RU2026865C1 - METHOD OF SYNTHESIS OF 3β-HYDROXYPREGN-5-EN-20-ONE - Google Patents
METHOD OF SYNTHESIS OF 3β-HYDROXYPREGN-5-EN-20-ONE Download PDFInfo
- Publication number
- RU2026865C1 RU2026865C1 SU4769751A RU2026865C1 RU 2026865 C1 RU2026865 C1 RU 2026865C1 SU 4769751 A SU4769751 A SU 4769751A RU 2026865 C1 RU2026865 C1 RU 2026865C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- iii
- hydroxypregn
- dpa
- acetate
- methanol
- Prior art date
Links
- 0 C*C(CC1)IC1C(CC1)C(C*)C2C1CC(*)CC*2 Chemical compound C*C(CC1)IC1C(CC1)C(C*)C2C1CC(*)CC*2 0.000 description 3
Images
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к химии ряда прегнена и касается усовершенствования способа получения 3β -гидроксипрегн-5-ен-20-она (условно прегненолона) формулы
Соединение I используют в качестве полупродукта в синтезе прогестерона [1]. Прогестерон - гормон желтого тела (гестагенный лекарственный препарат) применяют в гинекологической практике для лечения привычного и угрожающего выкидыша, функциональных маточных кровотечений и др. [2].The invention relates to the chemistry of a number of pregnen and relates to the improvement of the method for producing 3β-hydroxypregn-5-en-20-one (conditionally pregnenolone) of the formula
Compound I is used as an intermediate in the synthesis of progesterone [1]. Progesterone - the hormone of the corpus luteum (progestogen drug) is used in gynecological practice for the treatment of common and threatening miscarriage, functional uterine bleeding, etc. [2].
В литературе известно множество способов получения соединения I из различных видов исходного стероидного сырья [3]. Известен способ получения соединения I [4], где в качестве полупродукта синтеза используют 3β-гидроксипрегн-5,16-диен-20-она ацетат (дегидропрегнелона ацетат (ДПА, II) [5]. In the literature, there are many known methods for producing compound I from various types of initial steroid raw materials [3]. A known method for the preparation of compound I [4], where 3β-hydroxypregn-5,16-dien-20-one acetate (dehydropregnelone acetate (DPA, II) [5] is used as an intermediate of synthesis).
Данный способ получения 3 β-гидроксипрегн-5-ен-20-она (I) заключается в том, что 3 β-гидроксипрегн-5,16-диен-20-она ацетат (ДПА, II) гидрируют водородом в присутствии 10% окиси палладия, нанесенной на углекислый кальций (массовое соотношение исходного соединения II и катализатора 1:100) в среде пиридина (массообъемное соотношение II и пиридина 1:8). This method of obtaining 3 β-hydroxypregn-5-en-20-one (I) is that 3 β-hydroxypregn-5,16-dien-20-one acetate (DPA, II) is hydrogenated with hydrogen in the presence of 10% oxide palladium supported on calcium carbonate (mass ratio of starting compound II and catalyst 1: 100) in a pyridine medium (mass ratio of II and pyridine 1: 8).
Получают промежуточный 3 β-гидроксипрегн-5-ен-20-она ацетат (93% , считая на II, т. пл. 148-150оС), последний омыляют ( условия омыления не указаны).To give the intermediate 3 β-hydroxypregna-5-ene-20-acetate (93%, based on II, m. Mp. 148-150 ° C), the latter is saponified (a saponification conditions not specified).
Получают целевой продукт 3 β-гидроксипрегн-5-ен-20-он (I) с выходом 96% ( расчет авторов данной заявки), считая на III, или 89,2%, считая на II; т. пл. 187-190оС; удельное вращение не указано.Get the target product 3 β-hydroxypregn-5-en-20-one (I) with a yield of 96% (calculation of the authors of this application), counting on III, or 89.2%, counting on II; t. pl. 187-190 about C; specific rotation is not indicated.
Данный способ лежит в основе промышленного регламента на производство лекарственного препарата прогестерона [6]. This method is the basis of industrial regulations for the production of a progesterone drug [6].
Способ получения 3 β-гидроксипрегн-5-ен-20-она, согласно регламенту [6] , заключается в том, что 3 β-гидроксипрегн-5,16- диен-20-она ацетат (ДПА, II) подвергают гидрированию водородом в присутствии 5% окиси палладия на углекислом кальции (массовое соотношение II и катализатора 5:1) в среде пиридина в течение 60-66 ч, образующийся 3 β-гидроксипрегн-5-ен-20-она ацетат (III) выделяют, выливая в течение 3-4 ч пиридиновый раствор III в 10%-ный раствор кислоты, охлажденной до 0оС с последующей выдержкой, выпавший осадок III отфильтровывают, промывают водой от соляной кислоты до нейтральной реакции и сушат до постоянной массы.The method for producing 3 β-hydroxypregn-5-en-20-one, according to the regulation [6], is that 3 β-hydroxypregn-5,16-dien-20-one acetate (DPA, II) is hydrogenated in in the presence of 5% palladium oxide on calcium carbonate (mass ratio of II and catalyst 5: 1) in pyridine medium for 60-66 hours, the resulting 3 β-hydroxypregn-5-en-20-one acetate (III) is isolated by pouring over 3-4 hours the pyridine solution III in a 10% acid solution is cooled to 0 ° C, followed by aging, the precipitate III was filtered, washed with water, hydrochloric acid until neutral and dried to constant weight.
Получают 3 β-гидроксипрегн-5-ен-20-она ацетат (III) с выходом 98%, считая на ДПА (II); т.пл. 145-151оС, содержание исходного продукта не более 1% , затем его подвергают омылению с 2,5-кратным избытком углекислого калия в среде метанола при кипячении.Get 3 β-hydroxypregn-5-en-20-one acetate (III) with a yield of 98%, counting on DPA (II); so pl. 145-151 about With, the content of the starting product is not more than 1%, then it is subjected to saponification with a 2.5-fold excess of potassium carbonate in methanol during boiling.
Целевой продукт I выделяют известным способом: после охлаждения реакционной массы выпавший осадок целевого продукта I отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции и сушат. The target product I is isolated in a known manner: after cooling the reaction mass, the precipitated precipitate of the target product I is filtered off, washed with water until neutral and dried.
Получают 3 β-гидроксипрегн-5-ен-20-он (1) в виде кристаллического порошка с выходом 94%, считая на III, или 92%, считая на II (без маточников), содержание III - не более 1% или 94% после доомыления метанольных маточников III; т.пл. 186-190оС, удельное вращение (+22 24)о(в хлороформе), (в действительности в промышленных условиях продукт I получают стабильного качества; удельное вращение 1 колеблется от (+22 - +24)о до (+47-+78)о ).Get 3 β-hydroxypregn-5-en-20-one (1) in the form of a crystalline powder with a yield of 94%, counting in III, or 92%, counting in II (without mother liquors), the content of III is not more than 1% or 94 % after saponification of methanol mother liquors III; so pl. 186-190 о С, specific rotation (+22 24) о (in chloroform), (in reality under industrial conditions, product I receive stable quality;
Данный способ является близким по технической сущности и положительному эффекту аналогом описываемого способа. This method is close in technical essence and positive effect analogue of the described method.
Схема способа прототипа [6]
Одним из основных недостатков прототипа [6] является неудовлетворительное качество целевого продукта I, так как, согласно данным масс-спектров, в промышленных образцах целевого продукта I присутствует примесь - гидрированный по Δ5,6-двойной связи стероидный продукт (мол.масса 318).Scheme of the prototype method [6]
One of the main disadvantages of the prototype [6] is the unsatisfactory quality of the target product I, since, according to the mass spectra, in industrial samples of the target product I there is an impurity — a steroid product hydrogenated by Δ 5,6 double bond (mol. Mass 318) .
Полное удаление примеси путем очистки методом кристаллизации или хроматографического разделения невозможно из-за сходства структур этой примеси и целевого продукта. Указанная примесь переходит и в лекарственный препарат прогестерон (который синтезируют из целевого продукта I), что требует дополнительных очисток для получения фармакопейного лекарственного препарата. Complete removal of the impurity by purification by crystallization or chromatographic separation is not possible due to the similarity of the structures of this impurity and the target product. The specified impurity also passes into the progesterone drug (which is synthesized from the target product I), which requires additional purifications to obtain a pharmacopoeial drug.
Кроме этого, недостатками способа-прототипа являются:
длительность процесса гидрирования (60-66 ч);
необходимость использования токсичного пиридина в большом количестве (массовое соотношение исходного продукта П пиридина 1:11 или на 7,5 кг II берут 84 кг пиридина), регенерация которого трудоемка и составляет всего 45% , остальное количество уходит в канализацию, что загрязняет окружающую среду;
необходимость использования большого количества концентрированной соляной кислоты (на 7,5 кг ДПА (П) берут 130 кг 31%-ной соляной кислоты) и маточных промывных вод (на 7,5 кг ДПА (П) образуется 650 л воды), которые также направляются в канализацию;
трудоемкость выделения промежуточного продукта III.In addition, the disadvantages of the prototype method are:
the duration of the hydrogenation process (60-66 hours);
the need to use toxic pyridine in large quantities (mass ratio of the starting product P of pyridine 1:11 or 7.5 kg II take 84 kg of pyridine), the regeneration of which is time-consuming and makes up only 45%, the rest goes to the sewers, which pollutes the environment;
the need to use a large amount of concentrated hydrochloric acid (for 7.5 kg of DPA (P) take 130 kg of 31% hydrochloric acid) and uterine wash water (for 7.5 kg of DPA (P), 650 liters of water are formed), which are also sent into the sewer;
the complexity of the allocation of the intermediate product III.
Вышеуказанные недостатки данного способа создают определенные трудности при промышленном производстве продукта I с высоким качеством и в дальнейшем затрудняет получение фармакопейного лекарственного препарата прогестерон. The above disadvantages of this method create certain difficulties in the industrial production of product I with high quality and further complicates the preparation of a pharmacopeia drug progesterone.
Целью изобретения является повышение качества целевого продукта, упрощение технологического процесса, повышение его техники безопасности. The aim of the invention is to improve the quality of the target product, simplifying the process, improving its safety.
Цель достигается описываемым усовершенствованным способом получения 3β -гидроксипрегн-5-ен-20-она (1), заключающимся в том, что 3 β-гидроксипрегн-5,16-диен-20-она ацетат (II) гидрируют водородом в присутствии палладиевого катализатора и щелочного агента, взятого в количестве 1%-30% от исходного II, в среде низшего спирта, полученный 3 β-гидроксипрегн-5-ен-20-она ацетат (III) подвергают омылению 20% -ным водным раствором углекислого калия (2,5-кратное количество к III) в среде метанола при кипячении. The goal is achieved by the described improved method for producing 3β-hydroxypregn-5-en-20-one (1), namely, that 3 β-hydroxypregn-5,16-dien-20-one acetate (II) is hydrogenated with hydrogen in the presence of a palladium catalyst and an alkaline agent, taken in an amount of 1% -30% of the original II, in a lower alcohol medium, the obtained 3 β-hydroxypregn-5-en-20-one acetate (III) is subjected to saponification with a 20% aqueous solution of potassium carbonate (2 , 5-fold amount to III) in methanol while boiling.
Полученный целевой продукт в виде бесцветного кристаллического порошка с выходом 96% , считая на III, или 94%, считая на II, т.пл.: 187-190оС; удельное вращение (+22 - +25,9)о (в хлороформе).The obtained target product as a colorless crystalline powder in a yield of 96%, based on III, or 94%, based on II, m.p .: 187-190 o C; specific rotation (+22 - +25.9) o (in chloroform).
Схема способа
В качестве щелочного агента используют карбонаты щелочных металлов (например (карбонат калия, бикарбонат натрия) и амины (например (триэтиламин, диметиламин, пиридин).Method diagram
Alkali metal carbonates (e.g. (potassium carbonate, sodium bicarbonate) and amines (e.g. (triethylamine, dimethylamine, pyridine) are used as the alkaline agent.
Следует отметить, что в случае использования в качестве щелочного агента углекислого калия гидрирование исходного соединения II проводят в метаноле или этаноле, при этом углекислый калий берут в количестве 1-9% от исходного соединения П. В этом случае наряду с промежуточным продуктом III образуется целевой продукт I (до 40-95% соответственно). It should be noted that in the case of using potassium carbonate as an alkaline agent, the hydrogenation of the starting compound II is carried out in methanol or ethanol, while potassium carbonate is taken in an amount of 1-9% of the starting compound P. In this case, along with the intermediate product III, the target product forms I (up to 40-95%, respectively).
В случае проведения процесса гидрирования соединения II в изопропиловом спирте углекислый калий используют в количестве 1-30% от исходного соединения II. В этом случае наблюдается образование только соединения III. In the case of the hydrogenation process of compound II in isopropyl alcohol, potassium carbonate is used in an amount of 1-30% of the starting compound II. In this case, only compound III is formed.
В качестве палладиевого катализатора используют окись палладия на различных носителях: окиси алюминия, угле, углекислом кальции. As a palladium catalyst, palladium oxide is used on various supports: aluminum oxide, carbon, calcium carbonate.
Выделение 3 β-гидроксипрегн-5-ен-20-она ацетата III осуществляют следующим образом: спиртовый раствор полученного промежуточного продукта III частично упаривают и остаток выливают в 2,5-кратный объем воды, при этом наблюдается выпадение кристаллического осадка Ш, который отфильтровывают, промывают водой и сушат. Isolation of 3 β-hydroxy-pregn-5-en-20-one acetate III is carried out as follows: the alcohol solution of the obtained intermediate product III is partially evaporated and the residue is poured into a 2.5-fold volume of water, while a precipitate of crystalline precipitate III is observed, which is filtered off, washed with water and dried.
Промежуточный продукт 3 β-гидроксипрегн-5-ен-20-она ацетат получают с выходом 98%, считая на II, практически чистым; т.пл. 148-150оС, и не требует дополнительной очистки [7].Intermediate 3 β-hydroxy-pregn-5-en-20-one acetate was obtained in 98% yield, assuming in II as practically pure; so pl. 148-150 о С, and does not require additional purification [7].
Целевой продукт I - 3 β-гидроксипрегн-5-ен-20-она выделяют после омыления III путем охлаждения реакционной массы, фильтрации и промывки выпавшего в виде бесцветного кристаллического осадка с последующей сушкой его до постоянного веса. Target product I - 3 β-hydroxypregn-5-en-20-one is isolated after saponification of III by cooling the reaction mass, filtering and washing the precipitated as a colorless crystalline precipitate, followed by drying to constant weight.
Нижеследующие примеры иллюстрируют заявляемый способ получения соединения I (все примеры сведены в таблицу). The following examples illustrate the claimed method for producing compound I (all examples are summarized in table).
П р и м е р 1. Щелочной агент - NaНСО3 - 1% от ДПА, среда - изопропиловый спирт,
III - выделяют.PRI me
III - emit.
К суспензии 5 г 3 β-гидроксипрегна-5,16-диен-20-она ацетата (ДПА, П) в 50 мл изопропилового спирта прибавляют 1 г 4%-ной окиси палладия, нанесенной на окись алюминия и 0,05 г бикарбоната натрия. Смесь гидрируют водородом при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 3-3,5 ч. To a suspension of 5 g of 3 β-hydroxypregn-5,16-dien-20-one acetate (DPA, P) in 50 ml of isopropyl alcohol is added 1 g of 4% palladium oxide supported on alumina and 0.05 g of sodium bicarbonate . The mixture was hydrogenated with hydrogen at room temperature and atmospheric pressure for 3-3.5 hours.
Реакционную массу отфильтровывают от катализатора, последний промывают 250 мл изопропилового спирта. The reaction mass is filtered off from the catalyst, the latter is washed with 250 ml of isopropyl alcohol.
Растворитель отгоняют (отгон спирта в количестве 85% используют повторно) до объема 40 мл, охлаждают до комнатной температуры и выливают в 100 мл воды, охлажденной до +15±3оС. Выпавший осадок 3 β-гидроксипрегн-5-ен-20-она ацетат (III) отфильтровывают, промывают и сушат до постоянной массы. Получают 4,92 г (98% считая на ДПА) 3 β-гидроксипрегн-5-ен-20-она ацетата (III) в виде бесцветного кристаллического порошка т.пл. 148-150оС, ТСХ (Silufol) отсутствует ДПА и посторонние примеси (система бензол-ацетон 9:1, проявитель УФ и фосфорномолебденовая кислота).The solvent was removed (distilled alcohol in an amount of 85% recycled) to a volume of 40 ml, cooled to room temperature and poured into 100 ml of water cooled to + 15 ± 3 ° C. The precipitate was 3 β-hydroxypregna-5-en-20- it acetate (III) is filtered off, washed and dried to constant weight. 4.92 g (98% based on DPA) of 3 β-hydroxy-pregn-5-en-20-one acetate (III) are obtained in the form of a colorless crystalline powder, mp. 148-150 о С, TLC (Silufol) there is no DPA and impurities (benzene-acetone 9: 1 system, UV developer and phosphoric molebdenic acid).
П р и м е р 2. NaНСО3-1% от ДПА, среда - метанол, промежуточный продукт III после гидрирования выделяют в виде суспензии и омыляют.PRI me
К суспензии 5 г ДПА (П) в 50 мл метанола, прибавляют 1 г 4%-ной окиси палладия, нанесенной на окись алюминия и 0,05 г бикарбоната натрия. Смесь подвергают гидрированию при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 3 ч. To a suspension of 5 g of DPA (P) in 50 ml of methanol, 1 g of 4% palladium oxide supported on alumina and 0.05 g of sodium bicarbonate are added. The mixture was hydrogenated at room temperature and atmospheric pressure for 3 hours.
Реакционную массу отфильтровывают от катализатора, последний промывают 250 мл метанола. Растворитель отгоняют (отгон 85% метанола используют повторно в процессе гидрирования ) до объема 40 мл. The reaction mass is filtered off from the catalyst, the latter is washed with 250 ml of methanol. The solvent is distilled off (distillation of 85% methanol is reused in the process of hydrogenation) to a volume of 40 ml.
К суспензии промежуточного продукта III прибавляют 10 мл 20%-ного водного раствора углекислого калия и кипятят в течение 1 ч 15 мин. To a suspension of intermediate III, add 10 ml of a 20% aqueous solution of potassium carbonate and boil for 1
Охлаждают реакционную массу до 0оС и дают выдержку 30 мин.Cool the reaction mixture to 0 ° C and allowed to extract for 30 min.
Выпавший осадок целевого продукта (I) отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции и сушат до постоянной массы. The precipitate of the target product (I) is filtered off, washed with water until neutral and dried to constant weight.
Получают 4,19 г (94,6%, считая на II) 3 β-гидроксипрегн-5-ен-20-она, т. пл. 187-190оС, удельное вращение +25,9о(в хлороформе). ТСХ (пластины Silufol, ИГ-254 в системе бензол:ацетон 9:1), отсутствуют промежуточный продукт III и посторонние примеси.Obtain 4.19 g (94.6%, counting on II) 3 β-hydroxypregn-5-en-20-one, so pl. 187-190 C, specific rotation about 25.9 (in chloroform). TLC (Silufol plates, IG-254 in the benzene: acetone 9: 1 system), intermediate III and foreign impurities are absent.
П р и м е р 3. Щелочной агент - пиридин в количестве 1% от ДПА, среда - метиловый спирт, продукт III выделяют в виде суспензии и омыляют. PRI me R 3. The alkaline agent is pyridine in an amount of 1% of DPA, the medium is methyl alcohol, the product III is isolated in suspension and saponified.
К суспензии 2 г ДПА (П) в 20 мл метанола прибавляют 0,4 г 5%-ной окиси палладия на углекислом кальции и 0,02 г (0,013 мл) пиридина. Смесь гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 3,5 ч. To a suspension of 2 g of DPA (P) in 20 ml of methanol is added 0.4 g of 5% palladium oxide on calcium carbonate and 0.02 g (0.013 ml) of pyridine. The mixture was hydrogenated at room temperature and atmospheric pressure for 3.5 hours.
Реакционную массу отфильтровывают от катализатора, последний промывают 80 мл метанола и отгоняют растворитель до объема 15 мл. The reaction mass is filtered off from the catalyst, the latter is washed with 80 ml of methanol and the solvent is distilled off to a volume of 15 ml.
К полученной массе (суспензии) промежуточного продукта III прибавляют 4 мл 20%-ного водного раствора углекислого калия и кипятят 1 ч 20 мин, охлаждают до 0оС, дают выдержку 30 мин и отфильтровывают выпавший кристаллический осадок I, промывают водой до нейтральной реакции и сушат до постоянной массы.The mass obtained (slurry) of the intermediate III was added 4 ml of 20% aqueous potassium carbonate solution and boiled for 1
Получают 1,63 г (92%, считая на ДПА) 3 β-гидроксипрегн-5-ен-20-она, т. пл. 186-190оС, удельное вращение +22,7о (в хлороформе). Качество, как в примере 1.Obtain 1.63 g (92%, counting on DPA) 3 β-hydroxypregn-5-en-20-one, so pl. 186-190 о С, specific rotation +22.7 о (in chloroform). Quality, as in example 1.
П р и м е р 4. Щелочной агент - триэтиламин в количестве 4% от ДПА, среда - метанол, после гидрирования суспензию (III) омыляют. PRI me
К суспензии 4 г ДПА (П) в 40 мл метанола прибавляют 0,8 г 4%-ной окиси палладия на окиси алюминия и 0,04 г (0,22 мл) триэтиламина. Смесь гидрируют водородом при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 3 ч. Реакционную массу отфильтровывают от катализатора, последний промывают 160 мл метанола, растворитель отгоняют до объема 30 мл. To a suspension of 4 g of DPA (P) in 40 ml of methanol, 0.8 g of 4% palladium oxide on alumina and 0.04 g (0.22 ml) of triethylamine are added. The mixture was hydrogenated with hydrogen at room temperature and atmospheric pressure for 3 hours. The reaction mixture was filtered off from the catalyst, the latter was washed with 160 ml of methanol, and the solvent was distilled off to a volume of 30 ml.
К суспензии III приливают 8 мл 20%-ного водного раствора углекислого калия и кипятят 1 час 30 мин. 8 ml of a 20% aqueous solution of potassium carbonate are poured into suspension III and boiled for 1 hour 30 minutes.
Реакционную массу охлаждают до 0оС и дают выдержку в течение 30 мин. Выпавший осадок целевого продукта I выделяют, как описано в примере 2.The reaction mass is cooled to 0 about C and give exposure for 30 minutes The precipitate of the target product I is isolated as described in example 2.
Получают 3,33 г (94%, считая на ДПА) 3β-гидроксипрегн-5-ен-20-она (I); т. пл. 186,5-190оС; удельное вращение +23,77о (в хлороформе), содержание основного вещества 99,5%, посторонние примеси - 0,5%.3.33 g (94%, calculated on DPA) of 3β-hydroxy-pregn-5-en-20-one (I) are obtained; t. pl. 186,5-190 C; specific rotation +23.77 o (in chloroform), the content of the main substance 99.5%, impurities - 0.5%.
П р и м е р 5. Щелочной агент - диметиламин в количестве 10% от ДПА, среда - этиловый спирт, промежуточный продукт III в виде суспензии омыляют. PRI me
К суспензии 2 г ДПА (II) в 20 мл этанола прибавляют 0,4 г 5%-ной окиси палладия на углекислом кальции и 0,2 г (0,7 мл 33% водного раствора) диметиламина. Смесь гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении 3 ч. 0.4 g of 5% palladium oxide on calcium carbonate and 0.2 g (0.7 ml of a 33% aqueous solution) of dimethylamine are added to a suspension of 2 g of DPA (II) in 20 ml of ethanol. The mixture was hydrogenated at room temperature and atmospheric pressure for 3 hours.
Реакционную массу отфильтровывают от катализатора, последний промывают 80 мл этанола, растворитель отгоняют досуха, приливают 25 мл метанола. К полученной суспензии промежуточного III приливают 4 мл 20%-ного водного раствора углекислого калия и кипятят 1 ч 20 мин. Выпавший осадок целевого продукта I выделяют, как описано в примере 2. The reaction mass is filtered off from the catalyst, the latter is washed with 80 ml of ethanol, the solvent is distilled off to dryness, 25 ml of methanol are added. To the resulting suspension of intermediate III, 4 ml of a 20% aqueous solution of potassium carbonate are poured and boiled for 1
Получают 1,67 г (94,3%, считая на ДПА) 3β -гидроксипрегн-5-ен-20-она (I); т.пл. 187,5-190оС; удельное вращение +22,3о (в хлороформе), содержание I - 99,8%.1.67 g (94.3%, based on DPA) of 3β-hydroxy-pregn-5-en-20-one (I) are obtained; so pl. 187.5-190 about C; specific rotation +22.3 about (in chloroform), the content of I - 99.8%.
П р и м е р 6. Щелочной реагент - гидрокарбонат натрия в количестве 0,5% от ДПА; III - выделяют; среда-метанол. PRI me R 6. The alkaline reagent is sodium bicarbonate in an amount of 0.5% of DPA; III - emit; medium methanol.
К суспензии 1 г ДПА (II) в 10 мл метанола прибавляют 0,2 г 5%-ной окиси палладия на углекислом кальции и 0,005 г бикарбоната натрия. Смесь гидрируют водородом при комнатной температуре и атмосферном давлении 3,5 ч. 0.2 g of 5% palladium oxide on calcium carbonate and 0.005 g of sodium bicarbonate are added to a suspension of 1 g of DPA (II) in 10 ml of methanol. The mixture was hydrogenated with hydrogen at room temperature and atmospheric pressure for 3.5 hours.
Реакционную массу отфильтровывают от катализатора, последний промывают 60 мл метанола, растворитель отгоняют до объема 10 мл, охлаждают и выливают в 30 мл воды, охлажденной до +15оС.The reaction mass was filtered from the catalyst, the latter was washed with 60 ml of methanol, the solvent was distilled off to a volume of 10 ml, cooled and poured into 30 ml of water cooled to 15 ° C.
Выпавший осадок промежуточного продукта III отфильтровывают, сушат. The precipitate of intermediate III is filtered off and dried.
Получают 0,91 г (90,5%, считая на ДПА) 3 β-гидроксипрегн-5-ен-20-она ацетата; т.пл. 142-145оС; содержание III 98,5%, посторонних примесей - 1,5% .0.91 g (90.5%, calculated on DPA) of 3 β-hydroxy-pregn-5-en-20-one acetate is obtained; so pl. 142-145 ° C; III content 98.5%, impurities - 1.5%.
П р и м е р 7. Щелочной агент - углекислый калий в количестве 9% от ДПА, среда - метиловый спирт; образование смеси III и I. PRI me
К суспензии 2 г ДПА (II) в 20 мл метанола прибавляют 0,4 г 5%-ной окиси палладия на углекислом кальции и 0,018 г углекислого калия. Смесь гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении 4 ч. To a suspension of 2 g of DPA (II) in 20 ml of methanol is added 0.4 g of 5% palladium oxide on calcium carbonate and 0.018 g of potassium carbonate. The mixture was hydrogenated at room temperature and atmospheric pressure for 4 hours.
Реакционную массу отфильтровывают от катализатора, последний промывают 80 мл метанола. Растворитель отгоняют до объема 15 мл. По данным ТСХ содержание продукта III 5%, целевого продукта 1 - 95%. The reaction mass is filtered off from the catalyst, the latter is washed with 80 ml of methanol. The solvent is distilled off to a volume of 15 ml. According to TLC, the content of product III is 5%, of the
К суспензии полученной смеси прибавляют 3 мл 20%-ного водного раствора углекислого калия и кипятят в течение 1 ч. 3 ml of a 20% aqueous solution of potassium carbonate are added to a suspension of the resulting mixture and boiled for 1 hour.
Выпавший осадок целевого продукта выделяют обычным способом, как описано в примере 2. The precipitated precipitate of the target product is isolated in the usual way, as described in example 2.
Получают 1,67 г (94,3%, считая на ДПА) 3β-гидроксипрегн-5-ен-20-она; т. пл. 187,5-190оС; удельное вращение +22о(в хлороформе), содержание 1-99,8%.1.67 g (94.3%, calculated on DPA) of 3β-hydroxy-pregn-5-en-20-one are obtained; t. pl. 187.5-190 about C; specific rotation +22 about (in chloroform), the content of 1-99.8%.
П р и м е р ы 8, 9 и 10 (см.таблицу). EXAMPLES 8, 9 and 10 (see table).
П р и м е р 11. Получение лекарственного препарата прогестерона из соединения I. PRI me R 11. Obtaining a progesterone drug from compound I.
К 153 мл толуола добавляют 4 г прегненолона (1) (3β-гидроксипрегн-5-ен-20-она), отгоняют 40 мл толуола, к охлажденной реакционной массе прибавляют 11,3 мл циклогексанона и снова отгоняют 20 мл толуола. Реакционную массу охлаждают и приливают 4 г 35%-ного толуольного раствора изопропилата алюминия и снова кипятят 1 ч с отгонкой 20 мл толуола. 4 g of pregnenolone (1) (3β-hydroxy-pregn-5-en-20-one) are added to 153 ml of toluene, 40 ml of toluene are distilled off, 11.3 ml of cyclohexanone are added to the cooled reaction mass and 20 ml of toluene are distilled off again. The reaction mass is cooled and 4 g of a 35% toluene solution of aluminum isopropylate are added and boiled again for 1 hour with distillation of 20 ml of toluene.
По окончании кипячения реакционную массу охлаждают до +10оС и прибавляют 60 мл воды. Переносят в колбу для отгонки с паром, отгоняют с паром в вакууме толуол и циклогексанон, приливая по 100 мл толуола 3 раза. По окончании отгонки растворителей реакционную массу охлаждают и выпавший осадок прогестерона отфильтровывают и промывают водой, сушат.Upon completion of boiling, the reaction mass is cooled to 10 ° C and add 60 mL of water. Transferred to a flask for steam distillation, toluene and cyclohexanone are distilled off with steam in a vacuum, pouring 100 ml of toluene 3 times. At the end of solvent distillation, the reaction mass is cooled and the precipitated progesterone precipitate is filtered off and washed with water, and dried.
Технический прогестерон кристаллизуют из ацетона с добавлением осветляющего угля и окиси алюминия. Полученный кристаллический прогестерон кипятят два раза с 30 мл гексана, сливая гексановые вытяжки, а прогестерон еще раз перекристаллизовывают из ацетона с осветляющим углем и промывкой 10 мл холодного эфира. Technical progesterone is crystallized from acetone with the addition of clarifying charcoal and alumina. The obtained crystalline progesterone is boiled twice with 30 ml of hexane, draining hexane extracts, and progesterone is again recrystallized from acetone with clarifying charcoal and washing with 10 ml of cold ether.
Получают 2,8 г (70,6%, считая на соединение I) прегн-4-ен-3,20-диона в виде бесцветного кристаллического порошка; т.пл. 129-131оС, / α/20 + 190о, содержание основного вещества 99,5%, примесь - 0,5% (отвечает требованиям ВФС) (в прототипе основного вещества 98,5%, примесь - 1,5%).2.8 g (70.6%, based on compound I) of pregn-4-en-3.20-dione are obtained in the form of a colorless crystalline powder; so pl. 129-131 о С, / α / 20 + 190 о , the content of the main substance is 99.5%, the impurity is 0.5% (meets the requirements of the VFS) (98.5% in the prototype of the main substance, the impurity is 1.5%) .
Предложенный способ (новая совокупность условий) получения целевого продукта I позволяет повысить качество целевого продукта. The proposed method (a new set of conditions) for obtaining the target product I can improve the quality of the target product.
Целевой продукт в заявленных условиях получают без примеси гидрированного по Δ5,6-двойной связи стероидного продукта, что позволяет улучшить качество лекарственного препарата прогестерона.The target product under the stated conditions is obtained without an admixture of a steroid product hydrogenated at Δ 5,6- double bond, which allows to improve the quality of the progesterone drug.
Прогестерон, синтезированный из продукта I, полученного заявленным способом, отвечает требованиям ВФС (пример 11). Заявляемый способ позволяет также упростить процесс получения целевого продукта I, а именно сократить продолжительность процесса гидрирования (с 66 до 3 ч), упростить процесс выделения промежуточного продукта III (в прототипе выделение III производят путем многочасового выливания пиридинового раствора III в концентрированную соляную кислоту, сильного охлаждения, многочасовой отмывки от кислоты), в заявленном способе выделение III производят путем выливания реакционной массы в небольшой объем воды. Progesterone synthesized from product I obtained by the claimed method meets the requirements of the VFS (example 11). The inventive method also allows to simplify the process of obtaining the target product I, namely, to shorten the duration of the hydrogenation process (from 66 to 3 hours), to simplify the process of isolation of intermediate product III (in the prototype, the isolation of III is carried out by many hours pouring of pyridine solution III into concentrated hydrochloric acid, strong cooling , many hours washing from acid), in the inventive method, the isolation of III is carried out by pouring the reaction mass into a small volume of water.
Данный способ позволяет повысить технику безопасности процесса:
существенно сократить объем токсического, дорогостоящего пиридина (в прототипе используют 11-кратное количество пиридина, а в заявленном способе - 0,01-кратное количество - см.пример 3); заменить пиридин на низший спирт на стадии гидрирования; исключить использование соляной кислоты; тем самым исключить образование большого объема маточных и промывных вод (в прототипе на 7,5 кг исходного ДПА образуется 650 л вод).This method allows you to improve the process safety:
significantly reduce the amount of toxic, expensive pyridine (in the prototype use 11-fold amount of pyridine, and in the inventive method - 0.01-fold amount - see example 3); replace pyridine with lower alcohol in the hydrogenation step; exclude the use of hydrochloric acid; thereby eliminating the formation of a large volume of uterine and wash water (in the prototype for 7.5 kg of the initial DPA, 650 l of water is formed).
Примеры, иллюстрирующие получение 3β-гидроксипрегн-5-ен-20-она в различных условиях (двухстадийный процесс), представлены в таблице. Examples illustrating the preparation of 3β-hydroxypregn-5-en-20-one under various conditions (two-step process) are presented in the table.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU4769751 RU2026865C1 (en) | 1989-12-14 | 1989-12-14 | METHOD OF SYNTHESIS OF 3β-HYDROXYPREGN-5-EN-20-ONE |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU4769751 RU2026865C1 (en) | 1989-12-14 | 1989-12-14 | METHOD OF SYNTHESIS OF 3β-HYDROXYPREGN-5-EN-20-ONE |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2026865C1 true RU2026865C1 (en) | 1995-01-20 |
Family
ID=21484963
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU4769751 RU2026865C1 (en) | 1989-12-14 | 1989-12-14 | METHOD OF SYNTHESIS OF 3β-HYDROXYPREGN-5-EN-20-ONE |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2026865C1 (en) |
-
1989
- 1989-12-14 RU SU4769751 patent/RU2026865C1/en active
Non-Patent Citations (9)
| Title |
|---|
| 1. Суворов Н.Н., Соколова Л.В., Морозовская Л.М., Мурашева В.С. Синтез прогестерона из соласоида, Химическая наука и промышленность, N 2, 281 (1958). * |
| 2. Машковский М.Д. Лекарственные препараты, ч.1, 590 (1986). * |
| 3. Суворов Н.Н. К вопросу промышленного синтеза кортизона. -Медицинская промышленность, N 3, 22 (1956). * |
| 4. Авторское свидетельство СССР N 122748, кл. C 07Y 7/00, 1959. * |
| 5. Авторское свидетельство СССР N 105998, кл. C 07Y 5/00, 1956. * |
| 6. Промышленный регламент на производство прогестерона утвержден в 1989 г. прототип. * |
| 7. Машковский М.Д. Лекарственные препараты, ч. I, 578 (1986). * |
| 8. Oliveto E.P., Rausser R, Weber L, Nussbaum A.L., Jebert W, Coniglio C.T., Hershiberg E.B., Talksdorf S., Eiseir M., Periman P.L., Pechet M.M. "16-alkilated cortikoids" 9 $$$ - Fluoro - 16 $$$ - methylpred - nisolone 21 - acetate. J. Amsoc. 80. 4431 (1985). * |
| 9. Суворов Н.Н., Ярославцева З.А., Соколова Л.В., Морозовская Л.М., Овчинникова Ж.Д., Мурашева В.С., Лейбельман Ф.Я., Воробьев М.А. Синтез кортизона из соласодина, -Медицинская промышленность, N 2, 7-9 (1958). * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU628822A3 (en) | Method of producing 4'-epy-6'-oxyadriamycin hydrochloride | |
| JP2022525662A (en) | Method for preparing high-purity allopregnanolone and its intermediates | |
| RU2026865C1 (en) | METHOD OF SYNTHESIS OF 3β-HYDROXYPREGN-5-EN-20-ONE | |
| SU676170A3 (en) | Method of obtaining 7-oxy-estradiols | |
| US3824262A (en) | Process for preparing ethylenic carboxylic acids | |
| CN113880904B (en) | New method and compounds for synthesizing dydrogesterone | |
| US3673175A (en) | Preparation of piperidyl-steroids | |
| SU615847A3 (en) | Method of obtaining 2-alkylindan | |
| SU439973A1 (en) | Method for preparing methyl 19-norprogesterone derivative | |
| SU487059A1 (en) | The method of obtaining 2-methyl or 2 ethylcyclotetradecanone | |
| SU422142A3 (en) | METHOD FOR OBTAINING STEROID DERIVATIVES 1 The invention relates to a new method for producing steroid derivatives having a hydrocarbon residue in the 17a position, saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted, or a dicloalkyl radical, and having physiological activity. a prenatal radical, for example, compounds of 3-oxo-13p-ethyl-17a-ethynyl-17, p-oxygone — 4,9,11-triene, consisting in the fact that 3-ethylenedioxy-17-oxo-13 is prepared first | 3-ethylgon- 4,9,1 i-triene which is reacted with an ethynylation reagent followed by hydrolysis of the ketal group at the 3 G7a-ethynyl derivative position. However, the ketalization of the 3-oxo group of the corresponding 3,17-dioxosteroid is not selective, with a low yield of the intermediate 3-ketal, which reduces the yield of the target product. In addition, in the known method, a 4,9,11-trienoic steroid with a closed ring A is used as a starting product, which can be obtained with the complete synthesis of a steroid only from an intermediate with an open Ring A. The purpose of the proposed method is to eliminate these drawbacks and increase the yield of the target product. The above objective is achieved due to the fact that a 9,11-diene steroid with an open ring 5 C, which is easily available during steroid synthesis, is used as a starting product. which is ketalized predominantly in the presence of lower alkyl orthoformate, the resulting 3,5-bisethylen-dioxy-13p-alkyl-17-oxo-4,5-secogon-9,11-diene is reacted with a metal-10 organic reagent, formed with A compound that has a hydrocarbon residue in position 17a and is 3,5-diketal hydrolyzes ketal groups and closes ring A in an alkaline medium.15 The invention describes a method for producing steroid derivatives of the general formula 2025 In which R represents an alkyl radical containing from 1 to 4 carbon atoms; X is a saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted 30 hydrocarbon residue containing from 1 to 6 carbon atoms, or cycloalkyl radicals | |
| SU421185A3 (en) | ||
| SU686624A3 (en) | Method of producing d-homo-20-ketopregnanes | |
| US3962291A (en) | Total synthesis of 11-alkyl steroids | |
| RU2639147C1 (en) | Method of producing 17,17-ethylenedioxy-androsta-1,4-dien-3-one | |
| SU322988A1 (en) | The method of obtaining tropic acid | |
| SU434651A3 (en) | METHOD OF OBTAINING 3-CYCLOPENTYLOXY-7a-METHYL-3, 16a, 17cc - TRIOXYSTRAEN | |
| JPS58113202A (en) | Purification of bile acid | |
| SU899573A1 (en) | Process for preparing racemic 3-methyl ester of 1,8,d-bis-homo-estradiol | |
| KR790000924B1 (en) | Synthesis of 11-methyl steroids | |
| SU576918A3 (en) | Method of preparing b-(cyclohexene-2-on-4)-alanine or its derivatives | |
| CH557805A (en) | Oestra-1 3 5 10 7-tetraenes | |
| SU825525A1 (en) | Method of preparing 5,5-diethylbarbituric acid | |
| HU186387B (en) | Process for preparing 7alpha-methylthio-17-hydroxy-3-oxo-17alpha-pregn-ene-21-carboxylic acid-gamma lactone | |
| US3007951A (en) | 17alpha-acetyl-delta-androstadiene-11beta, 17beta-diol-3-one and preparation thereof |