SU421185A3 - - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРДЕНОЛИДГЛИКОЗИДОВ(54) METHOD FOR OBTAINING CARDENOLIDGLICOSIDS

1one

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных 22-фтор-дигоксина, обладающих высокой физиологической активностью .This invention relates to a process for the preparation of novel 22-fluoro-digoxin derivatives with high physiological activity.

Предлагаемый способ основан на известных реакци х ацилировани , алкилировани  и кетализировани .The proposed method is based on the known reactions of acylation, alkylation and catalysis.

Известен способ ацилировани  гликозидов, например нросцилларидина А, заключающийс  в том, что соответствующий гликозид подвергают взаимодейсгвию с триалкиловымA known method of acylation of glycosides, for example, nroscillaridin A, is that the corresponding glycoside undergoes interaction with the trialkyl

Эфиром ортоуксусной кислоты в присутствии кислого катализатора и полученное циклическое нроизводное ортоуксусной кислоты частично омыл ют.Orthoacetic acid in the presence of an acidic catalyst and the resulting cyclic orthoacetic derivative was partially saponified.

Примен   известную реакцию, получаю г новые алкилированные, ацилированные или кетализированные производные 22-фтордигоксина , обладающие ценными свойствами.Using a known reaction, I get new alkylated, acylated or ketalized 22-fluorodigoxin derivatives with valuable properties.

Описываетс  способ получени  карденолидгликозидов общей формулы IA method for producing cardenolide glycosides of general formula I is described.

в которой один из радикалов Ri или R2 означает атом водорода, а другой из радикалов RI или R2 - низший алкильный радикал, или RI - атом водорода и R2 - алифатический ацильный радикал с 1-о атомами углерода, или RI и Ra вместе - радикал формулыin which one of the radicals Ri or R2 means a hydrogen atom, and the other of the radicals RI or R2 is a lower alkyl radical, or RI is a hydrogen atom and R2 is an aliphatic acyl radical with 1-o carbon atoms, or RI and Ra together is a radical of the formula

/ С/ WITH

/ А В,/ A B,

в которой А и в означают низшие алкильные радикалы или вместе с наход щимс  между ними атомом углерода - 5-6-членное алициклическое кольцо и один из этих радикалов может означать атом водорода,in which A and B mean lower alkyl radicals or, together with a carbon atom between them, a 5-6 membered alicyclic ring and one of these radicals can mean a hydrogen atom,

заключающийс  в том, что соединение формулы IIthe fact that the compound of formula II

СН- , CH-,

V V

JV- ойJV-

НОBUT

онhe

ацилируют путем реакции обмена со сложным эфиром ортокарбоновой кислоты и затем образовавшийс  циклический , 4 -сложный эфир ортокарбоновой кислоты подвергают частичному гидролизу в присутствии кислоты, или алкилируют О-алкилирующим агентом, предпочтительно диалкилсульфатом или алкилгалогенидом. Образовавшуюс  смесь и 4 -алкиловых эфирен раздел ют нреимущественно путем хроматографии на колонне, хроматографии в толстых сло х или путем многократного распределени , или кетализируют путем реакции обмена с алифатическим кетовом, после чего выдел ют.They are acylated by exchange reaction with orthocarboxylic acid ester and then the resulting cyclic 4-orthocarboxylic acid ester is partially hydrolyzed in the presence of acid, or alkylated with an O-alkylating agent, preferably dialkyl sulfate or an alkyl halide. The resulting mixture and 4-alkyl ethers are separated, preferably by column chromatography, chromatography in thick layers or by multiple distribution, or ketalized by exchange reaction with aliphatic ketoma, after which it is separated.

Получение этого циклического сложного эфира ортокарбоновой кислоты осуществл ют путем переэтерификациИ с избытком соответствующего алифатического триалкильного эфира ортокарбоновой кислоты в присутствии кислого катализатора, предпочтительно в присутствии инертного растворител . В качестве кислых катализаторов можно примен ть, например, сильные неорганические кислоты, такие как сол на  или серна , сильные органические кислоты, такие как п-толуолсульфокислота , метансульфокислота или трихлоруксусна  кислота, кислоты Люиса, например, эфИрат фторида бора или также кислые ионообменники , предпочтительно тетрафторобороводородную кислоту. В качестве инертного растворител  примен ют, например, диметилгликоль или тетрагидрофуран, предпочтительно N-метилпирролидон, при температуре реакции между 0°С и температурой кипени  примен емого растворител , предпочтительно при комнатной телтературе.The preparation of this cyclic orthocarboxylic ester is carried out by transesterification with an excess of the corresponding aliphatic orthocarboxylic trialkyl ester in the presence of an acidic catalyst, preferably in the presence of an inert solvent. As acidic catalysts, for example, strong inorganic acids, such as hydrochloric or sulfuric, strong organic acids, such as p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trichloroacetic acid, Liuis acids, for example, boron fluoride efluoride or also acidic ion exchangers, preferably tetrafluoroboric acid. As an inert solvent, for example, dimethyl glycol or tetrahydrofuran, preferably N-methylpyrrolidone, is used at a reaction temperature between 0 ° C and a boiling point of the solvent used, preferably at room temperature.

Стереоспецифическое размыкание образовавшегос  циклического эфира ортокарбоновой кислоты, выделение которого не об зательно , осуществл ют обработкой с помощью любой водной кислоты со значением рН по меньшей мере 4 или меньше, в инертном растворителе . Можно примен ть указанные растворители . Частичный гидролиз предпочтительно провод т таким образом, что к образовавшейс  при получении циклического эфира ортокарбоновой кислоты реакционной смесиThe stereospecific opening of the resulting cyclic orthocarboxylic ester, which is not necessary, is carried out by treatment with any aqueous acid with a pH value of at least 4 or less, in an inert solvent. These solvents may be used. Partial hydrolysis is preferably carried out in such a way that the reaction mixture formed during the preparation of the cyclic orthocarboxylic ester

прибавл ют водную кислоту и получают 3 -ацилоксисоединение.aqueous acid is added and the 3-acyloxy compound is obtained.

Алкилирование соединени  формулы II осуществл ют с помощью обычных 0-алкилирующих средств, предпочтительно диазоалканом,The alkylation of a compound of formula II is carried out using conventional 0-alkylating agents, preferably diazoalkane,

диалкилсульфатом или алкилгалогенидом. Во всех случа х образуетс  смесь из и 4 алкиловых эфиров, которую можно раздел ть путем хроматографии на колонне, хроматографии в толстых сло х или путем миогокрагного распределени  в соответствующей смеси растворителей.dialkyl sulfate or alkyl halide. In all cases, a mixture of 4 alkyl esters is formed, which can be separated by chromatography on a column, chromatography in thick layers or by myocargne distribution in an appropriate mixture of solvents.

Алкилирование посредством диазоалкана, предпочтительно диазометана, осуществл ют в присутствии разбавленной кислоты или кислоты Люиса в инертном растворителе при комнатной температуре. Процесс заканчиваетс  в течение нескольких часов. В качестве разбавленной кислоты можно примен ть, например , тетрафторобороводородную кислоту,Alkylation with a diazoalkane, preferably diazomethane, is carried out in the presence of a dilute acid or Lyuis acid in an inert solvent at room temperature. The process ends within a few hours. As a dilute acid, for example, tetrafluoroborodoic acid can be used.

а в качестве кислоты Люиса - изопропилат алюмини , хлорид железа - (Ш), борную кислоту или триалкиловый эфир борной кислоты . В качестве инертного растворител  целесообразно примен ть метиленхлорид, диметилформамид или их смесь.and as Lewis acid, isopropylate aluminum, ferric chloride — (Sh), boric acid, or trialkyl ester of boric acid. It is advisable to use methylene chloride, dimethylformamide or their mixture as an inert solvent.

Реакцию взаимодействи  соединени  формулы II с алкилгалогенидом или диалкилсульфатом провод т обычным образом, использу  приблизительно 1-2 эквивалента указанныхThe reaction of reacting a compound of formula II with an alkyl halide or dialkyl sulfate is carried out in the usual manner using approximately 1-2 equivalents of these

соединений, при необходимости добавл ют св зывающую кислоту средство, предпочтительно Ва (ОН)2/ВаО.compounds, if necessary, add an acid binding agent, preferably Ba (OH) 2 / BaO.

Кетализирование соединений формулы II осуществл ют реакцией взаимодействи  с алифатическим кетоном, предпочтительно перекетализацией посредством диалкоксикетал , в частности диметоксикетал  соответствующего алифатического кето«а. Перекегализацию осуществл ют в присутствии каталитических количеств кислоты, например , /г-толуолсульфокислоты или хлористоводородной кислоты и при необходимости в присутствии следов воды и инертного растворител .The ketalization of the compounds of formula II is carried out by reacting with an aliphatic ketone, preferably by re-ketalization by means of dialkoxyketal, in particular the dimethoxyketal of the corresponding aliphatic keto ' a. The recalcification is carried out in the presence of catalytic amounts of an acid, for example, / g-toluenesulfonic acid or hydrochloric acid and, if necessary, in the presence of traces of water and an inert solvent.

В качестве растворител  можно примен ть соответствующий диалкоксикеталь или соответствующий свободный кетон, возможно применение и других инертных органических растворителей, например ароматических углеводородов . Реакцию взаимодействи  провод тAn appropriate dialkoxyketal or an appropriate free ketone can be used as a solvent, and other inert organic solvents, such as aromatic hydrocarbons, can also be used. The reaction interaction is carried out

предпочтительно при комнатной температуре и она заканчиваетс  через несколько часов.preferably at room temperature and it ends after a few hours.

Реакцию взаимодействи  со свободным алифатическим кетоном провод т в присутствии обезвоживающего средства при комнатной или незначительно повышенной температуре, нредпочтительно при 20-30°С, и при необходимости в присутствии инертного органического растворител . В качестве обезвоживающего средства предпочтительно примен ют безводный сульфат меди, возможно применение других обезвоживающих средств, например , сол ной кислоты, «-толуолсульфокислоты , кислоты Люиса, такой, как эфират бортрифторида или хлорид цинка, а также кислых ионообменников, например 50. В качестве инертного растворител  пригоден, например , ароматический углеводород, используют также предпочтительно избыток примен емого кетона в качестве растворител . Исходные соединени  формулы II можно получать путем циклизации (3,4-ди-О-ацетил-р-О-дигитоксозил ))-О-(3-0 - ацетилp-D - дигитоксозил)-()-(3-0-ацетпл - 6-Dдигитоксозил )-ЗВ, 12Р, 14р, 21-тетрагидоокси21- (2-диэтилфосфоно-2-фтор-ацетил) - 20 - оксо-5р-прегнана в присутствии основани  с последующим отщеплением ацетильных групп.The reaction with free aliphatic ketone is carried out in the presence of a dehydrating agent at room or slightly elevated temperature, preferably at 20-30 ° C, and if necessary in the presence of an inert organic solvent. Anhydrous copper sulfate is preferably used as a dehydrating agent, other dehydrating agents may be used, for example hydrochloric acid, α-toluenesulfonic acid, Lyuis acid such as boron trifluoride etherate or zinc chloride, as well as acidic ion exchangers, for example 50. As inert the solvent is suitable, for example, an aromatic hydrocarbon, also preferably used is an excess of the ketone used as the solvent. The starting compounds of formula II can be obtained by cyclization of (3,4-di-O-acetyl-p-O-digitoxosyl)) - O- (3-0-acetylp-D-digitoxosyl) - () - (3-0-aceptl - 6-Digitoxosyl) -ZB, 12P, 14p, 21-tetrahydooxy21- (2-diethylphosphono-2-fluoro-acetyl) -20-oxo-5p-pregnane in the presence of a base, followed by cleavage of the acetyl groups.

Пример 1. 22-фтор-3 -апетил-дигокснн,Example 1. 22-fluoro-3-petil-digoxnn,

К раствору из 0.5 г (0,62 ммол ) 22-фтордиго-ксина в б мл N-метилпирролидона и 6 мл триэтилового эфира ортоуксусной кпслоты добавл ют 1,2 мл концентрированного раствора тетрафторбороводородной кислоты (получен путем растворени  0,1 мл 35%-ной тетпафторобороводородной кислоты в 19 мл поостогп эфира и 6 мл метиленхлоригг.а при 0°С) и перемешивают в течение часа при комнатной температуре. За протеканием реакции на блюдают при помощи тонкослойной хроматографии . Затем к реакционной смеси с целью стереоселективного расщеплени  обпазовавшегос  ортоэфира, прибавл ют 3 мл 80%-ной уксусной кислоты и оставл ют сто ть в течение б час при комнатной температлре. Добавл ют 50 мл уксусного эфира,  важлы экстрагируют встр хиванием с нacыщeнны f паствором бикарбоната натри  и ппомьтв ют водой до нейтрального состо ни . После выглтнив ни  над сульфатом натри  растворитель удал ют в вакууме и остаток несколько раз переосаждают из метанола/хлороформа добавлением простого эфира.To a solution of 0.5 g (0.62 mmol) of 22-fluoridigoxin in b ml of N-methylpyrrolidone and 6 ml of triethyl ether orthoacetic acid were added 1.2 ml of a concentrated solution of tetrafluoroborodic acid (obtained by dissolving 0.1 ml of 35% tetrafluoroboric acid in 19 ml of potostope ether and 6 ml of methylene chlorine at 0 ° C) and stirred for one hour at room temperature. As the reaction proceeds, it is observed by thin layer chromatography. Then, to the stereoselective cleavage of the surrounded orthoester, 3 ml of 80% acetic acid are added to the reaction mixture and the mixture is left to stand for bh at room temperature. 50 ml of ethyl acetate are added, the vials are extracted by shaking with saturated f-solution of sodium bicarbonate and mixed with water until neutral. After plating over sodium sulfate, the solvent is removed in vacuo and the residue is reprecipitated several times from methanol / chloroform by the addition of ether.

Выход 160 мл (30% от теоретического). Т. пл. 214-21б°С.Output 160 ml (30% of theoretical). T. pl. 214-21b ° C.

,6 (силикагель HF; растворитель : уксусный эфир/этанол 9/1)., 6 (silica gel HF; solvent: ethyl acetate / ethanol 9/1).

Пример 2. К раствору из 0,8 г (1,0 ммоль) 22-фтор-дигоксин в 9,6 л Nметилпирролидона и 9,6 мл триэтилового эфира ортопролионовой кислоты добавл ют 1,6 мл концентрированного раствора тетрафторобороводородной кислоты (см. пример 1) и перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре. Затем к реакционной смесиExample 2. To a solution of 0.8 g (1.0 mmol) of 22-fluoro-digoxin in 9.6 l of N-methylpyrrolidone and 9.6 ml of orthoprolic acid triethyl ester was added 1.6 ml of a concentrated solution of tetrafluoroborodoric acid (see example 1) and stirred for 2 hours at room temperature. Then to the reaction mixture

С целью гпдролиза образовавпюгос  3, 4 ортозфира добавл ют 4.8 л Р-%-кой уксусной кислоты и оставл ют сто ть в течение 6 час при комнатной тстерлтупо. Затем разбавл ют 70 мл уксусного эфлр , трижды экстрагируют встр хпванпе , с насыщенным растворов бикарбоната нагрн  и промывают водой до нейтрального состо :1п . После сушки над сульфатом натри  рпст-орптель удал ют в вакууме и остаток псрекристо.ллпзовывают из ацетона/простого эфира.For the purpose of hpdroliza to form puzhuos 3, 4 orthosis, add 4.8 l of P -% - acetic acid and leave to stand for 6 hours at room temperature. Then it is diluted with 70 ml of acetic efflorescence, extracted three times with shakenpe, saturated with a saturated solution of bicarbonate and washed with water to neutrality: 1 n. After drying over sodium sulfate, the pHp-Orptel is removed in vacuo and the residue is crystallized from acetone / ether.

Выход 330 мг (39% от теоретического); т. пл. 165-168°С.Yield 330 mg (39% of theoretical); m.p. 165-168 ° C.

0,7 (силпкагель HF, растворитель : уксусный эфпр/этанол 9;1).  0,7 (silpkagel HF, solvent: acetic effr / ethanol 9; 1).

П р и т е р 3. 22-Фтор-3 -бутир л-дигоксин.Example III. 22-Fluoro-3-butir l-digoxin.

К раствору пз 0,8 г (1,0 ммоль) 22-фтор-дигоксина в 9,6 мл метилппрролпдона и 9,6 мл триэтплового эфира орто асл пой кислоты добавл ют 1.6 мЛ концентрированного раствора тетрафтороборовочородной кпслоты (см. пример 1) и перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси с целью расщеплени  образовавшегос  3. 4 -ортоэфпра добавл ют 4,8 мл 80%-пой уксусной кислоты и оставл ют сто ть в течение 6 час пои комнатной температуре. Дл  разбавлени  добавл ют 70 мл уксусного эфпра, лважт,ы экстрагируют встр хпванпем с насыщенным раствором бикарбоната натри  и простывают водой до нейтрального состо ни . После сушки над сульфатом натрп  растворитель удал ют в вакууме и остаток псрокрт1сталли.-5овь вают пз ацетона/простого эфпра.To a solution of pz, 0.8 g (1.0 mmol) of 22-fluoro-digoxin in 9.6 ml of methylproprolpond and 9.6 ml of triethyl orthoalkyl ester of the acid is added 1.6 ml of a concentrated solution of the tetrafluorobuvine cell (see Example 1) and stirred for 2 hours at room temperature. Then, 4.8 ml of 80% acetic acid is added to the reaction mixture in order to break down the 3. 3-ortho-ethospra formed and leave to stand at room temperature for 6 hours. To dilute it, add 70 ml of acetic effrave, lavage, extract vortexed with saturated sodium bicarbonate solution and prime with water until neutral. After drying over sulphate, the solvent was removed in vacuo and the residue was reduced. Pt acetone / simple Effp was removed.

Выход 350 л (40% от т орст1 ческого), т. пл. 153-162°С.Output 350 l (40% of the total ort), t. Pl. 153-162 ° C.

7,. 0,76 (снлпкагель HF. растворитель: : уксусный эфпр/этанол 9/1).7, 0.76 (snfkagel HF. Solvent:: acetic effr / ethanol 9/1).

4 -изопропилиПример 4. 22-Фтор.З ден-дпгоксин.4 -isopropyl Example 4. 22-Fluoro.Z den-dpgoksin.

К раствору из 0.8 г (1.0 ) 22-Лтор-дигоксина в 12 мл ацетона п 12 тл 2,2-дпметоксипропапа добавл ют 0 мг папатолуолсульфокислоты и 5 капель п еремешивают в теченп нсскольк- чг.сов прп 0°С. За протеканием ррактипт наблот от путем тонкосл йной хпоматограф:т г добавлени  -О тл уксусттого ЭФИР чстрагпруют встр хиг  1П Р т с глс-пло ИЫ п гтвором бикарбоната натрп  н водой до нейтрального состо ни . После гуткп органической фазы над суль татп.- натпи  пастворитель удал ют в вакууме п по.дученнчй остатокTo a solution of 0.8 g (1.0) of 22-Ltor-digoxin in 12 ml of acetone and 12 tons of 2,2-dpmethoxypropane, 0 mg of papatoluene sulphonic acid is added and 5 drops of p is stirred in 0%. During the flow of the raktipt from the fine-grained xphomatograph: the grams of the addition of -Og of the auxillary ETHR are scrubbed with a 1p rst interchangeable with a blu-syrup of sodium bicarbonate with water to a neutral state. After gutcp of the organic phase, over a sulphate salt, the solvent is removed in vacuo.

-подвергают хроматографпп па спликагеле с помощью укгуспого эфтфг/брпг олл 2/1 - - 2.5/1. С дртью лальпсйп г ртпг-кп перекрпсталлпзовывают пз метплспхлорпда/простого эфпра.- Expose chromatographs to Splicagel using an ultra high pressure / brpg oll 2/1 - - 2.5 / 1. With drtylpsyp g rpg-kp pereprplallpzovyv pz metspsplorpda / simple EFPR.

Выход 650 мл (78% Output 650 ml (78%

ТРОПО.--1ТЧОСКОГО); т. пл.: 235--237°С.TROPO .-- 1 TCHOSKOGO); mp: 235-237 ° C.

.66 (силпкагель Н растворитель уксусный эфир/этанол 91). Пример 5. 22-Фт-р-3 4 -изопропилиден-дигоксин . 7 Смесь из 0,8 г (1,0 ммоль) 22-фтор-дигоксина , 70 мл ацетона и 5 г безводного сульфата меди встр хивают в течение 8 час при комнатной температуре. За протеканием реакции взаимодействи  наблюдают с помощью тонкослойной хроматографии. Затем сульфат меди отсасывают над целитом и фильтрат сгущают в вакууме досуха. Полученный остаток путем хроматографии на колонне очищают на силикагеле (бензол/уксусный эфир-2/1) и получают 420 мг (50% от теоретического) желаемого соединени . Т. пл. 235-237°С. Пример 6. 22-Фтор-З, 4 -циклопентилиден-дигоксин . К раствору из 0,i8 г (1,0 ммоль) 22-фтордигоксина в 8 мл циклопентанона и 8 мл циклопентанондиэтилкетал  добавл ют 10 мг пара-толуолсульфокислоты и 5 капель воды и затем перемешивают в течение нескольких часов при комнатной температуре. За протеканием реакции взаимодействи  наблюдают путем тонкослойной хроматографии. По окончании превращени  разбавл ют 50 мл уксусного эфира, дважды экстрагируют посредством встр хивани  с насыщенным раствором бикарбоната натри , промывают водой до нейтрального состо ни  и после сушки над сульфатом натри  удал ют растворитель в вакууме . Полученный остаток путем хроматографии на силикагеле очищают с помощью хлороформа/ацетона-6/1-4/1 . Выход 230 мг (26% от теоретического); т. пл. 217-2i8°C. f 0,5 (силикагель HF; растворитель - уксусный эфир). Пример 7. 4 -Монометиловый эфир 22-фтор-дигоксин К раствору из 0.8 г (1,0 ммоль) 22-(Ьтордигоксина и 0.4 г изопропилата алюмини  в 70 мл диметилформамида и 15 мл метиленхлорида при перемещивании в течение 30 мин добавл ют 150 мл 5%-ного оаствора диазометана в метиленхлориде. После 4 час неремещивани  добавл ют воду и несколько раз экстрагируют хлороформом . Объ ир| нн1:Г органические Фазы промывают водой до нейтрального состо ни , cvщат над сульфатом натри  и сгущают в вакууме . Разделение полученной изомерной смеси осуществл ют препаративной слойной хроматографией на силикагеле путем многократного про влени , причем последовательно примен ют растворители бензол/уксусный ./Ч, 1/Ги 1/4. Наход щеес  в верхней полосе хроматограммы вещество содержит 22-фтор-дигоксин4 -метиловый эфир в чистом виде. Выход 220 мг (25% от теоретического). ,55 (силикагель ПР; растворитель- уксусный эфир/этанол 9/1). ЯМР-спектр (CDCls, 60 Мгц): S-ОСНз 3,40 м. д. Из нижней ПОЛОСЫ .хроматограммы изолируют 22-фтор-дигоксин-3 -метиловый эфир. Вы.ход МО мг (15% от теоретического). 0,55 (силикагель HF; растворитель - ксусный эфир/этанол 9/1). ЯМР-спектр (CDCls, 60 Мгц): S-ОСНз ,44 м. д. Пример 8. 22-Фтор-З , 4 -циклогексилиен-дигоксин . Получают из 0,8 г (1,0 ммоль) 22-фтор-диоксина , 10 мл циклогексанондиэтилкетал  и 5 мл циклогексанона аналогично примеру 6. |Выход 310 мг (35% от теоретического). ,55 (силикагель HF; растворитель - ксусный эфир). Предмет изобретени  Способ получени  карденолидгликозидов бщей формулы I CHi СНъ/ Г /-Ч-Ч-/ V- V которой один из радикалов Ri или Rz ознаает атом водорода, а другой из радикалов I или Rs - низщий алкильный радикал, или I - атом водорода н Ra - алифатический цильный радикал с 1-5 ато.мами углерода, ли RI и R2 вместе означают радикал форулы , X которой А и В означают низщие алкильные адикалы или вместе с наход щимс  между ими атомом углерода - 5-6-членное алииклическое кольцо и один из этих радикаов может означать атом водорода, отличающийс  тем, что соединение обей формулы П СНъ СН.Lor-Q V ° 9 а-цилируют путем реакции обмена с эфиром ортокарбоновой кислоты и затем образовавшийс  циклический 3, 4 -эфир ортокарбоновой кислоты подвергают частичному гидролизу в присутствии кислоты, или алкилируют5 0-алкилирующим агентом, предпочтительно диалкилсульфатом или алкилгалогенидом, и 10 образовавшуюс  смесь и эфиров раздел ют, или кетализируют путем реакции обмена с алифатическим кетоном, предпочтительно с диалкоксикеталем алифатического кетона, после чего выдел ют целевой продукт известными способами, .66 (silpagel H solvent acetic ether / ethanol 91). Example 5. 22-Ft-p-3 4 -isopropylidene-digoxin. 7 A mixture of 0.8 g (1.0 mmol) of 22-fluoro-digoxin, 70 ml of acetone and 5 g of anhydrous copper sulfate is shaken for 8 hours at room temperature. The reaction was monitored by thin layer chromatography. Then the copper sulfate is sucked off over the celite and the filtrate is concentrated in vacuo to dryness. The residue obtained is purified by chromatography on a column of silica gel (benzene / ethyl acetate = 2/1), and 420 mg (50% of the theoretical) of the desired compound are obtained. T. pl. 235-237 ° C. Example 6. 22-Fluoro-3, 4-cyclopentylidene-digoxin. To a solution of 0, i8 g (1.0 mmol) of 22-fluorodigoxin in 8 ml of cyclopentanone and 8 ml of cyclopentanone diethyl ketal are added 10 mg of para-toluenesulfonic acid and 5 drops of water and then stirred for several hours at room temperature. The reaction was monitored by thin layer chromatography. After the conversion is complete, the mixture is diluted with 50 ml of ethyl acetate, extracted twice by shaking with a saturated solution of sodium bicarbonate, washed with water until neutral, and after drying over sodium sulfate, the solvent is removed in vacuo. The residue obtained is purified by chromatography on silica gel using chloroform / acetone-6 / 1-4 / 1. Yield 230 mg (26% of theoretical); m.p. 217-2i8 ° C. f 0,5 (silica gel HF; solvent - acetic ether). Example 7. 4-monomethyl ester 22-fluoro-digoxin To a solution of 0.8 g (1.0 mmol) of 22- (fluorogonxin and 0.4 g of aluminum isopropoxide in 70 ml of dimethylformamide and 15 ml of methylene chloride, 150 ml are added during 30 minutes 5% solution of diazomethane in methylene chloride. After 4 hours of non-stirring, water is added and extracted several times with chloroform. The volume of organic phase is washed with water to neutralize sodium sulfate and concentrated in vacuo. Separation of the resulting isomeric mixture carry out preparative layer romatography on silica gel by multiple manifestation, with benzene / acetic solvents being used consistently. (25% of theory)., 55 (silica gel PR; solvent-ethyl acetate / ethanol 9/1). NMR spectrum (CDCls, 60 MHz): S-OCHs 3.40 ppm. From the lower STRIP. Chromatograms isolate 22-fluoro-digoxin-3-methyl ester. Vyhod MO MO mg (15% of theoretical). 0.55 (silica gel HF; solvent - xusic ether / ethanol 9/1). NMR spectrum (CDCls, 60 MHz): S-OCH3, 44 ppm. Example 8. 22-Fluoro-3, 4 -cyclohexylien-digoxin. Prepared from 0.8 g (1.0 mmol) of 22-fluoro-dioxin, 10 ml of cyclohexanone diethyl ketal and 5 ml of cyclohexanone as in Example 6. Yield 310 mg (35% of the theoretical). , 55 (silica gel HF; solvent - xusic ether). The subject of the invention. A method for producing cardenolide glycosides of the formula I CHi CH3 / G / -CH-H- / V-V- wherein one of the radicals Ri or Rz means a hydrogen atom, and the other of the radicals I or Rs is a lower alkyl radical, or I is a hydrogen atom n Ra is an aliphatic cyclic radical with 1-5 atoms of carbon, or RI and R2 together mean radicals, X of which A and B mean lower alkyl adicles or, together with a carbon atom between them, a 5-6-membered aliclic ring and one of these radicals can mean a hydrogen atom, characterized in that the compound is It is of the formula P CHn CH.Lor-Q V ° 9 a-ciliated by exchange reaction with orthocarboxylic ester and then the resulting cyclic 3, 4-ester of orthocarboxylic acid is partially hydrolyzed in the presence of an acid, or alkylated; 5 with an 0-alkylating agent, preferably with dialkyl sulfate or an alkyl halide, and 10 the resulting mixture and the esters are separated, or ketalized by exchange reaction with an aliphatic ketone, preferably with dialkoxyketal of an aliphatic ketone, after which the desired product is isolated by