RU2020122712A - Ингибиторы белка активации фибробластов - Google Patents

Ингибиторы белка активации фибробластов Download PDF

Info

Publication number
RU2020122712A
RU2020122712A RU2020122712A RU2020122712A RU2020122712A RU 2020122712 A RU2020122712 A RU 2020122712A RU 2020122712 A RU2020122712 A RU 2020122712A RU 2020122712 A RU2020122712 A RU 2020122712A RU 2020122712 A RU2020122712 A RU 2020122712A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
optionally substituted
salt
compound according
aryl
independently
Prior art date
Application number
RU2020122712A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2020122712A3 (ru
Inventor
Дженнифер АЛЬФАРО
Себастьян БЕЛЬМАР
Себастьян БЕРНЭЙЛЗ
Брахмам ПУДЖАЛА
Даянанд ПАНПАТИЛ
Бхавана БХАТТ
Original Assignee
ПРАКСИС БАЙОТЕК ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ПРАКСИС БАЙОТЕК ЭлЭлСи filed Critical ПРАКСИС БАЙОТЕК ЭлЭлСи
Publication of RU2020122712A3 publication Critical patent/RU2020122712A3/ru
Publication of RU2020122712A publication Critical patent/RU2020122712A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Claims (104)

1. Соединение формулы (I):
Figure 00000001
(I)
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R представляет собой водород, C1-C6 алкил, C3-C8 циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероарил или C6-C14 арил, причем C1-C6 алкил, C3-C8 циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероарил и C6-C14 арил для R независимо необязательно замещены Rd;
m равен 0, 1, 2, 3 или 4;
n равен 0, 1, 2, 3 или 4,
причем m+n равно 1, 2, 3 или 4;
X представляет собой -C(=O)-, -O-, -CH(OH)-, -S-, -S(=O)- или -S(=O)2-;
L представляет собой
(a)
Figure 00000002
, где
* представляет собой точку присоединения к фрагменту Y-X-,
** представляет собой точку присоединения к остальной части молекулы,
Ra представляет собой водород, C1-C6 алкил, C3-C8 циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероарил или C6-C14 арил, причем C1-C6 алкил, C3-C8 циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероарил и C6-C14 арил для Ra независимо необязательно замещены Re;
R1 и R2, независимо друг от друга и независимо для каждого случая, представляют собой водород, C1-C2 алкил, C3-C8 циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероарил или C6-C14 арил, причем C3-C8 циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероарил и C6-C14 арил для R1 и R2 независимо необязательно замещены Rf,
или R1 и R2 вместе с атомом или атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 3-8-членный циклоалкилен, необязательно замещенный Rf,
q равен 1, 2 или 3,
R3 и R4, независимо друг от друга и независимо для каждого случая, представляют собой водород, C3-C8 циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероарил или C6-C14 арил, причем C3-C8 циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероарил и C6-C14 арил для R3 и R4 независимо необязательно замещены Rg,
или R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-8-членный циклоалкилен, необязательно замещенный Rg, и
р равен 0, 1 или 2;
(б)
Figure 00000003
, где
* представляет собой точку присоединения к фрагменту Y-X-,
** представляет собой точку присоединения к остальной части молекулы,
R5 и R6, независимо друг от друга и независимо для каждого случая, представляют собой H, C1-C6 алкил, C3-C8 циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероарил или C6-C14 арил, причем C1-C6 алкил, C3-C8 циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероарил и C6-C14 арил для R5 и R6 независимо необязательно замещены Rh;
Rb и Rc независимо представляют собой H, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероарил, C6-C14 арил или –C(=O)OR17, причем C1-C6 алкил, C3-C8 циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероарил и C6-C14 арил для Rb и Rc независимо необязательно замещены Ri; и
r равен 1, 2 или 3; или
(в)
Figure 00000004
, где
* представляет собой точку присоединения к фрагменту Y-X-,
** представляет собой точку присоединения к остальной части молекулы,
R7 и R8, независимо друг от друга и независимо для каждого случая, представляют собой водород, C3-C8 циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероарил или C6-C14 арил, причем C3-C8 циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероарил и C6-C14 арил для R7 и R8 независимо необязательно замещены группой Rj,
или R7 и R8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-8-членный циклоалкилен, необязательно замещенный группой Rj,
R9 и R10, независимо друг от друга и независимо для каждого случая, представляют собой H, C1-C6 алкил, C3-C8 циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероарил или C6-C14 арил, причем C1-C6 алкил, C3-C8 циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероарил и C6-C14 арил для R9 и R10 независимо необязательно замещены Rk;
s равен 1, 2 или 3,
t равен 1, 2 или 3,
причем s+t равно 2, 3 или 4,
u равен 0 или 1, и
v равен 0 или 1;
Y представляет собой C6-C9 арил, необязательно замещенный R11, 6-10-членный гетероарил, необязательно замещенный R12, или 3-12-членный гетероциклил, необязательно замещенный R13, причем если Y представляет собой фенил или нафтил, то фенил или нафтил для Y является замещенным по меньшей мере одной R11, и при этом если L представляет собой *-NH-CH2-**, и Y представляет собой необязательно замещенный хинолинил, то необязательно замещенный хинолинил для Y связан с исходной структурой в положении 2, 3, 5, 6, 7 или 8, причем
R11, R12 и R13, независимо друг от друга и независимо для каждого случая, представляют собой C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, C4-C8 циклоалкенил, 3-12-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероарил, C6-C14 арил, галоген, циано, оксо, -OR14, -NR15R16, -SR14, -NO2, -C=NH(OR14), -C(O)R14, -OC(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)NR15R16, -NR14C(O)R15, -NR14C(O)OR15, -NR14C(O)NR15R16, -S(O)R14, -S(O)2R14, -NR14S(O)R15, -NR14S(O)2R15, -S(O)NR15R16, -S(O)2NR15R16, -P(O)(OR15)(OR16), где каждый R11, R12 и R13 независимо необязательно замещен RL;
каждый R14 независимо представляет собой водород, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, C6-C14 арил, 5-10-членный гетероарил или 3-12-членный гетероциклил, причем C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, C6-C14 арил, 5-10-членный гетероарил и 3-12-членный гетероциклил для R14 независимо необязательно замещены галогеном, -OH, оксо, циано или C1-C6 алкилом, необязательно замещенным галогеном, -OH или оксо;
R15 и R16, независимо друг от друга и независимо для каждого случая, представляют собой водород, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, C6-C14 арил, 5-10-членный гетероарил или 3-12-членный гетероциклил, причем C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, C6-C14 арил, 5-10-членный гетероарил и 3-12-членный гетероциклил для R15 и R16 независимо необязательно замещены галогеном, -OH, оксо, циано или C1-C6 алкилом, необязательно замещенным галогеном, -OH или оксо,
или R15 и R16 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный галогеном, оксо, циано или C1-C6 алкилом, необязательно замещенным галогеном, -OH или оксо;
Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj и Rk, независимо друг от друга и независимо для каждого случая, представляют собой галоген, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, C6-C14 арил, 5-10-членный гетероарил, 3-12-членный гетероциклил, -OR14, -NR15R16, циано или нитро; и
каждый RL независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, C6-C14 арил, 5-10-членный гетероарил, 3-12-членный гетероциклил, -OR14, -C(O)R14, -NR15R16, циано, оксо или нитро.
2. Соединение по п. 1 или его соль, отличающиеся тем, что X представляет собой -C(=O)-.
3. Соединение по п. 1 или его соль, отличающиеся тем, что X представляет собой -O-.
4. Соединение по п. 1 или его соль, отличающиеся тем, что X представляет собой -CH(OH)-.
5. Соединение по любому из пп. 1-4 или его соль, отличающиеся тем, что L представляет собой -NH-CR1R2-.
6. Соединение по п. 5 или его соль, отличающиеся тем, что L представляет собой -NH-CH2-.
7. Соединение по п. 5 или его соль, отличающиеся тем, что L представляет собой NH-CH(CH3)-.
8. Соединение по п. 5 или его соль, отличающиеся тем, что L представляет собой -NH-CR1R2-, где R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-8-членный циклоалкилен.
9. Соединение по п. 8 или его соль, отличающиеся тем, что R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропилен.
10. Соединение по любому из пп. 1-4 или его соль, отличающиеся тем, что L представляет собой -CR5R6-CH(NRbRc)-.
11. Соединение по п. 10 или его соль, отличающиеся тем, что L представляет собой -CR5R6-CH(NRbRc)-, где R6, Rb и Rc представляют собой H, и R5 представляет собой H или C1-C6 алкил.
12. Соединение по любому из пп. 1-4 или его соль, отличающиеся тем, что L представляет собой
Figure 00000005
, где * представляет собой точку присоединения к фрагменту Y-X-, ** представляет собой точку присоединения к остальной части молекулы.
13. Соединение по п. 12 или его соль, отличающиеся тем, что L представляет собой
Figure 00000006
, где * представляет собой точку присоединения к фрагменту Y-X-, и ** представляет собой точку присоединения к остальной части молекулы.
14. Соединение по любому из пп. 1-13 или его соль, отличающиеся тем, что Y представляет собой 6-10-членный гетероарил, необязательно замещенный R12, или 3-12-членный гетероциклил, необязательно замещенный R13.
15. Соединение по п. 1 или его соль, отличающиеся тем, что Y представляет собой C6-C9 арил, необязательно замещенный R11, причем если Y представляет собой фенил или нафтил, то фенил или нафтил для Y является замещенным по меньшей мере одним R11.
16. Соединение по п. 15, отличающееся тем, что Y представляет собой фенил, замещенный 1-5 R11, которые независимо выбраны из галогена, тригалогенметила, циано и -C(=O)NH2.
17. Соединение по п. 15, отличающееся тем, что Y представляет собой незамещенный 2,3-дигидро-1H-инден-2-ил.
18. Соединение по п. 14 или его соль, отличающиеся тем, что Y представляет собой 6-10-членный гетероарил, необязательно замещенный группой R12, причем если L представляет собой *-NH-CH2-**, и Y представляет собой необязательно замещенный хинолинил, то необязательно замещенный хинолинил для Y связан с исходной структурой в положении 2, 3, 5, 6, 7 или 8.
19. Соединение по п. 18 или его соль, отличающиеся тем, что либо:
(a) L представляет собой *-CH2-CH(NH2)-** или *-CH(CH3)-CH(NH2)-**, и Y представляет собой хинолин-4-ил, необязательно замещенный R12; либо
(б) L представляет собой *-NH-CH2-**, Y представляет собой хинолин-6-ил, необязательно замещенный R12, где R12 независимо выбран из -OH и фенила.
20. Соединение по п. 18 или его соль, отличающиеся тем, что Y представляет собой пиридин-4-ил, замещенный группой R12 в положении 3.
21. Соединение по п. 20 или его соль, отличающиеся тем, что R12 представляет собой пиридинил, необязательно замещенный C1-C6 алкилом.
22. Соединение по п. 20 или его соль, отличающиеся тем, что R12 представляет собой индолил, необязательно замещенный C1-C6 алкилом.
23. Соединение по п. 20 или его соль, отличающиеся тем, что R12 представляет собой фенил, необязательно замещенный C1-C6 алкилом, галогеном или C1-C6 алкокси.
24. Соединение по п. 18 или его соль, отличающиеся тем, что Y представляет собой пиримидин-4-ил, необязательно замещенный группой R12 и необязательно конденсированный с C6-C14 арилом или C5-C10 циклоалкилом, причем указанный C6-C14 арил и C5-C10 циклоалкил необязательно замещены R12.
25. Соединение по п. 24 или его соль, отличающиеся тем, что Y представляет собой пиримидин-4-ил, конденсированный с C6-C14 арилом, причем C6-C14 арил необязательно замещен R12.
26. Соединение по п. 24 или его соль, отличающиеся тем, что Y представляет собой необязательно замещенный пиридин-3-ил, незамещенный хиназолин-4-ил или незамещенный 6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил.
27. Соединение по п. 18 или его соль, отличающиеся тем, что Y представляет собой 2H-пиран-2-он-5-ил, необязательно замещенный группой R12 и необязательно конденсированный с C6-C14 арилом, причем C6-C14 арил необязательно замещен R12.
28. Соединение по п. 27 или его соль, отличающиеся тем, что Y представляет собой 1H-изохромен-1-он-4-ил, необязательно замещенный галогеном.
29. Соединение по п. 18 или его соль, отличающиеся тем, что Y представляет собой пиридин-2(1H)-он-5-ил, необязательно замещенный R12 и необязательно конденсированный с C6-C14 арилом или 5-10-членным гетероциклилом, причем C6-C14 арил или 5-10-членный гетероциклил, независимо друг от друга и независимо для каждого случая, необязательно замещены R12.
30. Соединение по п. 29 или его соль, отличающиеся тем, что Y представляет собой пиридин-2(1H)-он-5-ил, необязательно замещенный C1-C6 алкилом или C6-C14 арилом.
31. Соединение по п. 29 или его соль, отличающиеся тем, что Y представляет собой незамещенный 7,8,9,10-тетрагидропиридо[1,2-a]азепин-4(6H)-он-1-ил.
32. Соединение по п. 29 или его соль, отличающиеся тем, что Y представляет собой изохинолин-1(2H)-он-4-ил, необязательно замещенный галогеном, C1-C6 алкилом, C6-C14 арилом или C3-C8 циклоалкилом.
33. Соединение по п. 14 или его соль, отличающиеся тем, что Y представляет собой 3-12-членный гетероциклил, необязательно замещенный R13.
34. Соединение по п. 33 или его соль, отличающиеся тем, что Y представляет собой незамещенный изоиндолин-2-ил.
35. Соединение по п. 33 или его соль, отличающиеся тем, что Y представляет собой пиперидин-2-он-5-ил, необязательно замещенный C1-C6 алкилом или C6-C14 арилом.
36. Соединение по любому из пп. 1-35 или его соль, отличающиеся тем, что m=n=1.
37. Соединение по любому из пп. 1-36 или его соль, отличающиеся тем, что R представляет собой водород.
38. Соединение по п. 1 или его соль, отличающиеся тем, что фрагмент -X-L- выбран из группы, состоящей из
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
,
Figure 00000010
,
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
и
Figure 00000018
; где * представляет собой точку присоединения к фрагменту Y, и ** представляет собой точку присоединения к остальной части молекулы.
39. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-38 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
40. Способ лечения заболевания или расстройства, опосредованного белком активации фибробластов (FAP), у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-38 или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 39.
41. Способ лечения заболевания или расстройства, характеризующегося пролиферацией, ремоделированием ткани, хроническим воспалением, ожирением, непереносимостью глюкозы или нечувствительностью к инсулину, у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-38 или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 39.
42. Способ по п. 40 или 41, отличающийся тем, что заболевание или расстройство представляет собой рак молочной железы, рак толстой и прямой кишки, рак яичника, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак почки, рак легкого, меланому, фибросаркому, саркому кости, саркому соединительной ткани, почечноклеточную карциному, гигантоклеточную карциному, плоскоклеточную карциному, лейкоз, рак кожи, рак мягкой ткани, рак печени, желудочно-кишечную карциному или аденокарциному.
43. Способ по п. 42, отличающийся тем, что заболевание или расстройство представляет собой метастатический рак почки, хронический лимфоцитарный лейкоз, аденокарциному поджелудочной железы или немелкоклеточный рак легких.
44. Способ по п. 40 или 41, отличающийся тем, что заболевание или расстройство представляет собой фиброзное заболевание, заживление раны, образование келоида, остеоартрит, ревматоидный артрит и родственные расстройства, затрагивающие деградацию хряща, атеросклеротическое заболевание, болезнь Крона или диабет II типа.
45. Способ уменьшения роста опухоли, пролиферации опухоли или онкогенности у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму соединения по любому из пп. 1-38 или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 39.
46. Способ ингибирования FAP у индивидуума, включающий введение индивидууму соединения по любому из пп. 1-38 или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 39.
47. Способ ингибирования FAP в клетке, включающий введение или доставку в клетку соединения по любому из пп. 1-38 или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 39, или метаболита вышеуказанных.
48. Способ по п. 47, отличающийся тем, что клетка представляет собой фибробласт.
49. Способ по п. 47 или 48, отличающийся тем, что клетка представляет собой ассоциированный с раком фибробласт (CAF) или реактивный стромальный фибробласт.
50. Способ ингибирования FAP в опухоли, включающий введение или доставку в опухоль соединения по любому из пп. 1-38 или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 39, или метаболита вышеуказанных.
51. Способ ингибирования FAP в плазме, включающий введение или доставку в плазму соединения по любому из пп. 1-38 или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 39, или метаболита вышеуказанных.
52. Способ по любому из пп. 46-51, отличающийся тем, что ингибирование FAP включает ингибирование эндопептидазной активности FAP.
53. Способ по любому из пп. 46-51, отличающийся тем, что ингибирование FAP включает ингибирование экзопептидазной активности FAP.
54. Способ усиления иммунного ответа у индивидуума, включающий введение (a) ингибитора иммунной контрольной точки и (б) соединения по любому из пп. 1-38 или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 39.
55. Способ повышения уровня экспрессии FGF21 у индивидуума, включающий введение индивидууму соединения по любому из пп. 1-38 или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 39.
56. Способ по п. 55, дополнительно включающий введение индуктора экспрессии FGF21.
57. Способ по п. 56, отличающийся тем, что индуктор экспрессии FGF21 представляет собой агонист PPARα.
58. Способ по п. 57, отличающийся тем, что агонист PPARα представляет собой фибрат или фенофибрат.
59. Композиция по п. 39 для применения в качестве лекарственного средства для медицины или ветеринарии.
60. Применение соединения по любому из пп. 1-38 или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 39 для производства лекарственного средства для предупреждения и/или лечения расстройства или заболевания, опосредованного FAP.
RU2020122712A 2017-12-15 2018-12-14 Ингибиторы белка активации фибробластов RU2020122712A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762599630P 2017-12-15 2017-12-15
US62/599,630 2017-12-15
PCT/US2018/065859 WO2019118932A1 (en) 2017-12-15 2018-12-14 Inhibitors of fibroblast activation protein

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2020122712A3 RU2020122712A3 (ru) 2022-01-18
RU2020122712A true RU2020122712A (ru) 2022-01-18

Family

ID=66815562

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020122712A RU2020122712A (ru) 2017-12-15 2018-12-14 Ингибиторы белка активации фибробластов

Country Status (13)

Country Link
US (1) US11780821B2 (ru)
EP (1) EP3723753A4 (ru)
JP (1) JP2021506972A (ru)
KR (1) KR20200110653A (ru)
CN (1) CN112105354A (ru)
AU (1) AU2018386298B2 (ru)
BR (1) BR112020011862A2 (ru)
CA (1) CA3085803A1 (ru)
IL (1) IL275333B2 (ru)
MX (1) MX2020006128A (ru)
RU (1) RU2020122712A (ru)
SG (1) SG11202005563YA (ru)
WO (1) WO2019118932A1 (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018111989A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Purdue Research Foundation Fibroblast activation protein (fap)-targeted imaging and therapy
IL275333B2 (en) 2017-12-15 2023-09-01 Praxis Biotech LLC Inhibitors of fibroblast activation protein
CN113811529A (zh) * 2018-12-21 2021-12-17 普拉西斯生物技术有限责任公司 成纤维细胞激活蛋白抑制剂
KR20210113634A (ko) * 2019-01-04 2021-09-16 프락시스 바이오테크 엘엘씨 섬유모세포 활성화 단백질의 억제제
EP4019507A1 (en) 2020-02-12 2022-06-29 Philochem AG Fibroblast activation protein ligands for targeted delivery applications
BR112022016049A2 (pt) * 2020-02-12 2022-11-16 Philochem Ag Ligantes de proteína de ativação de fibroblastos para aplicações de liberação direcionada
BR112022022595A2 (pt) * 2020-05-06 2022-12-20 Bayer Ag Piridina (tio)amidas como compostos fungicidas
CA3176497A1 (en) 2020-05-07 2021-11-11 Fatima MECHTA-GRIGORIOU Antxr1 as a biomarker of immunosuppressive fibroblast populations and its use for predicting response to immunotherapy
US20230295138A1 (en) * 2020-06-04 2023-09-21 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclyl pyridines as novel fungicides
AR124379A1 (es) 2020-12-17 2023-03-22 Astrazeneca Ab N-(2-(4-cianotiazolidin-3-il)-2-oxoetil)-quinolin-4-carboxamidas
CN114790194B (zh) * 2020-12-21 2024-03-26 苏州药明博锐生物科技有限公司 成纤维细胞活化蛋白抑制剂
WO2022135325A1 (zh) * 2020-12-21 2022-06-30 苏州药明博锐生物科技有限公司 成纤维细胞活化蛋白抑制剂
EP4043452A1 (en) 2021-02-12 2022-08-17 Philochem AG Bivalent fibroblast activation protein ligands for targeted delivery applications
IL304960A (en) 2021-02-12 2023-10-01 Philochem Ag Bivalent fibroblast activation protein ligands for targeted delivery applications
CN113105432B (zh) * 2021-03-30 2022-03-04 上海交通大学医学院附属仁济医院 一种碳-11（11c）放射性药物及其制备方法和应用
TW202320805A (zh) * 2021-08-18 2023-06-01 美商杜夫特學院信託管理公司 用於pet造影之選擇性靶向纖維母細胞活化蛋白之放射性氟標誌試劑
CN117460826A (zh) * 2021-09-14 2024-01-26 菲柏生物医学技术（广州）有限公司 靶向FAP阳性细胞的siRNA缀合物及其药物组合物和应用
AU2022358921A1 (en) 2021-10-04 2024-05-02 Philochem Ag Radiolabelled fibroblast activation protein ligands
CN113861111B (zh) * 2021-11-23 2023-05-26 浙江工业大学 N-芳基-4-硫(硒)乙基多元环并[c]-1-吡啶酮衍生物及其合成方法和应用
WO2023144379A1 (en) 2022-01-30 2023-08-03 Philochem Ag High-affinity ligands of fibroblast activation protein for targeted delivery applications
CN115304582B (zh) * 2022-07-20 2023-05-12 北京法伯新天医药科技有限公司 FAP-α特异性肿瘤诊断显像剂
WO2024052333A1 (en) 2022-09-06 2024-03-14 Philochem Ag Multivalent fibroblast activation protein ligands for targeted delivery applications

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0010188D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
TW583185B (en) 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
US7183290B2 (en) 2001-06-27 2007-02-27 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
HUP0200849A2 (hu) 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
US7691967B2 (en) 2002-04-30 2010-04-06 Trustees Of Tufts College Smart pro-drugs of serine protease inhibitors
WO2004071454A2 (en) 2003-02-13 2004-08-26 Guilford Pharmaceuticals Inc. Substituted azetidine compounds as inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
WO2006125227A2 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 Genentech, Inc. Fibroblast activation protein inhibitor compounds and methods
CN101232873A (zh) 2005-08-11 2008-07-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 含有dpp-iv抑制剂的药物组合物
EP1760076A1 (en) 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitors
CN101230058A (zh) 2007-01-23 2008-07-30 上海恒瑞医药有限公司 双环氮杂烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
GB2465132B (en) 2007-09-21 2012-06-06 Lupin Ltd Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
EP2231687A4 (en) 2008-01-10 2012-11-14 Sun Pharma Advanced Res Co Ltd NEW DERIVATIVES OF ACYL-CYANPYRROLIDINES
US20120053222A1 (en) 2009-01-23 2012-03-01 Mark Gorrell Novel Metabolic Disease Therapy
WO2013107820A1 (en) * 2012-01-17 2013-07-25 Universiteit Antwerpen Novel fap inhibitors
EP2730571A1 (en) 2012-11-12 2014-05-14 Universitat De Barcelona 1-[1-(benzoyl)-pyrrolidine-2-carbonyl]-pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives
CN116059219A (zh) * 2015-07-16 2023-05-05 比奥克斯塞尔医疗股份有限公司 一种使用免疫调节治疗癌症的新颖方法
WO2017189569A1 (en) * 2016-04-25 2017-11-02 Trustees Of Tufts College Multimediator dpp4 and fap inhibitors, and uses related thereto
WO2018111989A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Purdue Research Foundation Fibroblast activation protein (fap)-targeted imaging and therapy
JP7071366B2 (ja) 2016-12-14 2022-05-18 メディミューン，エルエルシー 注射情報を取得して送信するための、プランジャロッド内に埋設された多部品センサ
MX2020004807A (es) 2017-10-23 2020-10-05 Univ Johns Hopkins Agentes radioterapeuticos y de imagenologia que se dirigen a proteina-alfa de activacion fibroblastos (fap-alfa).
IL275333B2 (en) 2017-12-15 2023-09-01 Praxis Biotech LLC Inhibitors of fibroblast activation protein
SG11202007180QA (en) 2018-02-06 2020-08-28 Univ Heidelberg Fap inhibitor
CN113811529A (zh) 2018-12-21 2021-12-17 普拉西斯生物技术有限责任公司 成纤维细胞激活蛋白抑制剂
KR20210113634A (ko) 2019-01-04 2021-09-16 프락시스 바이오테크 엘엘씨 섬유모세포 활성화 단백질의 억제제
MX2021008364A (es) 2019-01-11 2021-08-05 Gruenenthal Gmbh Amidas de pirrolidina iii sustituidas.

Also Published As

Publication number Publication date
AU2018386298A1 (en) 2020-07-30
AU2018386298B2 (en) 2023-09-07
CN112105354A (zh) 2020-12-18
EP3723753A1 (en) 2020-10-21
US11780821B2 (en) 2023-10-10
KR20200110653A (ko) 2020-09-24
IL275333A (en) 2020-07-30
SG11202005563YA (en) 2020-07-29
US20190185451A1 (en) 2019-06-20
BR112020011862A2 (pt) 2020-11-24
IL275333B1 (en) 2023-05-01
CA3085803A1 (en) 2019-06-20
RU2020122712A3 (ru) 2022-01-18
JP2021506972A (ja) 2021-02-22
EP3723753A4 (en) 2022-01-26
IL275333B2 (en) 2023-09-01
WO2019118932A1 (en) 2019-06-20
MX2020006128A (es) 2020-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2020122712A (ru) Ингибиторы белка активации фибробластов
JP2019527202A5 (ru)
RU2016118753A (ru) Производные пиридилкетона, способ их получения и их фармацевтическое применение
RU2018100142A (ru) Гетероциклические соединения, эффективные для ингибирования киназы
HRP20160625T1 (hr) Novi inhibitori stat3 signalnog puta i inhibitori matičnih stanica raka
JP2014517017A5 (ja) 化合物、その医薬組成物、及び癌治療用の阻害薬としてのその使用
HRP20180499T1 (hr) Spojevi i postupci za modulaciju kinaze, te odgovarajuće indikacije
HRP20221090T1 (hr) Određeni triazolopirazini, njihovi pripravci i postupci njihove upotrebe
RU2018102080A (ru) Комбинированная терапия противоопухолевым алкалоидом
JP2018534329A5 (ru)
JP2019518741A5 (ru)
HRP20231155T1 (hr) Modulatori 5'-nukleotidaze, ecto i njihova uporaba
JP2017502092A5 (ru)
RU2015143717A (ru) 2-Аминопиримидин-6-оны и аналоги, проявляющие противораковые и антипролиферативные действия
RU2018135317A (ru) Индуцирующее повреждение клеток терапевтическое лекарственное средство, предназначенное для противораковой терапии
JP2017533266A5 (ru)
RU2005105683A (ru) Обладающие ингибирующим действием на vegfr-2 и vegfr-3 антраниламидопиридины
JP2013533879A5 (ru)
JP2012505235A5 (ru)
RU2016147654A (ru) Соединения для лечения рака
JP2014193925A5 (ru)
JP2010538091A5 (ru)
HRP20120785T1 (hr) Spojevi i postupci za inhibiciju napredovanja mitoze putem inhibicije aurora kinaze
HRP20191826T4 (hr) Derivati n-piridinil acetamida kao inhibitori wnt signalnog puta
RU2018102963A (ru) Производные анилинпиримидина и их применения