RU2069558C1 - Способ получения таблеток холестирамина - Google Patents
Способ получения таблеток холестирамина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2069558C1 RU2069558C1 SU904830001A SU4830001A RU2069558C1 RU 2069558 C1 RU2069558 C1 RU 2069558C1 SU 904830001 A SU904830001 A SU 904830001A SU 4830001 A SU4830001 A SU 4830001A RU 2069558 C1 RU2069558 C1 RU 2069558C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cholestyramine
- tablets
- agglomerates
- particles
- coating
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается получения таблеток холестирамина. Цель изобретения - повышение качества целевого продукта. Предлагаемый способ заключается в смешении холестирамина и стеарат магния, затем смесь прессуют и наносят покрытие, содержащее стеариновую кислоту, частично гидрогенизированное соевое масло и полиэтиленгликоль. 11 ил., 2 табл.
Description
Порошок холестираминовой смолы, представляющий собой хлоридную соль основной анионообменной смолы, является средством, понижающим холестерин при пероральном введении. Хотя холестирамин является в высокой степени гидрофильным, этот порошок не растворяется в воде и не абсорбируется из пищеварительного тракта. Холестирамин продается компанией Бристоль-Майерс (Bristol-Myers) в виде порошка под торговой маркой QUESTRAN. Указанный порошок, обычно, перед употреблением смешивают с водой или другими жидкостями. Рекомендованная доза, которая для взрослых составляет 4 г в день, может быть принята как одноразовая доза, или поделена на несколько приемов, например, до 6 приемов в день. Обычно QUESTRAN продается в виде порошка в упаковке по 9 г, из которых 4 г составляет вышеупомянутая относительно безводная холестираминовая смола. Оставшиеся 5 г составляют различные добавки, такие, как сахароза, отдушки и другие ингредиенты, придающие указанному препарату более приятный вкус.
Очевидно, было бы предпочтительней изготавливать указанную холестираминовую смолу в виде таблеток, что избавило бы от необходимости смешивать вышеупомянутый порошок с водой перед употреблением, а также добавлять дополнительные вещества в целях сообщения препарату более приятного вкуса. Еще более предпочтительной является возможность непосредственного прессования таблеток из холестираминовой смолы, так как прямое прессование является, несомненно, одним из наиболее предпочитаемых способов таблетирования по сравнению со способами сухого или мокрого гранулирования. Однако лишь очень ограниченное количество лекарственных средств обладает достаточной когезионной прочностью и текучестью, которые позволяют осуществлять прямое прессование без предварительного гранулирования. Действительно, по проведенным оценкам, лишь около 20 всех материалов, применяемых в фармацевтической промышленности, могут быть подвергнуты непосредственному прессованию в таблетки. Для использования этого способа в более широком масштабе многие материалы подвергаются модификации либо путем специальной обработки на начальных стадиях изготовления, либо путем добавления связующего для прямого прессования, которое смешивают с активным ингредиентом, в результате чего образуется текучая и легко прессуемая смесь. Само собой разумеется, что желательно иметь дело с материалами, поддающимися прямому прессованию без добавления связующих. Таким образом, предпочтительно, чтобы холестираминовая смола могла бы быть использована для прямого прессования без добавления к ней специальных связующих для прямого прессования.
Однако для успешного осуществления прессования холестирамина прямо в таблетки необходимо преодолеть дополнительную трудность. Дело в том, что холестирамин является чрезвычайно гигроскопичным веществом, что делает таблетки холестирамина трудными для глотания. Указанная таблетка легко проглатывается лишь во рту при высокой степени влажности. При сухости во рту таблетка прилипает к языку, что весьма затрудняет глотание. В соответствии с этим для облегчения глотания предпочтительно использовать таблетки с покрытием.
Однако при осуществлении покрытия таблеток холестирамина возникают трудности, связанные с тем фактом, что обычные покрытия содержат либо воду, либо органический растворитель. Осуществлять покрытие холестираминовых таблеток покрытиями на водной основе не представляется возможным вследствие того, что указанные гигроскопичные таблетки будут разбухать в процессе покрытия. Хотя покрытие холестирамина композициями на основе органического растворителя не представляет особых трудностей, холестирамин обладает сродством к органическому растворителю, который сохраняется в препарате даже после процесса сушки, т. е. холестираминовая смола удерживает растворитель в самом связующем таблетки в количестве, которое обычно представляется неприемлемым. Такими растворителями часто являются спирт, например, этанол и метилен хлорид. Если остаток спирта может быть еще приемлемым, то остаток метиленхлорида является недопустимым. Таким образом, для покрытия таблеток холестирамина необходимо использовать покрытия, в состав которых не входит вода или органический растворитель, но которые способствовали бы улучшенной проглатываемости указанных таблеток.
В патенте США N 3383237 (Tuerck) описано применение покрытия, не содержащего растворитель, в расплавленном состоянии при температурах 60 - 130oC. Автор патента (Tuerck) описывает композицию для покрытия, содержащую 60 90 мас. полиэтиленгликоля (РЕG) со средним молекулярным весом 1000 9000 и 40 40 мас. одной или нескольких синтетических или натуральных смол или камедей, смешивающихся в растворе РЕG при 45 200oC. Описываемый метод включает обработку таблеток во вращающемся барабане, предварительное нагревание и выдерживание их при температуре 30 40oC, непрерывное нанесение на указанные таблетки расплавленной композиции при 60 - 130oC до тех пор, пока покрытие не примет нужную толщину, а затем обработку (охлаждение таблеток для отверждения покрытия.
Во второй публикации Tuerock et al (Formula Modification in a Solvent-Free Tablet Film Coat, J. Pharm. Sci. vol. 62, 1534-37 (1973)) описаны результаты исследования путем подбора 17 материалов, включающих стеариновую кислоту, которые были использованы для модификации щелочной термоплавкой композиции, содержащей либо 10 шеллака и 90 PEG или 20 шеллака и 80 PEG. Эти материалы добавляли по отдельности к указанным двум щелочным термоплавким композициям в количестве, составляющем 10 от общей массы композиции. Другие количества не оценивались. Затем эти модифицированные композиции наносили на таблетки с помощью устройства и способа описанных в патенте Tuerck. При оценке добавок было обнаружено, что только касторовое масло, какао-масло и изопропилмиристат способствуют улучшению щелочных составов.
Полиэтиленгликоль имеет довольно неприятный пригорелый вкус. Было обнаружено также, что высокое содержание в покрытиях для таблеток полиэтиленгликоля способствует снижению прочности покрытия, что выражается в растрескивании этого покрытия в процессе обработки. Вообще говоря, высокие концентрации PEG не используются в покрытиях для таблеток вследствие его специфического вкуса и запаха. Таким образом, в целях устранения вышеуказанных недостатков при изготовлении покрытий для таблеток желательно, чтобы указанные покрытия не содержали растворителей и высоких концентраций полиэтиленгликоля.
В соответствии с вышеизложенным целью предлагаемого изобретения является способ изготовления непосредственно прессуемых таблеток холестирамина.
Другой целью изобретения является получение слипающихся частиц холестирамина, которые могут быть непосредственно спрессованы в таблетки, в основном, не содержащие наполнителей или добавок.
Кроме того, цель изобретения получение гладких, не включающих растворители покрытий с низким содержанием полиэтиленгликоля, предназначенных для покрытия таблеток, в частности, таблеток холестирамина.
В предлагаемом изобретении получены слипающиеся частицы (агломераты) холестирамина, которые могут быть непосредственно спрессованы в таблетки. Указанные агломераты состоят из многочисленных фрагментов неправильной формы с острыми краями, имеющих почти не гладкую или плоскую поверхность с содержанием влаги в пределах около 8 14 мас. Таблетки для фармацевтического использования, содержащие преимущественно указанные агломераты холестирамина, получены способом настоящего изобретения, представляющим собой способ прямого прессования.
Изобретение относится также к покрытию, содержащему приблизительно 60 - 95 мас. стеариновой кислоты и 5 40 мас. полиэтиленгликоля. Указанное покрытие, не содержащее растворитель, может быть использовано для покрытия фармацевтических таблеток, в частности таблеток холестирамина, изготовленных в соответствии с предлагаемым изобретением.
На фиг. 1 4 представлены графики, иллюстрирующие соотношение между содержанием влаги, силой сжатия и средней твердостью таблеток, полученных в соответствии с изобретением; на фиг. 5 график, иллюстрирующий соотношение между силой сжатия и средней твердостью таблеток, полученных из агломератов (Z 0620) холестирамина в соответствии с изобретением, по сравнению с таблетками холестирамина, полученных из порошка (R 1734), не относящегося к способу изобретения; на фиг. 6 график, иллюстрирующий соотношение между силой сжатия и средней твердостью таблеток, изготовленных путем прямого прессования изагломератов холестирамина (Z0620) и агломератов AMBER LITE, полученных из DAVEX 1-Х2 и шарообразных частичек AMBERL ITE XE-268Р, соответственно, из частичек настоящего изобретения и частиц распыленной смолы AMBERLITE ХЕ-268 (R 1734); на фиг. 7 микрофотография шариков холестирамина DOWEX 1-Х2, полученную с помощью электронного сканирующего микроскопа, которые могут быть обработаны согласно настоящему изобретению в целях получения агломератов холестирамина (фиг. 9), и которые в свою очередь могут быть подвергнуты прямому прессованию в соответствии с настоящим изобретением; на фиг. 8 - микрофотография шариков холестирамина АМВЕRLITE ХЕ-268-Р, полученную с помощью электронного сканирующего микроскопа, которые могут быть обработаны согласно настоящему изобретению в целях получения агломератов холестирамина (фиг. 10) и которые, в свою очередь, могут быть подвергнуты прямому прессованию в соответствии с настоящим изобретением; на фиг. 9 представляет собой микрофотографию, агломератов холестирамина, полученные из шариков смолы холестирамина DOWEX 1-Х2, которые могут быть непосредственно спрессованы в таблетки способом настоящего изобретения; на фиг. 10 микрофотография агломератов холестирамина, полученных из шариков смолы AMBERLITE ХЕ-268 Р, которые могут быть непосредственно спрессованы в таблетки способом изобретения; на фиг. 11 микрофотография частичек распыленной смолы АМВЕRLITE ХЕ-268Р-холестирамина (R1734), которые не могут быть подвергнуты прямому прессованию.
Как было показано выше, холестирамин является чрезвычайно гигроскопичным веществом, и поэтому его взаимодействие со слизистой оболочкой рта должно быть исключено. В соответствии с этим таблетки, рассматриваемые в изобретении, содержат "сердцевину" из холестирамина, который может быть подвергнут прямому прессованию, инкапсулированную в оболочку, не содержащую растворитель, например, такую как будет описано ниже. В результате нанесения указанного покрытия можно получить таблетки, которые легко проглатываются.
Прямое прессование холестираминовой таблетки.
В процессе работы над изобретением было обнаружено, что агломерированные частицы холестирамина, содержащие воду и имеющие специфическую форму могут быть непосредственно спрессованы в фармацевтические таблетки с допустимым значением твердости. В частности, было обнаружено, что эти частицы могут быть подвергнуты прямому прессованию, если они являются агломерированными частицами холестирамина, состоящими из множества мелких фрагментов неправильной формы с острыми краями, которые имеют несколько (если требуется) гладких и ровных поверхностей, при этом их содержание влаги составляет около 8 14 мас. Объемная плотность указанных агломератов составляет приблизительно 0,35 0,37 г/мл, если они находятся в рыхлом состоянии, что определялось с помощью волюметра Sargent-Welch и приблизительно 0,45 0,5 г/мл, если они находятся в состоянии утряски, что определялось с помощью волюметра Тар-Рак.
Способ, который может быть использован для изготовления вышеупомянутых частиц холестирамина, заключается в следующем. Мокрые (приблизительно 70 содержания воды) шарообразные частички холестирамина дробят в молотковой дробилке такими, как они есть, т.е. влажными. Предпочтительное сырье для указанных шариков холестирамина может быть получено из смолы DOWEX 1-Х2 (шарики DOWEX), поставляемой компанией: DOW Chemical Company. Как показано на фиг. 7, представляющей сомикрофотографию (300х) указанные шарики имеют, в основном сферическую форму, причем некоторые из них имеют частично разрушенную поверхность. Шарики холестирамина АМВЕRLITE XE-268Р (шарики АМВЕPLITE) поставляемые Rohm и Нааs, Mozzanica, Италия, также могут быть использованы, но в соответствии со способом настоящего изобретения, полученные из них частицы холестирамина требуют значительно большей силы сжатия для получения прочных таблеток.
Как показано на фиг. 8, представляющей микрофотографию (300х) шарики АМВЕRLITE также имеют сферическую форму, но в отличие от шариков DOWEX (фиг. 7) они в результате разрушения представляют собой как бы полусферы с относительно большой, гладкой, ровной поверхностью в области разрушения, в то время как шарики DOWEX не имеют видимых разрывов, и лишь некоторые из них имеют частично разрушенную поверхность. Указанные шарики пропускали через мельницу тонкого помола типа 2-DH или типа ISH от Pulveriring Machinery, SummitNJ. Указанная мельница оборудована ситом с расстоянием между просветами 1/4" (6,35 мм) и шестью входными отверстиями на камере для помола. Можно также использовать и другое стандартное оборудование для помола с соответствующими приспособлениями.
Затем размолотый материал высушивают до нужного процента влажности, который должен составлять приблизительно 8 14 мас. предпочтительно около 9 13 мас. а более предпочтительно 12-13 мас. в псевдоожиженном слое или в другом осушивающем устройстве. При высушивании размолотого материала в псевдоожиженном слое, таком как в аппарате: Aeromatic или Procedyne Drier, входная температура должна быть (предпочтительно) 48 58oC, а наиболее предпочтительно 53oC. Однако высушивание может быть проведено при температуре, выходящей за пределы указанных предпочтительных значений. Например, в начале стадии осушивания может быть использована температура свыше 58oC, но она должна быть снижена до значений, находящихся в пределах 48 - 58oC, когда содержание влаги приблизится к 8 14% Если температура не будет снижена, то это может повлечь за собой разложение смолы с образованием триметиламина. Температуры ниже 48oC также могут быть использованы, но это потребует более продолжительного периода высушивания, что является неэкономичным. В течение высушивания размолотый материал имеет тенденцию к образованию комков и чтобы получить агломераты холестирамина желаемых размеров желательно использовать Модель D Fitzmill, снабженную пластинами 000, молотками для разбивания и установкой с высокой скоростью. Можно использовать и другие аналогично оборудованные стандартные мельницы.
Для получения таблеток с надлежащей твердостью стадия высушивания имеет решающее значение. Например, как показано на фиг. 1, из размолотого материала, полученного описанным выше способом, с 9-ным содержанием влаги и при силе сжатия 3000 кг можно получить таблетки, имеющие твердость приблизительно 5 единиц твердости по Коббу (SCU). Если влажность материала достигает около 12,5 то при той же силе сжатия можно получить таблетки с твердостью около 14 SCU. При увеличении давления до 4000 6000 кг твердость получаемых таблеток достигает приблизительно 18 22oC, что находится в пределах шкалы 18 - 26oC, предпочтительной для осуществления крупносерийного производства. Увеличение процента влажности свыше 12,5 при силе сжатия 6000 кг дает очень незначительное увеличение в твердости. Однако процент влажности свыше 14 может привести к недостатку замасливания в процессе сжатия.
При этом, если частицы холестирамина были высушены до содержания влажности ниже предпочтительного диапазона значений, то они могут быть просто увлажнены до получения предпочтительного значения влажности, находящегося в указанных выше пределах, что обусловит прессуемость, аналогичную прессуемости непересушенных частиц, как это показано на фиг. 2 и 4.
Добавление замасливателя, например, такого как стеарат магния, облегчит выталкивание таблеток из пресс-формы и будет препятствовать приклеиванию их к поверхности формы. Хорошие результаты дает добавление замасливателя в количестве около 0,3 мас. количество, превышающее указанное значение, приведет к снижению твердости таблетки.
Кроме того, но не обязательно, к холестираминовым частицам могут быть добавлены и другие разбавители. Однако следует еще раз подчеркнуть, что такие разбавители не являются необходимыми, так как основная смесь для таблеток из холестирамина, имеющая соответствующее содержание влаги, является достаточно хорошо прессуемой для получения сердцевины из соответствующей массы для таблетки. Более того, присутствие других наполнителей может неблагоприятным образом сказаться на твердости, разрушаемости и/или стабильности таблеток. Такими наполнителями могут быть предварительно клейстеризованный кукурузный крахмал, моногидрат лактозы, микрокристаллическая целлюлоза, фосфат кальция, неклейстеризованный кукурузный крахмал и декстроза. В состав таблеточной массы могут также входить дезинтеграторы, которые предназначены для облегчения разложения таблетки в присутствии воды или биологических жидкостей и тем самым способствуют ускорению высвобождения активных ингредиентов. Смесь составляющая сердцевину таблетки, может также содержат вещества, повышающие текучесть массы, составляющей таблетку, и способствующие минимизации отклонений в весе таблетки. Указанные дополнительные ингредиенты и их допустимые количества могут быть легко установлены специалистом на основании проведения стандартных экспериментов.
Как было описано выше, способ изготовления агломератов холестирамина из сферообразных холестираминовых частиц, при котором указанные агломераты могут быть непосредственно спрессованы в таблетки, включает в себя следующие стадии:
(а) пропускание влажных сферообразных частиц через мельницу для микропомола с молотковой дробилкой в целях измельчения указанных частиц;
(в) высушивание размельченных сферообразных частиц при 48 58oC до достижения уровня влажности 8 14 мас.
(а) пропускание влажных сферообразных частиц через мельницу для микропомола с молотковой дробилкой в целях измельчения указанных частиц;
(в) высушивание размельченных сферообразных частиц при 48 58oC до достижения уровня влажности 8 14 мас.
(с) просеивание высушенного материала в целях получения агломератов холестирамина, предназначенных для прямого прессования в таблетки, причем указанные агломераты должны быть неправильной формы, иметь острые края и относительно небольшое количество ровных поверхностей.
Холестираминовые агломераты вместе с другими добавляемыми ингредиентами смешивают и таблетируют с помощью стандартных способов таблетирования, которые могут быть легко доступными каждому специалисту.
Покрытия, не содержащие растворителей.
Как было указано выше, холестирамин является в высокой степени гигроскопичным веществом, и поэтому для облегчения проглатывания изготовленных из него таблеток, их необходимо покрывать оболочкой. К сожалению, вследствие того, что холестираминовая смола обладает сродством с растворителями в высокой степени, в данном случае не может быть использована стандартная техника нанесения покрытий. В соответствии с этим была разработана новая техника покрытия, которая позволяет наносить покрытия в виде горячего расплава, а при охлаждении получать воскообразную оболочку, которая способствует облегчению глотания путем незначительного замедления разложения таблетки. Указанное покрытие имеет точку плавления приблизительно в пределах 55 60oC.
Это новое покрытие содержит около 60 95 мас. стеариновой кислоты и около 5 40 мас. полиэтиленгликоля, который повышает его водорастворимость. Предпочтительно, если указанное покрытие содержит 80 95 мас. стеариновой кислоты и 5 20 мас. полиэтиленгликоля. По желанию покрытие может также содержать около 10 20 мас. частично гидрированного растительного масла, например, соевого масла, масла из семян хлопчатника и т. п. Добавление последнего ингредиента способствует получению таблеток с более определенной формой и краями. Подходящее частично гидрогенизированное осевое масло может быть приобретено у Durkee Foods под торговой маркой DURKEE 17. Конкретно, покрытие с хорошими свойствами содержит около 80 стеариновой кислоты, около 15 гидрогенизированного соевого масла и около 5 полиэтиленгликоля.
Покрытие может, разумеется, содержать и другие добавки, такие, как окрашивающие, ароматизирующие и технологические добавки. Эти добавки могут быть самостоятельно выбраны самим специалистом.
Способ для нанесения покрытий в общих чертах описан в патенте США N 3 383 237 (Tuerck), который вводится в настоящее описание посредством ссылки и который заключается в том, ингредиенты для покрытия расплавляют и смешивают, при этом таблетки предварительно нагревают, и при помощи распылителя наносят на них указанный расплавленный материал для покрытия до тех пор, пока не получат таблетки с нужным временем распада. Обычно, на один грамм таблетки наносится приблизительно 50 150 мг покрытия; предпочтительный средний вес покрытия составляет 80 100 мг. Основное устройство для осуществления указанного способа содержит чан для покрывающей массы (желательно отгороженный) с источником для нагревания воздуха, нагревательный прибор для плавления и устройство для накачки и рециркуляции материала для покрытия, а также распыляющую систему с использованием нагретого воздуха для нанесения материала для покрытия.
Примеры 1 и 2 иллюстрируют влияние содержания влаги на способность к прессованию агломератов настоящего изобретения в соответствии с изобретением.
Пример 1. Воздействие влажности на таблетки, изготовленные из агломератов холестирамина, полученных из сферообразных частичек.
Данный эксперимент проводили с целью определения влияния содержания влаги на способность к прессованию агломератов холестирамина в соответствии с изобретением. Из шариков DOWEX (в соответствии с описанием, приведенным выше) был получен измельченный высушенный холестираин. Содержание влаги составляло 8,8 которое определялось путем потери при сушке (в течение 16 ч; при 70oC; в вакуумной печи). Одна часть полученного материала оставлялась, как есть. Влажность других частей изменялась соответственно 5,0, 7,5, 12,0 или 15,0 Это достигалось путем высушивания материала в сушильной печи с подачей воздуха (22 ч при 53oC, а затем 8 ч при 65oC) или путем высушивания в вакуумной печи при 70oC в течение 5,5 ч, или путем добавления заранее рассчитанного количества воды. При добавлении воды материал перемешивали в течение 5 мин в смесителе Lodige (0,67 куб. футов 18,9 дм3) при 210 об/мин, снабженном дробильным устройством. После чего увлажненный материал просеивали через сито 30 меш, а затем снова перемешивали в течение 5 мин. Кроме того, содержание влаги в высушенном в вакуумной печи материала снова доводили до первоначального значения влажности путем добавления вычисленного количества воды и перемешивали, как было описано выше. Полученные образцы помещали в закрытый стеклянный сосуд на 24 ч до их использования.
Смеси для таблеток были получены путем смешивания стандартной смеси неактивных наполнителей с каждой частью холестирамина в течение 5 мин в смесителе Lodige при 210 об/мин, снабженном режущим устройством. Затем смесь прессовали с помощью пресса для таблеток Manestry DЗВ c различными силами сжатия, используя капсулы для формования размером 0,835" х 0,360" (21,4 х 9,04 мм). Используемые силы сжатия регистрировались. Твердость полученных таблеток измеряли при помощи прибора для измерения твердости (Pharmatest Hardness Tester, Модель НТ-300).
Результаты и обсуждение.
На фиг. 1 в целях сравнения приводятся графики зависимости прилагаемой силы сжатия и полученной твердости таблеток для каждой таблеточной смеси. Эти результаты ясно показывают, что прессуемость таблеточной смеси зависит от процента влажности, т. е. чем выше содержание влаги, тем тверже полученные таблетки и тем меньше сила сжатия, которая требуется для достижения сравнимой твердости таблеток. Однако это влияние становится меньше, если процент влажности превышает 12,6 и разница становится почти незаметной для смесей с содержанием влаги 12,6 или 14,1%
Однако при таблетировании смеси, содержащей холестирамин со слишком высоким процентом влажности (14,1), возникают некоторые трудности. Дело в том, что указанная смесь имеет тенденцию к прилипанию к поверхностям формы. Это прилипание можно устранить повышением концентрации стеарата магния до 7 мг на таблетку, однако, это неблагоприятно влияет на характеристики сжатия. Наибольшая твердость, которая может быть достигнута, составляет 10,5 SCU.
Однако при таблетировании смеси, содержащей холестирамин со слишком высоким процентом влажности (14,1), возникают некоторые трудности. Дело в том, что указанная смесь имеет тенденцию к прилипанию к поверхностям формы. Это прилипание можно устранить повышением концентрации стеарата магния до 7 мг на таблетку, однако, это неблагоприятно влияет на характеристики сжатия. Наибольшая твердость, которая может быть достигнута, составляет 10,5 SCU.
Когда содержание влаги высушенной части холестирамина (5,2) восстанавливалось до своего первоначального значения (9,9), то полученная в результате смесь имела ту же зависимость для сжатия, что и смесь с тем же содержанием влажности, не подвергавшегося изменению. Этот факт проиллюстрирован на фиг. 2, показывающей, что пересушенным сериям холестирамина можно возвратить их свойства прессуемости путем добавления соответствующего количества воды. Пересушенный холестирамин (5,2 влажности) обнаруживает запах триметиламина (ТМА). Содержание ТМА для материала с 5,2 влажности составляло 41 ррm и 17 ррm для первоначального материала. Таким образом, пересушивание холестирамина приводит к повышению концентрации ТМА.
В заключение следует отметить, что указанный пример иллюстрирует влияние содержание влаги в агломератах холестирамина, полученных в соответствии с изобретением, на характеристики прессования таблеток из указанных агломератов. Характеристики прессуемости таблеточной смеси могут быть улучшены путем повышения процента влажности приблизительно до 12,6 Пересушенным партиям холестирамина можно возвратить их прессуемые свойства путем добавления соответствующего количества воды.
Пример 2. Влияние добавления влаги в пересушенные агломераты холестирамина. полученные из сферических частиц DOWEX на твердость таблеток.
Повторяли процедуру примера 1, используя различные партии шариков DOWEX, с целью определения репродуцируемости результатов. Содержание влаги составляло 9,1 которое определялось путем оценки потерь при сушке (в течение 16 ч при 70oC в вакуумной печи). Одна часть полученного материала оставлялась как есть. Влажность других частей изменялась соответственно 5,0, 7,5, 12,5 или 15,0 Это достигалось путем высушивания материала в вакуумной печи при 70oC либо в течение 2,5 ч, либо в течение 5,5 ч, либо путем добавления заранее рассчитанного количества воды. При добавлении воды материал перемешивали в течение 5 мин в смесителе Lodige (0,67 куб. футов=18,9 дм3) при 210 об/мин, снабженном режущим устройством. После чего увлажненный материал просеивали через сито 30 меш, а затем снова перемешивали в течение 5 мин. Кроме того, содержание влаги в высушенном в вакуумной печи материале снова доводили до первоначального значения влажности путем добавления вычисленного количества воды и перемешивали, как было описано выше. Полученные образцы помещали в закрытый стеклянный сосуд на 24 ч до их использования.
Смеси для таблеток были получены путем смешивания стандартной смеси неактивных наполнителей с каждой частью холестирамина в течение 5 мин в смесителе Lodige при 210 об/мин снабженном режущим устройством. Затем смесь прессовали с помощью пресса для таблеток Manestry ВЗВ с различными силами сжатия, используя капсулы для формования размером 0,835" х 0,360" (21,4 х 9,04 мм). Используемые силы сжатия регистрировались. Твердость полученных таблеток измеряли при помощи прибора для измерения твердости (Pharmatest Harohess Tester, Модель НТ-300).
Результаты и обсуждение.
На фиг. 3 в целях сравнения представлены графики зависимости силы сжатия и полученной твердости таблеток для каждой таблеточной смеси. Эти зависимости аналогичны зависимостям, описанным в примере 1 и представленным на фиг. 1, и ясно показывают, что прессуемость агломератов холестирамина зависит от процента влажности, т. е. чем выше содержание влаги, тем тверже полученные таблетки и тем меньше сила сжатия, которая требуется для достижения сравнимой твердости таблеток. Однако это влияние становится меньше, если процент влажности превышает 12,0 и разница становится почти незаметной для смесей с содержанием влаги 12,0 или 14,9
Однако при таблетировании смеси, содержащей холестирамин со слишком высоким процентом влажности (14,9) возникают определенные трудности. Дело в том, что указанная смесь имеет тенденцию к прилипанию к поверхностям формы. Это прилипание можно устранить повышением концентрации стеарата магния до 6 мг на таблетку, однако, это повышение неблагоприятно влияет на характеристики сжатия, т. е. наибольшая твердость, которая может быть достигнута, составляет 12,5 SCU. Результаты примера 1 показали, что прилипание устраняется при концентрации 7 мг на таблетку, однако, эта концентрация влияет на прессование в большей степени, т. е. при такой концентрации может быть достигнута лишь твердость 10,5 SCU.
Однако при таблетировании смеси, содержащей холестирамин со слишком высоким процентом влажности (14,9) возникают определенные трудности. Дело в том, что указанная смесь имеет тенденцию к прилипанию к поверхностям формы. Это прилипание можно устранить повышением концентрации стеарата магния до 6 мг на таблетку, однако, это повышение неблагоприятно влияет на характеристики сжатия, т. е. наибольшая твердость, которая может быть достигнута, составляет 12,5 SCU. Результаты примера 1 показали, что прилипание устраняется при концентрации 7 мг на таблетку, однако, эта концентрация влияет на прессование в большей степени, т. е. при такой концентрации может быть достигнута лишь твердость 10,5 SCU.
Когда содержание влаги высушенной части холестирамина (5,8) восстанавливалось до своего первоначального значения (8,8), то полученная в результате смесь имела ту же зависимость для сжатия, что и смесь с тем же содержанием влаги, не подвергавшегося изменению. Указанные зависимости представлены на фиг. 4 и соответствуют зависимостям, изображенным на фиг. 2 (пример 1), и показывают, что пересушенным сериям можно возвратить их свойства прессуемости путем добавления соответствующего количества воды. Пересушенный холестирамин (5,8) также обнаруживает запах ТМА. Содержание ТМА для материала с 5,8 влажности составляло 48 ррm и 10 ppm для первоначального материала. Таким образом, как уже наблюдалось в примере 1, пересушивание холестирамина приводит к повышению концентрации ТМА.
В заключение следует отметить, что пример 2 иллюстрирует влияние содержания влаги в агломератах холестирамина, полученных в соответствии с настоящим изобретением, на характеристики прессования таблеток из указанных агломератов. Характеристики прессуемости таблеточной смеси могут быть улучшены путем повышения процента влажности приблизительно до 12,0 Пересушенным паpтиям холестирамина можно возвратить их прессуемые свойства путем добавления соответствующего количества воды. Результаты, полученные в этом примере сравнимы с результатами примера 1.
Примеры 3, 4 и 5 показывают, что агломераты холестирамина, полученные в соответствии с предлагаемым изобретением, обладают способностью к прямому прессованию и что частицы холестирамина, не имеющие отношение к изобретению, не обладают подобными свойствами.
В указанных примерах проводится сравнение размельченных частичек смолы АМВЕRLITE с агломератами холестирамина, полученными в соответствии со способом настоящего изобретения. Как показано ниже в табл. 1 сравниваемые частицы агломератов DOWEX Z0620, агломератов АМВЕRLITE и размельченной смолы АМВЕRLITE (R1734) имеют приблизительно одинаковые размеры.
Однако микрофотографии, полученные электронным сканированием (250х) (фиг. 9, 10 и 11) и изображающие агломераты и размельченную смолу R1734 с увеличением 250х, обнаруживают значительную разницу во внешнем виде частиц. Как показано на фиг. 9, общий размер частиц Z0620 совпадает или немного превышает размер агломератов АМВЕRLITE или размельченных частиц смолы R1734. Фиг. 10 показывает, что агломераты АМВЕRLITE состоят из мелких частиц, сцепленные в более крупные ядра частиц. Как видно из фиг. 11, порошок R1734 состоит преимущественно из крупных одиночных частиц с очень небольшим количеством агломератов. На указанных микрофотографиях можно также проследить различие формы частиц. Частицы Z0620 (фиг. 9) имеют неправильную форму, как и частицы двух других порошков. Однако частицы Z0620 имеют остры края и относительно небольшое количество гладких/ровных поверхностей. Частицы АМВЕRLITE (фиг. 10) более похожи на Z0620-агломераты, чем на частицы размельченной смолы R1734, но они показывают наличие некоторого количества частиц с гладкой/ровной поверхностью. Порошок R1734 (фиг. 11) преимущественно состоит из частиц, имеющих относительно большие, гладкие/ровные поверхности. Поэтому, очевидно, что подходящие для прямого прессования частицы должны состоять из агломератов, образованных из множества мелких частичек неправильной формы с острыми краями. Указанные частицы обладают лучшей когезионной способностью и тем самым большей склонностью к образованию агломератов, поэтому они легко связываются при прессовании и образуют прочные таблетки даже при низкой силе сжатия (табл. 2).
Таким образом, подходящие для прямого прессования агломераты имеют объемную плотность в свободном состоянии 0,35 0,37 г/мл и объемную плотность при утряске 0,45 0,5 г/мл, при этом предпочтительная плотность при утряске составляет 0,47 0,49 г/мл.
Пример 3. Сравнение характеристик прессуемости измельченной смолы АМВЕRLITE R1734 и агломератов холестирамина предлагаемого изобретения.
Две различны партии измельченной смолы AMBERLITE R1734 использовали для получения двух серий таблеток холестирамина по 1 г. Первая партия содержала около 9,2 влаги, а вторая 8,4 влаги по массе. Наиболее высокая твердость, которая достигалась для этих серий таблеток, составляла 7,0 SCU и 7,5 SCU, поэтому полученные таблетки были не слишком прочными, так как они разрушались при испытании на хрупкость (100 капель). В противоположность этому частицы, изготовленные в соответствии с изобретением и использованные в идентичных композициях, позволяли достигать твердости таблеток 21SCU. Таблетки, спрессованные этим способом имели твердость в диапазоне 18-26 SCU и проходили испытание на хрупкость.
Другая партия измельченной смолы АМВЕRLITE R1734, имеющей среднее содержание влажности 9,0 мас. была использована в неудачной попытке получения таблеточной массы холестирамина для изготовления таблеток весом 1 г. При силе сжатия около 7 9 кг твердость таблеток достигала лишь 10 SCU и следовательно, полученные таблетки были непрочными. Напротив, было изготовлено несколько серий таблеток из агломератов холестирамина в соответствии с настоящим изобретением, которые имели процент влажности 7,6 10,5 мас. Эти таблетки обладали твердостью до 22 SCU (имеется в виду оптимальная твердость), успешно проходили тест на хрупкость и выдерживали дальнейшую обработку при покрытии.
Эти эксперименты показали, что выбор агломератов холестирамина настоящего изобретения являлся наиболее решающим фактором для получения таблеток методом прямого прессования с желаемой твердостью.
Пример 4. Сравнение свойств прессуемости в зависимости от влажности материала при изготовлении таблеток из размельченной смолы АМВЕRLITE R1734 и частиц холестирамина предлагаемого изобретения.
Этот эксперимент осуществляли в целях сравнения свойств прессуемости таблеток, полученных из агломератов холестирамина изобретения, имеющих 12,5 мас. влаги, таблеток из 3 партий размолотой смолы АМВЕRLITE R1734, имеющих 10, 10,5 и 15 мас. влаги. Результаты этого эксперимента представлены на фиг. 5.
Исследование этих результатов показывает, что характеристики прессуемости измельченной смолы АМВЕRLITE R1734 являются неприемлемыми независимо от процента влажности. Наиболее высокое значение твердости таблеток 12 13 SCU достигается только использованием избыточной силы сжатия. Напротив, таблетки, изготовленные способом прямого прессования из агломератов холестирамина (обозначенные DOWEX Z0620), которые, в свою очередь, были получены из шариков DOWEX в соответствии с настоящим изобретением, удовлетворяют критериям сжатия, и они действительно могут быть получены с твердостью, превышающей 18 SCU (18-26 SCU) без приложения избыточной силы сжатия.
Пример 5. Сравнение свойств прессуемости агломератов холестирамина, полученных из шариков DOWEX и АМВЕRLITE в соответствии с изобретением и размельченной смолы АМВЕRLITE R1734.
Этот эксперимент осуществляли с целью сравнения свойств прессуемости агломератов холестирамина предлагаемого изобретения и размельченной смолы AMBERLITE (Р1734). Содержание влаги агломератов холестирамина и смолы АМВЕRLITE R1734 составляло 9 10
Для целей крупносерийного производства таблетки должны иметь среднюю твердость 18 26 SCU, а предпочтительно 20 24 SCU, а наиболее предпочтительно 22 23 SCU, чтобы они могли выдержать последующую обработку в стадии покрытия их оболочкой и упаковки.
Для целей крупносерийного производства таблетки должны иметь среднюю твердость 18 26 SCU, а предпочтительно 20 24 SCU, а наиболее предпочтительно 22 23 SCU, чтобы они могли выдержать последующую обработку в стадии покрытия их оболочкой и упаковки.
На фиг. 6 представлены результаты этого исследования, которые показывают, что приемлемый диапазон значений твердости имеют лишь DOWEX-агломераты Z0620 и АМВЕRLITE-агломераты, полученные в соответствии с настоящим изобретением, и которые в соответствии с этим могут быть подвергнуты прямому прессованию с целью получения таблеток с желаемой твердостью. Фиг. 6 также показывает, что шарики DOWEX являются предпочтительней в качестве сырья для изготовления таблеток, чем шарики АМВЕRLITE, так как с их помощью можно получить более твердые таблетки.
Этот сравнительный эксперимент ясно продемонстрировал, что таблетки, полученные прямым прессованием из размельченной смолы АМВЕRLITE R1734, явно проигрывают в отношении твердости и прочности по сравнению с таблетками, полученными из агломератов холестирамина предлагаемого изобретения.
Пример 6. Получение таблеток с покрытие (1 г) из холестирамина, полученных способом прямого прессования.
Таблетки получали путем прессования смеси холестирамина (99,7) и стеарата магния (0,3), в таблетки в виде капсул размером 0,360" х 0,835" (21,4 х 9,04 мм) и весом приблизительно 1120 мг каждая.
Расплавленную композицию для покрытия, содержащую стеариновую кислоту (80 ), частично гидрогенизированное соевое масло (15) и полиэтиленгликоль 3350 (5 мол. масса в пределах 3015 3685), и получали путем смешивания этих компонентов в контейнере и нагревания их при перемешивании до 90 100oC в целях получения однородной расплавленной смеси.
Затем приблизительно 6000 таблеток (6,7 кг) помещали в 24" чан Ассеla-Cota (24" 578 нм) и нагревали до 40 45oC при помощи нагретого воздуха, поступающего в чан. Затем нагретые таблетки поступали в барабан (скорость вращения 100 об/мин), и с помощью нагретого воздуха покрывались расплавленной композицией для покрытия. Устройство, используемое для покрытия таблеток, состояло из системы линий для накачки и передачи, соединенной с пневматической системой распыления, снабженной 4 форсунками. Нагретый воздух (при 110 120oC) подавался в систему распыления для нагрева сопел и распыления расплавленного материала для покрытия. Нанесение покрытия продолжалось до тех пор, пока вес покрытия не достигал 130 мг на таблетку. Для выполнения указанной процедуры требовалось 40 45 мин. Покрытые таблетки затем вынимали и охлаждали приблизительно в течение 10 мин.
Claims (1)
- Способ получения таблеток холестирамина путем смешения его с наполнителем с последующим нанесением покрытия, отличающийся тем, что смесь холестирамина и стеарата магния прессуют и наносят покрытие, содержащее стеариновую кислоту, частично гидрогенизированное соевое масло и полиэтиленгликоль.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/324,167 US4956182A (en) | 1989-03-16 | 1989-03-16 | Direct compression cholestyramine tablet and solvent-free coating therefor |
US324167 | 1989-03-16 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2069558C1 true RU2069558C1 (ru) | 1996-11-27 |
Family
ID=23262387
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU904830001A RU2069558C1 (ru) | 1989-03-16 | 1990-03-15 | Способ получения таблеток холестирамина |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4956182A (ru) |
EP (1) | EP0387885B1 (ru) |
JP (1) | JP2974719B2 (ru) |
KR (1) | KR0140211B1 (ru) |
CN (1) | CN1047935C (ru) |
AR (1) | AR246012A1 (ru) |
AT (1) | ATE128031T1 (ru) |
AU (1) | AU617601B2 (ru) |
BG (1) | BG60501B1 (ru) |
CA (1) | CA2012300A1 (ru) |
CS (1) | CS277488B6 (ru) |
CY (1) | CY1899A (ru) |
DD (1) | DD292837A5 (ru) |
DE (1) | DE69022452T2 (ru) |
DK (1) | DK0387885T3 (ru) |
EG (1) | EG19669A (ru) |
ES (1) | ES2078917T3 (ru) |
FI (1) | FI92464C (ru) |
GR (1) | GR3017460T3 (ru) |
HK (1) | HK51396A (ru) |
HU (1) | HU209958B (ru) |
IE (1) | IE70591B1 (ru) |
IL (1) | IL93720A0 (ru) |
MY (1) | MY109744A (ru) |
NO (1) | NO176043C (ru) |
NZ (1) | NZ232864A (ru) |
OA (1) | OA09198A (ru) |
PL (1) | PL163301B1 (ru) |
PT (1) | PT93452B (ru) |
RO (1) | RO106953B1 (ru) |
RU (1) | RU2069558C1 (ru) |
YU (1) | YU52390A (ru) |
ZA (1) | ZA902001B (ru) |
ZW (1) | ZW1890A1 (ru) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8119163B2 (en) | 1998-11-02 | 2012-02-21 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Nanoparticulate and controlled release compositions comprising cefditoren |
US8951555B1 (en) | 2000-10-30 | 2015-02-10 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
US8975273B2 (en) | 1999-10-29 | 2015-03-10 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5372823A (en) * | 1989-03-16 | 1994-12-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Direct compression cholestyramine tablet and solvent-free coating thereof |
US5262167A (en) * | 1990-12-20 | 1993-11-16 | Basf Corporation | Edible, non-baked low moisture cholestyramine composition |
CA2129079C (en) * | 1993-08-03 | 2006-01-17 | Tatsuo Nomura | Orally administrable cholesterol lowering agent |
CZ289081B6 (cs) * | 1994-09-22 | 2001-10-17 | Akzo Nobel N. V. | Způsob výroby farmaceutické lékové formy a tableta |
TW592727B (en) * | 1997-04-04 | 2004-06-21 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Phosphate-binding polymer preparations |
US20020054903A1 (en) * | 1999-10-19 | 2002-05-09 | Joseph Tyler | Direct compression polymer tablet core |
US6733780B1 (en) | 1999-10-19 | 2004-05-11 | Genzyme Corporation | Direct compression polymer tablet core |
WO2002064121A1 (en) * | 2001-02-13 | 2002-08-22 | Astrazeneca Ab | Novel modified released formulation |
US7323192B2 (en) * | 2001-09-28 | 2008-01-29 | Mcneil-Ppc, Inc. | Immediate release tablet |
US7122143B2 (en) | 2001-09-28 | 2006-10-17 | Mcneil-Ppc, Inc. | Methods for manufacturing dosage forms |
MXPA04002977A (es) | 2001-09-28 | 2005-06-20 | Johnson & Johnson | Forma de dosificacion que contiene una composicion de confiteria. |
US7838026B2 (en) | 2001-09-28 | 2010-11-23 | Mcneil-Ppc, Inc. | Burst-release polymer composition and dosage forms comprising the same |
US6982094B2 (en) | 2001-09-28 | 2006-01-03 | Mcneil-Ppc, Inc. | Systems, methods and apparatuses for manufacturing dosage forms |
US7807197B2 (en) | 2002-09-28 | 2010-10-05 | Mcneil-Ppc, Inc. | Composite dosage forms having an inlaid portion |
EP1765307B1 (de) * | 2004-05-24 | 2012-11-21 | Mepha Schweiz AG | Trockenbeschichtungsverfahren |
DE602005011326D1 (de) * | 2004-10-19 | 2009-01-08 | Krka Tovarna Zdravil D D | Feste pharmazeutische zusammensetzung mit donepezilhydrochlorid |
US7985418B2 (en) * | 2004-11-01 | 2011-07-26 | Genzyme Corporation | Aliphatic amine polymer salts for tableting |
US20060177415A1 (en) * | 2004-11-01 | 2006-08-10 | Burke Steven K | Once a day formulation for phosphate binders |
JP2009507019A (ja) | 2005-09-02 | 2009-02-19 | ジェンザイム・コーポレーション | リン酸塩を除去する方法およびそれに使用される重合体 |
SI1924246T1 (sl) | 2005-09-15 | 2016-01-29 | Genzyme Corporation | Vrečasta formulacija za amine polimerov |
DE102005060377A1 (de) * | 2005-12-16 | 2007-06-21 | Ratiopharm Gmbh | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Donepezilhydrochlorid, Tablette hieraus und Verfahren zu deren Herstellung |
US20090252794A1 (en) | 2006-08-09 | 2009-10-08 | Tetsuya Suzuki | Tablet |
JP2010504975A (ja) | 2006-09-29 | 2010-02-18 | ゲンズイメ コーポレーション | アミドデンドリマー組成物 |
JP2010513271A (ja) | 2006-12-14 | 2010-04-30 | ゲンズイメ コーポレーション | アミド−アミンポリマー組成物 |
WO2013158814A1 (en) | 2012-04-18 | 2013-10-24 | Mallinckrodt Llc | Immediate release, abuse deterrent pharmaceutical compositions |
KR20160077138A (ko) | 2013-10-25 | 2016-07-01 | 주식회사 쿠라레 | 복층 필름 및 그것으로 이루어지는 접합 유리용 중간막 |
PT3164117T (pt) | 2014-07-03 | 2023-12-12 | SpecGx LLC | Formulações de libertação imediata de dissuasão de abuso compreendendo polissacáridos não celulósicos |
JP6954926B2 (ja) * | 2016-02-09 | 2021-10-27 | アルビレオ・アクチボラグ | 経口コレスチラミン製剤及びその使用 |
CA3011595C (en) * | 2016-02-09 | 2024-01-02 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
WO2020068510A1 (en) | 2018-09-25 | 2020-04-02 | SpecGx LLC | Abuse deterrent immediate release capsule dosage forms |
CN114053234A (zh) * | 2021-12-29 | 2022-02-18 | 江苏省药物研究所有限公司 | 一种阿卡波糖片及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB595444A (en) * | 1945-07-09 | 1947-12-04 | Gwilym Lloyd Thomas | Improvements in or relating to medicaments, and to the preparation thereof |
US3383237A (en) * | 1964-01-29 | 1968-05-14 | Richardson Merrell Inc | Tablet coating |
JPS56140915A (en) * | 1980-04-07 | 1981-11-04 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Pharmaceutical preparation for solid drug |
US4895723A (en) * | 1986-09-08 | 1990-01-23 | Amer And Company | Cholestyramine compositions and method for preparation thereof |
ZA876640B (en) * | 1986-09-26 | 1988-03-08 | Warner-Lambert Company | Treated lipid regulator |
IT1200217B (it) * | 1986-09-30 | 1989-01-05 | Valducci Roberto | Membrana per uso farmaceutico ed industriale |
-
1989
- 1989-03-16 US US07/324,167 patent/US4956182A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-02-21 ZW ZW18/90A patent/ZW1890A1/xx unknown
- 1990-03-09 NZ NZ232864A patent/NZ232864A/en unknown
- 1990-03-13 AR AR90316365A patent/AR246012A1/es active
- 1990-03-13 FI FI901241A patent/FI92464C/fi active IP Right Grant
- 1990-03-13 HU HU901429A patent/HU209958B/hu unknown
- 1990-03-13 IL IL93720A patent/IL93720A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1990-03-14 NO NO901183A patent/NO176043C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-03-14 CN CN90101577A patent/CN1047935C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-14 BG BG91463A patent/BG60501B1/bg unknown
- 1990-03-14 MY MYPI90000401A patent/MY109744A/en unknown
- 1990-03-15 DK DK90104945.2T patent/DK0387885T3/da active
- 1990-03-15 CS CS901254A patent/CS277488B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-03-15 AT AT90104945T patent/ATE128031T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-15 RO RO144462A patent/RO106953B1/ro unknown
- 1990-03-15 PL PL90284320A patent/PL163301B1/pl unknown
- 1990-03-15 AU AU51367/90A patent/AU617601B2/en not_active Expired
- 1990-03-15 DD DD90338766A patent/DD292837A5/de unknown
- 1990-03-15 KR KR1019900003498A patent/KR0140211B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-03-15 DE DE69022452T patent/DE69022452T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-15 EG EG17290A patent/EG19669A/xx active
- 1990-03-15 ES ES90104945T patent/ES2078917T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-15 PT PT93452A patent/PT93452B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-03-15 IE IE94190A patent/IE70591B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-15 JP JP2065496A patent/JP2974719B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-15 CA CA002012300A patent/CA2012300A1/en not_active Abandoned
- 1990-03-15 EP EP90104945A patent/EP0387885B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-15 ZA ZA902001A patent/ZA902001B/xx unknown
- 1990-03-15 CY CY189990A patent/CY1899A/xx unknown
- 1990-03-15 OA OA59750A patent/OA09198A/xx unknown
- 1990-03-15 RU SU904830001A patent/RU2069558C1/ru active
- 1990-03-16 YU YU00523/90A patent/YU52390A/xx unknown
-
1995
- 1995-09-21 GR GR950402376T patent/GR3017460T3/el unknown
-
1996
- 1996-03-21 HK HK51396A patent/HK51396A/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Патент США N 3383237, кл. 424 - 24, 1983. * |
Cited By (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8119163B2 (en) | 1998-11-02 | 2012-02-21 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Nanoparticulate and controlled release compositions comprising cefditoren |
US9278074B2 (en) | 1999-10-29 | 2016-03-08 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
US8975273B2 (en) | 1999-10-29 | 2015-03-10 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
US8980291B2 (en) | 1999-10-29 | 2015-03-17 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
US10076516B2 (en) | 1999-10-29 | 2018-09-18 | Purdue Pharma L.P. | Methods of manufacturing oral dosage forms |
US9056107B1 (en) | 1999-10-29 | 2015-06-16 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
US9675611B1 (en) | 1999-10-29 | 2017-06-13 | Purdue Pharma L.P. | Methods of providing analgesia |
US9669024B2 (en) | 1999-10-29 | 2017-06-06 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
US9669022B2 (en) | 1999-10-29 | 2017-06-06 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
US9320717B2 (en) | 1999-10-29 | 2016-04-26 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
US9289391B2 (en) | 2000-10-30 | 2016-03-22 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
US9669023B2 (en) | 2000-10-30 | 2017-06-06 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
US9205056B2 (en) | 2000-10-30 | 2015-12-08 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
US9517236B2 (en) | 2000-10-30 | 2016-12-13 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
US9526724B2 (en) | 2000-10-30 | 2016-12-27 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
US9572804B2 (en) | 2000-10-30 | 2017-02-21 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
US9572805B2 (en) | 2000-10-30 | 2017-02-21 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
US9205055B2 (en) | 2000-10-30 | 2015-12-08 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
US9198863B2 (en) | 2000-10-30 | 2015-12-01 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
US9060940B2 (en) | 2000-10-30 | 2015-06-23 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone |
US9056052B1 (en) | 2000-10-30 | 2015-06-16 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
US9682077B2 (en) | 2000-10-30 | 2017-06-20 | Purdue Pharma L.P. | Methods of providing analgesia |
US10022368B2 (en) | 2000-10-30 | 2018-07-17 | Purdue Pharma L.P. | Methods of manufacturing oral formulations |
US9023401B1 (en) | 2000-10-30 | 2015-05-05 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
US8951555B1 (en) | 2000-10-30 | 2015-02-10 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2069558C1 (ru) | Способ получения таблеток холестирамина | |
Shangraw | Compressed tablets by direct compression | |
KR100526285B1 (ko) | 약제 제제용 셀룰로오스계 입자 | |
US4072535A (en) | Precompacted-starch binder-disintegrant-filler material for direct compression tablets and dry dosage capsules | |
US5372823A (en) | Direct compression cholestyramine tablet and solvent-free coating thereof | |
US5104648A (en) | High ibuprofen content granulations | |
BRPI0608113B1 (pt) | Agregado de celulose porosa, método para produzir o mesmo, e, composição de compactação | |
JP2000505801A (ja) | トレハロースを含む固形製剤 | |
JP2003527335A (ja) | 食用コーティング組成物 | |
JPH04503069A (ja) | 高いイブプロフェン含有量を示す顆粒状物 | |
EP1226818A1 (en) | Pharmaceutical dosage forms with enhanced cohesive and compressibility properties | |
US6066336A (en) | Cholesterol-lowering tablets | |
JPH05320045A (ja) | 錠剤に直接圧縮可能な医薬粉末組成物を製造するための噴霧乾燥法 | |
JP4306965B2 (ja) | 増量及び分解組成物、その達成方法及びその使用 | |
JP2006176496A (ja) | 固形剤およびその製造方法 | |
KR100187343B1 (ko) | 결착제 및 그를 사용한 제품 | |
JP3910939B2 (ja) | 単一物質球形粒、それらを用いた食品、医薬及びそれらの製法 | |
JP5159091B2 (ja) | 活性成分の溶出を徐放性に制御する固形製剤 | |
RU2203042C2 (ru) | Фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
JPH0586174B2 (ru) | ||
RU2241451C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, ее применение и способ получения | |
JP2005255617A (ja) | 微粒子状活性成分および多孔質セルロース凝集体含有固形製剤組成物 | |
JP2005255616A (ja) | 液状、半固形状活性成分および多孔質セルロース凝集体粒子含有固形製剤組成物 |