RU2019100559A - Новые пиримидиновые карбоксамиды в качестве ингибиторов фермента ванин-1 - Google Patents

Новые пиримидиновые карбоксамиды в качестве ингибиторов фермента ванин-1 Download PDF

Info

Publication number
RU2019100559A
RU2019100559A RU2019100559A RU2019100559A RU2019100559A RU 2019100559 A RU2019100559 A RU 2019100559A RU 2019100559 A RU2019100559 A RU 2019100559A RU 2019100559 A RU2019100559 A RU 2019100559A RU 2019100559 A RU2019100559 A RU 2019100559A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pyrimidin
amino
methanone
azaspiro
oxa
Prior art date
Application number
RU2019100559A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2019100559A3 (ru
Inventor
Агустин КАЗИМИРО-ГАРСИЯ
Джозеф Уолтер СТРОБАК
Дэвид Хепворт
Фрэнк Элдридж ЛАВЕРИНГ
Чхулхо ЦОЙ
Кристоф Филипп АЛЛЕ
Стефен Уэйн РАЙТ
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of RU2019100559A3 publication Critical patent/RU2019100559A3/ru
Publication of RU2019100559A publication Critical patent/RU2019100559A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems

Claims (340)

1. Соединение формулы I
Figure 00000001
где
G представляет собой 6-членный гетероарил с одним, двумя или тремя N, где гетероарил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4алкила, -NR8aC(O)R8b, -NR8aSO2R8b, -(CR6aR6b)tC(O)N(R8a)2, -C(O)OH, галогена, циано, -N(R8a)2, -(CR6aR6b)tSO2R8b, -(CR6aR6b)tSO2N(R8a)2, C1-C4алкокси, OH, -S(C1-C3алкил) или C3-C5циклоалкила, где алкил, циклоалкил и алкокси необязательно замещен одним, двумя или тремя галогенами, OH, OCH3, или C3-C5циклоалкилами;
L представляет собой NH или O;
Z представляет собой связь; -(CR5aR5b)q-; -CH2(CR5aR5b)m-; или -(CR5aR5b)m-W- (CR5aR5b)n-, где W представляет собой S, O или NR7;
каждый Ra, Rb, R1a и R1b независимо представляет собой водород, C1-C4алкил, где алкил необязательно замещен одним, двумя или тремя галогенами, OH, циано, -S(C1-C3алкилами) или C1-C4алкокси, необязательно замещенными одним, двумя или тремя фторами;
или R1a и R1b, вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют оксо, C3-C5циклоалкил, -(4- 5-членный гетероциклоалкил), где указанный циклоалкил или гетероциклоалкил необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя галогенами, OH, C1-C4алкилами, -S(C1-C3алкилами), C1-C4алкокси или циано; и гетероатом выбран из одного или двух N, S или O;
каждый R2a и R2b независимо представляет собой водород, -(CR6aR6b)tSO2R8b, OH, галоген, -(CR6aR6b)tC(O)N(R8a)2, -NR8aC(O)R8b, -NR8aC(O)N(R8a)2, -SO2N(R8a)2, C1-C4алкил, C1-C4алкокси, S(C1-C3алкил), -(CR6aR6b)t-(C3-C6циклоалкил), циано, (CR6aR6b)n-(5-6-членный гетероциклоалкил) или -(CR6aR6b)n-(5-6-членный гетероарил), где указанный гетероатом указанного гетероалкила и гетероарила выбирают из одного, двух или трех N, O или S; где указанный алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил и гетероарил необязательно замещены одним, двумя, тремя или четырьмя R9; или
R2a и R2b, вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют C3-C9циклоалкил или -(4-11-членный гетероциклоалкил), содержащий один-три гетероатома, выбранные из N, O или S; где циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним, двумя или тремя C1-C4алкилами, S(C1-C3алкил), OH, галогенами, оксо, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, C3-C5циклоалкилами или C1-C4алкокси; или если замещение осуществляют по N атому, то данный N атом замещают R7; или
R2a или R2b, и один из R5a или R5b, вместе с соответствующими углеродами, с которыми они соединены, образуют C3-C12циклоалкил, C6-C10арил, -(5-6-членный гетероарил) или -(4-12-членный гетероциклоалкил), где указанный гетероарил или гетероциклоалкил необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R9; или если замещение осуществляют по N атому, то данный N атом замещают R7; или
R2a или R2b, и R7, вместе с соответствующими атомами, с которыми они соединены, образуют -(4-12- членный гетероциклоалкил) или -(5-6-членный гетероарил), где указанный гетероциклоалкил или гетероарил содержит один, два или три гетероатома, выбранные из N, O или S, где указанный гетероциклоалкил и гетероарил необязательно замещены одним, двумя, тремя или четырьмя R9; или если замещение осуществляют по N атому, то данный N атом замещают R7;
R3 представляет собой водород, -(CR6aR6b)tC(O)NH2 или C1-C4алкил, где указанный алкил необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R9; или
R3 и Rb, вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют оксо;
R4 представляет собой водород, -(CR6aR6b)tC(O)NH2, или C1-C4алкил, где указанный алкил необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R9; или
R3 и R4, взятые вместе с соответствующими углеродами, с которыми они соединены, образуют -(4-11-членный гетероциклоалкил), содержащий один или два гетероатома, выбранные из N, O или S, где гетероциклоалкил необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R9; или если замещение осуществляют по N атому, то данный N атом замещают R7; или
R4 и Ra, вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют оксо;
каждый R5a и R5b независимо представляет собой водород, галоген, OH, (CR6aR6b)tC(O)R8b, -(CR6aR6b)tC(O)NH2, C1-C4алкил, S(C1-C3алкил), C1 C4алкокси, циано, -(CR6aR6b)t-(C3-C6циклоалкил) или -(CR6aR6b)t-(C3 C6гетероциклоалкил), где указанный алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R9; и гетероатом выбран из одного или двух N, O, или S; или
R5a и R5b, взятые вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют C3-C9циклоалкил или 4-11-членный гетероциклоалкил, где гетероатом выбран из одного или двух N, S или O, где указанный циклоалкил или гетероциклоалкил необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R9; или если замещение осуществляют по N атому, то данный N атом замещают R7; или
R3 и один из R5a или R5b, взятые вместе с соответствующими углеродами, с которыми они соединены, образуют C3-C10циклоалкил или -(4-12-членный гетероциклоалкил), где гетероатом выбран из одного или двух N или O, где указанный циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R9 или оксо; или если замещение осуществляют по N атому, то данный N атом замещают R7;
каждый R6a и R6b независимо представляет собой водород, C1-C4алкил, S(C1-C3алкил), OH, C1-C4алкокси, циано или галоген;
R7 представляет собой водород; -(4-6-членный гетероциклоалкил), содержащий 1-2 гетероатома, где указанный гетероатом выбран из O, N и S; C1-C5алкил; S(C1-C3алкил); C(O)R8b; SO2R8b; SO2N(R8a)2; C(O)N(R8a)2 или -(C3-C7циклоалкил), где указанный алкил, гетероциклоалкил и циклоалкил необязательно замещен Ra;
R8a представляет собой водород, C1-C4алкил или -(C3-C7циклоалкил);
R8b представляет собой C1-C4алкил, -(C3-C7циклоалкил), (CR6aR6b)tSO2N(R8a)2, (CR6aR6b)tSO2R8a или -(CR6aR6b)tNHC(O)N(R8a)2;
R9 представляет собой водород, C1-C4алкил, S(C1-C3алкил), OH, CH2OH, галоген, C1-C4алкокси, циано или -C(O)NH2, где указанный алкил и алкокси необязательно замещен OH, галогеном, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -S(C1-C4алкилом) или C3-C5циклоалкилом; или R9 представляет собой оксо, при условии, что он присоединен к неароматической группе;
R10 представляет собой водород или C1-C3алкил;
Каждый m, n и t независимо равен 0, 1 или 2;
q равен 1, 2 или 3; и
x равен 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение формулы Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If или Ig
Figure 00000002
где
G представляет собой триазинил, пиридазинил, пиридонил, пиридинил, пиразинил или пиримидинил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, OH, циано, C1-C4алкила, -NR8aC(O)R8b, -NR8aSO2R8b, -(CR6aR6b)tC(O)N(R8a)2, C(O)OH, N(R8a)2, -(CR6aR6b)tSO2R8b, -(CR6aR6b)tSO2N(R8a)2, C1-C4алкокси, S(C1 C3алкила) или C3-C5циклоалкила, где алкил, циклоалкил и алкокси необязательно замещен одним, двумя или тремя галогенами, OH, OCH3 или C3-C5циклоалкилами;
L представляет собой NH или O;
каждый Ra, Rb, R1a и R1b независимо представляет собой водород, C1-C4алкил, где алкил необязательно замещен одним, двумя или тремя галогенами, OH, циано или C1 C4алкокси (необязательно замещенным одним, двумя или тремя фторами);
или R1a и R1b, вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют оксо, C3-C5циклоалкил, -(4-5-членный гетероциклоалкил), где указанный циклоалкил или гетероциклоалкил необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя галогенами, OH, C1-C4алкилами, C1-C4алкокси или циано;
каждый R2a и R2b независимо представляет собой водород, галоген, C1 C4алкил, (CR6aR6b)tSO2R8b, -(CR6aR6b)tC(O)N(R8a)2, -NR8C(O)R8b, -SO2N(R8a)2, -NR8C(O)N(R8a)2, S(C1-C3алкил), циано, -(CR6aR6b)t(C3 C6циклоалкил), OH, C1 C4алкокси, (CR6aR6b)n(5-6- членный гетероциклоалкил), содержащий один-три гетероатома, выбранные из N, O или S, -(CR6aR6b)n-(5-6-членный гетероарил), содержащий один-три гетероатома, выбранные из N, O или S, где указанный алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил и гетероарил необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R9; или
R2a и R2b, вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют C3 C7циклоалкил или -(4-12-членный гетероциклоалкил), содержащий один-три гетероатома, выбранные из N, O или S; где циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещен одним, двумя или тремя C1-C4алкилами, S(C1-C3алкилами), OH, галогенами, оксо, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2, C3-C5циклоалкилами или C1-C4алкокси; или если замещение осуществляют по N атому, то данный N атом замещают R7; или
R2a или R2b, и один из R5a или R5b, вместе с соответствующими углеродами, с которыми они соединены, образуют C3-C12циклоалкил, C6-C10арил, -(5-6-членный гетероарил) или -(4-12-членный гетероциклоалкил), где указанный гетероарил или гетероциклоалкил необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R9; или если замещение осуществляют по N атому, то данный N атом замещают R7; или
R2a или R2b, и R7, вместе с соответствующими атомами, с которыми они соединены, образуют -(4-12- членный гетероциклоалкил) или -(5-6-членный гетероарил), где указанный гетероциклоалкил или гетероарил содержит один, два или три гетероатома, выбранные из N, O или S, где указанный гетероциклоалкил и гетероарил необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R9;
R3 представляет собой водород, -(CR6aR6b)tC(O)NH2 или C1-C4алкил, где указанный алкил необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R9; или
R3 и Rb, вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют оксо;
R4 представляет собой водород, -(CR6aR6b)tC(O)NH2 или C1-C4алкил, где указанный алкил необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R9; или
R4 и Ra, вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют оксо; или
R3 и R4, взятые вместе с соответствующими углеродами, с которыми они соединены, образуют -(4-12-членный гетероциклоалкил), содержащий один или два гетероатома, выбранные из N, O или S, где гетероциклоалкил необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R9;
каждый R5a и R5b независимо представляет собой водород, галоген, OH, -(CR6aR6b)tC(O)R8b, -(CR6aR6b)tC(O)NH2, C1-C4алкил, S(C1-C3алкил), C1-C4алкокси, циано, -(CR6aR6b)t-(C3-C6циклоалкил) или -(CR6aR6b)t-(C3-C6гетероциклоалкил) (содержащий один или два гетероатома, выбранные из N, O или S), где указанный алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R9; или
R5a и R5b, взятые вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют C3-C6циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил, где гетероатом выбран из одного или двух N, S или O, где указанный циклоалкил или гетероциклоалкил необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R9; или
R3 и один из R5a или R5b, взятые вместе с соответствующими углеродами, с которыми они соединены, образуют C3-C7циклоалкил или -(4- 12-членный гетероциклоалкил), где гетероатом выбран из одного или двух N или O, где указанный циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R9 или оксо;
каждый R6a и R6b независимо представляет собой водород, C1-C4алкил, S(C1-C3алкил), OH, C1-C4алкокси, -S(C1-C4алкил), циано или галоген;
R7 представляет собой водород; -(4- 6-членный гетероциклоалкил), содержащий 1-2 гетероатома, где указанный гетероатом выбран из O, N и S; C1-C5алкил; S(C1-C3алкил); C(O)R8b; SO2R8b; SO2N(R8a)2; C(O)N(R8a)2 или -(C3-C7циклоалкил), где указанный алкил, гетероциклоалкил и циклоалкил необязательно замещен Ra;
R8a представляет собой водород, C1-C4алкил или -(C3-C7циклоалкил);
R8b представляет собой C1-C4алкил, -(C3-C7циклоалкил), -- (CR6aR6b)tSO2N(R8a)2, -(CR6aR6b)tSO2R8a или -(CR6aR6b)tNHC(O)N(R8a)2;
R9 представляет собой водород, C1-C4алкил, S(C1-C3алкил), оксо, OH, CH2OH, галоген, C1 C4алкокси, циано или C(O)NH2, где указанный алкил и алкокси необязательно замещен OH, галогеном, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2, -S(C1-C4алкилом) или C3-C5циклоалкилом;
R10 представляет собой водород или C1-C3алкил;
Каждый m, n и t независимо равен 0, 1 или 2;
q равен 1, 2 или 3; и
x равен 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п. 1 или 2, где каждый R1a или R1b независимо представляет собой водород или C1-C3алкил, где алкил необязательно замещен одним, двумя или тремя фторами, OH, циано или C1-C4алкокси, необязательно замещенным одним, двумя или тремя фторами; или R1a и R1b, вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют C3-C4циклоалкил или 4-членный гетероциклоалкил, где указанный циклоалкил или гетероциклоалкил необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя галогенами, OH, C1-C4алкилами, S(C1-C3алкилами), C1-C4алкокси или циано;
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п. 3, где каждый R1a и R1b независимо представляет собой водород или метил; или R1a и R1b, вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют циклопропил, циклобутил или оксетан; или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п. 4, где L представляет собой NH; Ra и Rb представляют собой H; и x равен 1; или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п. 5, где каждый R3 и R4 независимо представляет собой водород или C1-C4алкил, где указанный алкил необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R9; или
R3 и R4, взятые вместе с соответствующими углеродами, с которыми они соединены, образуют -(4-12-членный гетероциклоалкил), содержащий один или два гетероатома, выбранные из N, O или S, где гетероциклоалкил необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R9; R9 представляет собой OH, CH2OH, галоген, C1-C4алкил, C1-C4алкокси или циано;
или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по п. 6, где G выбран из пиразинила, пиримидинила, пиридинила или пиридазинила, необязательно замещенного метилом, CH2F, CHF2 или CF3; или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п. 7, где R2a и R2b, вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют оксетан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, циклобутил, циклопентил или циклогексил, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя C1-C4алкилами или OH; или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п. 7, где каждый R2a и R2b независимо представляет собой водород; фтор; OH; C1-C4алкил; C1-C4алкокси; C3-C6циклоалкил; 5-членный гетероарил, содержащий один или два N; циано; -SO2CH3; -C(O)NHR8a; -NHC(O)NHR8a; где указанный алкил, алкокси, циклоалкил и гетероарил необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R9; где R9 представляет собой OH, фтор, метил, этил, метокси или этокси; или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п. 7, где один из R2a или R2b, взятый вместе с атомом углерода, с которым он соединен, и один из R5a или R5b образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагидрофуран или фенил, где каждый из них необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R9, где R9 представляет собой OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH; или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение формулы Ia по пп. 8 и 9 или 10
Figure 00000003
где Z представляет собой -(CR5aR5b)q-; и q равен 1; или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п. 11, где каждый R2a и R2b независимо представляет собой водород, метил, этил, пропил, изопропил, метокси или этокси, необязательно замещенный R9, где R9 представляет собой OH; или R2a и R2b, вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют тетрагидрофуран, циклобутан, циклопентан, циклогексан, оксетан, тетрагидропиран, пирролидин, азетидин, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R9; или R2a или R2b, и один из R5a или R5b, вместе с соответствующими углеродами, с которыми они соединены, образуют циклопентан или циклогексан, необязательно замещенный одним, двумя или тремя R9; или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомер указанного соединения или указанной соли.
13. Соединение по п. 12, имеющее формулу IIa
Figure 00000004
где R10 представляет собой водород; и L представляет собой NH; G представляет собой пиримидинил или пиразинил; или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение по п. 13, имеющему следующую абсолютную стереохимию
Figure 00000005
,
где R1a представляет собой водород; и R1b представляет собой метил, этил, пропил, где каждый из них необязательно замещен одним, двумя или тремя фторами; или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Соединение по п. 14, где Ra, Rb, R3, R4, R5a и R5b представляют собой водород; и x равен 1; R1b представляет собой метил или этил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя фторами, или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Соединение формулы Ib по пп. 8 и 9 или 10
Figure 00000006
где Z представляет собой связь; или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Соединение по п. 16, где каждый R2a и R2b независимо представляет собой водород, метил, этил, пропил, изопропил, метокси или этокси, необязательно замещенный R9, где R9 представляет собой OH; или R2a и R2b, вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют тетрагидрофуран, циклобутан, циклопентан, циклогексан, оксетан, тетрагидропиран, пирролидин, азетидин, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R9; или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Соединение по п. 17, имеющее формулу IIb
Figure 00000007
где R10 представляет собой водород; и L представляет собой NH; или его фармацевтически приемлемая соль.
19. Соединение по п. 18, имеющее абсолютную стереохимию
Figure 00000008
где R1a представляет собой водород; и R1b представляет собой метил, этил или пропил, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя фторами; или его фармацевтически приемлемая соль.
20. Соединение по п. 19, где Ra, Rb, R3 и R4 представляют собой водород; x равен 1; R1b представляет собой метил или этил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя фторами; и G представляет собой пиримидинил или пиразинил; или его фармацевтически приемлемая соль.
21. Соединение формулы Ie по пп. 8, 9 или 10
Figure 00000009
где Z представляет собой -(CR5aR5b)m-W- (CR5aR5b)n-, W представляет собой NR7, m равен 1, и n равен 0; или его фармацевтически приемлемая соль.
22. Соединение по п. 21, где L представляет собой NH; и R2a или R2b и R7, вместе с соответствующими атомами, с которыми они соединены, образуют -(4-12 членный гетероциклоалкил), содержащий один или два гетероатома, выбранные из N или O, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R9; или его фармацевтически приемлемая соль.
23. Соединение по п. 22, где Ra, Rb, R3, R4, R5a и R5b представляют собой водород, и образовавшийся гетероциклоалкил представляет собой пиррол; или его фармацевтически приемлемая соль.
24. Соединение по п. 23 формулы IIe
Figure 00000010
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
25. Соединение по п. 24, имеющее абсолютную стереохимию
Figure 00000011
,
где R1a представляет собой водород; и R1b представляет собой метил, этил, пропил, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя фторами; или его фармацевтически приемлемая соль.
26. Соединение по п. 25, где G представляет собой пиримидинил или пиразинил, или его фармацевтически приемлемая соль.
27. Соединение формулы Ic по пп. 8, 9 или 10,
Figure 00000012
,
где Z представляет собой -(CR5aR5b)q-; и q равен 2;
каждый R5a и R5b независимо представляет собой водород, OH, фтор, циано, C1-C4алкил, C1-C4алкокси, циклопропил, циклобутил, циклопентил, -(CR6aR6b)tC(O)NH2 или оксазолидинон, необязательно замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя R9; или
R5a и R5b, взятые вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют оксетан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, оксазолидинон, циклопентан, циклогексан, циклобутан, циклопропан, где указанный циклоалкил или гетероциклоалкил необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R9;
R9 представляет собой фтор, OH или C1-C4алкокси, и
t равен 0 или 1;
или его фармацевтически приемлемая соль.
28. Соединение по п. 26, где Ra, Rb, R3, R4, R5a и R5b представляют собой водород, и образовавшийся гетероциклоалкил представляет собой пиррол; и L представляет собой NH; или его фармацевтически приемлемая соль.
29. Соединение по п. 27, имеющее формулу IIc,
Figure 00000013
,
где G представляет собой пиримидинил или пиразинил; или его фармацевтически приемлемая соль.
30. Соединение по п. 28, имеющее абсолютную стереохимию,
Figure 00000014
где R1a представляет собой водород; и R1b представляет собой метил, этил, пропил, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя фторами; или его фармацевтически приемлемая соль.
31. Соединение по п. 1, выбранное из
7-окса-2-азаспиро[3,5]нон-2-ил(2-{[1-(пиразин-2-ил)циклобутил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил(2-{[1-(пиразин-2-ил)циклобутил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил(2-{[2-(пиразин-2-ил)пропан-2-ил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил(2-{[2-(пиримидин-5-ил)пропан-2-ил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
7-окса-2-азаспиро[3,5]нон-2-ил(2-{[2-(пиразин-2-ил)пропан-2-ил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил(2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклобутил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
(2-{[2-(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-ил]амино}пиримидин-5-ил)(7-окса-2-азаспиро[3,5]нон-2-ил)метанона;
8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил(2-{[(1S)-1-(пиразин-2-ил)этил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
(2-{[1-(6-метилпиридин-3-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)(8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил)метанона;
8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил(2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
(2-{[(1S)-1-(6-метилпиридин-3-ил)этил]амино}пиримидин-5-ил)(8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил)метанона;
7-окса-2-азаспиро[3,5]нон-2-ил(2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклобутил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил(2-{[3-(пиразин-2-ил)оксетан-3-ил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил(2-{[3-(пиримидин-5-ил)оксетан-3-ил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
7-окса-2-азаспиро[3,5]нон-2-ил(2-{[3-(пиримидин-5-ил)оксетан-3-ил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
(2-{[1-(5-метилпиридин-2-ил)этил]амино}пиримидин-5-ил)(8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил)метанона;
8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил(2-{[1-(пиридин-2-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
7-окса-2-азаспиро[3,5]нон-2-ил(2-{[2-(пиримидин-5-ил)пропан-2-ил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
7-окса-2-азаспиро[3,5]нон-2-ил(2-{[(1S)-1-(пиразин-2-ил)этил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил(2-{[(1S)-1-(пиримидин-5-ил)этил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
(2-{[1-(6-метилпиридин-3-ил)этил]амино}пиримидин-5-ил)(8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил)метанона;
8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил(2-{[1-(пиримидин-5-ил)этил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
(2-{[1-(6-метилпиридин-3-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)(7-окса-2-азаспиро[3,5]нон-2-ил)метанона;
7-окса-2-азаспиро[3,5]нон-2-ил(2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил(2-{[1-(пиразин-2-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
7-окса-2-азаспиро[3,5]нон-2-ил(2-{[(1S)-1-(пиримидин-5-ил)этил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
7-окса-2-азаспиро[3,5]нон-2-ил(2-{[1-(пиразин-2-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
(2-{[1-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]амино}пиримидин-5-ил)(8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил)метанона;
8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил{2-[(пиридин-3-илметил)амино]пиримидин-5-ил}метанона;
7-окса-2-азаспиро[3,5]нон-2-ил{2-[(пиридин-3-илметил)амино]пиримидин-5-ил}метанона;
7-окса-2-азаспиро[3,5]нон-2-ил(2-{[1-(пиримидин-5-ил)этил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
(2-{[1-(6-метилпиридин-3-ил)этил]амино}пиримидин-5-ил)(7-окса-2-азаспиро[3,5]нон-2-ил)метанона;
8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил(2-{[1-(пиримидин-2-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
(2-{[1-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]амино}пиримидин-5-ил)(7-окса-2-азаспиро[3,5]нон-2-ил)метанона;
7-окса-2-азаспиро[3,5]нон-2-ил{2-[(пиразин-2-илметил)амино]пиримидин-5-ил}метанона;
8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил(2-{[(1S)-1-(пиразин-4-ил)этил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил(2-{[(1S)-1-(пиримидин-4-ил)этил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
(2-{[(6-метилпиридин-3-ил)метил]амино}пиримидин-5-ил)(7-окса-2-азаспиро[3,5]нон-2-ил)метанона;
(2-{[(6-метилпиридин-3-ил)метил]амино}пиримидин-5-ил)(8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил)метанона;
7-окса-2-азаспиро[3,5]нон-2-ил{2-[(пиримидин-5-илметил)амино]пиримидин-5-ил}метанона;
(2-{[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]амино}пиримидин-5-ил)(8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил)метанона;
8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил{2-[(пиримидин-5-илметил)амино]пиримидин-5-ил}метанона;
8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил{2-[(пиразин-2-илметил)амино]пиримидин-5-ил}метанона;
(7,9-диметил-8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил)(2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
(3,3-диэтилпирролидин-1-ил)(2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
[(3S)-3-этил-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил](2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
[3-(1H-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил](2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
(3,3-диметилпирролидин-1-ил)(2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
[(3aR,4R,7aS)-4-гидроксиоктагидро-2H-изоиндол-2-ил]{2-[(пиридин-3-илметил)амино]пиримидин-5-ил}метанона;
[3-(3-метил-1H-пиразол-5-ил)пирролидин-1-ил](2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-ил(2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
(3-этил-3-метоксипирролидин-1-ил)(2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
(3-этоксипиперидин-1-ил)(2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
[(3aR,7aR)-3a-(гидроксиметил)октагидро-2H-изоиндол-2-ил](2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
(2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)[3-(трифторметил)пиперидин-1-ил]метанона;
[(3R,4R)-3-(гидроксиметил)-3,4-диметилпирролидин-1-ил](2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
(3R)-1-[(2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)карбонил]пиперидин-3-карбонитрил;
[3-(метоксиметил)пиперидин-1-ил](2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
[(7S,8aS)-7-фторгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-ил](2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
(4,4-дифторпиперидин-1-ил)(2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
(4-этил-4-метилпиперидин-1-ил)(2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
(2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)[(3R)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]метанона;
8-азаспиро[4,5]дек-8-ил(2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
(4-фторпиперидин-1-ил)(2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
[3-этил-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]{2-[(пиридин-3-илметил)амино]пиримидин-5-ил}метанона;
(3-метилпиперидин-1-ил)(2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
[(3R)-3-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил](2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
1-[(2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)карбонил]пиперидин-3-карбонитрил;
(3-метоксипиперидин-1-ил)(2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
[(3S,4S)-3-(гидроксиметил)-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил](2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
пиперидин-1-ил(2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
[(3R)-3-этил-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил](2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
(3-циклопропил-3-гидроксиазетидин-1-ил){2-[(пиридин-3-илметил)амино]пиримидин-5-ил}метанона;
[(3R,4R)-3-(гидроксиметил)-4-метилпирролидин-1-ил]{2-[(пиридин-3-илметил)амино]пиримидин-5-ил}метанона;
{2-[(пиридин-3-илметил)амино]пиримидин-5-ил}[3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]метанона;
1-окса-9-азаспиро[5,5]ундец-9-ил(2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
(2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)[(3S)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]метанона;
[4-гидрокси-3-(трифторметил)пиперидин-1-ил](2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
[3-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил](2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
[(3R)-3-метоксипирролидин-1-ил](2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
[(3R,5S)-3-гидрокси-5-метилпиперидин-1-ил](2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
1-окса-8-азаспиро[4,5]дек-8-ил(2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
(2-{[(5-метилпиразин-2-ил)метил]амино}пиримидин-5-ил)(7-окса-2-азаспиро[3,5]нон-2-ил)метанона;
[(3R,5R)-3-гидрокси-5-(пропан-2-ил)пиперидин-1-ил](2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
(2-{[(5-метилпиразин-2-ил)метил]амино}пиримидин-5-ил)(8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил)метанона;
8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил(2-{[(1R)-1-(пиримидин-5-ил)этил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
[(3R,5R)-3-циклопропил-5-гидроксипиперидин-1-ил](2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил](2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
[4-этил-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил](2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
[3-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил](2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил(2-{[(1R)-1-(пиразин-2-ил)этил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил[2-({[4-(трифторметил)пиримидин-5-ил]метил}амино)пиримидин-5-ил]метанона;
[(3R,5S)-3-гидрокси-5-(трифторметил)пиперидин-1-ил](2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
1,4-оксазепан-4-ил(2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
2-окса-5-азабицикло[2,2,2]окт-5-ил(2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
5,6-дигидроимидазо[1,2-a]пиразин-7(8H)-ил{2-[(пиридин-3-илметил)амино]пиримидин-5-ил}метанона;
[(2S)-2-метилмофолин-4-ил](2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
(3-фторпиперидин-1-ил)(2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
(6-гидрокси-2-азаспиро[3,3]гепт-2-ил)(2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
октагидропиразинo[1,2-a]азепин-2(1H)-ил(2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
1-окса-7-азаспиро[3,5]нон-7-ил(2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
2-окса-7-азаспиро[3,5]нон-7-ил(2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил){2-[(пиридин-3-илметил)амино]пиримидин-5-ил}метанона;
[4-(этоксиметил)-4-фторпиперидин-1-ил](2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
7-окса-2-азаспиро[3,5]нон-2-ил(2-{[(1R)-1-(пиразин-2-ил)этил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
[4-(гидроксиметил)-4-метилпиперидин-1-ил](2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
7-окса-2-азаспиро[3,5]нон-2-ил[2-({[4-(трифторметил)пиримидин-5-ил]метил}амино)пиримидин-5-ил]метанона;
6-окса-9-азаспиро[4,5]дек-9-ил(2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
(6-метил-1,4-оксазепан-4-ил)(2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
[(3R,4R)-3-фтор-4-метоксипирролидин-1-ил](2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
(3-этоксипирролидин-1-ил){2-[(пиридин-3-илметил)амино]пиримидин-5-ил}метанона;
(2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)(пирролидин-1-ил)метанона;
[3-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]{2-[(пиридин-3-илметил)амино]пиримидин-5-ил}метанона;
пиперидин-1-ил{2-[(пиримидин-5-илметил)амино]пиримидин-5-ил}метанона;
(2-{[(1R)-1-(6-метилпиридин-3-ил)этил]амино}пиримидин-5-ил)(8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил)метанона;
7-окса-2-азаспиро[3,5]нон-2-ил(2-{[(1R)-1-(пиримидин-5-ил)этил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
[(8-анти)-8-метокси-3-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]{2-[(пиридин-3-илметил)амино]пиримидин-5-ил}метанона;
[(3S)-3-метоксипирролидин-1-ил](2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
[(7S,8aS)-7-фторгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-ил]{2-[(пиразин-2-илметил)амино]пиримидин-5-ил}метанона;
[(7R,8aS)-7-гидроксигексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-ил]{2-[(пиразин-2-илметил)амино]пиримидин-5-ил}метанона;
[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гепт-2-ил]{2-[(пиразин-2-илметил)амино]пиримидин-5-ил}метанона;
[(3S,4S)-3-гидрокси-4-(мофолин-4-ил)пирролидин-1-ил](2-{[(1S)-1-(пиразин-2-ил)этил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
(8aR)-гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-ил(2-{[(1S)-1-(пиразин-2-ил)этил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
[(3S,4S)-3-гидрокси-4-(мофолин-4-ил)пирролидин-1-ил]{2-[(пиразин-2-илметил)амино]пиримидин-5-ил}метанона;
[(8aS)-7,7-дифторгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-ил]{2-[(пиразин-2-илметил)амино]пиримидин-5-ил}метанона;
(7-этил-2,7-диазаспиро[4,4]нон-2-ил)(2-{[(1S)-1-(пиразин-2-ил)этил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
[(8aS)-7,7-дифторгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-ил](2-{[(1S)-1-(пиразин-2-ил)этил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
(2-метил-2,6-диазаспиро[3,4]окт-6-ил){2-[(пиразин-2-илметил)амино]пиримидин-5-ил}метанона;
[(3R)-3-(мофолин-4-ил)пирролидин-1-ил](2-{[(1S)-1-(пиразин-2-ил)этил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
[(7S,8aS)-7-фторгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-ил](2-{[(1S)-1-(пиразин-2-ил)этил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
(2-метил-2,6-диазаспиро[3,4]окт-6-ил)(2-{[(1S)-1-(пиразин-2-ил)этил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
[(3aR,6aS)-5-метилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил]{2-[(пиразин-2-илметил)амино]пиримидин-5-ил}метанона;
[(3R)-3-(мофолин-4-ил)пирролидин-1-ил]{2-[(пиразин-2-илметил)амино]пиримидин-5-ил}метанона;
(8aS)-гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-ил(2-{[(1S)-1-(пиразин-2-ил)этил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гепт-2-ил](2-{[(1S)-1-(пиразин-2-ил)этил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
[(3aR,6aS)-5-метилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил](2-{[(1S)-1-(пиразин-2-ил)этил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
(8aR)-гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-ил{2-[(пиразин-2-илметил)амино]пиримидин-5-ил}метанона;
(8aS)-гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-ил{2-[(пиразин-2-илметил)амино]пиримидин-5-ил}метанона;
((6S,7S)-7-гидрокси-2-азаспиро[5,5]ундекан-2-ил)(2-((1-(пиримидин-5-ил)циклопропил)амино)пиримидин-5-ил)метанона;
или его фармацевтически приемлемая соль.
32. Соединение по п. 20, выбранное из
7-окса-2-азаспиро[3,5]нон-2-ил(2-{[1-(пиразин-2-ил)циклобутил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил(2-{[1-(пиразин-2-ил)циклобутил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил(2-{[2-(пиразин-2-ил)пропан-2-ил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил(2-{[2-(пиримидин-5-ил)пропан-2-ил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
7-окса-2-азаспиро[3,5]нон-2-ил(2-{[2-(пиразин-2-ил)пропан-2-ил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил(2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклобутил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
(2-{[2-(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-ил]амино}пиримидин-5-ил)(7-окса-2-азаспиро[3,5]нон-2-ил)метанона;
8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил(2-{[(1S)-1-(пиразин-2-ил)этил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
(2-{[1-(6-метилпиридин-3-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)(8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил)метанона;
8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил(2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
(2-{[(1S)-1-(6-метилпиридин-3-ил)этил]амино}пиримидин-5-ил)(8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил)метанона;
7-окса-2-азаспиро[3,5]нон-2-ил(2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклобутил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил(2-{[3-(пиразин-2-ил)оксетан-3-ил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил(2-{[3-(пиримидин-5-ил)оксетан-3-ил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
7-окса-2-азаспиро[3,5]нон-2-ил(2-{[3-(пиримидин-5-ил)оксетан-3-ил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
(2-{[1-(5-метилпиридин-2-ил)этил]амино}пиримидин-5-ил)(8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил)метанона;
8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил(2-{[1-(пиридин-2-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
7-окса-2-азаспиро[3,5]нон-2-ил(2-{[2-(пиримидин-5-ил)пропан-2-ил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
7-окса-2-азаспиро[3,5]нон-2-ил(2-{[(1S)-1-(пиразин-2-ил)этил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил(2-{[(1S)-1-(пиримидин-5-ил)этил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
(2-{[1-(6-метилпиридин-3-ил)этил]амино}пиримидин-5-ил)(8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил)метанона;
8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил(2-{[1-(пиримидин-5-ил)этил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
(2-{[1-(6-метилпиридин-3-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)(7-окса-2-азаспиро[3,5]нон-2-ил)метанона;
7-окса-2-азаспиро[3,5]нон-2-ил(2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил(2-{[1-(пиразин-2-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
7-окса-2-азаспиро[3,5]нон-2-ил(2-{[(1S)-1-(пиримидин-5-ил)этил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
7-окса-2-азаспиро[3,5]нон-2-ил(2-{[1-(пиразин-2-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
(2-{[1-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]амино}пиримидин-5-ил)(8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил)метанона;
8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил{2-[(пиридин-3-илметил)амино]пиримидин-5-ил}метанона;
7-окса-2-азаспиро[3,5]нон-2-ил{2-[(пиридин-3-илметил)амино]пиримидин-5-ил}метанона;
7-окса-2-азаспиро[3,5]нон-2-ил(2-{[1-(пиримидин-5-ил)этил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
(2-{[1-(6-метилпиридин-3-ил)этил]амино}пиримидин-5-ил)(7-окса-2-азаспиро[3,5]нон-2-ил)метанона;
8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил(2-{[1-(пиримидин-2-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
(2-{[1-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]амино}пиримидин-5-ил)(7-окса-2-азаспиро[3,5]нон-2-ил)метанона;
7-окса-2-азаспиро[3,5]нон-2-ил{2-[(пиразин-2-илметил)амино]пиримидин-5-ил}метанона;
8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил(2-{[(1S)-1-(пиразин-4-ил)этил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил(2-{[(1S)-1-(пиримидин-4-ил)этил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
(2-{[(6-метилпиридин-3-ил)метил]амино}пиримидин-5-ил)(7-окса-2-азаспиро[3,5]нон-2-ил)метанона;
(2-{[(6-метилпиридин-3-ил)метил]амино}пиримидин-5-ил)(8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил)метанона;
7-окса-2-азаспиро[3,5]нон-2-ил{2-[(пиримидин-5-илметил)амино]пиримидин-5-ил}метанона;
(2-{[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]амино}пиримидин-5-ил)(8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил)метанона;
8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил{2-[(пиримидин-5-илметил)амино]пиримидин-5-ил}метанона;
8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил{2-[(пиразин-2-илметил)амино]пиримидин-5-ил}метанона;
или его фармацевтически приемлемая соль.
33. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемую среду, разбавитель, носитель или другое вспомогательное вещество.
34. Способ лечения заболевания или расстройства, опосредованного или иначе связанного с ингибированием, фермента, ванин-1, включающий введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества соединения любого из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемой соли.
35. Способ по п. 34, где заболевание или расстройство выбрано из: аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний, аллергических заболеваний, метаболических заболеваний, заболеваний, связанных с инфекцией, фиброзных заболеваний, сердечнососудистых заболеваний, респираторных заболеваний, заболеваний почек, дерматологических заболеваний, заболеваний печени, заболеваний желудочно-кишечного тракта, заболеваний полости рта и гематопоэтических заболеваний.
36. Способ по п. 35, где заболевание или расстройство выбрано из группы, состоящей из воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита, болезни Крона, колоректального рака и гастрита.
37. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество состава, содержащего:
первое соединение, причем первое соединение представляет собой соединение любого из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемую соль;
второе соединение, выбранное из одобренного лекарственного средства или клинического кандидата, пригодного для лечения инфекционных или воспалительных заболеваний; и
необязательный фармацевтически приемлемый носитель, среду или разбавитель.
38. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество состава, содержащего:
первое соединение, причем первое соединение представляет собой соединение любого из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемую соль;
второе соединение, причем второе соединение выбрано из группы, состоящей из антител или небольших молекул, которые включают, но не ограничиваются, молекулы, которые блокируют действие конкретных цитокинов, таких как TNFa, IL12 и/или IL23, или ингибиторов рекрутмента лейкоцитов, таких как модуляторы S1P рецепторов, или антагонистов интегрина, или селективных или неселективных ингибиторов JAK киназ JAK1, JAK2, JAK3 и/или TYK2, ингибиторов функционирования лейкоцитов, таких как PDE4 или SMAD7.
39. Фармацевтическая композиция по п. 38, где второе соединение выбрано из
(a) анти-TNFa агента, выбранного из инфликсимаба, адалимумаба, голимумаба и цертолизумаба пегола;
(b) анти-IL-12 и/или IL-23 агента, выбранного изустекинумаба;
(c) модулятора S1P рецепторов, выбранных из озанимода;
(d) антагониста интегрина, выбранного из ведолизумаба, этролизумаба и натализумаба;
(e) ингибитора JAK киназ, выбранного из тофацитиниба, филготиниба, PF-04965842, PF-06651600 и PF-06263276;
(f) PDE4 ингибитора, выбранного из апремиласта; или
(g) SMAD7 антисмысловых олигонуклеотидов, выбранных из монгерсена.
40. Соединение, выбранное из
[(8aS)-7,7-дифторгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-ил](2-{[(1S)-1-(пиразин-2-ил)этил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
[(7S,8aS)-7-фторгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-ил](2-{[(1S)-1-(пиразин-2-ил)этил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
(8aS)-гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-ил(2-{[(1S)-1-(пиразин-2-ил)этил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил(2-{[1-(пиразин-2-ил)циклобутил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
7-окса-2-азаспиро[3,5]нон-2-ил(2-{[2-(пиразин-2-ил)пропан-2-ил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил(2-{[3-(пиримидин-5-ил)оксетан-3-ил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
7-окса-2-азаспиро[3,5]нон-2-ил{2-[(пиразин-2-илметил)амино]пиримидин-5-ил}метанона;
(2-{[(6-метилпиридин-3-ил)метил]амино}пиримидин-5-ил)(8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил)метанона;
8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил{2-[(пиразин-2-илметил)амино]пиримидин-5-ил}метанона;
7-окса-2-азаспиро[3,5]нон-2-ил(2-{[2-(пиримидин-5-ил)пропан-2-ил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил(2-{[(1S)-1-(пиразин-2-ил)этил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
7-окса-2-азаспиро[3,5]нон-2-ил(2-{[1-(пиразин-2-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил(2-{[1-(пиридин-2-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
(2-{[2-(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-ил]амино}пиримидин-5-ил)(7-окса-2-азаспиро[3,5]нон-2-ил)метанона; и
8-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ил(2-{[1-(пиримидин-5-ил)циклопропил]амино}пиримидин-5-ил)метанона;
или фармацевтически приемлемая соль указанных соединений.
RU2019100559A 2016-07-14 2017-07-07 Новые пиримидиновые карбоксамиды в качестве ингибиторов фермента ванин-1 RU2019100559A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662362098P 2016-07-14 2016-07-14
US62/362,098 2016-07-14
PCT/IB2017/054104 WO2018011681A1 (en) 2016-07-14 2017-07-07 Novel pyrimidine carboxamides as inhibitors of vanin-1 enzyme

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2019100559A3 RU2019100559A3 (ru) 2020-07-14
RU2019100559A true RU2019100559A (ru) 2020-07-14

Family

ID=59351004

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019100559A RU2019100559A (ru) 2016-07-14 2017-07-07 Новые пиримидиновые карбоксамиды в качестве ингибиторов фермента ванин-1

Country Status (14)

Country Link
US (1) US10906888B2 (ru)
EP (1) EP3484876A1 (ru)
JP (1) JP2019524716A (ru)
KR (1) KR20190026902A (ru)
CN (1) CN109476645A (ru)
AU (1) AU2017296338A1 (ru)
BR (1) BR112019000589A2 (ru)
CA (1) CA3030381A1 (ru)
IL (1) IL263662A (ru)
MA (1) MA45656A (ru)
MX (1) MX2019000536A (ru)
RU (1) RU2019100559A (ru)
SG (1) SG11201811161YA (ru)
WO (1) WO2018011681A1 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JOP20190254A1 (ar) 2017-04-27 2019-10-27 Pharma Mar Sa مركبات مضادة للأورام
HUE060597T2 (hu) 2017-06-12 2023-04-28 Boehringer Ingelheim Int Heteroaromás vegyületek mint vanin-inhibítorok
WO2019133445A1 (en) * 2017-12-28 2019-07-04 Inception Ibd, Inc. Aminothiazoles as inhibitors of vanin-1
PL3844161T3 (pl) 2018-08-28 2023-03-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Związki heteroaromatyczne jako inhibitory waniny
SG11202101751XA (en) * 2018-09-04 2021-03-30 Theravance Biopharma R&D Ip Llc 5 to 7 membered heterocyclic amides as jak inhibitors
EP3891142B1 (en) * 2018-12-03 2022-09-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Heteroaromatic compounds as vanin inhibitors
WO2020114947A1 (en) 2018-12-03 2020-06-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaromatic compounds as vanin inhibitors
CA3116830A1 (en) * 2018-12-03 2020-06-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaromatic compounds as vanin inhibitors
CN111388452B (zh) * 2020-04-30 2021-10-26 中国药科大学 脂肪组织靶向肽p3-壳聚糖寡聚乳酸-聚乙二醇递送***及其在核酸药物递送上的应用
EP4265599A1 (en) * 2020-12-17 2023-10-25 Shanghai Meiyue Biotech Development Co., Ltd. Pyrimidine carboxamide compound and use thereof
CN114933594A (zh) * 2022-07-20 2022-08-23 北京科翔中升医药科技有限公司 一种氟代三嗪类化合物、药物组合物及用途

Family Cites Families (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5508424A (en) 1993-03-26 1996-04-16 Ortho Pharmaceutical Corporation 4-arylisoindole analgesics
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5811428A (en) 1995-12-18 1998-09-22 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
PL203771B1 (pl) 1998-07-06 2009-11-30 Bristol Myers Squibb Co Pochodna bifenylosulfonamidu jako dualny antagonista receptorów angiotensyny i endoteliny, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie oraz pochodna bifenylu i pochodna benzenu
EP1169038B9 (en) 1999-04-15 2013-07-10 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
HUP0201291A3 (en) 1999-04-28 2002-11-28 Sanofi Aventis Deutschland Di-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands and pharmaceutical compositions containing them
JP2003500385A (ja) 1999-05-24 2003-01-07 コア・セラピューティクス，インコーポレイテッド Ｘａ因子阻害剤
EP1219609B1 (en) 1999-09-16 2007-04-04 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Aromatic nitrogenous six-membered ring compounds
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
NZ522217A (en) 2000-04-28 2004-04-30 Tanabe Seiyaku Co Cyclic compounds
US20020183316A1 (en) 2000-10-27 2002-12-05 Kevin Pan Amidoalkyl-piperidine and amidoalkyl-piperazine derivatives useful for the treatment of nervous system disorders
WO2003016248A2 (en) 2001-08-17 2003-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Patent Department Bicyclic hydroxamates as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-$g(a) converting enzyme (tace)
IL163659A0 (en) 2002-02-27 2005-12-18 Pfizer Prod Inc Acc inhibitors
US20030195192A1 (en) 2002-04-05 2003-10-16 Fortuna Haviv Nicotinamides having antiangiogenic activity
AU2003228701A1 (en) 2002-04-25 2003-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Spirobarbituric acid derivatives useful as inhibitors of matrix metalloproteases
KR100882154B1 (ko) 2003-04-28 2009-02-06 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-5ｈ-1-벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 의약 조성물
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
CA2555311A1 (en) 2004-02-04 2005-08-18 Neurosearch A/S Diazabicyclic aryl derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands
US7435831B2 (en) 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US7435830B2 (en) 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
MXPA06011414A (es) 2004-03-31 2007-04-20 Johnson & Johnson Compuestos heterociclicos sin imidazol como ligandos del receptor de h3 histamina.
JP4227660B2 (ja) 2004-05-12 2009-02-18 ファイザー・プロダクツ・インク ジペプチジルペプチダーゼｉｖインヒビターとしてのプロリン誘導体およびそれらの使用
EP1761542B1 (en) 2004-06-09 2008-01-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives an their use as antiviral agents
CA2581745A1 (en) 2004-10-13 2006-04-27 Neurogen Corporation Aryl substituted 8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as ligands of the melanin concentrating hormone receptor
JP4765545B2 (ja) 2004-10-27 2011-09-07 アステラス製薬株式会社 ベンゾアゼピン誘導体を有効成分とする医薬組成物
UY30118A1 (es) 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compueto amina trisustituido
WO2007093520A1 (en) 2006-02-15 2007-08-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Hetero-bycyclic antiviral compounds
CA2648852C (en) 2006-04-20 2012-12-11 Pfizer Products Inc. Fused phenyl amido heterocyclic compounds for the prevention and treatment of glucokinase-mediated diseases
US20090270435A1 (en) 2006-11-29 2009-10-29 Jeffrey Wayne Corbett Spiroketone Acetyl-CoA Carboxylase Inhibitors
KR100909953B1 (ko) 2007-06-15 2009-07-31 한국화학연구원 항진균 활성을 갖는 트라이아졸 유도체, 이의 제조방법 및이를 함유하는 약학 조성물
WO2008157552A2 (en) 2007-06-18 2008-12-24 Mayo Foundation For Medical Education And Research Invertebrate acetylcholinesterase inhibitors
AU2008281509A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Pfizer Inc. Pyrimidine and pyridine derivatives and their pharmaceutical use and compositions
US20090036425A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Pfizer Inc Substituted bicyclolactam compounds
JP2011521940A (ja) 2008-05-28 2011-07-28 ファイザー・インク ピラゾロスピロケトンアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤
CA2724774C (en) 2008-05-28 2013-06-25 Pfizer Inc. Pyrazolospiroketone acetyl-coa carboxylase inhibitors
EP2318370A1 (en) 2008-07-29 2011-05-11 Pfizer Inc. Fluorinated heteroaryls
TW201011017A (en) 2008-08-19 2010-03-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds 495-1
ME01285A (me) 2008-08-28 2013-06-20 Pfizer Derivati dioksa-bicikl0[3.2.1]oktan-2,3,4-triola
WO2010086820A1 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Pfizer Inc. 4-amino-5-oxo-7, 8-dihydropyrimido [5,4-f] [1,4] oxazepin-6 (5h) -yl) phenyl derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
US20110319379A1 (en) 2009-03-11 2011-12-29 Corbett Jeffrey W Substituted Indazole Amides And Their Use As Glucokinase Activators
EP2406253B1 (en) 2009-03-11 2013-07-03 Pfizer Inc. Benzofuranyl derivatives used as glucokinase inhibitors
WO2010106457A2 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Pfizer Inc. 3-oxa-7-azabicyclo[3.3.1]nonanes
RU2011143740A (ru) * 2009-03-30 2013-05-10 Астеллас Фарма Инк. Соединение пиримидина
EP2427448A1 (en) 2009-05-08 2012-03-14 Pfizer Inc. Gpr 119 modulators
JP2012526097A (ja) 2009-05-08 2012-10-25 ファイザー・インク Ｇｐｒ１１９調節因子
AR076601A1 (es) 2009-05-21 2011-06-22 Chlorion Pharma Inc Pirimidinas como agentes terapeuticos
CA2764021C (en) 2009-06-05 2014-04-22 Pfizer Inc. Gpr 119 modulators
WO2011005611A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Neuromedin u receptor agonists and uses thereof
EP2560488B1 (en) 2010-04-23 2015-10-28 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
WO2011136292A1 (ja) 2010-04-27 2011-11-03 田辺三菱製薬株式会社 新規アミド誘導体およびその医薬としての用途
CA2800618C (en) 2010-05-26 2018-08-28 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof
PT2598483T (pt) 2010-07-29 2020-10-12 Rigel Pharmaceuticals Inc Compostos heterocíclicos de ativação de ampk e métodos de utilização dos mesmos
WO2012031090A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 President And Fellows Of Harvard College Small molecule inhibitors of ebola and lassa fever viruses and methods of use
US20130310379A1 (en) 2010-11-19 2013-11-21 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
JP5937102B2 (ja) 2010-12-14 2016-06-22 エレクトロフォレティクス リミテッド カゼインキナーゼ１デルタ（ｃｋ１デルタ）阻害剤
RU2014115476A (ru) 2011-09-20 2015-10-27 Целльзом Лимитед Производные пиразоло[4, 3-с]птридина в качестве ингибиторов киназ
JP5980340B2 (ja) * 2011-11-11 2016-08-31 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｎａｍｐｔ阻害剤
JP6345645B2 (ja) 2012-04-02 2018-06-20 サイトキネティックス， インコーポレイテッド 横隔膜機能を向上させるための方法
JP6352244B2 (ja) 2012-04-11 2018-07-04 サイトキネティックス， インコーポレイテッド 骨格筋疲労に対する耐性を向上させるための方法
CN104703965A (zh) * 2012-09-25 2015-06-10 默克专利股份有限公司 α羟基酰胺
WO2014085208A1 (en) 2012-11-27 2014-06-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridylamino-4-nitrile-piperidinyl orexin receptor antagonists
WO2014181287A1 (en) 2013-05-09 2014-11-13 Piramal Enterprises Limited Heterocyclyl compounds and uses thereof
US20150087673A1 (en) 2013-09-26 2015-03-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods for using and biomarkers for ampk-activating compounds
CA2987179C (en) 2015-05-29 2020-08-25 Pfizer Inc. Heterocyclic compounds as inhibitors of vanin-1 enzyme

Also Published As

Publication number Publication date
RU2019100559A3 (ru) 2020-07-14
SG11201811161YA (en) 2019-01-30
MA45656A (fr) 2021-03-24
EP3484876A1 (en) 2019-05-22
KR20190026902A (ko) 2019-03-13
WO2018011681A1 (en) 2018-01-18
BR112019000589A2 (pt) 2019-04-24
US10906888B2 (en) 2021-02-02
CN109476645A (zh) 2019-03-15
US20190315715A1 (en) 2019-10-17
IL263662A (en) 2019-01-31
JP2019524716A (ja) 2019-09-05
MX2019000536A (es) 2019-04-01
CA3030381A1 (en) 2018-01-18
AU2017296338A1 (en) 2019-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2019100559A (ru) Новые пиримидиновые карбоксамиды в качестве ингибиторов фермента ванин-1
AU2015304883B2 (en) Aminopyrimidinyl compounds as JAK inhibitors
CN105732636B (zh) 杂芳化合物及其在药物中的应用
CA2858647C (en) 4,4-disubstituted-1,4-dihydropyrimidines and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b.
US8829185B2 (en) Substituted 4-amino-pyrrolotriazine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
US20220363693A1 (en) Heterobicyclic compounds for inhibiting the activity of shp2
EP2558468B1 (en) 5, 7-substituted-imidazo [1,2-c] pyrimidines as inhibitors of jak kinases
RU2019120986A (ru) Фармацевтическая комбинация, содержащая ингибитор alk и ингибитор shp2
JP2018500376A5 (ru)
MX2008012482A (es) Compuestos de indazol.
JP2014506929A5 (ru)
CA2825279A1 (en) New azaindolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors
JP2017524007A5 (ru)
SG183218A1 (en) Pyrrolopyrimidine compounds as inhibitors of cdk4/6
US20130023531A1 (en) Pyrimido[5,4-d]pyrimidylamino phenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors
EP2807166A1 (en) 5, 8 -dihydro- 6h- pyrazolo [3, 4 -h]quinazolines as igf-lr/lr inhibitors
CN106336413B (zh) 作为jak抑制剂的化合物及其用途
JP2019530739A5 (ru)
JP2017531672A5 (ru)
AU2022325858A1 (en) Heterocyclic compounds and methods of use
EP3071577A1 (en) Thienopyrimidines as mknk1 and mknk2 inhibitors
TW202321242A (zh) 雜環化合物及使用方法
US20230406860A1 (en) Heterocyclic spiro compounds and methods of use
CN111689991A (zh) 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
JP2023533771A (ja) トリアジン系化合物およびその組成物と用途

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20201020