RU2021101357A

RU2021101357A - Соединения пиримидина и содержащие их фармацевтические композиции для предупреждения или лечения рака

Info

Publication number: RU2021101357A
Application number: RU2021101357A
Authority: RU
Inventors: Ин Хван БЭ; Чжи Сук КИМ; Чже Юль ЧОЙ; Сок Чон КАН; Ён Гиль АН; Кви Хён СУ
Original assignee: Ханми Фарм. Ко., Лтд.
Priority date: 2018-07-25
Filing date: 2019-02-13
Publication date: 2022-08-25

Claims

1. Соединение, выбранное из соединения, представленного формулой 1, и его стереоизомер, таутомер, сольват или фармацевтически приемлемая соль,

Формула 1

где в формуле 1

R¹ представляет собой водород, галоген, гидроксигруппу, С₁-С₄алкоксигруппу или -NR_aR_b,

где каждый из R_a и R_b независимо представляет собой водород или С₁-С₄алкильную группу;

R² представляет собой водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, карбоксамидную группу, формильную группу, галоген-С₁-С₄алкильную группу или C_1-С₄алкильную группу;

R³ представляет собой водород, галоген, гидроксигруппу, галоген-С₁-С₄алкильную группу, С₁-С₄алкильную группу, С₂-С₄алкенильную группу или С₂-С₄алкинильную группу;

каждый R⁴ независимо представляет собой водород, галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, -S(=O)_l-R_c, галоген-С₁-С₄алкильную группу, C₁-С₄алкоксигруппу, гидрокси-С₁-С₄алкильную группу, С₁-С₄алкильную группу, С₂-С₄алкенильную группу, С₂-С₄алкинильную группу, -NR_dR_e, -CO₂R_e или -CO-NR_dR_e,

где R_c представляет собой С₁-С₄алкильную группу или -NR_dR_e,

каждый из R_d и R_e независимо представляет собой водород или С₁-С₄алкильную группу,

l равно целому числу от 0 до 2, и

k равно целому числу от 0 до 4;

каждый из R⁵ и R⁶ независимо представляет собой водород, галоген, гидроксигруппу, нитрогруппу, аминогруппу, C₁-С₄алкоксигруппу или С₁-С₄алкильную группу;

R⁷ представляет собой гидрокси-С₁-С₄алкильную группу, С₁-С₄алкильную группу, С₂-С₄алкенильную группу, С₂-С₄алкинильную группу, С₃-С₇циклоалкильную группу или С₃-С₉гетероциклоалкильную группу,

где С₃-С₇циклоалкильная группа или С₃-С₉гетероциклоалкильная группа не замещена или замещена галогеном, С₁-С₄алкильной группой или галоген-С₁-С₄алкильной группой; и

X представляет собой Н или ОН;

где, когда X представляет собой ОН, тогда соединение, представленное формулой 1, включает в себя таутомерную структуру, представленную формулой 2,

Формула 2

R³, R⁴ и k в формуле 2 такие же, как описано применительно к формуле 1;

Y представляет собой -(СН₂)_m-, -(СН₂)_m-O-(СН₂)_n-,.(СН₂)_m-СО-(СН₂)_n-, -(СН₂)_m-NR⁸-(CH₂)_n- или -(CH_m-SO₂-(CH₂)_n-,

где R⁸ представляет собой водород или С₁-С₄алкильную группу,

каждый из m и n независимо равен целому числу от 0 до 2; и

Z представлен формулой 3,

Формула 3

где в формуле 3

представляет собой С₃-С₁₀циклоалкильную группу или С₂-С₁₁гетероциклоалкильную группу;

R⁹ представляет собой галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, тиольную группу, формильную группу, галоген-С₁-С₄алкильную группу, С₁-С₄алкоксигруппу, линейную или разветвленную гидрокси-С₁-С₄алкильную группу, линейную или разветвленную С₁-С₄алкильную группу, С₂-С₄алкенильную группу, С₂-С₄алкинильную группу, С₃-С₁₀циклоалкильную группу, С₂-С₉гетероциклоалкильную группу, гидрокси-С₂-С₉гетероциклоалкильную группу, линейную или разветвленную гидрокси-С₁-С₄алкилкарбонильную группу, -NR¹⁰R¹¹, -COR¹², -COOR¹² или -SO₂R¹³,

q равно целому числу от 0 до 5,

где, когда

представляет собой пиперазин или пиперидин, тогда q не равно 0, и

где два или более R⁹ связаны или конденсированы с

с образованием 7-12-членной бициклоалкильной группы, гетеробициклоалкильной группы, спироциклоалкильной группы или спирогетероциклоалкильной группы;

каждый из R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой водород, гидрокси-C₁-С₄алкильную группу, галоген-С₁-С₄алкильную группу, С₁-С₄алкильную группу, С₂-С₄алкенильную группу или С₂-С₄алкинильную группу;

R¹² представляет собой водород, гидроксигруппу, гидрокси-С₁-С₄алкильную группу, галоген-С₁-С₄алкильную группу, С₁-С₄алкильную группу, С₂-С₄алкенильную группу, С₂-С₄алкинильную группу, С₃-С₁₀циклоалкильную группу или С₂-С₉гетероциклоалкильную группу;

R¹³ представляет собой гидрокси, галогенС₁-С₄алкильную группу, С₁-С₄алкильную группу, С₂-С₄алкенильную группу, С₂-С₄алкинильную группу, С₃-С₁₀циклоалкильную группу, С₂-С₉гетероциклоалкильную группу, арильную группу или -NR_fR_g, и

каждый из R_f и R_g независимо представляет собой водород или С₁-С₄алкильную группу.

2. Соединение по п. 1, где R³ представляет собой водород, гидроксигруппу или C₁-С₄алкильную группу.

3. Соединение по п. 1, где R⁴ представляет собой водород, галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, галоген-С₁-С₄алкильную группу, С₁-С₄алкоксигруппу, гидрокси-С₁-С₄алкильную группу, С₁-С₄алкильную группу, С₂-С₄алкенильную группу или С₂-С₄алкинильную группу.

4. Соединение по п. 1, где каждый из R⁵ и R⁶ независимо представляет собой водород, галоген, гидроксигруппу, цианогруппу или С₁-С₄алкильную группу.

5. Соединение по п. 1, где R⁷ представляет собой С₃-С₇циклоалкильную группу.

6. Соединение по п. 5, где R⁷ представляет собой циклопропил.

7. Соединение по п. 1, где Y представляет собой -(СН₂)_m-, где m равно целому числу, выбранному из 1 и 2.

8. Соединение по п. 1, где R¹² представляет собой водород, гидрокси-C₁-С₄алкильную группу, галоген-С₁-С₄алкильную группу, С₁-С₄алкильную группу, С₂-С₄алкенильную группу или С₂-₄алкинильную группу; и R¹³ представляет собой гидрокси, галоген-С₁-С₄алкильную группу, С₁-С₄алкильную группу, С₂-С₄алкенильную группу или С₂-С₄алкинильную группу.

9. Соединение по п. 1, где Z является любым, выбранным из формул 11-13:

Формула 11

Формула 12

Формула 13

где в формулах 11-13

каждый из V и W независимо представляет собой N или СН при условии, что каждый из V и W не представляет собой СН одновременно,

R¹⁴ представляет собой водород, галоген, линейную или разветвленную С₁-С₄алкильную группу, линейный или разветвленный гидроксиС₁-С₄алкил, гидроксигруппу, -NR¹⁶R¹⁷, линейную или разветвленную гидрокси-C₁-С₄алкилкарбонильную группу, С₂-С₉гетероциклоалкильную группу, гидрокси-С₂-С₉ гетероциклоалкильную группу, линейную или разветвленную галоген-С₁-С₄алкильную группу или линейную или разветвленную С₁-С₄алкокси группу,

каждый R¹⁵ независимо представляет собой линейную или разветвленную С₁-С₄алкильную группу, линейную или разветвленную гидрокси-С₁-С₄алкильную группу или галоген,

R¹⁴ и R¹⁵ связаны друг с другом, или R¹⁴ или R¹⁵ конденсирован с циклическим соединением, представленным одной из формул 11-13, с образованием 7-12-членной бициклоалкильной группы, гетеробициклоалкильной группы, спироциклоалкильной группы или спирогетероциклоалкильной группы,

каждый из R¹⁶ и R¹⁷ независимо представляет собой водород, линейную или разветвленную С₁-С₄алкильную группу или линейную или разветвленную гидрокси С₁-С₄алкильную группу,

р равно целому числу от 0 до 4; и

каждый из s и t независимо равен целому числу от 0 до 5, когда R¹⁴ представляет собой водород, и целому числу от 0 до 4, когда R¹⁴ не является водородом.

10. Соединение, выбранное из соединения, представленного формулой 14, и его стереоизомер, таутомер, сольват или фармацевтически приемлемая соль,

Формула 14

где в формуле 14

Е^а представляет собой водород, гидрокси или С₁-С₄алкоксигруппу;

E^b представляет собой водород, галоген, С₁-С₄алкильную группу или С₁-С₄фторалкильную группу;

каждый из Е^с и E^d независимо представляет собой водород или гидроксигруппу;

X' представляет собой водород или гидроксигруппу;

k равно целому числу от 0 до 4;

каждый Q независимо представляет собой гидрокси, галоген, С₁-С₄алкильную группу, гидрокси-С₁-С₄алкильную группу или С₁-С₄алкоксигруппу; и

Z' представляет собой одновалентную функциональную группу, представленную формулой 15:

Формула 15

где в формуле 15 n равно целому числу от 1 до 8;

каждый А независимо представляет собой функциональную группу, выбранную из гидрокси, С₁-С₄алкильной группы и гидрокси-С₁-С₄алкильной группы, где, когда n равно двум или более, тогда два из двух или более А могут быть связаны друг с другом с образованием алкиленового мостика с образованием Z', который представляет собой 7-12-членное мостиковое гетеробициклоалкильное кольцо, или два А могут быть спиро-связаны с образованием 7-12-членного спирогетероциклоалкильного кольца; и

L представляет собой водород, С₁-С₄алкил, гидроксигруппу или гидрокси-C₁-С₄алкильную группу.

11. Соединение по п. 10, где E^b представляет собой галоген, n равно 2, и А представляет собой метил.

12. Соединение по п. 10, где Z' представляет собой 3,5-диметилпиперазин-1-ил.

13. Соединение по п. 10, где E^b представляет собой хлор или фтор.

14. Соединение по п. 1, где соединение формулы 1 выбрано из соединений, указанных ниже:

1) 5-хлор-N-(3-циклопропил-5-(((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-фенил)-4-(6-фтор-1H-индол-3-ил)пиримидин-2-амин;

2) 5-хлор-4-(6-хлор-1H-индол-3-ил)-N-(3-циклопропил-5-(((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)пиримидин-2-амин;

3) 2-((2R,6S)-4-(3-((5-хлор-4-(6-фтор-1H-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-5-циклопропилбензил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)этан-1-ол;

4) 2-((2R,6S)-4-(3-((5-хлор-4-(1H-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-5-циклопропилбензил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)этан-1-ол;

5) 2-((2R,6S)-4-(3-((5-хлор-4-(6-метил-1H-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-5-циклопропилбензил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)этан-1-ол;

6) (R)-5-хлор-N-(3-циклопропил-5-((3-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-4-(1H-индол-3-ил)пиримидин-2-амин;

7) (R)-5-хлор-N-(3-циклопропил-5-((3-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-4-(6-метил-1H-индол-3-ил)пиримидин-2-амин;

8) 5-хлор-N-(3-циклопропил-5-(((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-фенил)-4-(6-метил-1H-индол-3-ил)пиримидин-2-амин;

9) 5-хлор-N-(3-циклопропил-5-(((3S,5R)-3-этил-5-метилпиперазин-1-ил)метил)-фенил)-4-(6-метил-1H-индол-3-ил)пиримидин-2-амин;

10) 5-хлор-N-(3-циклопропил-5-((3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-4-(6-метил-1H-индол-3-ил)пиримидин-2-амин;

11) N-(3-циклопропил-5-(((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-4-(6-метил- 1H-индол-3-ил)пиримидин-2-амин;

12) N-(3-циклопропил-5-(((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-5-фтор-4-(6-метил-1H-индол-3-ил)пиримидин-2-амин;

13) N-(3-циклопропил-5-(((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-4-(1H-индол-3-ил)-5-метилпиримидин-2-амин;

14) N-(3-циклопропил-5-(((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-5-метил-4-(6-метил-1H-индол-3-ил)пиримидин-2-амин;

15) N-(3-циклопропил-5-(((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-4-(6-метил-1H-индол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-амин;

16) (3-(5-хлор-2-((3-циютопропил-5-(((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-метил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1H-индол-6-ил)метанол;

17) 5-хлор-N-(3-циклопропил-5-(((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-фенил)-4-(5-метокси-6-метил-1H-индол-3-ил)пиримидин-2-амин;

18) 3-(5-хлор-2-((3-циклопропил-5-(((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-фенил)амино)пиримидин-4-ил)-6-метил-1H-индол-5-ол;

19) 3-(5-хлор-2-((3-циютопропил-5-(((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-фенил)амино)пиримидин-4-ил)-6-метилиндолин-2-он;

20) 5-хлор-N-(3-циклопропил-5-(((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-фенил)-4-метокси-6-(6-метил-1H-индол-3-ил)пиримидин-2-амин;

21) 5-хлор-2-((3-циклопропил-5-(((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-фенил)амино)-6-(6-метил-1H-индол-3-ил)пиримидин-4-ол;

22) 3-(5-хлор-2-((3-циютопропил-5-(((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-фенил)амино)пиримидин-4-ил)-6-метил-1H-индол-7-ол;

23) 2-((5-хлор-4-(6-метил-1H-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-циклопропил-6-(((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенол;

24) 4-((5-хлор-4-(6-метил-1H-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-циклопропил-6-(((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенол;

25) (R)-5-хлор-N-(3-циютопропил-5-((3,3,5-триметилпиперазин-1-ил)метил)-фенил)-4-(6-метил-1H-индол-3-ил)пиримидин-2-амин;

26) ((2R,6R)-4-(3-((5-хлор-4-(6-метил-1H-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-5-циклопропилбензил)-6-метилпиперазин-2-ил)метанол;

27) (R)-5-хлор-N-(3-циклопропил-5-((5-метил-4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-ил)-метил)фенил)-4-(6-метил-1H-индол-3-ил)пиримидин-2-амин;

28) 5-хлор-N-(3-цикло пропил- 5-(((3R,5R)-3,5 -диметилпиперазин-1 -ил)метил)-фенил)-4-(6-метил-1H-индол-3-ил)пиримидин-2-амин;

29) 5-хлор-N-(3-циклопропил-5-(((3S,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-фенил)-4-(6-метил-1H-индол-3-ил)пиримидин-2-амин;

30) 5-хлор-N-(3-циклопропил-5-(((3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)метил)-фенил)-4-(6-метил-1H-индол-3-ил)пиримидин-2-амин;

31) (2R,6S)-4-(3-((5-хлор-4-(6-метил-1H-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-5-циклопропилбензил)-2,6-диметилпиперазин-1-ол; и

32) (2R,6S)-4-(3-циклопропил-5-((4-(6-метил-1H-индол-3-ил)пиримидин-2-ил)-амино)бензил)-2,6-диметилпиперазин-1-ол.

15. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения рака, содержащая соединение по любому из пп. 1-14 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

16. Фармацевтическая композиция по п. 15, где рак включает в себя лейкоз.

17. Фармацевтическая композиция по п. 16, где лейкоз представляет собой острый миелогенный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз или хронический миелогенный лейкоз.

18. Фармацевтическая композиция для ингибирования активности киназы FLT3 (FMS-подобная тирозинкиназа 3), содержащая соединение по любому из пп. 1-14 или его фармацевтически приемлемую соль и фармакологически приемлемый эксципиент.