HU209958B

HU209958B - Process for production of direct compression cholestyramine tablet with solvent-free coating

Info

Publication number: HU209958B
Application number: HU901429A
Authority: HU
Inventors: Robert J Bequette; Bruce A Bonenberger; Claude E Gallian; John R Reckelhoff
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1989-03-16
Filing date: 1990-03-13
Publication date: 1994-12-28
Also published as: DE69022452D1; DK0387885T3; JP2974719B2; EP0387885A3; NZ232864A; EP0387885A2; HUT54489A; BG60501B1; AR246012A1; AU5136790A; IE70591B1; RO106953B1; RU2069558C1; PL163301B1; IE900941L; JPH03236326A; US4956182A; ES2078917T3; BG91463A; NO176043B

Description

A találmány tárgya eljárás oldószermentes borítású, direkt kompressziós kolesztiramin-tabletta előállítására.

A kolesztiramin gyantapor, ami egy bázikus anioncserélő gyanta klorid-sója, orális adagolásra szánt csökkentő szer. Noha a kolesztiramin meglehetősen hidrofil, oldhatatlan vízben, és nem szívódik fel az emésztőrendszerből. A kolesztiramint a Bristol-Myers Company, fehér por formájában, QUESTRAN elnevezés alatt forgalmazza. A port nem száraz alakjában veszik be, hanem lenyelés előtt mindig vízzel vagy egyéb folyadékokkal elegyítik. A javasolt dózis felnőttek részére négy gramm kolesztiramin gyanta 1—6-ig terjedő alkalommal naponta. A QUESTRAN 9 grammos csomagokban, poralakban kapható, ezek közül 4 aránylag vízmentes kolesztiramin gyanta. A többi 5 gramm egyéb adalékokat, mint szukrózt, ízesítőanyagokat és más komponenseket tartalmaz abból a célból, hogy a por könnyebben legyen nyelhető.

' Természetesen igen kívánatos lenne, ha a kolesztiramin gyanta tablettává lehetne formázható, és ezzel el lehetne kerülni mind a por vízzel keverését, mint további anyagok hozzákeverését abból a célból, hogy a termék könnyebben legyen lenyelhető. Még kívánatosabb lenne, ha a kolesztiramin gyantát közvetlenül tablettákká préselhetővé lehetne tenni, mert a direkt sajtolás messze a legkívánatosabb tablettázó módszer, mind a nedves, mind a száraz granulálási módszerhez képest. A gyógyszerészeti anyagoknak azonban csak igen korlátozott száma rendelkezik elegendő kohéziós szilárdsággal és szóróképességgel ahhoz, hogy előzetes granulálás nélkül legyen közvetlenül sajtolható. Valójában úgy számítjuk, hogy a gyógyszerészeti területen tablettázott összes anyagnak, csak mintegy 20%-a sajtolható, közvetlenül. Azért, hogy ez a módszer széleskörűbben legyen használható, sokkal többféle anyagot módosítanak vagy olyan módon, hogy azokat az előállítás korai szakaszában speciálisan kezelik, vagy olyan módon, hogy egy, a hatóanyaggal keveredő, direkt sajtoló segédanyagot adnak hozzájuk, ami egy jól szóródó és könnyen komprimálható keveréket biztosít. A természetesen kívánatos, hogy egy készítményt direkt sajtolást elősegítő adalékanyagok nélkül lehessen sajtolni, így kívánatos lenne az is, hogy a kolesztiramin gyantát közvetlenül, előnyösen direkt sajtolási segédanyagok felhasználása nélkül lehessen sajtolni.

Még akkor is, ha a kolesztiramin direkt tablettává sajtolását sikeresen meg lehetne oldani, egy további problémát még mindig le kellene küzdeni. A kolesztiramin nevezetesen rendkívül higroszkópos anyag, ami a kolesztiramin tablettákat igen nehezen lenyelhetővé teszi. A szájba helyezett kolesztiramin tabletta gyorsan duzzad, mert gyorsan felveszi a rendelkezésre álló nedvességet. A száj nagyon kiszárad és a tabletta a nyelvhez tapad és nem nyelhető le kényelmesen. Ennek megfelelően kívánatos lenne bevonni a tablettát, hogy az könnyen lenyelhető legyen.

A kolesztiramin tabletták bevonása azonban nehézségekkel jár, mert a bevonatok általában vizet vagy szerves oldószert tartalmaznak. Vizes alapú bevonattal nem lehet a kolesztiramin tablettákat bevonni, mert a higroszkópos tabletta a bevonás művelete alatt megduzzadna. Noha oldószer alapú bevonattal nem nehéz bevonni a kolesztiramin tablettákat, a kolesztiraminnak nagy az affinitása az oldószerekhez, és azok szárítás után is visszamaradnak. Vagyis a kolesztiramin gyanta a mátrixban magában visszatartja az oldószert olyan koncentrációban, ami általában elfogadhatatlan. Az ilyen oldószerek gyakran tartalmaznak valamilyen alkoholt (például etanolt) és metilén-kloridot. Noha a visszamaradt alkohol adott esetbden elfogadható lehet, a visszamaradt metilénklorid azonban nem. így szükség van egy olyan bevonatra, amely nem víz és nem oldószer alapú, és amely lenyelhetővé teszi a kolesztiramin vagy egyéb gyógyszertabletták lenyelését. A 3 383 237 sz. észak-amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírása egy oldószermentes bevonatot ír le, amelyet olvadék állapotban 60 °C és 130 °C közötti hőmérsékleten alkalmaznak. Ez a bevonat 60-90 tömeg% 1000-9000 átlag molekulatömegű polietilénglikolt (PEG) és 10-40 tömeg% egy vagy több olyan természetes gyantát és gumit tartalmaz, amelyek PEGoldatban 45-200 °C-on elegyednek. A leírás szerint a bevonási művelet abban áll, hogy a tablettákat forgó lakkozódobban keverik, a tablettákat 30-40 ’C-ra előmelegítik és azon tartják az olvadékot 60-130 °Cosan, folyamatosan viszik fel a tablettákra, a kívánt bevonat-vastagság eléréséig, majd azután a tablettákat a bevonat megdermedéséig keverik-hűtik.

Tuerck és mások egy közleménye („Formula Modifications in a Solvent-Free Tablet Film Coa”, J. Pharm. Sci. 62. köt. 1534-37; 1973) 17 féle anyag szűrővizsgálatának eredményét úja le, ezek között a sztearinsavét is, melyeket vagy 10% sellakot és 90% PEG-et, vagy 20% sellakot és 80% PEG-et tartalmazó hot-melt kompozíciók módosítására használnak. Az anyagokat egyenként adták a két hot-melt kompozícióhoz azok teljes mennyiségére számított 10% mennyiségben. Ezeket a módosító anyagokat más koncentrációban nem alkalmazták. A módosított kompozíciókkal azután tablettákat vontak be a fenti szabadalmi leírásban említett berendezésben és eljárással. Tuerck és munkatársai azt találták, hogy csak a ricinusolaj, a kakaó vaj és az izopropil-mirisztát javított az alapreceptúrát.

A polietilén-glikolnak némileg kellemetlen, égető íze van. Azt is tapasztalták, hogy tabletta-bevonatokban a nagy polietilén-glikol-tartalom azt eredményezi, hogy a tabletták durva külleműek vagy szabálytalan textúrájúak. Ezen túlmenően, a polietilén-glikol-tartalom bizonyos százalékhatáron túli növelése úgy tűnik, csökkenti a bevonat tartósságát. Ez abban mutatkozik meg, hogy a bevonat kezelés közben megrepedezik. A PEG-et általában nem alkalmazzák nagy koncentrációba tabletta-bevonatoknál kifogásolható íze és szaga miatt. Ezért kívánatos lenne olyan oldószermentes bevonat-receptúra kidolgozása, amely megszünteti a nagy polietilén-glikol-tartalomból származó hátrányokat.

Ennek megfelelően a jelen találmány egyik tárgya eljárás közvetlenül sajtolható kolesztiramin tabletták gyártására.

HU 209 958 Β

A találmány másik tárgya olyan agglomerált kolesztiramin részecskék szolgáltatása, amelyek lényegében közvetlenül befogadó- vagy adalékanyagokat nem tartalmazó tablettákká sajtolhatok.

A jelen találmány még további tárgya sima, oldószermentes bevonat szolgáltatása, amely kis mennyiségű polietilén-glikolt tartalmaz és tabletták, mint kolesztiramin tabletták bevonására alkalmas.

A találmány összegzése

A találmány közvetlenül sajtolható, agglomerált kolesztiramin szemcséket (agglomerátumokat) szolgáltat Az agglomerátumok számos kis, szabálytalan alakú, rovátkolt végű, aránylag kevés sima vagy lapos felületű, 8 tömeg%-tól 14 tömeg%-ig terjedő nedvességtartalmú részecskékből állnak. A túlnyomórészt fent leírt agglomerált kolesztiramin szemcséket tartalmazó gyógyszerészeti tablettákat is szolgáltat a találmány, valamint eljárást a közvetlenül sajtolható kolesztiramin agglomerátumok előállítására.

Szolgáltat továbbá egy oldószermentes bevonatot is, amely 60 tömeg%-tól 95 tömeg%-ig terjedő menynyiségű sztearinsavat és 5 tömeg%-tól 40 tömeg%-ig teqedő mennyiségű polietilén-glikolt tartalmaz. Az oldószermentes bevonat gyógyszerészeti tabletták, így a jelen találmány szerinti kolesztiramin tabletták bevonására használható.

A rajzok rövid leírása

1-4. ábrák a jelen találmány szerinti kolesztiramin tabletták nedvességtartalma, sajtolóereje és átlagos tabletta-keménysége közötti összefüggéseket ábrázoló görbék. Az

5. ábra a sajtolóerő és átlagos tablettakeménység összefüggését mutatja a találmány szerinti kolesztiramin agglomerátumokból (Z 0620) készült tabletták esetében, szemben a porított kolesztiraminból, nem a találmány szerint készült kolesztiramin tablettákkal. A

6. ábra a sajtolóerő és az átlagos tablettakeménység közötti összefüggést ábrázolja Z 0620 kolesztiramin agglomerátumokból közvetlen sajtolással, a találmány szerint készült kolesztiramin tabletták, és DOWEX 1-X2, valamint AMBERLITE XE-268P szemcsékből készült tabletták, valamint AMBERLITE XE-268P porított gyantaszemcsékből készült tabletták esetében. A

7. ábra a jelen találmány szerinti kolesztiramin agglomerátumokká (9. ábra) közvetlen sajtolással feldolgozható DOWEX 1-X2 kolesztiramin szemcsék Scanning elektronmikroszkópos képe. A

8. ábra a jelen találmány szerint kolesztiramin agglomerátumokká (10. ábra) közvetlen sajtolással feldolgozható AMBERLITE XE-268P kolesztiramin szemcsék Scanning elektronmikroszkópos képe. A

9. ábra a jelen találmány szerint DOWEX 1-X2 kolesztiramin-gyanta szemcsékből készült, közvetlenül tablettákká sajtolható kolesztiramin agglomerátumok Scanning elektronmikroszkópos képe. A

10. ábra a jelen találmány szerint AMBERLITE XE268P gyantaszemcsékből közvetlenül tablettákká sajtolható kolesztiramin agglomerátumok Scanning elektronmikroszkópos képe. A

11. ábra kolesztiramin AMBERLITE XE-268P porított (R 1734) közvetlenül nem sajtolható gyantaszemcsék Scanning elektronmikroszkópos képe.

A találmány részletes leírása

Mint azt fentebb említettük, a kolesztiramin rendkívül higroszkópos, ezért védeni kell attól, hogy a száj nyálkahártyájával érintkezzen. Ennek megfelelően a jelen találmány szerint előállított tabletták egy közvetlen sajtolással készült kolesztiramin „tablettamag”-ot tartalmaznak, amelyet oldószermentes bevonat, mint a fentiekben leírt bevonat vesz körül. Az oldószermentes bevonat könnyen nyelhető tablettát ad.

I. A közvetlen sajtolással nyert kolesztiramin tablettaanyag

Azt találtuk, hogy bizonyos jellegzetes alakú és víztartalmú agglomerált kolesztiramin részecskék közvetlenül sajtolhatok elfogadható keménységű gyógyszerészeti tablettákká. Közelebbről azt találtuk, hogy a kolesztiramin részecskék akkor sajtolhatok közvetlenül, ha azok számos kis, szabálytalan alakú, rovátkáit végű, kevés sima vagy lapos felülettel rendelkező, körülbelül 8-14 tömeg% mennyiségű vizet tartalmazó agglomerált részecskékből állnak. Az agglomerált részecskék térfogattömege laza állapotban mintegy 0,35— 0,37 g/ml (Sargent-Welch Volumeter készülékben meghatározva, és mintegy 0,45-0,5 g/ml tömörített állapotban (Tap-Pak Volumeterrel) meghatározva.

A fentiekben leírt kolesztiramin részecskék előállítására a következő eljárás használható. Nedves (körülbelül 70% vizet tartalmazó) kolesztiramin részecskéket kalapácsmalomban nedvesen megőröltük. Különösen előnyös kolesztiramin szemcsés alapanyag a Dow Chemical Company DOWEX 1-X2 védjegyzett terméket (itt DOWEX szemcsék) alakjában kapható a kereskedelemben. Mint ez a 7. ábra szerinti mikroszkópos fényképfelvételen látható, ezek a szemcsék általában gömbalakúak, közülük néhánynak a felülete részben horpadt. A Rohm and Hass, Mozzanica, olaszországi cég AMBERLITE XE-268P kolesztiramin szemcséi (itt AMBERLITE szemcsék) is használhatók, de az ezekből a jelen találmány szerinti eljárással készült kolesztiramin részecskéket csak lényegesen nagyobb sajtolóerővel lehet tartós tablettákká sajtolni. Mint ez a

8. ábra szerinti (300x-os nagyítású) fényképfelvételen látható, az AMBERLITE részecskék általában szintén gömbalakúak, de abban különböznek a DOWEX részecskéktől (7. ábra), hogy az AMBERLITE részecskék töredezettek, ami félgömb formájú részecskék képződéséhez vezet, melyeknek aránylag nagy sima, lapos felülete van a törésvonal mentén, míg a DOWEX ré3

HU 209 958 Β szecskék látszólag nem töredezettek, csak néhány részecske felülete némileg horpadt. A szemcséket 2-DH vagy 1-SH típusú mikroporító berendezésen engedjük át (a Pulverizing Machinery, Summit NJ-i cég gyártmánya), az őrlőberendezés el van látva 1/4 lyukméretű szitával (jump gap típus) és az őrlőkamrába 8 betáplálónyílás torkollik. Egyéb, szokásos őrlőberendezések is alkalmasak a célra megfelelő beállítás esetén.

A kalapácsmalomban megőrölt szemcsés anyagot ezután a kívánt, 8 tömeg%-tól 14 tömeg%-ig terjedő, előnyösen 9 tömeg%-tól 13 tömeg%-ig terjedő nedvességtartalomra, legelőnyösebben 12-13 tömeg% nedvességtartalomra szárítjuk örvényágyas vagy egyéb szárítóberendezésben. Az őrölt anyag örvényágyas berendezésben, mint Aeromatix vagy Procedyne szárítóban történő szárítása esetén az anyag hőfokát belépésnél 48 °C és 58 °C közé, legelőnyösebben 53 °C-ra kell beállítani. A szárítást lehet az előnyös hőfoktartomáríyon kívül eső hőfokon is végezni. így például a szárítási ciklus kezdetén 58 °C-nál magasabb hőfokot is lehet alkalmazni, de a hőfokot 48 °C és 58 °C közé kell beállítani, amint az anyag víztartalma a 8-14%-ot megközelíti. Ha a hőfokot nem sikerül csökkenteni, akkor a gyanta trimetil-amin képződés mellett bomlik. 48 °Cnál alacsonyabb hőfok is alkalmazható, de ebben az esetben a szárítási idő megnő, ezért a szárítás gazdaságtalanná válik. A szárítás alatt az anyag darabosodásra hajlamos, és ilyenkor a kívánt kolesztiramin agglomerátum szemcsemérete őrlendő D típusú, #000 lemezzel ellátott, nagy fordulatszámon járatott Fitzmill gyártmányú kalapácsmalomban. Egyéb, konvencionálisán használt őrlőberendezés is használható.

A szárítási művelet kritikus a megfelelően tartós tabletták előállítása szempontjából. Például, mint ezt az 1. ábra mutatja, abban az esetben, ha a fentiekben leírt őrölt anyag nedvességtartalma 9%, akkor 3000 kg sajtolóerővel olyan tablettákat kapunk, amelyeknek 5 Strong Cobb egység (SCU) a keménysége. Ha a nedvességtartalmat 12,5%-ra növeljük, akkor ugyanezzel a sajtolóerővel kb. 14 SCU keménységű tablettákat kapunk. Ha a sajtolóerőt 4000-6000 kg-ra növeljük, akkor 18-22 SCU keménységű tablettákhoz jutunk, ami nagyipari termelésnél megkívánt 18-26 ESCU keménységi tartományon belül van. Abban az esetben, ha a nedvességtartalmat körülbelül 12,5% fölé növeljük, akkor 6000 kg-os sajtolóerőnél alig van számottevő különbség a keménységben. A 14% fölötti nedvességtartalmaknál a sajtolás alatt keverési problémák léphetnek fel.

A kívánt nedvességtartalom határokon túl szárított kolesztiramin részecskék egyszerűen újranedvesíthetők a kívánt nedvességtartalomra, hogy ezzel hasonló sajtolhatóságot biztosítsunk számukra, mint amilyennel a túl nem szárított részecskék rendelkeznek, amint ezt a 2. és 4. ábrák szemléltetik.

Kenőanyagok, mint magnézium-sztearát hozzáadásával elő lehet segíteni a tabletták présszerszámból történő kitolását és meg lehet akadályozni a szerszámfelülethez való tapadásukat. Körülbelül 0,3 tömeg% kenőanyag megfelelő eredményeket szolgáltat, míg nagyobb mennyiségű kenőanyag alkalmazása csökkent keménységi értékek eléréséhez vezethet.

Kívánt esetben a közvetlenül sajtolható kolesztiramin részecskékhez egyéb hígítószerek is adhatók. Ilyen hígítószerekre azonban nincs szükség, mert a fentiekben leírt nedvességtartalmakkal rendelkező kolesztiramin tablettaanyag-keverék elegendően sajtolható megfelelő tablettamagok előállításához. Ezen túlmenően, az egyéb hígítószerek jelenlétének végzetes hatása lehet a keménységre, szétesésre és/vagy stabilitásra. Egyéb hígítószerek közé tartoznak az előzselatinált kukoricakeményítő, a laktóz-monohidrát, a mikrokristályos cellulóz, a kalcium-foszfát, a nem zselatizált kukoricakeményítő, a laktóz-monohidrát, a mikrokristályos cellulóz, a kalcium-foszfát, a nem zselatizált kukoricakeményítő és a dextróz. A tablettamag receptúra bomlasztóanyagokat is tartalmazhat, amelyek elősegítik a tabletta szétesését víz vagy biológiai folyadékok jelenlétében, és így elősegítik a hatóanyagok szabaddá válását. A tablettamag-keverék csúsztatószereket is tartalmazhat, amelyek a tablettamag-keverék folyását javítják és minimálisra csökkentik a tablettatömeg eltéréseket. Az ilyen további adalékanyagok jól ismertek a szakember előtt, és ezek optimális mennyiségének meghatározása a kísérletezésben otthonos szakember számára rutinfeladat.

Mint fentebb leírtuk, a kolesztiramin részecskékből történő, közvetlenül tablettákká sajtolható kolesztiramin-agglomerátum előállítási eljárás abban áll, hogy

a) a nedves szemcséket kalapácsmalom mikroporító berendezésen engedjük át a szemcsék megőrlése végett;

b) az őrölt szemcséket 48-58 °C hőmérsékleten 8-14 tömeg% nedvességtartalomra szárítjuk,

c) a szárított anyagot aprítjuk olyan kolesztiramin agglomerátumok szolgáltatása végett, amelyek közvetlenül tablettákká sajtolhatok, mimellett ezek az agglomerátumok szabálytalan alakúak és rovátkolt végűek, aránylag sima felülettel.

A kolesztiramin agglomerátumokat egyéb komponensekkel keverjük össze, és konvencionális tablettázógépek felhasználásával tablettázzuk, mint ez szakember számára könnyen érthető.

II. Az oldószermentes bevonat

Mint a fentiekben említettük, a kolesztiramin higroszkópos, és ezért azt bevonattal kell ellátni, hogy lenyelhető legyen. Sajnos a konvencionális bevonási technikák (vizes és szerves oldószeres bevonások) a kolesztiramin bevonásra nem használhatók, mert a gyantának nagy az affinitása az oldószerekhez. Ennek megfelelően új, olvadékban („hot metl”) alkalmazható bevonatot találtunk fel, amely lehűtéskor viasszerű bevonatot képez a tablettán, ami megkönnyíti a lenyelést és enyhén késlelteti a tabletta szétesését. A bevonatnak 55-60 °C olvadáspontja van.

Az új bevonat 60-95 tömeg% sztearinsavat, és 5-40 tömeg% polietilén-glikolt tartalmaz, ami vízzel való elegyedést biztosítja. A bevonat előnyösen 80-95 tömeg% sztearinsavat és 5-20 tömeg% polietilén-glikolt tartal4

HU 209 958 Β máz. Adott esetben a bevonat 10-20 tömeg% részlegesen hidrogénezett növényi olajat, mint szójamag-, gyapotmagolajat, stb. is tartalmazhat. Ez utóbbi komponens jobban definiált alakú és élű tablettákat szolgáltat. Egy alkalmas részlegesen hidrogénezett szójaolajat forgalmaz a Dtos&tee Foods cég DURKEE 17 védjegyzett termékelnewzes alatt. Egy különösen jó bevonat 80% sztearinsavat, 15% részlegesen hidrogénezett szójamagolajat és 5% poíietilén-glikolt tartalmaz.

A bevonat természetesen egyéb adalékanyagokat, nsrift színező-, ízesítő- és feldolgozási segédanyagokat is tartalmazhat. Ez szakember számára nyilvánvaló.

A bevonat alkalmazására vonatkozó általános eljárást a 3 383 237 amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás úja le, amelyre itt hivatkoztunk Ez abban áll, hogy a bevonat komponenseit megolvasztják és összekeverik, a tablettákat előmelegítik, és a bevonat-olvadékot szóróberendezéssel viszik fel mindaddig, míg elegendő bevonatott visznek fel ahhoz, hogy a kívánt tabletta-szétesési időt eléijék. Általában 1 g tablettára 50-150 mg bevonat elegendő, előnyös a 8-100 mg/1 g tabletta átlagos bevonattnennyiség. A bevonáshoz szükséges alapberendezés egy (előnyösen kettősfalú) lakkozódob, amely levegőíutéssél van ellátva, egy, a bevonatanyagok megolvasztására, szivattyúzására, recirkuláltatására alkalmas fűtött berendezés, és egy meleglevegős szóróberendezés, ami a beronóanyagok felvitelét célozza.

Az 1. és 2. példák a nedvességtartalomnak a kolesztürámin agglomerátumok sajtolhatóságára gyakorolt drasztikus hatását szemléltetik a szabadalomnak megfeMően.

1. példa

Nedvesség hatása DOWEX szemcsék nedves őrlésével nyert kolesztiramin agglomerátumokból előállított tablettákra

Kísérletet végeztünk a víztartalomnak a találmány szerinti kolesztiramin agglomerátumok sajtolhatósági jjdSemzőire gyakorolt hatása meghatározására. Őrölt, szárított kolesztiramint állítottunk elő szemcsés DOWEX-ből a fenti leírás szerint A szárítási veszteség alapján mért (16 óra, 70 °C, vákuum szárítószekrény) nedvességtartalom 8,8% volt Az anyag egy részét ebben az álfapofban őriztük meg. Az anyag egyéb részleteinek nedvességtartalmát változtattuk, hogy körülbelül 5,0%, 1)5%, 12,0% és 15,0% nedvességtartalmakat érjünk el. Étit úgy tettük, hogy az anyagot cirkulációs szárítókerwenceben (22 órán át 53 °C-on, majd 8 órán 65 °C-on) vagy vákuum-szárítószekrényben 5,5 órán át 70 °C-on szárítottuk, vagy ahhoz számított mennyiségű vizet adteoak. Víz hozzáadás esetén az anyagot 5 percig 1,84x10 WWéretű Lodige keverőben 210 ford/perc sebességgel kevertük (a vágóberendezést leszereltük). A megnedvesített anyagot ezután 0,56 mm szitalyukbőségű kéziszitán átszitáltuk és további 5 percig kevertük. A vákuum-szárítofttsanyag nedvességtartalmát az eredeti nedvességtartalomra állítottuk vissza úgy, hogy számított mennyiségű vizet adtunk hozzá, és összekevertük, mint az előzőekben leőauk. Valamennyi mintát zárt üvegedényben tartottuk fölhasználás előtt legalább 24 órán át

Tablettakeverékeket állítottunk elő úgy, hogy az inaktív komponensek közös keverékét mindegyik kolesztiramin adaggal a Lodige keverőben 5 percig 210 ford/perc sebességgel (leszerelt vágóberendezés mellett) kevertük. A keveréket műszerezett Manestry D3B típusú tablettaprésen különböző sajtolóerővel 0,889 cmxO,91 cm méretű, kapszula alakú szerszámmal préseltük. A sajtolóerő értékeket regisztráltuk. A nyert tabletták keménységét HT-300 típusú Pharmatest Hardness Tester berendezéssel mértük meg.

Eredmények és értelmezésük

A sajtolóerőt és a kapott tablettakeménységet öszszehasonlító sajtolási profilokat minden tablettakeverék esetében az 1. ábra szemlélteti. Ezek az eredmények világosan mutatják, hogy a kolesztiramin nedvességtartalom befolyásolja a tablettakeverék sajtolhatóságát, vagyis nagyobb nedvességtartalomnál keményebb tabletták állíthatók elő, és kisebb sajtolóerőre van szükség hasonló tablettakeménység eléréséhez. Ez a hatás azonban csökkent akkor, ha a nedvességtartalom a 12,6%-ot meghaladta, és nem volt jelentős különbség a 12,6% és a 14,1% nedvességtartalmú kolesztiramin blendek között.

Az egyedüli tablettázási probléma annak a blendnek a sajtolásánál merült fel, amely a legnagyobb (14,1%) nedvességtartalmú kolesztiramin blendet tartalmazta. Ennél a blendnél a tablettasajtoló szerszám beragadt. A magnézium-sztearát koncentrációt tablettánként 7 mg-ra emeltük, amivel a szerszám beragadását elkerültük, de ez hátrányosan hatott a kompozícióra. A legnagyobb elérhető keménység 10,5 SCU volt.

Ha a legszárazabb kolesztiramin adagot (5,2% nedvességtartalom) eredeti nedvességtartalma közelébe (9,9%) állítottuk vissza, akkor a kapott blend kompreszszió-profilja csaknem ugyanaz volt, mint az eredeti kolesztiraminnak készült blendé. Ezt a jelenséget a 2. ábra szemlélteti, ami azt mutatja, hogy túlszárított kolesztiramin sarzsok sajtolhatóvá tehetők víz hozzáadásával. A túlszárított (5,2% nedvességtartalmú) kolesztir-aminnál trimetil-amin (TMA) szag volt észlelhető. Az 5,2% nedvességtartalmú anyag TMA-tartalma 41 ppm, az eredeti anyag 17 ppm volt. Ily módon a kolesztir-amin túlszárítása nagyobb TMA-koncentrációkat eredményez.

Következésképpen ez a példa azt szemlélteti, hogyan befolyásolja a kolesztiramin agglomerátumok nedvességtartalma a belőlük készített tabletták sajtolási jellemzőit a jelen találmányban foglaltaknak megfelelően. A tabletta sajtolási jellemzői javulnak, ha a nedvességtartalmat körülbelül 12,6%-ig emeljük.

A túlszárított kolesztiramin sarzsok sajtolhatóság szempontjából megmenthetők, ha megfelelő mennyiségű vizet adunk hozzájuk.

2. példa

Víz hozzáadás hatása nedves őrléssel nyert szemcsés DOWEX-ből előállított, túlszárított kolesztiramin agglomerátumok tablettáinak keménységére. Az 1. példában leírtakat ismételtük meg egy másik sarzs DOWEX szemcsével az eredmények repro5

HU 209 958 Β dukálhatóságának meghatározása céljából. A szárítási veszteség mérésével meghatározott (16 óra, 70 °C, vákuumszekrény) 9,1%-volt. Az anyag egy részét ebben az állapotban tartottuk. Az anyag más részleteinek nedvességtartalmát körülbelül 5,0%-ra, 7,5%-ra, 12,0%-ra vagy 15,0%-ra változtattuk meg. Ez úgy történt, hogy az anyagot vákuumszekrényben 70 °Con vagy 2,5 óráig vagy 5,5 óráig szárítottuk vagy számított mennyiségű vizet adtunk hozzá. Ha vizet adtunk hozzá, akkor az anyagot 5 percig l,89xlO^_2m³térfogatú Lodige keverőben (leszerelt vágóberendezés mellett 210 ford/perc sebességgel kevertük. A nedvesített anyagot ezután 0,56 mm szitalyukbőségű kéziszitán átszitáltuk, és további 5 percig kevertük. Ezen túlmenően a vákuumszárított anyag nedvességtartalmát az eredeti érték közelébe állítottuk vissza úgy, hogy számított mennyiségű vizet adtunk hozzá, és az előzőekben leírtak szerint kevertük. Minden mintát zárt üvegedényben tartottunk a felhasználás előtt legalább 24 órán át.

Tablettakeverékeket készítettünk az inaktív komponensek közös keverékéből úgy, hogy azt minden kolesztiramin-adaggal Lodige keverőben (leszerelt vágóberendezés mellett) 5 percig 210 ford/perc sebességgel kevertük. A keveréket műszerezett, D3B típusú Manesty tablettaprésben különböző 2,12 cmx0,91 cm méretű kapszula alakú szerszámban sajtoltuk. A tablettakészítéshez alkalmazott sajtolóerőket regisztráltuk. A tabletták keménységét HT300 típusú Pharmatest Hardness Zester készülékkel mértük.

Eredmények és értelmezésük

A sajtolóerőt valamennyi tablettakeveréknél és a kapott tablettakeménységét összehasonlító kompressziós profilokat a 3. ábra szemlélteti. A profilok az 1. példában említettekhez (1. ábra) hasonlóak voltak, és világosan mutatják, hogy a kolesztiramin nedvességtartalma a kolesztiramin agglomerátumok sajtolhatóságát a jelen találmányban foglaltak szerint befolyásolja, vagyis ahogyan a nedvességtartalom nő, úgy keményebb tabletták gyárthatók és kisebb sajtolóerőre van szükség közelálló sűrűségű tabletták előállításához. Ez a hatás azonban csökken, ha a nedvességtartalom a 12,0%-ot meghaladja, és számottevő különbség nem volt a 12,0% és 14,9% nedvességtartalmú kolesztiramint tartalmazó keverékek között.

Az egyetlen tablettázási probléma akkor merült fel, amikor a legnagyobb nedvességtartalmú (14,9% kolesztiramint tartalmazó keveréket sajtoltuk. Ennél a keveréknél a tabletta a szerszámba ragadt. A magnézium-sztearát tartalmat tablettánként 6 mg-ra emeltük, de ez nem szüntette meg a szerszámba ragadást. A kompressziót viszont hátrányosan befolyásolta a magnézium-sztearát mennyiségének növelése, a legnagyobb elért keménység 12,5 SCU volt. Az 1. példa eredményei azt mutatták, hogy tablettánként 7 mg magnézium-sztearát megszüntette a szerszámba ragadást, de a kompressziót ez nagyobb mértékben befolyásolta, vagyis csak 10,5 SCU keménység volt elérhető.

Ha a legszárazabb kolesztiramin adag (nedvességtartalom 5,8%) nedvességtartalmát az eredeti érték közelébe (8,8%) állítjuk vissza, akkor a belőle készített keverék kompresszió-profilja közel ugyanaz, mint az eredeti kolesztiraminé. E profilokat a 4. ábra szemlélteti. Ezek megegyeznek az 1. példa (2. ábra) profiljaival, ami arra mutat, hogy a túlszárított kolesztiramin sarzsok sajtolhatóvá tehetők megfelelő mennyiségű víz hozzáadásával. A túlszárított kolesztiramin (nedvességtartalom 5,8%) esetében ismét TMA szag volt kimutatható. Az 5,8% nedvességtartalmú anyag TMA tartalma 48 ppm, az eredeti anyagé 10 ppm volt. így, mint ezt az 1. példánál megfigyeltük, a kolesztiramin túlszárítása nagyobb TMA koncentrációt eredményez.

Következésképpen a 2. példa szemlélteti, hogy az őrölt, szárított kolesztiramin részecskék nedvességtartalma a jelen találmányban foglaltaknak megfelelően befolyásolja a belőlük készített tabletták sajtolási jellemzőit. A tablettakeverékek kompressziós jellemzői javulni fognak a nedvességtartalom növelésével egészen körülbelül 12,0% nedvességtartalomig. Túlszárított kolesztiramin sarzsok a préselhetőség szempontjából megmenthetők, ha megfelelő mennyiségű vizet adunk hozzájuk. A vizsgálat eredményei az 1. példabeli eredményekhez hasonlíthatók.

A 3., 4. és 5. példák azt szemléltetik, hogy a találmány szerinti kolesztiramin agglomerátumok közvetlenül sajtolhatok, és a találmánynak nem megfelelő kolesztiramin részecskéknek nincs meg ez a tulajdonsága.

Ezekben a példákban AMBERLITE porított gyantát hasonlítottuk össze a jelen találmány szerinti eljárással nyert kolesztiramin agglomerátumokkal. Mint az alábbi I. táblázat mutatja, a Dowex agglomerátumok (Z 0620), AMBERLITE agglomerátumok és AMBERLITE porított gyanták (R 1734) szemcsemérete közelítően azonos.

I. táblázat

Szemcseméret-eloszlás

Csomószám	Z0620	Visszamaradt anyag%-a
AMBERLITE agglomerátumok	R 1734
60	5	0	0
80	2	6	0
100	6	2	3
200	37	36	30
325	33	46	34
325-ön átment	17	10	33

Az agglomerátumok és az R 1734 porított gyanta 250x-es nagyítással készült Scanning elektronmikroszkópos fényképfelvétele azonban jelentős különbséget mutat a részecskék külső megjelenésében. Mint

HU 209 958 Β ezt a 9. ábra szemlélteti, a Z 0620 szemcsék átlagos mérete hasonló vagy valamivel nagyobb, mint az AMBERLITE agglomerátumoké vagy az R 1734 porított gyantáé. A 10. ábra azt szemlélteti, hogy az AMBERLITE agglomerátum egy nagyobb magrészhez kapcsolódó kisebb részecskékből áll. Mint all. ábrán látható, az R 1734 por túlnyomórészt nagy, egyedi, igen kevés agglomerált anyagot tartalmazó részecskékből áll, A fényképfelvételek alakbeli különbséget is mutatnak, A Z 0620 szemcsék (9. ábra) szabálytalan alakúak, mint a másik két por szemcséi is. A Z 0620 szemcsék azonban rovátkolt élűek és aránylag nagy sima/lapos felületekkel rendelkeznek. Az AMBERLITE szemcsék (10, ábra) inkább hasonlítanák a Z 0620 agglomerátumokhoz, mint az R 1734 porított gyanta, de vannak közöttük sima/lapos felület szemcsék is. Az R 1734 por (11. ábra) túlnyomórészt nagy, sima/lapos felületi szemcsékből áll. Ezért nyilvánvaló, hogy a közvetlen sajtolásra alkalmas szemcséknek sok kicsiny, szabálytalan alakú, rovátkolt élő szemcséből képezett agglomerátumokból kell állnia. Az ilyen szemcsék kohéziója nagyobb, és így megvan a hajlamuk az agglomerálódásra és a sajtolás alatti könnyű összetapadásra, így kis sajtolóerő hatására is tartás tabletták képzésére.

A DOWEX és az AMBERLITE agglomerátumok térfogatsúlyát összehasonlítás céljából meghatároztuk. A R. táblázat tipikus adatai azt mutatják, hogy a Z 0620 a legkisebb sűrűségű, ezt követelik az AMBERLITE agglomerátumok és végül az R 1734 por, amelynek a legnagyobb a (tömörített) sűrűsége.

11. táblázat

Por	Térfogattömeg sűrűség (g/ml)
szóró térfogat tömeg*	tömörített térfogat tömeg**
ZÓ620	0,363	0,478
AMBERLITE, a^íötnerátum	0,370	0,485
R 1734	0,382	0,525

* Sagent Welch Volumeter ** Tap-Pak Volumeter

31y módon a közvetlen sajtolásra alkalmas kolesztirarnin agglomerátumok szóró térfogattömege 0,35-0,37 g/mL.ns tömörített térfogattömege 0,45-0,5 g/ml, utóbbi eWííyÖsen 0,47-0,49 g/ml.

3. példa

Az AMBERLITE R 1734 porított gyanta és a jelen tzfiShnány szerinti kolesztiramin agglomerátumok sajtolhatóságának összehasonlítása.

Két, különböző AMBERLITE R 1734 porított gyawía-sarzsot használtunk fel két, sarzs 1 g-os kolesaíüratnin tabletta készítésére. Az első gyantaporsaras 9,2 tömeg% nedvességet, a második 8,4 tömegé nedvességet tartalmazott. Az elérhető legnagyobb tablettakeménység a két tablettasarzs esetében 7,0 SCU és 7,5 SCU volt, és az előállított tabletták nem voltak tartósak, mert 100 leejtésből álló vizsgálat során szétmorzsolódtak. Ezzel szemben, ha közel azonos összetételű, jelen találmány szerinti szemcsét használtunk, akkor 21 SCU tablettakeménység volt elérhető. A találmány szerinti eljárás 18-26 SCU keménységű tablettái ugyanennél a vizsgálatnál nem morzsolódtak szét.

Egy újabb 9,0 tömeg% átlagos nedvességtartalmú AMBERLITE R 1734 porított gyantasarzsot sikertelenül használtunk fel 1 g tömegű kolesztiramin tablettamagok gyártására.

A legnagyobb elérhető tablettakeménység 7-9 kg sajtolóerőnél csak 10 SCU volt, és a tabletták nem voltak tartósak. Ezzel szemben számos tablettamagsarzsot gyártottunk sikeresen a jelen találmány szerinti eljárással 7,6-10,5 tömeg% nedvességtartalmú kolesztiramin agglomerátumokkal. A tablettákat 22 SCU keménységre sajtoltuk (ezt tartjuk optimálisnak), és ezek a tabletták elég tartósak voltak ahhoz, hogy kiállják a morzsolhatósági próbát és a bevonatolást.

Ez a vizsgálat azt mutatja, hogy a kolesztiramin agglomerátumok jelen találmány szerinti megválasztása kritikus szempont a megfelelő keménységű, közvetlen sajtolással készíthető tabletták előállításához.

4. példa

AMBERLITE R1734 porított gyantából és a jelen találmány szerinti kolesztiramin részecskékből készített tabletták nedvességtartalma sajtóIhatóságra gyakorolt hatásának összehasonlítása Kísérletet végeztünk a jelen találmány szerinti, 12,5 tömeg% nedvességtartalmú agglomerátumokból készült tabletták sajtolhatósági tulajdonságainak, és 3 sarzs 10 tömeg%, 12,5 tömeg% és 15 tömeg% nedvességtartalmú AMBERLITE R 1734 porított gyanta sajtolhatósági tulajdonságainak összehasonlítására. Az eredményeket az 5. ábra mutatja.

A kísérlet azt mutatja, hogy az AMBERLITE R 1734 porított gyanta sajtolhatósági jellemzői a nedvességtartalomból függetlenül, nem fogadhatók el. A 12-13 SCU legnagyobb elérhető tablettakeménységet csak túl nagy sajtolóerővel lehet elérni. Ezzel szemben a jelen találmány szerinti, DOWEX gyöngyökből nyert kolesztiramin agglomerátumokból közvetlen sajtolással készített tablettáknál könnyen elérhető a megkívánt 18-26 SCU tablettakeménység, és azok túl nagy sajtolóerők alkalmazása nélkül is 18 SCU-nál nagyobb keménységűre sajtolhatok.

5. példa

DOWEX, és a jelen találmány szerinti AMBERLITE gyöngyökből, valamint AMBERLITE 1734 porítottgyantából nyert kolesztiramin agglomerátumok sajtolhatóságának összehasonlítása Kísérletet végeztünk a jelen találmány szerinti kolesztiramin agglomerátumok és az AMBERLITE R 1734 porított gyanta sajtolhatósági tulajdonságainak összehasonlítására. A kolesztiramin agglomerátumok és az AMBERLITE porított gyanta nedvességtartalma 9-10% volt.

HU 209 958 Β

Nagyipari termelés céljára a tabletták keménysége 18-26 SCU, előnyösen 20-24, és legelőnyösebben 2223 kell legyen ahhoz, hogy a bevonás és csomagolás alatti kezelést kiállják.

A vizsgálat eredményeit a 6. ábra mutatja. Nyilvánvaló ezekből, hogy az elfogadható keménység-tartományban csak a DOWEX agglomerátumok (Z 0620), és a jelen találmány szerinti AMBERLITE agglomerátumok sajtolhatok közvetlenül a megkívánt keménységű tablettákká. A 6. ábra azt is mutatja, hogy a DOWEX gyöngyök, mint alapanyag használata előnyösebb, mint az AMBERLITE gyöngyöké, mert DOWEX szemcsékkel aránylag keményebb tablettákat kapunk.

Ez az összehasonlító vizsgálat világosan mutatja, hogy az AMBERLITE R 1734 porított gyantával közvetlen sajtolással készített tabletták keménység és tartósság tekintetében határozottan rosszabb minőségűek, mint a jelen találmány szerinti kolesztiramin agglomerátumokból készített tabletták.

6. példa

1,0 tömegű, közvetlen sajtolással készített bevonattal ellátott tabletták előállítása Egyenként 1120 mg tömegű, 0,360x0,835 hüvelyk méretű, kapszula, alakú tablettákat készítettünk 99,7% kolesztiramin és 0,3% magnézium-sztearát keverékéből

A 80% sztearinsav, 15% részlegesen hidrogénezett szójamagolaj, 5% (3015-3685 molekulatömeg-tartományú) 3350 átlag molekulatömegű polietilén-glikolból álló ömledék-bevonatot úgy készítettünk, hogy a komponenseket egy edényben 90-100 °C-ra melegítettük keverés közben, homogén olvadék előállítása céljából.

Körülbelül 6000 tablettát (6,7 kg) helyeztünk egy Accela-Cota gyártmányú dobba, azokat meleg levegő bevezetésével 40-45 'C-ra melegítettük. A megmelegített tablettákat 10 ford/perc sebességgel, meleg levegő bevezetése mellett forgattuk, így azokat a megolvasztott bevonóanyaggal vontuk be. A tabletták bevonására szolgáló berendezés egy 4 fúvókás, pneumatikus szórórendszerhez kapcsolt, melegített szivattyúból állt. A fuvókák fűtésére, és a bevonóanyag-olvadék szórására 110-120 °C-os levegőt használhatunk. A bevonatolást addig folytatjuk, míg 130 mg bevonatot vittünk fel egy tablettára. Ehhez 40-45 percre volt szükség. A bevont tablettákat azután 10 percen át tovább keverve hűtöttük.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás közvetlenül sajtolható kolesztiramin tabletta előállítására, azzal jellemezve, hogy

i) nedves kolesztiramin gyöngyöket kalapácsmalomban aprítunk, ii) az aprított szemcséket 48-58 °C-on 8-14 tömeg% nedvességtartalomra szárítjuk, iii) a szárított anyagot aprítással sok kisméretű, szabálytalan alakú, rovátkolt élű, aránylag kevés nagy, sima vagy lapos felülettel rendelkező kolesztiramin agglomerátummá formázzuk, amelynek tömörített sűrűsége 0,45-0,6 g/ml és iv) a kapott agglomerátumot magnézium-sztearát hozzákeverésével 18-26 SCU keménységű tablettákká préseljük.
2. Eljárás oldószermentes bevonattal rendelkező kolesztiramin tabletta előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti módon előállított kolesztiramin tablettát 60-95 tömeg% sztearinsavat és 5-40 tömeg% polietilén-glikolt és adott estben 10-20 tömeg% részlegesen hidrogénezett szójaolajat tartalmazó oldószermentes külső bevonattal látjuk el.
3. Az 1. igénypont szerint eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kolesztiramin gyöngyöket alkalmazunk, melyek általában gömbalakúak, és néhány gyöngy a 7. ábrán látható módon részben behorpadt felületű.
4. Az 1. igénypont szerint eljárás, azzal jellemezve, hogy 12-13 tömeg% nedvességtartalmú kolesztiramin agglomerátumot képezünk.
5. A 2. igénypont szerint eljárás, azzal jellemezve, hogy 80-95 tömeg% sztearinsavat és 5-20 tömeg% polietilén-glikolt tartalmazó oldószermentes bevonatot alkalmazunk.
6. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 10-20 tömeg% részlegesen hidrogénezett szójaolajat tartalmazó külső, oldószermentes bevonatot alkalmazunk.
7. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 80 tömeg% sztearinsavat, 15 tömeg% részlegesen hidrogénezett szójamagolajat és 5 tömeg% polietilénglikolt tartalmazó külső, oldószermentes bevonatot alkalmazunk.