiivinen ainesosa, selluloosa, tärkkelys ja magnesiumstearaatti sekoitetaan, kuljetetaan 45 meshin US-seulan läpi ja täytetään koviksi gelatiinikapseleiksi 200 mg:n määrinä.
20 Formulaatio 6
Peräpuikkoja, joissa kussakin on 225 mg aktiivista ainesosaa, voidaan valmistaa seuraavasti: (S,S)-N-(2-hydroksisyklopentyyli)-1-isopropyyli- 6-metyyliergoliini-8-karboksiamidi 225 mg .·. 25 tyydyttyneitä rasvahappoglyseridejä 2000 mg
Yhteensä 2225 mg
Aktiivinen ainesosa kuljetetaan 60 meshin US-seulan läpi ja suspendoidaan tyydyttyneisiin rasvahappoglyseri-30 deihin, jotka on aiemmin sulatettu käyttäen tarpeellista * minimilämpöä. Seos kaadetaan sitten peräpuikkomuottiin, jonka kapasiteetti on nimellisesti 2 g, ja annetaan jäähtyä.
26 966Ca
Formulaatio 7
Suspensioita, jotka kukin sisältävät 50 mg lääkettä per 5 ml annos, valmistetaan seuraavasti: (S,R)-N-(2-hydroksisyklopentyyli)-1-isopropyyli-5 6-metyyliergoliini-8-karboksiamidinapsylaatti 50 mg natriumkarboksimetyyliselluloosa 50 mg siirappi 1,25 ml bentsoehappoliuos 0,10 ml aromi g.v.
10 väri g.v.
puhdistettu vesi yhteensä 5 ml Lääke kuljetetaan 45 meshin US-seulan läpi ja sekoitetaan natriumkarboksimetyyliselluloosan ja siirapin 15 kanssa, jolloin muodostuu notkea tahna. Bentsoehappoliuos, aromi ja väri laimennetaan pienellä määrällä vettä ja lisätään samalla sekoittaen. Riittävästi vettä lisätään sitten, jolloin saavutetaan vaadittu tilavuus.
Formulaatio 8 20 Intravenoosi formulaatio voidaan valmistaa seuraa vasti : (S,R)-N-(2-hydroksisyklopentyyli)-l-isopropyyli- 6-metyyliergoliini-8-karboksiamidivetykloridi 100 mg isotoninen suolaliuos 100 ml
Il : IRl III 1! ΙΊΐΙι I I
Claims (3)
- 96604 Patenttivaatimus Menetelmä (S,S)-N-(2-hydroksisyklopentyyli)-1-iso-propyyli-6-metyyliergoliini-8-karboksiamidin ja (S,R)-N-5 (2-hydroksisyklopentyyli)-l-isopropyyli-6-metyyliergolii-ni-8-karboksiamidin sekä niiden solvaattien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) saatetaan kaavan IV mukainen anhydridi 10 O O H.C000R hJ I 15. jC IV (CH3)2CH-N-Ϊ jossa R on Ci-C4-alkyyli, reagoimaan sopivan 2-hydroksi-20 syklopentyyliamiinin V kanssa HO HjN_0 : 25 b) saatetaan kaavan O H^n3 (CH^CH-N- 35 mukainen karboksiatsidi reagoimaan amiinin V kanssa; C < £ Γ / /V l «. c) kytketään karboksyylihappo II 0 H.C°h 5 η Γ I (CH3)2CH-N-i n 10 amiinin V kanssa kytkentäreagenssin läsnäollessa; d) erotetaan raseeminen yhdiste I isomeereikseen; ja e) mahdollisesti muutetaan muodostuva tuote suolak- 15 si. Il : stt:i Iti» 114 3· i 9C6Z& Förfarande för framställning av (S,S)-N-(2-hydroxi-cyklopentyl)-l-isopropyl-6-metylergolin-8-karboxamid och 5 (S,R) -N- (2-hydroxicyklopentyl) -l-isopropyl-6-metylergolin- 8-karboxamid samt solvater och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, kännetecknat av att a) en anhydrid med formeln IV 10 O O H iodoR
- 15 CX Xh IV (CH3)2CH-N-S väri R är Cj-C^-alkyl, omsätts med en lämplig 2-hydroxicyk-20 lopentylamin V HO HjN-0 v, ·· 25 b) en karboxazid med formeln II 0 n-ch3 30 rTX (CH^jCH-N-! omsätts med aminen V;
- 9 C(Z i, c) karboxylsyran II O how (CH3)2CH-N-i u 10 kopplas med aminen V i närvaro av ett kopplingsreagens; d) en racemisk förening I separeras till dess iso-merer; och e) eventuellt omvandlas den resulterande produkten 15 till ett salt. 1 >1 ta i tin 111 b
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US50832490 | 1990-04-11 | ||
US07/508,324 US5043341A (en) | 1990-04-11 | 1990-04-11 | N-(2-hydroxycyclopentyl)-1-isopropyl-6-methylergoline-8-carboxamides |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI911713A0 FI911713A0 (fi) | 1991-04-10 |
FI911713A FI911713A (fi) | 1991-10-12 |
FI96604B true FI96604B (fi) | 1996-04-15 |
FI96604C FI96604C (fi) | 1996-07-25 |
Family
ID=24022297
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI911713A FI96604C (fi) | 1990-04-11 | 1991-04-10 | Menetelmä stereokemiallisesti puhtaiden ergoliini-8-karboksiamidien valmistamiseksi |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5043341A (fi) |
EP (1) | EP0452074B1 (fi) |
JP (1) | JPH04224578A (fi) |
KR (1) | KR0165124B1 (fi) |
CN (1) | CN1038937C (fi) |
AT (1) | ATE133414T1 (fi) |
AU (1) | AU634374B2 (fi) |
CA (1) | CA2040170A1 (fi) |
CZ (1) | CZ279745B6 (fi) |
DE (1) | DE69116590T2 (fi) |
DK (1) | DK0452074T3 (fi) |
ES (1) | ES2082923T3 (fi) |
FI (1) | FI96604C (fi) |
GR (1) | GR3019416T3 (fi) |
HU (1) | HU206113B (fi) |
IE (1) | IE72084B1 (fi) |
IL (1) | IL97808A (fi) |
NO (1) | NO177709C (fi) |
NZ (1) | NZ237753A (fi) |
PT (1) | PT97299B (fi) |
RU (2) | RU2002746C1 (fi) |
TW (1) | TW199859B (fi) |
YU (1) | YU47809B (fi) |
ZA (1) | ZA912628B (fi) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5141944A (en) * | 1990-04-11 | 1992-08-25 | Eli Lilly And Company | N-(2-hydroxycyclopentyl)-1-isopropyl-6-methylergoline-8-carboxamides |
JPH0613145U (ja) * | 1992-07-23 | 1994-02-18 | 日新電機株式会社 | 基板収納カセット |
US5441961A (en) * | 1992-08-27 | 1995-08-15 | Eli Lilly And Company | Substituted cyclo or bicycloalkylamides of (8β)-6-(substituted) ergolines |
US5516943A (en) * | 1993-09-14 | 1996-05-14 | Sepracor, Inc. | Process for preparing cyclic CIS-1-amino-2-alkanols |
US5599985A (en) * | 1993-09-14 | 1997-02-04 | Sepracor, Inc. | Optically pure 1-amido-2-indanols |
AU5317996A (en) * | 1995-04-18 | 1996-11-07 | Eli Lilly And Company | Method for using ergoline compounds to effect physiological and pathological functions at the 5-ht7 receptor |
US5880134A (en) * | 1996-03-20 | 1999-03-09 | Eli Lilly And Company | Method for using ergoline compounds to effect physiological and pathological functions at the 5-HT7 receptor |
US6385208B1 (en) * | 1998-06-02 | 2002-05-07 | Cisco Technology, Inc. | Serial media independent interface |
PT1401863E (pt) * | 2001-06-08 | 2009-07-23 | Ipsen Pharma | Análogos quiméricos da somatostatina-dopamina |
DE10212564B4 (de) * | 2002-03-12 | 2007-04-19 | Neurobiotec Gmbh | 1-Allyl-ergotalkaloid-Derivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie von Migräne |
GB0306604D0 (en) * | 2003-03-21 | 2003-04-30 | Curidium Ltd | Second medical use |
JP2005220081A (ja) * | 2004-02-06 | 2005-08-18 | Toray Fine Chemicals Co Ltd | cis−4−アミノ−1−ベンジル−3−ピロリジノールの製造方法およびピロリジン誘導体 |
WO2014070965A2 (en) | 2012-11-01 | 2014-05-08 | Ipsen Pharma S.A.S | Somatostatin analogs and dimers thereof |
TWI523863B (zh) | 2012-11-01 | 2016-03-01 | 艾普森藥品公司 | 體抑素-多巴胺嵌合體類似物 |
CA2891122C (en) | 2012-11-14 | 2021-07-20 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2997470A (en) * | 1956-03-05 | 1961-08-22 | Lilly Co Eli | Lysergic acid amides |
CA1339661C (en) * | 1987-06-15 | 1998-02-10 | Kathlenn Rose Whitten | Cycloalkylamides of (8b)-1alkyl-6 (substituted)ergolines |
US4931447A (en) * | 1987-06-15 | 1990-06-05 | Eli Lilly And Company | Cycloalkylamides of (8β)-1-alkyl-6-(substituted) ergolines |
-
1990
- 1990-04-11 US US07/508,324 patent/US5043341A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-04-09 DE DE69116590T patent/DE69116590T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-09 ZA ZA912628A patent/ZA912628B/xx unknown
- 1991-04-09 TW TW080102652A patent/TW199859B/zh active
- 1991-04-09 IL IL9780891A patent/IL97808A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-09 KR KR1019910005643A patent/KR0165124B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-04-09 EP EP91303088A patent/EP0452074B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-09 PT PT97299A patent/PT97299B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-04-09 ES ES91303088T patent/ES2082923T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-09 NZ NZ237753A patent/NZ237753A/xx unknown
- 1991-04-09 DK DK91303088.8T patent/DK0452074T3/da active
- 1991-04-09 CZ CS91990A patent/CZ279745B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-04-09 AT AT91303088T patent/ATE133414T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-10 JP JP3077638A patent/JPH04224578A/ja active Pending
- 1991-04-10 FI FI911713A patent/FI96604C/fi active
- 1991-04-10 HU HU911165A patent/HU206113B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-04-10 CN CN91103069A patent/CN1038937C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-10 IE IE120591A patent/IE72084B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-10 YU YU64691A patent/YU47809B/sh unknown
- 1991-04-10 RU SU914895120A patent/RU2002746C1/ru active
- 1991-04-10 AU AU74337/91A patent/AU634374B2/en not_active Ceased
- 1991-04-10 CA CA002040170A patent/CA2040170A1/en not_active Abandoned
- 1991-04-10 NO NO911398A patent/NO177709C/no not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-04-20 RU SU925011387A patent/RU2086551C1/ru active
-
1996
- 1996-03-26 GR GR960400796T patent/GR3019416T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI96604B (fi) | Menetelmä stereokemiallisesti puhtaiden ergoliini-8-karboksiamidien valmistamiseksi | |
US5834454A (en) | Substituted guanidine derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical uses thereof | |
JP3410478B2 (ja) | 三環性ピロール若しくはピラゾール誘導体 | |
JP2653835B2 (ja) | (8β)−1−アルキル−6−(置換)エルゴリンのシクロアルキルアミド類 | |
HU212943B (en) | Process for producing piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
IE911175A1 (en) | "New 3-aminochroman derivatives, process for preparing these and pharmaceutical compositions containing them" | |
US5141944A (en) | N-(2-hydroxycyclopentyl)-1-isopropyl-6-methylergoline-8-carboxamides | |
AU780027B2 (en) | New indenoindolone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US5679674A (en) | Optically active thiomorpholine derivatives | |
US5480885A (en) | Ergoline derivatives of 1-propinylamine, a process for the manufacture thereof and the use thereof for medicaments | |
US5441961A (en) | Substituted cyclo or bicycloalkylamides of (8β)-6-(substituted) ergolines | |
US4929627A (en) | Benzo-fused cycloalkane and oxa- and thia-, cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives | |
AU6289000A (en) | Novel fluorinated imidazoline benzodioxane, preparation and therapeutic uses thereof | |
CA1302405C (en) | Ergoline derivatives | |
US5137908A (en) | 4-azahexacyclododecane compounds | |
CZ281659B6 (cs) | Způsob přípravy (2R)-methyl-4,4,4-trifluorbutylaminu nebo jeho adiční soli s kyselinou | |
JPH0778062B2 (ja) | D−ノル−7−エルゴリン誘導体、その製法、薬剤組成物及び使用 | |
US5010085A (en) | Benzo-fused cycloalkane and oxa- and thia-cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives | |
FR2611715A1 (fr) | Nouveaux acetamides derives de la dihydro-2,3 phenyl-3 benzofurannone-2, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
HU191795B (en) | Process for producing pyrrolizidine derivatives | |
GB2067555A (en) | Benzoxazocines | |
CN1186663A (zh) | 含麦角灵-8-甲酰胺衍生物的药物制剂的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application |