RU2019110034A - Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение - Google Patents

Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение Download PDF

Info

Publication number
RU2019110034A
RU2019110034A RU2019110034A RU2019110034A RU2019110034A RU 2019110034 A RU2019110034 A RU 2019110034A RU 2019110034 A RU2019110034 A RU 2019110034A RU 2019110034 A RU2019110034 A RU 2019110034A RU 2019110034 A RU2019110034 A RU 2019110034A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
optionally substituted
group
nhc
alkyl
carbocyclyl
Prior art date
Application number
RU2019110034A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2019110034A3 (ru
RU2773288C2 (ru
Inventor
Брэд Оуэн БАКМЕН
Джон Бимонд Николас
Шэньдун ЮАНЬ
Марк Адлер
Кумарасвами ЭМАЯН
Цзинъюан МА
Original Assignee
Блэйд Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Блэйд Терапьютикс, Инк. filed Critical Блэйд Терапьютикс, Инк.
Publication of RU2019110034A publication Critical patent/RU2019110034A/ru
Publication of RU2019110034A3 publication Critical patent/RU2019110034A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2773288C2 publication Critical patent/RU2773288C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/05—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/04—1,2,3-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Claims (144)

1. Соединение, имеющее структуру, выбранную из следующих формул:
Figure 00000001
Figure 00000002
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
А2 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, -S-, -S(=О)-, -SO2-, -C(=S)-, -СН=СН-, -С≡С-, -OC(О)NH-, -NHC(О)NH-, -NHC(О)O-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)- и одинарной связи;
A4 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, -(CR2)n-S-(CR2)n-, -(CR2)n-S(=О)-(CR2)n-, -(CR2)n-SO2-(CR2)n-, -(CR2)n-O-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=S)-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=О)-(CR2)n-, -(CR2)n-CH=CH-(CR2)n-, -(CR2)n-OC(О)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(О)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(О)O-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)O-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)-(CR2)n- и одинарной связи;
в случае, если А2 и А4 представляют собой одинарную связь, А3 непосредственно присоединен к атому кольца, к которому присоединен А2;
А3 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила и необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, или, если А2 выбран из необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила и необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, то А3 выбран из группы, состоящей из атома водорода, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, -С≡СН и необязательно замещенного 2-5-членного полиэтиленгликоля;
A5 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, необязательно замещенного C1-8 алкила, -S-, -S(=О)-, -SO2-, -О-, -C(=S)-, -С(=О)-, -NR-, -СН=СН-, -OC(О)NH-, -NHC(О)NH-, -NHC(О)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)- и одинарной связи;
А6 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, необязательно замещенного C1-8 алкила, необязательно замещенного С2-8 алкенила, необязательно замещенного -O-C1-6 алкила, необязательно замещенного -О-С2-6 алкенила, -OSO2CF3 и боковой цепи любой природной или неприродной аминокислоты;
А7 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, необязательно замещенного C1-8 алкила, -S-, S(=О)-, -SO2-, -О-, -C(=S)-, -С(=О)-, -NR-, -СН=СН-, -OC(О)NH-, -NHC(О)NH-, -NHC(О)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)- и одинарной связи;
в случае, если А5 и А7 представляют собой одинарную связь, A6 непосредственно связан с атомом углерода, к которому присоединен -COR1;
R1 выбран из группы, состоящей из Н, -СООН, -CH2NO2, -C(=О)NOR, -CONR2R3, -СН(СН3)=СН2, -CH(CF3)NR2R3, -C(F)=CHCH2CH3,
Figure 00000003
Figure 00000004
R14 представляет собой галоген;
каждый R, R2 и R3 независимо выбран из -Н, необязательно замещенного С1-4 алкила, необязательно замещенного C1-8 алкоксиалкила, необязательно замещенного 2-5-членного полиэтил енгликоля, необязательно замещенного С3-7 карбоциклила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного С6-10 арил(С1-С6)алкила и необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила;
R6 независимо выбран из -Н и необязательно замещенного С1-4 алкила;
каждый n независимо выбран из целых чисел от 0 до 3;
каждый из А, В, D, X и Z независимо выбран из группы, состоящей из C(R4) и N;
каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С3-7 карбоциклила (необязательно замещенного галогеном, C1-С6 алкилом, C1-С6 алкокси, C1-С6 галогеналкилом и C1-С6 галогеналкокси), галогена, гидрокси и C1-С6 алкокси;
Y выбран из группы, состоящей из NR5, О, S и SO2;
R5 выбран из группы, состоящей из -Н, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила и С3-7 карбоциклила (необязательно замещенного галогеном, C1-С6 алкилом, C1-С6 алкокси, C1-С6 галогеналкилом и C1-С6 галогеналкокси);
и когда структура представляет собой структуру формулы I-m, Е выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С5-6 карбоциклила и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила;
и когда структура представляет собой структуру формулы I-n, Е выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С5-6 карбоциклила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероарила и необязательно замещенного фенила.
2. Соединение по п. 1, где:
А2 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, -S-, -S(=О)-, -SO2-, -C(=S)-, -СН=СН-, -OC(О)NH-, -NHC(О)NH-, -NHC(О)O-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)- и одинарной связи;
A4 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, -S-, S(=О)-, -SO2-, -О-, -C(=S)-, -С(=О)-, -СН=СН-, -OC(О)NH-, -NHC(О)NH-, -NHC(О)O, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)- и одинарной связи;
А3 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила и необязательно замещенного С3-10 карбоциклила;
А6 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, необязательно замещенного C1-8 алкила, необязательно замещенного -O-C1-6 алкила, необязательно замещенного -О-С2-6 алкенила и боковой цепи любой природной или неприродной аминокислоты; и
каждый R, R2 и R3 независимо выбран из -Н, необязательно замещенного С1-4 алкила, необязательно замещенного С3-7 карбоциклила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила и необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила.
3. Соединение по любому из пп. 1 и 2, в котором, когда структура соединения представляет собой структуру формулы I-а, А, В и D независимо выбраны из группы, состоящей из СН и N.
4. Соединение по п. 3, где А представляет собой N, В представляет собой СН, и D представляет собой СН.
5. Соединение по п. 3, где А представляет собой СН, В представляет собой N, и D представляет собой СН.
6. Соединение по п. 3, где А представляет собой N, В представляет собой N, и D представляет собой N.
7. Соединение по любому из пп. 1 и 2, в котором, когда структура соединения представляет собой структуру формулы I-b, А, В и D независимо выбраны из группы, состоящей из СН и N.
8. Соединение по любому из пп. 1 и 2, в котором, когда структура соединения представляет собой структуру формулы I-c, X и Z независимо выбраны из группы, состоящей из СН и N.
9. Соединение по любому из пп. 1 и 2, в котором, когда структура соединения представляет собой структуру формулы I-d, X и Z независимо выбраны из группы, состоящей из СН и N.
10. Соединение по любому из пп. 1 и 2, в котором, когда структура соединения представляет собой структуру формулы I-е, X и Z независимо выбраны из группы, состоящей из СН и N.
11. Соединение по любому из пп. 1 и 2, в котором, когда структура соединения представляет собой структуру формулы I-f, Z представляет собой N, Y представляет собой NR5, и X представляет собой СН.
12. Соединение по п. 11, где R5 выбран из группы, состоящей из -Н, С1-4 алкила, С1-С4 галогеналкила и циклопропила.
13. Соединение по любому из пп. 1 и 2, в котором, когда структура соединения представляет собой структуру формулы I-f, Z представляет собой N, Y представляет собой О, и X представляет собой C(R4).
14. Соединение по любому из пп. 1 и 2, в котором, когда структура соединения представляет собой структуру формулы I-f, Z представляет собой N, Y представляет собой S, и X представляет собой C(R4).
15. Соединение по любому из пп. 1 и 2, в котором, когда структура соединения представляет собой структуру формулы I-f, Z представляет собой C(R4), Y представляет собой S, и X представляет собой C(R4).
16. Соединение по любому из пп. 1 и 2, в котором, когда структура соединения представляет собой структуру формулы I-f, Z представляет собой C(R4), Y представляет собой О, и X представляет собой C(R4).
17. Соединение по любому из пп. 1 и 2, в котором, когда структура соединения представляет собой структуру формулы I-f, Z представляет собой N, Y представляет собой S, и X представляет собой N.
18. Соединение по любому из пп. 1 и 2, в котором, когда структура соединения представляет собой структуру формулы I-f, Z представляет собой N, Y представляет собой О, и X представляет собой N.
19. Соединение по любому из пп. 1 и 2, в котором, когда структура соединения представляет собой структуру формулы I-g, X и Z независимо выбраны из группы, состоящей из СН и N.
20. Соединение по любому из пп. 1 и 2, в котором, когда структура соединения представляет собой структуру формулы I-g, Y представляет собой NR5, Z представляет собой N, и X представляет собой СН.
21. Соединение по любому из пп. 1 и 2, в котором, когда структура соединения представляет собой структуру формулы I-h, X и Z независимо выбраны из группы, состоящей из СН и N.
22. Соединение по любому из пп. 1 и 2, в котором, когда структура соединения представляет собой структуру формулы I-h, X представляет собой СН, Z представляет собой N, и Y представляет собой NR5.
23. Соединение по любому из пп. 1 и 2, в котором, когда структура соединения представляет собой структуру формулы I-h, X представляет собой N, Z представляет собой C(R4), и Y представляет собой О.
24. Соединение по п. 23, где R4 выбран из -Н и С1-4 алкила.
25. Соединение по любому из пп. 1 и 2, в котором, когда структура соединения представляет собой структуру формулы I-h, X представляет собой N, Z представляет собой C(R4), и Y представляет собой S.
26. Соединение по любому из пп. 1 и 2, в котором, когда структура соединения представляет собой структуру формулы I-h, X представляет собой N, Z представляет собой N, и Y представляет собой S.
27. Соединение, имеющее структуру формулы I-k
Figure 00000005
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
А2 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, -S-, -S(=О)-, -SO2-, -C(=S)-, -СН=СН-, -С≡С-, -OC(О)NH-, -NHC(О)NH-, -NHC(О)O, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)- и одинарной связи;
A4 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, -(CR2)n-S-(CR2)n-, -(CR2)n-S(=О)-(CR2)n-, -(CR2)n-SO2-(CR2)n-, -(CR2)n-O-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=S)-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=О)-(CR2)n-, -(CR2)n-CH=CH-(CR2)n-, -(CR2)n-OC(О)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(О)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(О)O-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)O-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)-(CR2)n- и одинарной связи;
в случае, если А2 и А4 представляют собой одинарную связь, А3 непосредственно присоединен к атому азота кольца;
А3 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила и необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, или, если А2 выбран из необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила и необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, то А3 выбран из группы, состоящей из атома водорода, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, -С≡СН и необязательно замещенного 2-5-членного полиэтиленгликоля;
A5 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, необязательно замещенного C1-8 алкила, -S-, -S(=О)-, -SO2-, -О-, -C(=S)-, -С(=О)-, -NR-, -СН=СН-, -OC(О)NH-, -NHC(О)NH-, -NHC(О)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)- и одинарной связи;
А6 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, необязательно замещенного C1-8 алкила, необязательно замещенного С2-8 алкенила, необязательно замещенного -O-C1-6 алкила, необязательно замещенного -О-С2-6 алкенила, -OSO2CF3 и боковой цепи любой природной или неприродной аминокислоты;
А7 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, необязательно замещенного C1-8 алкила, -S-, S(=О)-, -SO2-, -О-, -C(=S)-, -С(=О)-, -NR-, -СН=СН-, -OC(О)NH-, -NHC(О)NH-, -NHC(О)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)- и одинарной связи;
в случае, если А5 и А7 представляют собой одинарную связь, A6 непосредственно связан с атомом углерода, к которому присоединен -COR1;
R1 выбран из группы, состоящей из Н, -СООН, -CH2NO2, -C(=О)NOR, -CONR2R3, -СН(СН3)=СН2, -CH(CF3)NR2R3, -C(F)=CHCH2CH3,
Figure 00000006
Figure 00000007
R14 представляет собой галоген;
каждый R, R2 и R3 независимо выбран из -Н, необязательно замещенного С1-4 алкила, необязательно замещенного C1-8 алкоксиалкила, необязательно замещенного 2-5-членного полиэтил енгликоля, необязательно замещенного С3-7 карбоциклила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного С6-10 арил(С1-С6)алкила и необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила;
R6 независимо выбран из -Н и необязательно замещенного С1-4 алкила;
каждый n независимо выбран из целых чисел от 0 до 3;
X выбран из группы, состоящей из C(OR5), C(R4) и N;
R4 выбран из группы, состоящей из -Н, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С3-7 карбоциклила (необязательно замещенного галогеном, C1-С6 алкилом, C1-С6 алкокси, C1-С6 галогеналкилом и C1-С6 галогеналкокси), галогена, гидрокси и C1-С6 алкокси; и
R5 выбран из группы, состоящей из -Н, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила и С3-7 карбоциклила (необязательно замещенного галогеном, C1-С6 алкилом, C1-С6 алкокси, C1-С6 галогеналкилом и C1-С6 галогеналкокси).
28. Соединение по п. 27, где X независимо выбран из группы, состоящей из СН и N.
29. Соединение по любому из пп. 1-28, где по меньшей мере один из необязательно замещенных фрагментов А2, А4 и А3 замещен 18F.
30. Соединение по любому из пп. 1-29, где по меньшей мере один из необязательно замещенных фрагментов А2, А4 и А3 замещен C1-С6 алкилом, содержащим один или более 11С.
31. Соединение по любому из пп. 1-30, где А3 выбран из группы, состоящей из
Figure 00000008
Figure 00000009
А9 выбран из группы, состоящей из Н, С6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, 3-10-членного гетероциклила и С3-10 карбоциклила, С1-4 алкила;
каждый из Х2, X1 и Z независимо выбран из группы, состоящей из C(R4) и N;
Y1 выбран из группы, состоящей из NR5, О и S;
каждый из J, L, M1 и М2 независимо выбран из группы, состоящей из C(R4) и N;
R4 выбран из группы, состоящей из -Н, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С3-7 карбоциклила (необязательно замещенного галогеном, C1-С6 алкилом, C1-С6 алкокси, C1-С6 галогеналкилом и C1-С6 галогеналкокси), галогена, гидрокси и C1-С6 алкокси;
R5 выбран из группы, состоящей из -Н, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила и С3-7 карбоциклила (необязательно замещенного галогеном, C1-С6 алкилом, C1-С6 алкокси, C1-С6 галогеналкилом и C1-С6 галогеналкокси).
32. Соединение по любому из пп. 1-30, где А3 выбран из группы, состоящей из
Figure 00000010
Figure 00000011
33. Соединение по любому из пп. 1-30, где А3 выбран из группы, состоящей из
Figure 00000012
Figure 00000013
34. Соединение по любому из пп. 1-33, где А2 выбран из группы, состоящей из одинарной связи, -СН=СН-, -S- и фенила.
35. Соединение по любому из пп. 1-30, где А2 представляет собой одинарную связь, А4 представляет собой одинарную связь, и А3 представляет собой необязательно замещенный С6-10 арил или необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил.
36. Соединение по п. 35, где А3 имеет структуру:
Figure 00000014
где
каждый из J, L, M1, М2 и М3 независимо выбран из группы, состоящей из C(R4) и N; и
каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С3-7 карбоциклила (необязательно замещенного галогеном, C1-С6 алкилом, C1-С6 алкокси, C1-С6 галогеналкилом и C1-С6 галогеналкокси), галогена, гидрокси и C1-С6 алкокси.
37. Соединение по п. 36, где каждый из J, L, M1, М2 и М3 представляет собой C(R4).
38. Соединение по п. 37, где каждый R4 независимо выбран из -Н и галогена.
39. Соединение по п. 36, где M1 представляет собой C(R4); R4 представляет собой галоген, и каждый из J, L, М2 и М3 представляет собой СН.
40. Соединение по п. 36, где L представляет собой C(R4); R4 представляет собой галоген, и каждый из J, M1, М2 и М3 представляет собой СН.
41. Соединение по любому из пп. 1-30, где А3 имеет структуру, выбранную из группы, состоящей из:
Figure 00000015
где
каждый из J, L, M1, M2, М3, M4 и M5 независимо выбран из группы, состоящей из C(R4) и N; и
каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С3-7 карбоциклила (необязательно замещенного галогеном, C1-С6 алкилом, C1-С6 алкокси, C1-С6 галогеналкилом и C1-С6 галогеналкокси), галогена, гидрокси и C1-С6 алкокси.
42. Соединение по любому из пп. 1-30, где А3 имеет структуру:
Figure 00000016
где
X выбран из группы, состоящей из C(R4) и N;
Y выбран из О и S; и
R4 выбран из группы, состоящей из -Н, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С3-7 карбоциклила (необязательно замещенного галогеном, C1-С6 алкилом, C1-С6 алкокси, C1-С6 галогеналкилом и C1-С6 галогеналкокси), галогена, гидрокси и C1-С6 алкокси.
43. Соединение, имеющее структуру формулы I-о:
Figure 00000017
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
Y выбран из группы, состоящей из NR5, О, S и SO2;
X1 выбран из группы, состоящей из C(R4) и N;
каждый из J, L, M1, M2 и М3 независимо выбран из группы, состоящей из C(R4) и N;
А5 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, необязательно замещенного C1-8 алкила, -S-, -S(=О)-, -SO2-, -О-, -C(=S)-, -С(=О)-, -NR-, -СН=СН-, -OC(О)NH-, -NHC(О)NH-, -NHC(О)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)- и одинарной связи;
А6 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, необязательно замещенного C1-8 алкила, необязательно замещенного С2-8 алкенила, необязательно замещенного -O-C1-6 алкила, необязательно замещенного -О-С2-6 алкенила, -OSO2CF3 и боковой цепи любой природной или неприродной аминокислоты;
А7 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, необязательно замещенного C1-8 алкила, -S-, S(=О)-, -SO2-, -О-, -C(=S)-, -С(=О)-, -NR-, -СН=СН-, -OC(О)NH-, -NHC(О)NH-, -NHC(О)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)- и одинарной связи;
в случае, если A5 и А7 представляют собой одинарную связь, A6 непосредственно связан с атомом углерода, к которому присоединен R6;
R4 выбран из группы, состоящей из -Н, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С3-7 карбоциклила (необязательно замещенного галогеном, C1-С6 алкилом, C1-С6 алкокси, C1-С6 галогеналкилом и C1-С6 галогеналкокси), галогена, гидрокси и C1-С6 алкокси;
R5 выбран из группы, состоящей из -Н, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила и С3-7 карбоциклила (необязательно замещенного галогеном, C1-С6 алкилом, C1-С6 алкокси, C1-С6 галогеналкилом и C1-С6 галогеналкокси);
R1 выбран из группы, состоящей из Н, -СООН, -CH2NO2, -C(=О)NOR, -CONR2R3, -СН(СН3)=СН2, -CH(CF3)NR2R3, -C(F)=CHCH2CH3,
Figure 00000018
Figure 00000019
R14 представляет собой галоген;
каждый R, R2 и R3 независимо выбран из -Н, необязательно замещенного С1-4 алкила, необязательно замещенного C1-8 алкоксиалкила, необязательно замещенного 2-5-членного полиэтил енгликоля, необязательно замещенного С3-7 карбоциклила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного С6-10 арил(С1-С6)алкила и необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила;
R6 независимо выбран из -Н и необязательно замещенного С1-4 алкила; и
каждый n независимо выбран из целых чисел от 0 до 3.
44. Соединение по п. 43, где J, L, M1, М2 и М3 независимо выбраны из группы, состоящей из СН и N.
45. Соединение по любому из пп. 1-44, где по меньшей мере один из необязательно замещенных фрагментов A5, А7 и А6 замещен 18F.
46. Соединение по любому из пп. 1-44, где по меньшей мере один из необязательно замещенных фрагментов A5, А7 и А6 замещен C1-С6 алкилом, содержащим один или более 11С.
47. Соединение по любому из пп. 1-44, где А6 представляет собой фенил.
48. Соединение по любому из пп. 1-44, где А7 выбран из группы, состоящей из одинарной связи, -СН2-, О, -СН=СН- и S.
49. Соединение по любому из пп. 1-44, где А7 выбран из группы, состоящей из одинарной связи, необязательно замещенного С6-10 арила и фенила.
50. Соединение по любому из пп. 1-49, где A5 представляет собой -СН2-.
51. Соединение по любому из пп. 1-44, где A5 представляет собой -СН2- или -СН2СН2-; А7 представляет собой одинарную связь; и А6 выбран из группы, состоящей из С1-С4 алкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила.
52. Соединение по п. 51, где А6 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного фенила, фенила и фенила, необязательно замещенного одним или более С1-4 алкилом, С3-7 карбоциклилом, галогеном, гидрокси и C1-С6 алкокси.
53. Соединение по п. 51, где А6 имеет структуру:
Figure 00000020
54. Соединение по любому из пп. 1-44, где A5 представляет собой одинарную связь, А7 представляет собой одинарную связь, и А6 представляет собой С1-С5 алкил.
55. Соединение по п. 54, где А6 выбран из группы, состоящей из этила, н-пропила, изопропила, изобутила, 2,2-диметилпропила и 1,2-диметилпропила.
56. Соединение по любому из пп. 1-55, где R1 представляет собой CONR2R3.
57. Соединение по п. 56, где R2 представляет собой -Н, и R3 представляет собой необязательно замещенный С1-4 алкил.
58. Соединение по п. 56, где R2 представляет собой -Н, и R3 выбран из группы, состоящей из -Н, С1-С4 алкила, необязательно замещенного посредством С-амидо, и С3-С6 циклоалкила.
59. Соединение по п. 58, где R3 выбран из группы, состоящей из -Н, этила, циклопропила и метила, замещенного посредством С-амидо.
60. Соединение по п. 56, где R3 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С1-4 алкила и бензила.
61. Соединение по любому из пп. 1-60, где R6 выбран из группы, состоящей из -Н, метила и необязательно замещенного С1-4 алкила.
62. Соединение, имеющее структуру, выбранную из группы, состоящей из: соединений 1-90, соединения 93, соединения 94, соединений 96-195, соединений 197-235, соединений 238-273, соединений 276-281, соединений 283-299, соединений 303-306, соединения 308, соединения 309, соединений 313-363, соединения 365, соединений 367-410, соединений 413-424, соединений 428-445, соединения 447, соединения 448, соединений 454-532, соединения 540, соединений 546-588, соединений 591-605, соединений 607-611, соединений 613-630 и их фармацевтически приемлемых солей.
63. Соединение, имеющее структуру, выбранную из группы, состоящей из: соединений 91, 92, 196, 274, 282, 307, 310-312, 364, 366, 411, 541 и их фармацевтически приемлемых солей.
64. Фармацевтическая композиция, содержащая: фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; и эффективное количество по меньшей мере одного соединения по любому из пп. 1-63.
65. Соединение по любому из пп. 1-63 для применения для лечения фиброзного заболевания или его вторичного заболевания или состояния, где заболевание выбрано из группы, состоящей из фиброза печени, фиброза почки, фиброза легкого, пневмонита гиперчувствительности, интерстициального фиброза, системной склеродермии, макулярной дегенерации, фиброза поджелудочной железы, фиброза селезенки, фиброза сердца, медиастинального фиброза, миелофиброза, эндомиокардиального фиброза, ретроперитонеального фиброза, прогрессирующего массивного фиброза, нефрогенного системного фиброза, фиброзных послеоперационных осложнений, хронической васкулопатии аллотрансплантата и/или хронического отторжения трансплантированных органов, фиброза, связанного с ишемически-реперфузионным повреждением, фиброза после инъекции, цирроза, диффузного паренхиматозного заболевания легких, болевого синдрома после вазэктомии и ревматоидного артрита.
RU2019110034A 2016-09-28 2017-09-27 Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение RU2773288C2 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662401093P 2016-09-28 2016-09-28
US62/401,093 2016-09-28
US201762459461P 2017-02-15 2017-02-15
US62/459,461 2017-02-15
US201762554939P 2017-09-06 2017-09-06
US62/554,939 2017-09-06
PCT/US2017/053629 WO2018064119A1 (en) 2016-09-28 2017-09-27 Calpain modulators and therapeutic uses thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019110034A true RU2019110034A (ru) 2020-11-02
RU2019110034A3 RU2019110034A3 (ru) 2021-01-28
RU2773288C2 RU2773288C2 (ru) 2022-06-01

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
MX2019003425A (es) 2019-08-16
CL2020002024A1 (es) 2020-12-18
MX2022010168A (es) 2022-09-12
US20200123114A1 (en) 2020-04-23
JP2020500207A (ja) 2020-01-09
RU2019110034A3 (ru) 2021-01-28
CO2019004113A2 (es) 2019-05-31
WO2018064119A1 (en) 2018-04-05
AU2017336523A1 (en) 2019-05-16
PE20191153A1 (es) 2019-09-05
EP3523294A1 (en) 2019-08-14
AU2017336523B2 (en) 2022-07-21
EP3523294A4 (en) 2021-01-13
US11339130B1 (en) 2022-05-24
CA3038331A1 (en) 2018-04-05
IL265564A (en) 2019-05-30
WO2018064119A8 (en) 2019-04-25
SG10201912574WA (en) 2020-02-27
BR112019006110A2 (pt) 2019-09-10
CL2021000405A1 (es) 2021-09-10
TW201823213A (zh) 2018-07-01
ECSP19029982A (es) 2019-06-30
US20220324814A1 (en) 2022-10-13
CL2019000793A1 (es) 2019-08-02
NZ752865A (en) 2021-05-28
PH12019500637A1 (en) 2019-08-19
KR20190063473A (ko) 2019-06-07
US10934261B2 (en) 2021-03-02
CN110023304A (zh) 2019-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2020500207A5 (ru)
JP2021508686A5 (ru)
IL275348B2 (en) Carbamoyl cyclohexyl acids linked via n triazole as lpa antagonists
JP2008510691A5 (ru)
JP2015522650A5 (ru)
JP2021501786A5 (ru)
JP2020502049A5 (ru)
RU2016137181A (ru) Противофиброзные пиридиноны
ES2312808T3 (es) Derivados de dioxano-2-alquilcarbamatos, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
JP2020500182A5 (ru)
RU2006139140A (ru) Средства и способы для лечения нарушений свертываемости
JP2014514322A5 (ru)
JP2009534407A5 (ru)
RU2010116182A (ru) Октагидропенталеновые соединения в качестве антагонистов хемокиновых рецепторов
RU2015106434A (ru) Производные типа азаиндазола или диазаиндазола для лечения боли
JP2014531434A5 (ru)
RU98114081A (ru) Арилэтенсульфонамидные производные и содержащие их фармацевтические композиции
JP2018538304A5 (ru)
AR073548A1 (es) Compuestos derivados de diazol y triazol, composiciones y uso de los mismos para modular los niveles de acido urico
RU2013152021A (ru) Замещенные диаминокарбоксамидные и диаминокарбонитрильные производные пиримидинов, их композиции и способы лечения с их помощью
JP2016518385A5 (ru)
RU2005115842A (ru) Производные метиленмочевины
PT2578574E (pt) Derivado de dibenzilamina opticamente activo, e processo para a sua fabricação
JP2009535295A5 (ru)
JP2009534406A5 (ru)