RU2058314C1 - 2-(n-метилпиперазин)-5-арил-6н-1,3,4-тиадиазины дигидробромиды, обладающие антиаритмической активностью - Google Patents
2-(n-метилпиперазин)-5-арил-6н-1,3,4-тиадиазины дигидробромиды, обладающие антиаритмической активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2058314C1 RU2058314C1 RU94015382A RU94015382A RU2058314C1 RU 2058314 C1 RU2058314 C1 RU 2058314C1 RU 94015382 A RU94015382 A RU 94015382A RU 94015382 A RU94015382 A RU 94015382A RU 2058314 C1 RU2058314 C1 RU 2058314C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- thiadiazine
- methyl piperazine
- dihydrobromides
- aryl
- antiarrhythmic activity
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
Использование: в синтезе лекарственных веществ. Сущность: продукт-2-(N-метилпиперазин)-5-(4-брофенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин дигидробромид, Б. Ф. C1 4H1 9N4SBr3, выход 90%., Т.пл. 254 - 256oС, 2-(N-метилпиперазин)-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин дигидробромид, Б.Ф. C1 4H2 0N4SBr2, выход 81%, Т.пл. 198 - 200oС. 1 ил., 2 табл.
Description
Изобретение относится к области органической химии, в частности к синтезу лекарственных веществ.
Известны эффективные антиаритмические средства препараты фенотиазинового ряда этмозин и этацизин
__OEt •HCl 
Однако, наряду с высокой антиаритмической активностью эти препараты обладают ярко выраженным отрицательным инотропным действием, которое приводит к снижению сократительной функции сердца [1]
Известен ряд соединений класса тиадиазинов, которые обладают кардиоваскулярной активностью [2]
Известно близкое по структуре соединение 2-[4-(4-оксо-1,4- дигидропиридин-1-ил)-фенил] -4H, 6H-1,3,4-тиадиазин-5-он, обладающий инотропным, сосудо- и бронхорасширяющим действием и свойством ингибитора агрегации тромбоцитов [3]
Однако антиаритмического действия у представителей этого класса веществ не выявлено.
Однако, наряду с высокой антиаритмической активностью эти препараты обладают ярко выраженным отрицательным инотропным действием, которое приводит к снижению сократительной функции сердца [1]
Известен ряд соединений класса тиадиазинов, которые обладают кардиоваскулярной активностью [2]
Известно близкое по структуре соединение 2-[4-(4-оксо-1,4- дигидропиридин-1-ил)-фенил] -4H, 6H-1,3,4-тиадиазин-5-он, обладающий инотропным, сосудо- и бронхорасширяющим действием и свойством ингибитора агрегации тромбоцитов [3]
Однако антиаритмического действия у представителей этого класса веществ не выявлено.
Целью изобретения является создание нового кардиотропного препарата, сочетающего высокую антиаритмическую активность с отсутствием отрицательной инотропии.
Поставленная цель достигается синтезом 2-(N-метилпиперазин)-5- фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин дигидробромида (1) и 2- (N-метилпиперазин)-5-(4-бромфенил)-6Н-1, 3,4-тиадиазин дигидробромида (2) общей формулы
2HBr где 1: R=H;
2: R=Br.
2: R=Br.
Данные препараты в эксперименте на изолированных папиллярных мышцах и трабекулах желудочков сердец лабораторных животных (крыс) обладают свойствами, присущими антиаритмическим препаратом, и, вместе с тем, не оказывают отрицательного инотропного действия на изолированный миокард, что выгодно отличает их от таких известных отечественных антиаритмиков, как этмозин и этацизин (акт испытаний прилагается). Эффективные концентрации препаратов [37 мкМ для (1) и 87 мкМ для (2)] при которых частота спонтанных сокращений мышц снижается в 2 раза, несколько выше, чем у этмозина (28 мкМ) и этацизина (15 мкМ). Однако, преимуществом препаратов 1 и 2 является то, что в широком интервале концентраций (до 1 мМ) они не подавляют сократительный ответ изолированной мышцы (коэффициент инотропного действия, рассчитанный как отношение силы сокращения мышцы после воздействия препарата к контрольной силе сокращения приблизительно равен 1). У этмозина и этацизина коэффициент инотропного действия менее 0,5 (табл.2, график) при концентрациях ниже эффективной.
Соединения 1 и 2 получены взаимодействием эквимолярных количеств W-бромацетофенона (4-бром-W-бромацетофенона) соответственно и N-метилпиперазинида тиокарбазиновой кислоты при кипячении в этаноле с добавлением HBr:
2HBr
Строение соединений подтверждено данными ПМР- и УФ-спектров: в ПМР-спектре 1 и 2 наблюдаются сигналы двух протонов метиленовой группы 1,3,4-тиадиазинового цикла (δ СН= 4,4 м.д.), уширенный синглет восьми протонов пиперазинового кольца (δ 3,6 м.д.), синглет трех протонов метильной группы в пиперазиновом кольце, а также для соединения 1-мультиплет пяти протонов фенильного ядра в области 7,4-8,1 м.д. а для соединения 2-дублет дублетов типа А2В2 от пара-замещенного бензольного кольца (δ 7,03; 7,8 м.д. I 9,1 Гц). В УФ-спектре два максимума поглощения ( λmax, lgE): 1:310 (3,98); 260 (3,95); 11:310 (4,1); 265 (4,1), характерные для 1,3,4-тиадиазинов [4]
ПМР-спектры записаны на приборе Perkin-Elmer-12 В (60 МГц) в ДМСО-d6.
Строение соединений подтверждено данными ПМР- и УФ-спектров: в ПМР-спектре 1 и 2 наблюдаются сигналы двух протонов метиленовой группы 1,3,4-тиадиазинового цикла (δ СН= 4,4 м.д.), уширенный синглет восьми протонов пиперазинового кольца (δ 3,6 м.д.), синглет трех протонов метильной группы в пиперазиновом кольце, а также для соединения 1-мультиплет пяти протонов фенильного ядра в области 7,4-8,1 м.д. а для соединения 2-дублет дублетов типа А2В2 от пара-замещенного бензольного кольца (δ 7,03; 7,8 м.д. I 9,1 Гц). В УФ-спектре два максимума поглощения ( λmax, lgE): 1:310 (3,98); 260 (3,95); 11:310 (4,1); 265 (4,1), характерные для 1,3,4-тиадиазинов [4]
ПМР-спектры записаны на приборе Perkin-Elmer-12 В (60 МГц) в ДМСО-d6.
Химические сдвиги приведены в шкале δ относительно внутреннего стандарта ТМС. УФ-спектр записан на спектрометре "Specord UV VIS" в этаноле.
Изучение кардиотропной активности проводили в опытах на изолированных папиллярных мышцах и трабекулах желудочков сердец лабораторных крыс. Мышцы помещали в ванночки, перфузируемые питательным раствором, и стимулировали сверхпороговыми импульсами при помощи платиновых электродов с частотой 0,2 Гц.
Для оценки антиаритмического действия соединений в изолированных мышцах адреналином вызывали устойчивую регулярную авторитмическую активность. Затем в перфузат вносили исследуемые вещества, растворенные в физиологическом растворе, в постепенно повышающихся концентрациях от 1 мкМ до 1 мМ. Регистрировали частоту спонтанных сокращений мышц до и после внесения в перфузат соединений. Как следует из полученных данных, приведенных в табл.1, все соединения дозозависимым образом подавляют авторитмические сокращения мышц.
Для оценки инотропных эффектов веществ мышцы стимулировали с частотой 0,2 Гц и регистрировали величину изометрических сокращений. Рассчитывали коэффициент инотропного действия исследуемых соединений как отношение амплитуды изометрического сокращения мышцы после внесения в перфузат очередной порции вещества к амплитуде контрольного сокращения, т.е. без фармакологического воздействия.
Аналогичным образом оценивали антиаритмическую активность и инотропное действие антиаритмиков фенотиазинового ряда-этмозина и этацизина. Полученные данные приведены в табл.1 и 2.
П р и м е р 1. 2-(N-метилпиперазин)-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин дигидробромид получен нагреванием на водяной бане в течение 20 мин. 2 г (0,01 моль) бромацетофенона и 1,74 г (0,01 моль) N-метилпиперазинида тиокарбазиновой кислоты в 30 мл этанола и 1,4 мл (0,01 моль) HBr конц. Реакционную смесь охлаждают. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и кристаллизуют из изопропилового спирта с добавлением воды (20:1) и нескольких капель HBr конц. Осадок отфильтровывают, промывают изопропиловым спиртом, сушат. Бесцветный кристаллический продукт, растворимый в воде. Выход 3,5 г (81%). Тпл. 198-200оС.
Вычислено, C 38,7; H 4,5; N 12,9; S 7,4;
C14H20N4SBr2
Найдено, C 38,9; H 4,7; N 12,9; S 7,4.
C14H20N4SBr2
Найдено, C 38,9; H 4,7; N 12,9; S 7,4.
П р и м е р 2. 2-(N-метилпиперазин)-5-(4-бромфенил)-6Н-1,3,4- тиадиазин дигидробромид получен нагреванием на водяной бане в течение 10 мин 2,8 г (0,01 моль) 4-бром-W-бромацетофенона и 1,74 г (0,01 моль) N-метилпиперазинида тиокарбазиновой кислоты в 30 мл этанола и 1,4 мл (0,01 моль) HBr конц. Сразу же наблюдается выпадение желтого осадка, реакционную массу охлаждают в ледяной бане, отфильтровывают и кристаллизуют из этанола с добавлением воды (10: 1) и нескольких капель HBr. Осадок отфильтровывают, промывают этанолом, сушат. Бесцветный кристаллический продукт, растворимый в воде. Выход 4,6 г (90%). Тпл. 254-256оС.
Вычислено, C 32,7; H 3,7; N 10,9; S 6,2
C14H19N4SBr3
Найдено, C 32,7; H 3,8; N 11,0; S 6,3.
C14H19N4SBr3
Найдено, C 32,7; H 3,8; N 11,0; S 6,3.
Claims (1)
- 2-(N-Метилпиперазин) -5-арил-6Н-1,3,4-тиадиазины, дигидробромиды общей формулы
где I R H, II R Br, обладающие антиаритмической активностью.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU94015382A RU2058314C1 (ru) | 1994-07-12 | 1994-07-12 | 2-(n-метилпиперазин)-5-арил-6н-1,3,4-тиадиазины дигидробромиды, обладающие антиаритмической активностью |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU94015382A RU2058314C1 (ru) | 1994-07-12 | 1994-07-12 | 2-(n-метилпиперазин)-5-арил-6н-1,3,4-тиадиазины дигидробромиды, обладающие антиаритмической активностью |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU94015382A RU94015382A (ru) | 1995-12-20 |
| RU2058314C1 true RU2058314C1 (ru) | 1996-04-20 |
Family
ID=20155260
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU94015382A RU2058314C1 (ru) | 1994-07-12 | 1994-07-12 | 2-(n-метилпиперазин)-5-арил-6н-1,3,4-тиадиазины дигидробромиды, обладающие антиаритмической активностью |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2058314C1 (ru) |
-
1994
- 1994-07-12 RU RU94015382A patent/RU2058314C1/ru active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. Розенштраух Л.В. и др. Кардиология, 1982, т.22, N 6, с.72-74. 2. Чупахин О.Н. и др. Химия гетероциклических соединений, 1991, N 11, с.1458. 3. Европейский патент N 0220044, C 07D417/10, опублик. 1988. 4. Постовский И.Я. и др. Химия гетероциклических соединений, 1976, с.1051. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Troutman et al. | The synthesis of 2, 3-disubstituted-4-thiazolidones1 | |
| KR910003366B1 (ko) | 아크릴 산 아미드의 제조방법 | |
| SU1428199A3 (ru) | Способ получени производных 2,2-иминобисэтанола или их кислотно-аддитивных солей,или их стереохимически изомерных форм (его варианты) | |
| SU1400508A3 (ru) | Способ получени производных арилтиазолов | |
| NO172344B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte flavonoidforbindelser og salter | |
| CA1255299A (en) | Guanidinothiazole derivatives containing alkylene bridges, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| PL142626B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of aminoguanidine | |
| US3801630A (en) | Dioxocyclohexanecarboxanilide insecticides and acaricides | |
| DE69301493T2 (de) | Indan-1,3-Dion und Indan-1,2,3-Trionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutische Verwendung | |
| SU902665A3 (ru) | Способ получени тиазолилиденоксопропионитрилов | |
| US3574837A (en) | New schift's bases,and their use as agricultural pesticides | |
| Bergmann et al. | Reaction products of primary β‐hydroxyamines with carbonyl compounds. XIII. Condensation of Primary β‐Mercaptoamines with Carbonyl Compounds | |
| EP0304534A1 (de) | Dihydropyridazinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| RU2058314C1 (ru) | 2-(n-метилпиперазин)-5-арил-6н-1,3,4-тиадиазины дигидробромиды, обладающие антиаритмической активностью | |
| US3549655A (en) | N-(substituted phenyl) cyclobutanedicarboximides | |
| SU1097195A3 (ru) | Способ получени производных 2-аминокарбонилоксиалкил-1,4-дигидропиридина | |
| US4503051A (en) | Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use | |
| EP0123700A1 (de) | Substituierte Picolinsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| US4450160A (en) | 1,2-Dihydropyrido[3,4-b]-pyrazines and method and intermediates for preparing same | |
| US4539316A (en) | Pyridine derivatives of 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones | |
| DK155047B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af bis-(nitrosoureido)-polyolderivater | |
| US4654369A (en) | Esters of 2-(substituted sulfamyl)-6-nitro-benzoic acid and pharmaceutical compositions | |
| US4002636A (en) | Certain novel substituted tetrahydro-oxothiazolo-triazolium compounds useful as herbicides | |
| JPS63264580A (ja) | ３−（２−ハロアルキル）−１，４−オキサチインおよび２−（２−ハロアルキル）−１，４−ジチイン | |
| US3093639A (en) | 2, 3-disubstituted-4-metathiazanones, -1-oxides and -1, 1-dioxides |