KR100882154B1 - 4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-5ｈ-1-벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 의약 조성물 - Google Patents

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Abstract

야간 빈뇨 및/또는 요붕증의 치료 또는 예방제로서 유용한, 화학식 I의 신규한 4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 I
Figure 112005060985692-pct00063
4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀 유도체, 야간 빈뇨, 요붕증, 아르기닌바소프레신

Description

4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-5Ｈ-1-벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 의약 조성물{4,4-Difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine derivative or salt thereof and a pharmaceutical composition comprising the same}
본 발명은 의약, 특히 중추성 요붕증 및 야간 빈뇨 치료약으로서 유용한 신규한 4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염 및 당해 화합물을 유효 성분으로 하는 의약에 관한 것이다.
아르기닌바소프레신(AVP)은 시상하부-뇌하수체계에서 생합성·분비되는 9개의 아미노산으로 이루어진 펩타이드이다. AVP의 수용체는 V1a, V1b 및 V2의 3종류의 서브 타입으로 분류되고, 말초에 있어서의 AVP의 주된 약리 작용에는 V1a 수용체를 통한 혈관 수축 작용과 V2 수용체를 통한 항이뇨 작용이 공지되어 있다. V2 수용체 선택적 작동약(agonist)으로서는 펩타이드인 데스모프레신(AVP의 1위치의 시스테인의 아미노 그룹을 삭제하고, 8위치의 아르기닌을 d형으로 변환한 것)이 합성되어 중추성 요붕증 치료에 사용되고 있다(참조: 일본내분비학회잡지, 54, 676-691, 1978). 그러나, 데스모프레신의 경구제는 생물학적 이용률이 대단히 낮으며, 효과를 수득하기 위해서는 높은 용량이 필요하다. 이로 인해, 데스모프레신 제제는 고가이며, 또한 개체간의 흡수 격차에 근거하는 부작용의 발생이 종종 확인된다. 따라서, V2 수용체를 선택적으로 자극하는, 생물학적 이용률이 높은 비펩타이드성 항이뇨약의 개발이 기대되고 있다.
한편, 의료의 다양화, 고령화에 따라, 약물이 단독으로 사용되는 경우가 드물어지고, 대부분의 경우는 다수의 약물이 동시에, 또는 시간을 두고 투여되고 있다. 이것은 AVP 수용체 작동약 분야에서도 동일하다. 약물은 간에서 약물 대사 효소의 작용을 받아 불활성화되어 대사산물로 변환되지만, 이러한 약물 대사 효소 중에서도 가장 중요한 것이 사이토크롬 P450(CYP)이다. CYP에는 다수의 분자종이 존재하지만, 동일한 분자종의 CYP에 의해 대사되는 다수의 약물이 이의 대사 효소에 대해 경합하면, 이러한 약물의 CYP에 대한 친화성에 따라 다르지만, 어떠한 대사 억제를 받는 것으로 생각된다. 그 결과, 혈중 농도 상승이나 혈중 반감기 연장 등의 약물 상호 작용이 발현된다.
이러한 약물 상호 작용은 상가 작용, 상승 작용을 의도하여 사용되는 경우를 제외하고 바람직하지 못한 작용이며, 예기하지 못한 부작용을 나타내는 경우가 있다. 따라서, CYP에 대한 친화성이 낮고, 약물 상호 작용의 우려가 작은 의약의 개발이 요망되고 있다.
종래, V2 수용체 선택적 작동약이며, 항이뇨 작용을 나타내는 비펩타이드성 화합물로서는, 화학식 A, 화학식 B 또는 화학식 C의 3환성 화합물이 공지되어 있다(참조: 국제 공개공보 제99/06409호 팜플렛, 국제 공개공보 제99/06403호 팜플렛 및 국제 공개공보 제00/46224호 팜플렛).
Figure 112005060985692-pct00001
Figure 112005060985692-pct00002
Figure 112005060985692-pct00003
(상기 화학식에서의 기호는 당해 공보 참조)
또한, V2 수용체 선택적 작동약으로서, 화학식 D의 축합 아제핀 유도체가 공지되어 있다(참조: 국제 공개공보 제01/49682호 팜플렛).
Figure 112005060985692-pct00004
(상기 화학식에서의 기호는 당해 공보 참조)
또한, 화학식 E의 벤즈아제핀 유도체(참조: 국제 공개공보 제97/22591호 팜플렛 및 일본 특허공보 제2926335호) 및 화학식 F 또는 화학식 G의 벤조-헤테로환 화합물(참조: 일본 특허공보 제3215910호, 일본 공개특허공보 제(평) 11-349570호 및 일본 공개특허공보 제(평)2000-351768호)이 V2 수용체 선택적 작동약으로서 공지되어 있다.
Figure 112005060985692-pct00005
Figure 112005060985692-pct00006
Figure 112005060985692-pct00007
(상기 화학식에서의 기호는 당해 공보 참조)
그러나, 어느 공보에도 본 발명에 따르는 4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀 유도체에 관한 개시는 일체 없다.
또한, AVP 수용체 또는 옥시토신 수용체에 대한 길항 작용을 갖는 4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀 유도체가 공지되어 있지만, V2 수용체 작동 작용 및 중추성 요붕증 및 야간 빈뇨와의 관련에 관해서는 일체 공지되어 있지 않다(참조: 국제 공개공보 제95/06035호 팜플렛, 국제 공개공보 제98/39325호 팜플렛 및 일본 공개특허공보 제(평)9-221475호). 또한, 문헌(참조: 국제 공개공보 제95/06035호 팜플렛 및 일본 공개특허공보 제(평)9-221475호)에는, 본 발명에 따르는 벤즈아제핀 1위치에서 치환되는 벤조일 2위치에서 CF3 또는 할로겐이 치환된 4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀 유도체에 관한 개시는 없다. 또한, 문헌[참조: 국제 공개공보 제(평)98/39325호 팜플렛]에는, 벤즈아제핀 1위치에서 치환되는 카보닐에 결합된 헤테로아릴 그룹에 직접 방향족환이 결합된 화합물만이 개시되어 있으며, 본 발명에 따르는 벤즈아제핀 1위치에서 치환되는 카보닐에 결합된 환에 -0-, S-, -NH- 또는 -N(저급 알킬)-을 포함하는 치환기를 갖는 4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀 유도체에 관해서는 개시가 없다.
이러한 상황하에 중추성 요붕증 및/또는 야간 빈뇨의 치료를 목적으로 하는, 생물학적 이용률이 높은 비펩타이드성 항이뇨약의 개발이 요망되고 있다.
발명의 개시
본 발명자들은 중추성 요붕증 및/또는 야간 빈뇨에 대한 유효성을 기대할 수 있는 V2 수용체 작동 작용을 갖는 화합물에 관해서 예의 연구한 결과, 신규한 4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀 유도체가 우수한 당해 효과를 갖는 것을 밝혀내고, 본 발명을 완성시켰다. 또한, 본 발명의 화합물이 종래 공지되어 있던 V2 수용체 작동 작용을 갖는 벤즈아제핀 유도체와 비교하여, 약물 대사 효소 CYP3A4 및 CYP2C9에 대한 억제 작용이 매우 낮다는 것을 밝혀냈다.
즉, 본 발명에 의하면, 중추성 요붕증 및/또는 야간 빈뇨 치료약으로서 유용한 화학식 I의 신규한 4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 이러한 화합물 중의 하나를 유효 성분으로 하는 의약; 특히 아르기닌바소프레신 V2 수용체 작동약인 상기의 의약; 야간 빈뇨 치료제 또는 중추성 요붕증 치료제인 상기의 의약이 제공된다.
Figure 112005060985692-pct00008
상기 화학식 I에서,
R1은 치환될 수 있는 아미노, -OH 또는 -O-저급 알킬이고,
R2는 CF3 또는 할로겐이고,
R3은 H 또는 할로겐이고
a 및 b는 각각 단일 결합 또는 이중 결합으로, 한 쪽은 단일 결합이고, 다른 쪽은 이중 결합이고,
-X-는
(1) a가 단일 결합이고 b가 이중 결합인 경우, -CH=CH-, -CH=N-, -N=CH-, -N=N- 또는 -S-이고,
(2) a가 이중 결합이고 b가 단일 결합인 경우, -N-이고,
Y는
(1) a가 단일 결합이고 b가 이중 결합인 경우, CH 또는 N이고,
(2) a가 이중 결합이고 b가 단일 결합인 경우, S이고,
-A-는 -O-, -S-, -NH- 또는 -N(저급 알킬)-이고,
B는 각각 치환될 수 있는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 사이클로알킬 또는 아릴이다.
본 발명의 화합물은 치환된 메틸리덴 그룹이 치환된 벤즈아제핀환 탄소원자에 인접하는 환 탄소원자에 디플루오로 그룹을 갖는다는 점에서 화학 구조상의 특징을 갖고 있으며, 종래 공지되어 있던 V2 수용체 선택적 작동약과 구조를 완전히 달리하는 것이다. 또한, 본 발명의 화합물은 디플루오로 그룹을 갖기 때문에, 카보닐 그룹에 공액시킨 이중 결합이 이성체화되지 않으며, 생체 내에서도 충분한 안정성을 갖는다.
이러한 화합물 중, R1이 화학식 II, 화학식 III, -OH 또는 -0-저급 알킬로 나타내어지는 그룹인 화학식 I의 신규한 4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 바람직하고, 이 중에서도 R1이 화학식 II 또는 화학식 III의 그룹인 화학식 I의 신규한 4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 바람직하다.
Figure 112005060985692-pct00009
Figure 112005060985692-pct00010
상기 화학식 II 및 III에서,
Z1은 단일 결합, 저급 알킬렌 또는 -저급 알킬렌-C(=O)-이고,
R11은 -OH, -O-저급 알킬, -CO2H, -CO2-저급 알킬 및 1개 또는 2개의 저급 알킬로 치환될 수 있는 카바모일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹으로 치환될 수 있는 저급 알킬, 또는 -H이고,
R12는
(1) Z1이 단일 결합 또는 저급 알킬렌을 나타내는 경우,
-H, -OH, -O-저급 알킬, -CO2H, -CO2-저급 알킬, 1개 또는 2개의 저급 알킬로 치환될 수 있는 카바모일, 치환될 수 있는 아릴, 치환될 수 있는 사이클로알킬, 치환될 수 있는 방향족 헤테로환 또는 치환될 수 있는 비방향족 헤테로환이고,
(2) Z1이 -저급 알킬렌-C(=O)-를 나타내는 경우,
화학식 III 또는 화학식 IV의 그룹이다.
화학식 III
Figure 112005060985692-pct00011
Figure 112005060985692-pct00012
상기 화학식 III 및 IV에서,
Z2는 단일 결합 또는 저급 알킬렌이고,
R15는 -H, -OH, -O-저급 알킬, -CO2H, -CO2-저급 알킬, 1개 또는 2개의 저급알킬로 치환될 수 있는 카바모일, 치환될 수 있는 아릴, 치환될 수 있는 사이클로알킬, 치환될 수 있는 방향족 헤테로환 또는 치환될 수 있는 비방향족 헤테로환이고,
R13 및 R14는 인접하는 질소원자와 일체가 되어, 치환될 수 있는 비방향족 환상 아미노 그룹을 형성한다.
보다 바람직하게는, R1이 화학식 II 또는 화학식 III의 그룹이고; a가 단일 결합이고; b가 이중 결합이고; -X-가 -CH=CH-이고; -Y가 -CH-인 화학식 I의 신규한 4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
더욱 바람직하게는, R1이 화학식 II의 그룹이고; a가 단일 결합이고; b가 이중 결합이며; -X-가 -CH=CH-이고; -Y가 -CH-인 화학식 I의 신규한 4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
특히 바람직하게는, R1이 화학식 II의 그룹이고; a가 단일 결합이고; b가 이중 결합이고; -X-가 -CH=CH-이고; -Y가 -CH-이고; -A-가 -O-인 화학식 I의 신규한 4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
가장 바람직하게는, R1이 화학식 II의 그룹이고; a가 단일 결합이고; b가 이중 결합이고; -X-가 -CH=CH-이고; -Y-가 -CH-이고; A-가 -0-이고; -B가 치환될 수 있는 저급 알킬인 화학식 I의 신규한 4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
이 중에서도 특히, R2가 트리플루오로메틸이고; R3이 -H 또는 -F인 신규한 4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 바람직하다.
이러한 화합물 중에서도, 특히 바람직한 화합물은 화합물군 P 및 화합물군 Q로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이고, 이 중에서도 화합물군 P로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 바람직하다.
여기에서, 「화합물군 P」란,
(2Z)-N-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-{4,4,7-트리플루오로-1-[4-{[(2R)-2-플루오로프로필]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}아세트아미드,
(2Z)-N-(2-하이드록시에틸)-2-{4,4,7-트리플루오로-1-[4-{[(2S)-2-플루오로프로필]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}아세트아미드,
(2Z)-N-(2-하이드록시에틸)-2-{4,4,7-트리플루오로-1-[4-{[(2R)-2-플루오로 프로필]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}아세트아미드,
(2Z)-2-{4,4-디플루오로-1-[4-{[(2R)-2-플루오로프로필]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}-N-[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]아세트아미드,
3-[((2Z)-2-{4,4,7-트리플루오로-1-[4-{[(2R)-2-플루오로프로필]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}아세틸)아미노]프로판아미드 및
(2Z)-N-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-2-{4,4,7-트리플루오로-1-[4-{(2R)-2-플루오로프로필]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}아세트아미드로 이루어진 그룹이고,
「화합물군 Q」란,
(2Z)-N-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-{4,4,7-트리플루오로-1-[4-{[(2S)-2-플루오로프로필]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}아세트아미드,
(2Z)-2-{1-[4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}-N-(2-하이드록시에틸)아세트아미드,
(2Z)-2-{4,4-디플루오로-1-[4-{[(2S)-2-플루오로프로필]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}-N-(2-하이드록 시에틸)아세트아미드,
(2Z)-2-{4,4-디플루오로-1-[4-{[(2R)-2-플루오로프로필]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}-N-(2-하이드록시에틸)아세트아미드,
(2Z)-2-{1-[4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-4,4,7-트리플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}-N-(2-하이드록시에틸)아세트아미드,
(2Z)-N-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-2-{4,4,7-트리플루오로-1-[4-프로폭시-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}아세트아미드,
(2Z)-2-{4,4-디플루오로-1-[4-{[(2S)-2-플루오로프로필]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}-N-[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]아세트아미드,
(2Z)-2-{4,4-디플루오로-1-[4-{[(2R)-2-플루오로프로필]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}-N-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]아세트아미드,
3-[((2Z)-2-{4,4,7-트리플루오로-1-[4-{[(2S)-2-플루오로프로필]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}아세틸)아미노]프로판아미드,
(2Z)-N-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-2-{4,4,7-트리플루오로-1-[4-{[(2S)- 2-플루오로프로필]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}아세트아미드,
3-[((2Z)-2-{1-[4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-4,4,7-트리플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}아세틸)아미노]프로판아미드,
(2Z)-2-{4,4-디플루오로-1-[4-프로폭시-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}-N-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]아세트아미드 및
(2Z)-2-{4,4-디플루오로-1-[4-프로폭시-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}-N-[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]아세트아미드로 이루어진 그룹이다.
또한, R1으로서는, 화학식 II 또는 화학식 III의 그룹이 바람직하고; 화학식 II의 그룹이 보다 바람직하고; Z1이 단일 결합이고, R12가 -H이고, R11이 치환될 수 있는 저급 알킬인 화학식 II의 그룹이 더욱 바람직하고; Z1이 단일 결합이고, R12가 -H이고, R11이 -OH 및 카바모일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 저급 알킬인 화학식 II의 그룹이 특히 바람직하다.
또한, R2로서는, 트리플루오로메틸 또는 클로로가 바람직하고; 트리플루오로메틸이 특히 바람직하다.
또한, R3으로서는, -H 또는 플루오로가 바람직하고; -H 또는 7-플루오로가 특히 바람직하다.
또한, a, b, -X- 및 -Y-로서는, a가 단일 결합이고, b가 이중 결합이고, -X-가 -CH=CH-이고, -Y가 -CH-인 것이 바람직하다.
또한, -A-로서는 -O-가 바람직하다.
또한, -B로서는 치환될 수 있는 저급 알킬이 바람직하고; F로 치환될 수 있는 저급 알킬이 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물을 추가로 설명하면 다음과 같다.
본 명세서 중, 「저급 알킬」이란, C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 탄소쇄의 1가 그룹을 의미하고, 구체적으로는, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실, 또는 이소프로필, 3급-부틸 등의 이러한 구조 이성체이고, 바람직하게는 C1-4 알킬인 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸이다.
「저급 알킬렌」이란, C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 탄소쇄의 2가 그룹을 의미하고, 구체적으로는, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 메틸메틸렌, 메틸에틸렌, 디메틸메틸렌 등을 들 수 있다.
「저급 알케닐」이란, C2-6의 직쇄 또는 측쇄의 1개 이상의 이중 결합을 갖는 탄소쇄의 1가 그룹을 의미하고, 구체적으로는, 예를 들면, 비닐, 알릴, 1-부테닐, 2-부테닐, 1-헥세닐 또는 3-헥세닐, 또는 2-메틸알릴 등의 이들의 구조 이성체이 고, 바람직하게는 알릴, 2-메틸-1-프로펜-3-일이다.
「저급 알키닐」이란, C2-6의 직쇄 또는 측쇄의 1개 이상의 3중 결합을 갖는 탄소쇄의 1가 그룹을 의미하고, 구체적으로는, 예를 들면, 에티닐, 프로파길, 1-부티닐, 3-부티닐, 1-헥시닐 또는 3-헥시닐, 또는 3-메틸-1-부티닐 등의 이들의 구조 이성체이고, 바람직하게는 프로파길, 1-부틴-4-일이다.
「사이클로알킬」이란, 부분적으로 불포화 결합을 가질 수 있는 C3-8의 비방향족의 탄화수소환의 1가 그룹을 의미하고, 구체적으로는, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로옥틸, 사이클로헥세닐, 사이클로옥탄디에닐 등을 들 수 있다.
「아릴」이란, 단환 내지 3환의 C6-14의 방향족의 탄화수소환의 1가 그룹을 의미하고, 구체적으로는, 예를 들면, 페닐, 나프틸 등을 들 수 있고, 바람직하게는 페닐이다.
「방향족 헤테로환」이란, 단환 내지 3환의 질소, 산소, 황 등의 헤테로 원자를 갖는 방향족환의 1가 그룹을 의미하고, 구체적으로는, 예를 들면, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴 등을 들 수 있고, 바람직하게는 피리딜이다.
「비방향족 헤테로환」이란, 부분적으로 불포화 결합을 가질 수 있으며, 아릴 또는 방향족 헤테로환과 축합할 수 있는 질소, 산소, 황 등의 헤테로 원자를 갖 는 5원 내지 7원환의 1가 그룹을 의미하고, 구체적으로는, 예를 들면, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제피닐, 모르포닐, 티오모르포닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐 등을 들 수 있고, 바람직하게는 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르포닐이다.
「비방향족 환상 아미노 그룹」이란, 부분적으로 불포화 결합을 가질 수 있으며, 질소, 산소, 황을 함유할 수 있는 3원 내지 10원환의 비방향족의 환상 아민, 바람직하게는 5원 내지 7원환의 비방향족의 환상 아민의 1가 그룹을 의미하고, 구체적으로는, 예를 들면, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제피닐, 모르포닐, 티오모르포닐, 피페라지닐, 피라졸리디닐, 디하이드로피롤릴 등을 들 수 있고, 바람직하게는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르포닐이다.
「할로겐」이란, 할로겐 원자의 1가 그룹을 의미하고, 구체적으로는, 예를 들면, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「치환될 수 있다」라는 말의 허용되는 치환기로서는, 각각의 그룹의 치환기로서 통상적으로 사용되는 치환기이면 어느 것이라도 양호하며, 각각의 그룹에 1개 이상의 치환기를 가질 수 있다.
R1에 있어서의「치환될 수 있는 아미노」란, 구체적으로는, 화학식 II 및 III의 그룹을 들 수 있다.
B에 있어서의「치환될 수 있는 사이클로알킬」,「치환될 수 있는 아릴」; R12, R15에 있어서의「치환될 수 있는 아릴」「치환될 수 있는 사이클로알킬」,「치 환될 수 있는 방향족 헤테로환」,「치환될 수 있는 비방향족 헤테로환」; 및 R13, R14에 있어서의「치환될 수 있는 비방향족 환상 아미노 그룹」에 있어서 허용되는 치환기로서는, 이하의 (a) 내지 (h)에 나타내어지는 그룹을 들 수 있다. 또한, RZ는 -OH, -O-저급 알킬, 1개 또는 2개의 저급 알킬로 치환될 수 있는 아미노, 1개 또는 2개의 저급 알킬로 치환될 수 있는 카바모일, 아릴, 방향족 헤테로환 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 그룹으로 치환될 수 있는 저급 알킬을 나타낸다.
(a) 할로겐;
(b) -OH, -O-Rz, -O-아릴, -OCO-Rz, 옥소(=O);
(c) -SH, -S-Rz, -S-아릴, -SO-Rz, -SO-아릴, -SO2-Rz, -SO2-아릴, 1개 또는 2개의 Rz로 치환될 수 있는 설파모일;
(d) 1개 또는 2개의 Rz로 치환될 수 있는 아미노, -NHCO-Rz, -NHCO-아릴, -NHSO2-Rz, -NHSO2-아릴, 니트로;
(e) -CHO, -CO-Rz, -CO2H, -CO2-Rz, 1개 또는 2개의 Rz로 치환될 수 있는 카바모일, 시아노;
(f) -OH, -O-저급 알킬, 1개 또는 2개의 저급 알킬로 치환될 수 있는 아미 노, 1개 또는 2개의 저급 알킬로 치환될 수 있는 카바모일, 아릴, 방향족 헤테로환, 할로겐 및 Rz로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 그룹으로 각각 치환될 수 있는 아릴 또는 사이클로알킬;
(g) -OH, -O-저급 알킬, 1개 또는 2개의 저급 알킬로 치환될 수 있는 아미노, 1개 또는 2개의 저급 알킬로 치환될 수 있는 카바모일, 아릴, 방향족 헤테로환, 할로겐 및 Rz로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 그룹으로 각각 치환될 수 있는 방향족 헤테로환 또는 비방향족 헤테로환;
(h) 상기 (a) 내지 (g)에 나타내어지는 치환기로부터 선택된 1개 이상의 그룹으로 각각 치환될 수 있는 저급 알킬 또는 저급 알케닐.
또한, B에서의「치환될 수 있는 저급 알킬」「치환될 수 있는 저급 알케닐」「치환될 수 있는 저급 알키닐」에 있어서 허용되는 치환기로서는, 상기의 (a) 내지 (g)에 나타내어지는 그룹을 들 수 있다.
화학식 I의 본 발명의 화합물에는, 치환기의 종류에 따라서는, 비대칭 탄소원자를 포함하는 경우가 있으며, 이것에 근거하는 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 광학 이성체의 혼합물이나 단리된 것을 전부 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 호변 이성체가 존재하는 경우가 있지만, 본 발명에는 이러한 이성체가 분리된 것 또는 혼합물이 함유된다.
또한, 본 발명의 화합물은 염을 형성하는 경우도 있으며, 이러한 염이 약제학적으로 허용될 수 있는 염인 한, 본 발명에 포함된다. 구체적으로는, 염산, 브 롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아스파트산 또는 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등의 금속을 포함하는 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 각종 수화물이나 용매화물 및 결정다형을 갖는 물질도 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물에는 생체내에서 대사되어 화학식 I의 화합물 또는 이의 염으로 변환되는 화합물, 소위 프로드럭도 전부 포함된다. 본 발명의 프로드럭을 형성하는 그룹으로서는, 문헌[참조: Prog. Med., 5; 2157-2161, 1985]에 기재되어 있는 그룹이나, 문헌[참조: 요코가와쇼텐 1990년간 「의약물의 개발」제7권 분자설계 163-198 페이지]에 기재되어 있는 그룹을 들 수 있다.
(제조법)
본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 이의 기본 골격 또는 치환기의 종류에 근거하는 특징을 이용하여, 여러 가지 공지된 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 이하에 대표적인 제조법을 예시한다. 또한, 관능기의 종류에 따라서는, 당해 관능기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기, 즉 용이하게 당해 관능기로 전화 가능한 그룹으로 치환해 두는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이렇게 한 후, 필요에 따라 보호기를 제거하고, 원하는 화합물을 수득할 수 있다. 이러한 관능기로서는, 예를 들면, 하이드록실 그룹이나 카복실 그룹, 아미노 그룹 등을 들 수 있으며, 이들의 보호기로서는, 예를 들면, 문헌[참조: 그린(Greene) 및 워츠(Wuts)저, 「Protective Groups in Organic Synthesis(third edtion)」]에 기재된 보호기를 들 수 있고, 이들을 반응 조건에 따라 적절하게 사용하면 양호하다.
<중간체의 제조법>
Figure 112005060985692-pct00013
상기 반응식에서,
R2, a, b, X, Y 및 A는 상기에서 정의한 바와 동일하고,
Lv는 이탈기이고,
B1은 상기의 B, 또는 하이드록실 그룹, 아미노 그룹 또는 설파닐 그룹의 보호기이고;
Ra는 카복실 그룹, 저급 알킬옥시카보닐 그룹 또는 시아노 그룹이다(이하, 동일).
본 제조법은 화합물(a)의 이탈기 Lv를 화합물(b)로 치환시켜 화합물(c)를 제조하고, 필요에 따라, 가수분해시킴으로써 화합물(d)를 제조하는 방법이다.
(제1 공정)
화합물(a)에 있어서의 이탈기 Lv로서는, 예를 들면, 플루오로, 클로로, 메탄설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시를 들 수 있고, 바람직하게는 플루오로, 클로로, 메탄설포닐옥시이다.
반응은 무용매 중 또는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란(THF), 디옥산 등의 에테르류; 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드(DMF); 디메틸아세트아미드(DMA); N-메틸피롤리돈; 디메틸설폭사이드(DMSO); 아세트산에틸(EtOAc) 등의 에스테르류; 아세토니트릴 등 반응에 불활성인 용매, 또는 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 2-프로판올(iPrOH) 등의 알콜류 중에서, 화합물(a)과 화합물(b)를 등몰 내지 한 쪽을 과잉량 사용하여, 실온 내지 가열 환류하에서 실시할 수 있다. 화합물에 따라서는, 유기 염기(바람직하게는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘) 또는 금속염 염기(바람직하게는, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨)의 존재하에서 실시하는 것이 유리한 경우가 있다.
(제2 공정)
반응은 화합물(c)에 대하여, 방향족 탄화수소류, 에테르류, 할로겐화 탄화수소류, 알콜계 용매, DMF, DMA, DMSO, 피리딘, 물 등 반응에 불활성인 용매 중, 황산, 염산, 브롬화수소산 등의 무기산, 포름산, 아세트산 등의 유기산 또는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 또는 암모니아 등의 염기 존재하, 냉각하 내지 가열 환류하에서 실시할 수 있다. 반응 온도는 화합물에 따라 적절하게 선택할 수 있다.
<제1 제조법>
Figure 112005060985692-pct00014
상기 반응식에서,
R1은 상기에서 정의한 바와 동일하며,
Rb는 저급 알킬이다(이하 동일).
본 제조법은 상기 중간체의 제조법으로 제조한 화합물(d)를 화합물(1a)와 축합시켜 화합물(1b)를 제조하고, 가수분해시킴으로써 화합물(1c)를 제조하고, 화합물(1d)와 축합시킴으로써, B1이 B인 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 B1이 하이드록실 그룹, 아미노 그룹 또는 설파닐 그룹의 보호기인 화합물(1e)를 제조하는 방법이다.
(제1 공정)
화합물(d)는 유리산으로서 반응에 사용할 수 있지만, 이의 반응성 유도체를 반응에 사용할 수도 있다. 화합물(d)의 반응성 유도체로서는, 메틸에스테르, 에틸에스테르, 3급-부틸에스테르 등의 통상의 에스테르; 산 클로라이드, 산 브로마이드 등의 산 할라이드; 산 아지드; N-하이드록시벤조트리아졸, p-니트로페놀이나 N-하이드록시석신이미드 등과의 활성 에스테르; 대칭형 산 무수물; 알킬탄산할라이드 등의 할로카복실산알킬에스테르, 피발로일할라이드, p-톨루엔설폰산클로라이드 등과의 혼합 산 무수물; 염화디페닐포스포릴, N-메틸모르폴린을 반응시켜 수득되는 인산계 혼합 산 무수물 등의 혼합 산 무수물 등을 들 수 있다.
화합물(d)를 유리산으로 반응시키는 경우, 또는 활성 에스테르를 단리시키지 않고 반응시키는 경우 등은, 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(CDI), 디페닐포스포릴아지드(DPPA), 디에틸포스포릴시아니드나 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(WSCD) 등의 축합제를 사용하는 것이 적합하다.
특히 본 발명에 있어서는, 산 클로라이드법, 활성 에스테르화제와 축합제의 공존하에 반응시키는 방법, 통상의 에스테르를 아민 처리하는 방법이 간편 용이하게 본 발명의 화합물로 할 수 있기 때문에 편리하다.
반응은 사용하는 반응성 유도체나 축합제에 따라서도 다르지만, 할로겐화 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 아세토니트릴, DMF나 DMSO 등의 반응에 불활성인 유기 용매 중, 냉각하, 냉각 내지 실온하 또는 실온 내지 가열 하에서 이루어진다.
또한, 반응에 있어서, 화합물(1a)를 과잉으로 사용하거나, N-메틸모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 피콜린, 루티딘 등의 염기의 존재하에서 반응시키는 것이 반응을 원활하게 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다. 또한, 피리딘 염산염, 피리딘 p-톨루엔설폰산염, N,N-디메틸아닐린 염산염 등의 약염기와 강산으로 이루어진 염을 사용해도 양호하다. 피리딘은 용매로 할 수도 있다.
특히, 아세토니트릴, DMF 등의 용매 중, 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등의 염기, 또는 피리딘 염산염 등의 염의 존재하에 반응시키는 것이 적합하다.
(제2 공정)
반응은 중간체의 제조법 제2 공정에 준하여 실시할 수 있다.
(제3 공정)
반응은 제1 제조법 제1 공정에 준하여 실시할 수 있다.
화합물(1e)는 필요에 따라 보호기를 제거함으로써 또는, 추가로 필요한 측쇄를 통상적인 방법에 따라 도입함으로써, 본 발명의 화학식 I의 화합물로 유도할 수 있다. 필요한 측쇄의 도입은 후술하는 제2 제조법 제3 공정에 준하여 실시할 수도 있다.
<제2 제조법>
Figure 112005060985692-pct00015
상기 반응식에서,
B2는 하이드록실 그룹, 아미노 그룹 또는 설파닐 그룹의 보호기이다(이하 동일).
본 제조법은 상기 중간체의 제조법으로 제조한, B2가 B가 아닌 화합물(dd)를 화합물(1a)와 축합시켜 화합물(2a)를 제조하고, 보호기 B2를 제거하여 화합물(2b)를 제조하고, 화합물(2c) 또는 (2d)와 축합시켜 화합물(2e)를 제조하고, 가수분해시킴으로써 화합물(2f)를 제조하고, 화합물(1d)와 축합시킴으로써, 본 발명의 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이다.
(제1 공정)
반응은 제1 제조법 제1 공정에 준하여 실시할 수 있다.
(제2 공정)
하이드록실 그룹, 아미노 그룹 또는 설파닐 그룹의 보호기로서는, 전술한 문헌[참조: Protective Groups in Organic Synthesis(third edition)]에 기재된 보호기를 들 수 있다. 반응은 문헌[참조: Protective Groups in Organic Synthesis(third edition)]에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있다.
특히, 하이드록실 그룹의 보호기로서 벤질 그룹을 사용하는 경우, 트리플루오로아세트산 등의 강산성 용액 중, 펜타메틸벤젠을 작용시켜 벤질 그룹을 제거하는 방법을 사용할 수 있다.
(제3 공정)
화합물(2c)에 있어서의 이탈기 Lv로서는, 예를 들면, 클로로, 브로모, 요오드, 메탄설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시를 들 수 있으며, 바람직하게는 브로모, 메탄설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시이다.
화합물(2c)를 사용하는 반응은 통상의 알킬화 반응을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 아세토니트릴, DMF, DMSO, 에테르류 등의 반응에 불활성인 용매 중, 화합물(2b)와 (2c)를 등몰 내지 한 쪽을 과잉량 사용하여, 냉각하, 냉각 내지 실온하, 또는 실온 내지 가열하에, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 염기의 존재하에 실시할 수 있다.
화합물(2d)를 사용하는 반응은, 에테르류, DMF, N-메틸피롤리돈 등의 비양성자성 반응에 불활성인 용매 중, 트리페닐포스핀 등의 유기 포스핀, 및 아조디카복실산디에틸, 아조디카복실산디이소프로필 등의 아조디카복실산디알킬의 존재하, 광연반응(Mitsunobu reaction) 조건하에서 실시할 수 있다[참조: Synthesis, 1981, pp.1].
(제4 공정)
반응은 제1 제조법 제2 공정에 준하여 실시할 수 있다.
(제5 공정)
반응은 제1 제조법 제1 공정에 준하여 실시할 수 있다.
또한, 화학식 I의 몇개의 본 발명의 화합물은, 제1 제조법 또는 제2 제조법에 의해 수득된 본 발명의 화합물로부터, 공지의 알킬화, 아실화, 치환 반응, 산화, 환원, 가수분해 등의 당업자가 통상적으로 채용할 수 있는 공정을 임의로 조합함으로써 제조할 수 있다. 구체적으로는, 예를 들면, 메타클로로퍼벤조산 등의 산 화제에 의한 황원자의 산화 등을 들 수 있으며, 이러한 반응은 문헌[참조: 「실험화학강좌 제4판」[참조: 마루젠 가부시키가이샤, 1990-1992년]]에 기재된 방법을 적용하여, 또는 준하여 실시할 수 있다. 또한, 이러한 당업자가 통상적으로 채용할 수 있는 공정은, 본 발명의 화합물에 대한 적용에 한정되지 않고, 제조 중간체에 대하여 적용할 수도 있다. 구체적으로는, 예를 들면, 제2 제조법 제3 공정에서 수득되는 화합물에 대하여 적용할 수도 있으며, 그 후, 다음 공정으로 진행할 수도 있다.
이렇게 하여 제조된 본 발명의 화합물은, 유리된 화합물로서 또는 통상의 방법에 의한 조염 처리를 실시하여 이의 염으로서 단리·정제시킨다. 단리·정제는 추출, 농축, 증류 제거, 결정화, 여과, 재결정, 각종 크로마토그래피 등의 통상의 화학 조작을 적용하여 실시된다.
각종 이성체는 이성체간의 물리화학적 성질의 차이를 이용하여 통상의 방법에 의해 단리할 수 있다. 예를 들면, 라세미 혼합물은, 예를 들면, 타르타르산 등의 일반적인 광학 활성산과의 디아스테레오머염으로 유도하여 광학 분할하는 방법 등의 일반적인 라세미체 분할법에 의해 광학적으로 순수한 이성체로 유도할 수 있다. 또한, 디아스테레오 혼합물은, 예를 들면, 분별 결정화 또는 각종 크로마토그래피 등에 의해 분리할 수 있다. 또한, 광학 활성인 화합물은 적당한 광학 활성인 원료를 사용함으로써 제조할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 아르기닌바소프레신 V2 수용체에 대하여 우수한 작동 작용을 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 본 작용에 근거하는 프로필의 항이뇨 작용을 가지며, 배뇨 장해, 대량뇨에 유용하며, 빈뇨, 요실금, 유뇨증, 중추성 요붕증, 야간 빈뇨, 야뇨증의 예방 및/또는 치료에 효과적이다. 또한, 이들 이외에도, V2 수용체 작동 작용에 기초하여, 혈액 응고 제VⅢ 인자 및 폰 빌레브란트(von Willebrand) 인자 방출작용을 가지며, 여러 가지 출혈 상태에 유용하며, 자연 발생성 출혈, 혈우병, 폰 빌레브란트병, 요독증, 선천적 또는 후천적 혈소판 기능 장해, 외상성 및 수술시 출혈, 간경변 등의 진단, 예방 및 치료에 효과적이다.
또한, 본 발명의 화합물은 약물 대사 효소 CYP3A4 및 CYP2C9에 대한 억제 작용이 매우 작기 때문에, CYP3A4 또는 CYP2C9를 통해 대사되는 다른 약물에 대한 약물 상호 작용의 우려가 종래 공지되어 있는 아르기닌바소프레신 V2 수용체 작동 작용을 갖는 벤즈아제핀 유도체에 비해 적고, 기타 제제와의 병용 요법에도 안전하게 사용할 수 있다는 점에서 우수하다.
CYP3A4에 의해 대사되는 약물로서는, 신바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 미다졸람, 니페디핀, 암로디핀, 니카르디핀 등이, 또한, CYP2C9에 의해 대사되는 약물로서는, 디클로페낙, 이브프로펜, 인도메타신, 톨부타마이드, 글리벤클라마이드, 로사르탄 등을 들 수 있다[참조: 종합 임상, 48(6), 1427-1431, 1999].
본 발명의 화합물의 약리 작용은 이하의 시험 방법에 의해 확인되었다.
(1) V2 수용체 결합 시험
다하라 등의 방법[참조: British Journal of Pharmacology, Vol 125, p.1463-1470, 1998]에 준하여, 사람 V2 발현 CHO 세포 막 표본을 제조하였다. 막 표본 2㎍을 [3H]-아르기닌-바소프레신(이하, 간단하게 「[3H]-바소프레신」이라고 한다)(0.5nM, 고유 활성도(Specific activity)= 75Ci/mmol) 및 시험 화합물(10-10 내지 10-5M)과 함께, 10mM MgCl2, 0.1% 소 혈청 알부민(BSA)을 함유하는 50mM 트리스-염산 완충액(pH=7.4)의 총량 250㎕ 중에서 60분간, 25℃에서 항온배양시켰다. 그 후, 세포 수집기(cell harvester)를 사용하여 유리형 [3H]-바소프레신과 수용체 결합형 [3H]-바소프레신을 분리하여, 유니필터 플레이트 GF/B 유리 필터 위에 수용체 결합형 [3H]-바소프레신을 흡착시켰다. 충분히 건조시킨 후, 마이크로플레이트 신틸레이션 칵테일(scintillation cocktail)과 혼합하여, 수용체 결합형 [3H]-바소프레신량을 톱 카운트를 사용하여 측정하고, 억제율을 다음 식에 의해 산출하였다:
Figure 112005060985692-pct00016
상기 식에서,
C1은 소정의 농도의 시험 화합물과 [3H]-바소프레신이 공존하여 수용체 막 표본과 처리할 때 [3H]-바소프레신이 막 표본과 결합하는 양이고,
C0는 시험 화합물 비존재 하에서 [3H]-바소프레신과 수용체 막 표본을 처리할 때 [3H]-바소프레신이 막 표본과 결합하는 양이고,
B1은 과잉량의 바소프레신(10-6M)과 [3H]-바소프레신이 공존하여 수용체 막 표본과 처리할 때 [3H]-바소프레신이 막 표본과 결합하는 양이다.
상기 식으로부터 억제율이 50%가 되는 시험 화합물의 농도(IC50값)를 산출하고, 이로부터 시험 화합물의 수용체에 대한 친화성, 즉 해리정수(Ki)를 다음 식으로부터 산출하였다.
Figure 112005060985692-pct00017
상기 식에서.
[L]은 [3H]-바소프레신의 농도이고,
Kd는 포화 결합 실험으로부터 구한 [3H]-바소프레신의 수용체에 대한 해리 정수이다.
Figure 112005060985692-pct00018
또한, 비교 화합물이란, 국제 공개공보 제 WO97/22591호에 기재된 실시예 32의 화합물(화합물명: 2-[(5R)-1-(2-클로로-4-피롤리딘-1-일벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤즈아제핀-5-일]-N-이소프로필아세트아미드)를 나타낸다.
표 1에 기재한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 V2 수용체에 대한 높은 친화성을 갖는다는 것이 밝혀졌다.
(2) 항이뇨 시험(정맥내 투여)
실험에는, 각 그룹 5예의 위스터계 웅성 래트(10 내지 12주령)를 사용하였다. 그룹 A에는 실시예 3의 화합물 0.3mg/kg, 그룹 B에는 실시예 9의 화합물 0.3mg/kg을 각각 용매(DMSO를 포함하는 생리식염수)에 용해시킨 것을, 그룹 C에는 비교로서 용매만을 각각 1ml/kg로 정맥내 투여하여, 15분 후에 증류수 30ml/kg을 강제 경구 투여하였다(수분 부하). 수분 부하 2시간후까지의 뇨를 대사 케이지로 채취하여, 수부하량을 100%로 했을 때의 뇨량을 뇨배설률로서 산출하였다. 또한, 평가에는 1시간후까지의 뇨배설률과 2시간후까지의 뇨배설률의 각각의 그룹에 있어서의 평균치를 사용하였다. 그 결과를 표 2에 기재한다.
Figure 112005060985692-pct00019
표 2에 기재한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 우수한 항이뇨 작용을 갖는다는 것이 밝혀졌다.
(3) 항이뇨 시험(경구 투여)
실험에는, 위스터계 웅성 래트(10 내지 12주령)를 사용하였다. 시험 화합물을 경구 투여하고, 15분후에 증류수 30ml/kg을 강제 경구 투여하였다(수부하). 수부하 4시간후까지의 뇨를 대사 케이지로 채취하여 수부하량을 100%로 하였을 때의 뇨량을 뇨배설률로서 산출하였다. 또한, 평가에는 뇨배설률을 50% 감소시키는 데 필요한 시험 화합물의 용량(ED50)을 사용하였다. 그 결과, 본 발명의 화합물은 정맥내 투여뿐만 아니라, 경구 투여에 의해서도 우수한 항이뇨 작용을 갖는다는 것이 밝혀졌다.
(4) 사이토크롬 P450(3A4) 효소 억제 시험
크레스피(Crespi) 등의 방법[참조: Analytical Biochemistry, 248, 188-190, 1997]에 준하여 실험을 실시하였다.
96 웰 플레이트를 사용하여, 기질로서 7-벤질옥시-4-(트리플루오로메틸)쿠마린(5×10-5M), 시험 화합물(4.9×10-8 내지 5×10-5M) 및 효소 (5×10-9M)를, 8.2μM NADP+, 0.41mM 글루코스-6-포스페이트, 0.41mM MgCl2 및 0.4Units/ml 글루코스-6-포스페이트 데하이드로게나제를 함유하는 200mM 인산 완충액(pH=7.4)의 총량 200㎕ 중에서, 30분 동안 37℃에서 항온배양시켰다. 그 후, 아세토니트릴 80% 함유0.5M 2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올 수용액을 가하여 반응을 정지시키고, 형광 플레이트 판독기로 형광 강도(여기 파장; 409nm, 형광 파장; 530nm)를 측정하였다. 억제율을 다음 식으로부터 산출하고, 억제율이 50%가 되는 시험 화합물 농도(IC50)를 구하였다. 그 결과를 표 3에 기재한다.
Figure 112005060985692-pct00020
상기 식에서,
C1은 소정의 농도의 시험 화합물과 효소 및 기질 존재하에서의 형광 강도이고,
C0는 시험 화합물 비존재하, 효소 및 기질 존재하에서의 형광 강도이고,
B1은 블랭크 웰의 형광 강도이다.
(5) 사이토크롬 P450(2C9) 효소 억제 작용
크레스피 등의 방법[참조: Analytical Biochemistry, 248, 188-190, 1997]에 준하여 실험을 실시하였다.
96 웰 플레이트를 사용하고, 기질로서 7-메톡시-4-(트리플루오로메틸)쿠마린(7.5×10-5M), 시험 화합물(4.9×10-8 내지 5×10-5M) 및 효소(10-8M)를, 8.2μM NADP+, 0.41mM 글루코스-6-포스페이트, 0.41mM MgCl2 및 0.4 유닛트/ml 글루코스-6-포스페이트 데하이드로게나제를 포함하는 200mM 인산 완충액(pH=7.4)의 총량 200㎕ 중에서, 45분 동안 37℃에서 항온배양시켰다. 그 후, 아세토니트릴 80% 함유 0.5M 2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올 수용액을 가하여 반응을 정지시키고, 형광 플레이트 판독기로 형광 강도(여기 파장; 409nm, 형광 파장; 530nm)를 측정하였다. 억제율을 상기 (4)와 동일한 식에 의해 산출하고, 억제율이 50%가 되는 시험 화합물 농도(IC50)를 구하였다. 그 결과를 표 3에 기재한다.
Figure 112005060985692-pct00021
표 3에 기재한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 약물 대사 효소 CYP3A4 및 CYP2C9에 대하여 매우 낮은 억제 작용을 나타내었다. 또한, 비교 화합물이란 표 1에 기재한 비교 화합물과 동일하다.
본 발명의 의약은 화학식 I의 본 발명의 화합물의 1종 이상과 통상적으로 제제화에 사용되는 약제용 담체, 부형제, 기타 첨가제를 사용하고, 통상적으로 사용되고 있는 방법에 의해서 제조할 수 있다. 투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 정맥 주사, 근육 주사 등의 주사제, 또는 좌제, 경비, 경점막, 경피 등에 의한 비경구 투여 중의 어느 형태라도 양호하다.
본 발명에 의한 경구 투여용 고체 조성물로서는, 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는, 1종 이상의 활성 물질이 1종 이상의 불활성인 희석제, 예를 들면, 락토스, 만니톨, 글루코스, 하이드록시프로필셀룰로스, 미결정성 셀룰로스, 전분, 폴리비닐 피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등과 혼합된다. 조성물은 통상적인 방법에 따라서, 불활성인 희석제 이외의 첨가제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 칼슘 셀룰로스 글리콜레이트와 같은 붕해제, 락토스와 같은 안정화제, 글루탐산 또는 아스파트산과 같은 용해 보조제 등을 함유하고 있어도 양호하다. 정제 또는 환제는, 필요에 따라, 수크로스, 젤라틴, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트 등의 당의 또는 위용성 또는 장용성 필름으로 피복해도 양호하다.
경구 투여용 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제, 에릭시르제 등을 포함하며, 일반적으로 사용되는 불활성인 희석제, 예를 들면, 정제수, 에탄올을 포함한다. 이러한 조성물은 불활성인 희석제 이외에, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 양호하다.
비경구 투여용 주사제로서는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제, 유탁제를 함유한다. 수성의 용액제, 현탁제로서는, 예를 들면, 주사용 증류수 및 생리식염수가 포함된다. 비수성의 용액제, 현탁제로서는, 예를 들면, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물유, EtOH와 같은 알콜류, 폴리소르베이트 80 등이 있다. 이러한 조성물은 추가로 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 예를 들면, 락토스와 같은 안정제, 예를 들면, 글루탐산이나 아스파트산과 같은 용해 보조제 등과 같은 보조제를 포함하고 있어도 양호하다. 이들은, 예를 들면, 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해서 무균화된다. 이들은 또한 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해시켜 사용할 수도 있다.
통상적으로 경구 투여의 경우, 1일의 투여량은 체중당 약 0.0001 내지50mg/kg, 바람직하게는 약 0.001 내지 10mg/kg이 적당하고, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 1mg/kg이 적당하고, 이를 1회에 또는 2 내지 4회로 나누어 투여한다. 정맥 투여되는 경우에는, 1일 투여량은 체중당 약 0.0001 내지 1mg/kg, 바람직하게는 약 0.0001 내지 0.1mg/kg이 적당하고, 1일 1회 내지 수회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절하게 결정된다. 단, 투여량은 여러 가지 조건에 의해 변동하기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이러한 실시예에 의해 조금도 제한되지 않는다. 또한 실시예에 있어서 사용되는 원료 화합물에는 신규한 물질도 함유되어 있으며, 이러한 원료 화합물의 공지물로부터의 제조법을 참고예로서 설명한다.
참고예 1
60% 수소화나트륨 오일 분산체 5.2g을 DMF 50ml에 현탁시키고, 빙냉하 벤질알콜 6.73ml를 가하였다. 실온으로 승온후, 4-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조산 12.3g을 가하고, 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응액에 1M 염산 수용액을 가하여 석출된 결정을 여과 취득하여 16.39g의 4-(벤질옥시)-2-(트리플루오로메틸)벤조산을 수득하였다.
MS(+); 297
참고예 1과 동일하게, 표 4에 기재한 참고예 2 내지 4를 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다.
또한, 표 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다(이하 동일).
Rf: 참고예 번호,
Data: 물리화학적 데이터(NMR: (CH3)4Si를 내부 표준으로 하고, 특별히 기재가 없는 경우에는 DMSO-d6을 측정 용매로 하는 1H-NMR에 있어서의 피크의 δ(ppm)을 나타내는, MS(+): FAB-MS[M+H]+, MS(-): FAB-MS〔M-H]+, EMS(+): ESI-MS[M+H]+, EMS(-): ESI-MS[M-H]+),
RA 및 RB: 화학식 중의 치환기,
nPr: n-프로필, cPr: 사이클로프로필.
또한, NMR 데이터에 관해서는, 화합물에 의해 2종 이상의 콘포머(conformer)의 존재에 의한 복잡한 데이터를 제공하는 경우가 있으며, 이 중에, 주로 존재하고 있는 것으로 생각되는 콘포머에 대응하는 피크만을 기재하였다. 또한, 이러한 피크는 가온하에서 측정함으로써, 1종류의 화합물을 나타내는 피크에 수속(收束)하였다.
Figure 112005060985692-pct00022
참고예 5
메틸 4-플루오로-2-트리플루오로벤조에이트 4.44g을 DMF 40ml에 용해시키고, 탄산칼륨 3.32g 및 N-메틸-N-프로필아민 4.10ml를 가하고, 80℃에서 14시간 동안 교반시켰다. 반응액을 냉각후, 물 및 EtOAc을 가하여 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 수득된 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 헥산-EtOAc(4:1)로 용출시키고 감압하에 농축시켜 4.79g의 메틸 4-[메틸(프로필)아미노]-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 수득하였다.
MS(+): 276
참고예 6
참고예 5의 화합물 4.78g을 MeOH 20ml에 용해시키고, 5M 수산화나트륨 수용액 6.94ml를 가하고, 70℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응액을 냉각후, 감압하 농축시켰다. 수득된 잔사를 1M 염산수로 중화시키고, 석출된 결정을 여과 취득하여 4.36g의 4-[메틸(프로필)아미노]-2-(트리플루오로메틸)벤조산을 수득하였다.
MS(+): 262
참고예 7
참고예 1의 화합물 8.0g을 THF 80ml에 용해시키고, 빙냉하 티오닐 클로라이드 8ml, DMF 3방울을 가한 후 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 용매를 증류 제거후 건조시켜 산 클로라이드 화합물을 수득하였다. 여기에, (Z)-메틸(4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴)아세테이트 6.84g을 가하여 빙냉하 피리딘 50ml를 가하고, 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 종료후, 용매를 증류 제거하여 1M 염산 수용액과 EtOAc를 가하여 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 수득된 잔사를 EtOH로부터 재결정화하여 9.12g의 메틸 (2Z)-{1-[4-(벤질옥시)-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}아세테이트를 수득하였다.
EMS(+): 532
참고예 7과 동일하게, 표 5에 기재한 참고예 8 내지 11을 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다.
또한, 표 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다(이하 동일).
Me: 메틸
Figure 112005060985692-pct00023
참고예 12
참고예 7의 화합물 9.1g을 트리플루오로아세트산 100ml에 용해시키고, 펜타메틸벤젠 5.1g을 가하고 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 불용물을 여과후, 여과액을 감압하 농축시켰다. 수득된 잔사에 디에틸에테르를 가하고, 석출된 결정을 여과 취득하여 6.22g의 메틸 (2Z)-{4,4-디플루오로-1-[4-하이드록시-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}아세테이트를 수득하였다.
EMS(+): 442
참고예 13
참고예 12의 화합물 3.89g을 DMSO 20ml에 용해시키고, 여기에 브로모아세트산 3급-부틸 2.06g 및 탄산칼륨 1.46g을 가하고 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 불용물을 여과후, 물과 Et0Ac를 가하여 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거시켜 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 클로로포름-MeOH(80:1) 용출부로부터 3.55g의 메틸 (2Z)-{1-[4-(2-3급-부톡시-2-옥소에톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}아세테이트를 수득하였다.
EMS(+): 556
참고예 14
참고예 13의 화합물 3.75g을 트리플루오로아세트산 20ml에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 감압하 용매를 증류 제거시켜 3.25g의 [4-{[(5Z)-4,4-디플루오로-5-(2-메톡시-2-옥소에틸리덴)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일]카보닐}-3-(트리플루오로메틸)페녹시]아세트산을 수득하였다.
MS(+): 450
참고예 15
참고예 14의 화합물 1.09g을 DMF 10ml에 용해시키고, HOBt 324mg, WSCD 460mg, 디메틸아민(2.0M THF 용액) 1.20ml 및 트리에틸아민 0.335ml를 가한 후, 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 석출된 침전물을 여과 취득하여 수득된 조성생물을 물로 세정한 후, 감압하에 건조시켜 1.14g의 메틸 (2Z)-{1-[4-(2-디메틸아미노-2-옥소에톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}아세테이트를 수득하였다.
MS(+): 527
참고예 16
참고예 12의 화합물 1.00g을 THF 15ml에 용해시키고, 1-부탄올 0.415ml, 트리페닐포스핀 1.19g 및 아조디카복실산디에틸 2.08ml를 가한 후, 실온에서 17시간 동안 교반시켰다. 반응액에 물과 EtOAc를 가하여 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거시켜 수득된 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고 클로로포름-MeOH(50:1)로 용출시키고, 감압하에 농축시켜 1.41g의 조(粗) 메틸 (2Z)-{1-[4-부톡시-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}아세테이트를 수득하였다.
상기에서 수득된 화합물을 MeOH 5ml-THF 10ml에 용해시키고, 1M 수산화나트륨 수용액을 가한 후 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 증류 제거시킨 후, 1M 염산 및 클로로포름-iPrOH(3:1 혼합 용매)를 가하여 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거시켜 1.01g의 (2Z)-{1-[4-부톡시-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}아세트산을 수득하였다.
MS(+): 484
참고예 16과 동일하게, 표 6에 기재한 참고예 17 내지 19를, 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다.
또한, 표 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다(이하 동일).
iBu: 이소부틸
Figure 112005060985692-pct00024
참고예 20
참고예 7의 화합물 1.43g을 MeOH 15ml-THF 25ml의 혼합 용매에 용해시키고, 1M 수산화나트륨 수용액 10ml를 가하고 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 유기 용매를 증류 제거시킨 후, 1M 염산을 가하고 액성을 산성으로 한 후, 석출된 백색 고체를 여과 취득, 감압 건조시켜 1.39g의 (2Z)-{1-[4-(벤질옥시)-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}아세트산을 수득하였다.
MS(+): 518
참고예 20과 동일하게, 표 7에 기재한 참고예 21 내지 25를, 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다.
Figure 112005060985692-pct00025
참고예 26
참고예 1의 화합물의 MeOH 용액에 진한 황산을 가하고, 3일 동안 가열 환류를 실시하였다. 반응 용매를 빙수에 주입하고 에테르로 추출 조작을 실시하였다. 용매를 증류 제거시킨 후 수득된 잔사를 EtOH에 용해시키고, 10% 팔라듐 지지 탄소를 가하여 수소 분위기하에 실온에서 24시간 동안 교반시켜 메틸 4-하이드록시-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 수득하였다.
MS(+): 221
참고예 27
참고예 26의 화합물의 아세토니트릴 용액에 브로모아세톤 및 탄산칼륨을 가하고, 60℃에서 1시간 동안 교반시켜 메틸 4-(2-옥소프로폭시)-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 수득하였다.
ESI-MS(+): 299[M+23]+
참고예 28
참고예 27의 화합물의 메틸렌 클로라이드 용액에 -78℃에서 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드를 가하고, 실온에서 24시간 동안 교반시켜 메틸 4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 수득하였다.
EI-MS: 298[M]+
참고예 29
참고예 28의 화합물의 MeOH 용액에 5M 수산화나트륨 수용액을 가하고, 90℃에서 2.5시간 동안 교반시켜 4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2-(트리플루오로메틸)벤조산을 수득하였다.
MS(-): 283
참고예 30
(2S)-프로판-1,2-디올의 메틸렌 클로라이드 용액에 트리에틸아민을 가한 후, -20℃에서 파라톨루엔설포닐클로라이드의 메틸렌 클로라이드 용액을 가하고, 실온에서 18시간 동안 교반시켜 (2S)-2-하이드록시프로필-4-메틸벤젠설포네이트를 수득하였다.
MS(+): 231
참고예 30A
참고예 30의 화합물의 THF 용액에, N,N-디메틸아닐린 및 무수 아세트산을 가하고 0℃에서 1시간 동안 교반시켜 (1S)-1-메틸-2-{[(4-메틸페닐)설포닐]옥시}에틸아세테이트를 수득하였다.
MS(+): 273
참고예 30B
참고예 30A의 화합물의 DMF 용액에, 참고예 26의 화합물 및 탄산칼륨을 가하고 70℃에서 17시간 동안 교반시켜 메틸 4-{[(2S)-2-(아세틸옥시)프로필]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 수득하였다.
MS(+): 321
참고예 31
참고예 30B의 화합물의 MeOH 용액에, 1M 수산화칼륨-MeOH 용액을 0℃에서 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반시켜 메틸 4-{[(2S)-2-하이드록시프로필]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 수득하였다.
MS(+): 279
참고예 32
참고예 31의 화합물의 메틸렌 클로라이드 용액에 -78℃에서 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드를 가하고, 실온에서 15시간 동안 교반시켜 메틸 4-{[(2R)-2-플루오로프로필]옥시}-2-트리플루오로메틸)벤조에이트를 수득하였다.
FAB-MS(+): 280[M]+
참고예 33
참고예 32의 화합물의 MeOH 용액에 5M 수산화나트륨 수용액을 가하고, 70℃에서 6시간 동안 교반시켜 4-{[(2R)-2-플루오로프로필]옥시}-2-트리플루오로메틸)벤조산을 수득하였다.
MS(+): 267
참고예 34
참고예 27의 화합물의 EtOH 용액에 수소화붕소나트륨을 0℃에서 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반시켜 메틸 4-(2-하이드록시프로폭시)-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 수득하였다.
ESI-MS(+): 301[M+23]+
참고예 35
참고예 30과 동일하게, (2R)-2-하이드록시프로필-4-메틸벤젠설포네이트를 (2R)-프로판-1,2-디올을 사용하여 제조하였다.
MS(+): 231
참고예 35A
참고예 30A와 동일하게, (1R)-1-메틸-2-{[(4-메틸페닐)설포닐]옥시}에틸아세테이트를 참고예 35의 화합물을 사용하여 제조하였다.
MS(+): 273
참고예 35B
참고예 30B와 동일하게, 메틸 4-{[(2R)-2-(아세틸옥시)프로필]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 참고예 35A의 화합물을 사용하여 제조하였다.
MS(+): 321
참고예 36
참고예 31과 동일하게, 메틸 4-{[(2R)-2-하이드록시프로필]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 참고예 35B의 화합물을 사용하여 제조하였다.
MS(+): 279
참고예 37
참고예 32와 동일하게, 메틸 4-{[(2S)-2-플루오로프로필]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 참고예 36의 화합물을 사용하여 제조하였다.
MS(+): 281
참고예 38
참고예 33과 동일하게, 4-{[(2S)-2-플루오로프로필]옥시}-2-트리플루오로메틸)벤조산을 참고예 37의 화합물을 사용하여 제조하였다.
MS(+): 267
참고예 7과 동일하게, 표 8에 기재한 참고예 39 내지 41을, 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다.
Figure 112005060985692-pct00026
참고예 20과 동일하게, 표 9에 기재한 참고예 42 내지 46을, 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다.
Figure 112005060985692-pct00027
실시예 1
참고예 20의 화합물 150mg을 DMF 5ml에 용해시키고, HOBt 43mg, WSCD 61mg, 글리신아미드 염산염 35mg 및 트리에틸아민 0.045ml를 가한 후, 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 EtOAc를 가하여 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거시켜 수득된 잔사를 EtOH로부터 재결정화하여 139mg의 (2Z)-N-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-{1-[4-(벤질옥시)-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}아세트아미드를 수득하였다.
실시예 1과 동일하게, 표 10에 기재한 실시예 2 내지 16을, 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다.
실시예 17
참고예 20의 화합물 150mg을 THF 3.5ml에 용해시키고, 티오닐 클로라이드 0.3ml 및 2 내지 3방울의 DMF를 가하고 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 추가로 톨루엔을 사용하여 티오닐 클로라이드를 공비 증류 제거하였다. 수득된 잔사를 THF에 용해시키고, 당해 용액을 암모니아수에 적가하였다. 반응액에 EtOAc를 가하여 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 수득된 조 생성물을 iPrOH-디이소프로필에테르 혼합 용매로부터 재결정화하여 126mg의 (2Z)-2-{1-[4-(벤질옥시)-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}아세트아미드를 수득하였다.
실시예 17과 동일하게, 표 10에 기재한 실시예 18을, 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다. 또한, 참고예 12와 동일하게, 표 10에 기재한 실시예 19 내지 20을, 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다.
실시예 21
실시예 6의 화합물 325mg을 1,2-디클로로에탄 5ml에 용해시키고, 빙냉하 메타클로로퍼벤조산 148mg을 가하고 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응액에 10%(w/v) Na2S2O3·5H2O 수용액, 물 및 클로로포름을 가하여 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 포화 중조수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거시켜 수득된 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 클로로포름-MeOH(23:2)으로 용출시키고, 감압하에 농축시켜 121mg의 (2Z)-N-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-{4,4-디플루오로-1-[4-(프로필설피닐)벤조일]-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}아세트아미드를 수득하였다.
실시예 21과 동일하게, 표 10에 기재한 실시예 22를, 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다. 또한, 표 11 내지 18에 나타내는 실시예 23 내지 147을, 각각 대응하는 원료를 사용하여, 상기의 제조법이나 실시예에 기재된 방법, 및 당업자에 있어서 자명한 방법 또는 이들의 변법에 의해 제조하였다.
또한, 표 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다(이하 동일).
Ex: 실시예 번호,
Rc: 화학식 중의 치환기,
Et: 에틸, nBu: n-부틸, Ph: 페닐, Py: 피리딜, Bn: 벤질, Gly: 카바모일메틸아미노(-NHCH2CONH2), Etha: 2-하이드록시에틸아미노(-NHCH2CH2OH), Car: 아미노(-NH2). 또한, 치환기 앞의 숫자는 치환 위치를 나타낸다. 구체적으로는, 예를 들면, -NHPh(2-OH)는 2-하이드록시페닐아미노를, -NHCH2(2-Py)는 피리딘-2-일메틸아미노를 나타낸다.
Figure 112005060985692-pct00028
Figure 112005060985692-pct00029
Figure 112005060985692-pct00030
Figure 112005060985692-pct00031
Figure 112005060985692-pct00032
Figure 112005060985692-pct00033
Figure 112005060985692-pct00034
Figure 112005060985692-pct00035
Figure 112005060985692-pct00036
이하, 표 19에 몇개의 실시예 화합물의 NMR 데이터를 나타낸다.
Figure 112005060985692-pct00037
Figure 112005060985692-pct00038
Figure 112005060985692-pct00039
Figure 112005060985692-pct00040
이하, 표 20 내지 36에 본 발명의 별도의 화합물의 구조를 나타낸다. 이들은, 상기의 제조법이나 실시예에 기재된 방법, 및 당업자에 있어서 자명한 방법 또는 이들의 변법을 사용함으로써 합성되었거나 합성할 수 있다.
또한, 표 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다.
No: 화합물 번호.
R1A, -AA-BA, X, Y: 화학식 중의 치환기,
iPr: 이소프로필, tBu: 3급-부틸, cBu: 사이클로부틸, nPen: n-펜틸, cPen: 사이클로펜틸, iAm: 이소아밀, nHex: n-헥실, pyrr: 피롤리딘-1-일, pipe: 피페리딘-1-일, pipa: 피페라진-1-일, mor: 모르폴린-4-일, Ac: 아세틸, Ms:메탄설포닐, cyano: 시아노.
Figure 112005060985692-pct00041
Figure 112005060985692-pct00042
Figure 112005060985692-pct00043
Figure 112005060985692-pct00044
Figure 112005060985692-pct00045
Figure 112005060985692-pct00046
Figure 112005060985692-pct00047
Figure 112005060985692-pct00048
Figure 112005060985692-pct00049
Figure 112005060985692-pct00050
Figure 112005060985692-pct00051
Figure 112005060985692-pct00052
Figure 112005060985692-pct00053
Figure 112005060985692-pct00054
Figure 112005060985692-pct00055
Figure 112005060985692-pct00056
Figure 112005060985692-pct00057

Claims (12)

  1. 화학식 I의 4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112008084134372-pct00064
    상기 화학식 I에서,
    R1은 화학식 II의 그룹, 화학식 III의 그룹, -OH 또는 -O-C1-6 알킬이고,
    화학식 II
    Figure 112008084134372-pct00065
    화학식 III
    Figure 112008084134372-pct00066
    R2는 CF3 또는 할로겐이고,
    R3은 H 또는 할로겐이고,
    a 및 b는 각각 단일 결합 또는 이중 결합으로, 한 쪽은 단일 결합이고 다른 쪽은 이중 결합이고,
    -X-는
    (1) a가 단일 결합이고 b가 이중 결합인 경우, -CH=CH-, -CH=N-, -N=CH-, -N=N- 또는 -S-이고,
    (2) a가 이중 결합이고 b가 단일 결합인 경우, -N-이고,
    Y는
    (1) a가 단일 결합이고 b가 이중 결합인 경우, CH 또는 N이고,
    (2) a가 이중 결합이고 b가 단일 결합인 경우, S이고,
    -A-는 -0-, -S-, -NH- 또는 -N(C1-6 알킬)-이고,
    B는 하기 정의되는 (a) 내지 (g) 치환체 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 각각 치환될 수 있는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이거나, 하기 정의되는 (a) 내지 (h) 치환체 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 각각 치환될 수 있는 C3-8 사이클로알킬, 페닐 또는 나프틸이고,
    Z1은 결합, C1-6 알킬렌 또는 -C1-6 알킬렌-C(=0)-이고,
    R11은 1개 또는 2개의 C1-6 알킬에 의해 치환될 수 있는 카바모일, -OH, -O-C1-6 알킬, -CO2H 및 -CO2-C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 -H이고,
    R12는
    (1) Z1이 결합 또는 C1-6 알킬렌인 경우,
    -H; -OH; -O-C1-6 알킬; -CO2H; -CO2-C1-6 알킬; 1개 또는 2개의 C1-6 알킬에 의해 치환될 수 있는 카바모일; 하기 정의되는 (a) 내지 (h) 치환체 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 각각 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸; 하기 정의되는 (a) 내지 (h) 치환체 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있는 C3-8 사이클로알킬; 하기 정의되는 (a) 내지 (h) 치환체 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 각각 치환될 수 있는 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴 또는 이미다졸릴; 또는 하기 정의되는 (a) 내지 (h) 치환체 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 각각 치환될 수 있는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제피닐, 모르포닐, 티오모르포닐, 테트라하이드로푸릴 또는 테트라하이드로티에닐이고,
    (2) Z1이 -C1-6 알킬렌-C(=O)-인 경우,
    화학식 III의 그룹 또는 화학식 IV의 그룹이고,
    화학식 III
    Figure 112008084134372-pct00067
    화학식 IV
    Figure 112008084134372-pct00068
    Z2는 결합 또는 C1-6 알킬렌이고,
    R15는 -H; -OH; -O-C1-6 알킬; -CO2H; -CO2-C1-6 알킬; 1개 또는 2개의 C1-6 알킬에 의해 치환될 수 있는 카바모일; 하기 정의되는 (a) 내지 (h) 치환체 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 각각 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸; 하기 정의되는 (a) 내지 (h) 치환체 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 각각 치환될 수 있는 C3-8 사이클로알킬; 하기 정의되는 (a) 내지 (h) 치환체 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 각각 치환될 수 있는 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴 또는 이미다졸릴; 또는 하기 정의되는 (a) 내지 (h) 치환체 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 각각 치환될 수 있는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제피닐, 모르포닐, 티오모르포닐, 테트라하이드로푸릴 또는 테트라하이드로티에닐이고,
    R13 및 R14는 인접하는 질소원자와 함께 하기 정의되는 (a) 내지 (h) 치환체 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 각각 치환될 수 있는 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제피닐, 모르포닐, 티오모르포닐, 피페라지닐, 피라졸리디닐 또는 디하이드로피롤릴을 형성하고,
    여기서, 상기 언급된 치환체 (a) 내지 (h)는 다음과 같고,
    (a) 할로겐;
    (b) -OH, -O-Rz, -O-(페닐 또는 나프틸), -OCO-Rz, 옥소(=O);
    (c) -SH, -S-Rz, -S-(페닐 또는 나프틸), -SO-Rz, -SO-(페닐 또는 나프틸), -SO2-Rz, -SO2-(페닐 또는 나프틸), 1개 또는 2개의 Rz에 의해 치환될 수 있는 설파모일;
    (d) 1개 또는 2개의 Rz에 의해 치환될 수 있는 아미노, -NHCO-Rz, -NHCO-(페닐 또는 나프틸), -NHSO2-Rz, -NHSO2-(페닐 또는 나프틸), 니트로;
    (e) -CHO, -CO-Rz, -CO2H, -CO2-Rz, 1개 또는 2개의 Rz에 의해 치환될 수 있는 카바모일, 시아노;
    (f) -OH, -O-C1-6 알킬, 1개 또는 2개의 C1-6 알킬에 의해 치환될 수 있는 카바모일, 1개 또는 2개의 C1-6 알킬에 의해 치환될 수 있는 아미노, 페닐, 나프틸, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 할로겐 및 Rz로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 그룹에 의해 각각 치환될 수 있는 페닐, 나프틸 또는 C3-8 사이클로알킬;
    (g) -OH, -O-C1-6 알킬, 1개 또는 2개의 C1-6 알킬에 의해 치환될 수 있는 아미노, 1개 또는 2개의 C1-6 알킬에 의해 치환될 수 있는 카바모일, 페닐, 나프틸, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 할로겐 및 Rz로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 그룹에 의해 각각 치환될 수 있는 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제피닐, 모르포닐, 티오모르포닐, 테트라하이드로푸릴 또는 테트라하이드로티에닐;
    (h) 상기 정의된 (a) 내지 (g) 치환체 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 그룹에 의해 각각 치환될 수 있는 C1-6 알킬 또는 C2-6 알케닐;
    RZ는 -OH, -O-C1-6 알킬, 1개 또는 2개의 C1-6 알킬에 의해 치환될 수 있는 아미노, 1개 또는 2개의 C1-6 알킬에 의해 치환될 수 있는 카바모일, 페닐, 나프틸, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있는 C1-6 알킬이다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, R1이 화학식 II의 그룹 또는 화학식 III의 그룹인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, a가 단일 결합이고, b가 이중 결합이고, -X-가 -CH=CH-이고, -Y-가 -CH-인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1이 화학식 II의 그룹인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, -A-가 -O-인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, -B가 제1항에서 정의한 (a) 내지 (g) 치환체 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있는 C1-6 알킬인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R2가 트리플루오로메틸이고, R3이 -H 또는 -F인 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    (2Z)-N-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-{4,4,7-트리플루오로-1-[4-{[(2R)-2-플루오로프로필]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}아세트아미드,
    (2Z)-N-(2-하이드록시에틸)-2-{4,4,7-트리플루오로-1-[4-{[(2S)-2-플루오로프로필]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}아세트아미드,
    (2Z)-N-(2-하이드록시에틸)-2-{4,4,7-트리플루오로-1-[4-{[(2R)-2-플루오로프로필]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}아세트아미드,
    (2Z)-2-{4,4-디플루오로-1-[4-{[(2R)-2-플루오로프로필]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}-N-[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]아세트아미드,
    3-[((2Z)-2-{4,4,7-트리플루오로-1-[4-{[(2R)-2-플루오로프로필]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}아세틸)아미노]프로판아미드,
    (2Z)-N-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-2-{4,4,7-트리플루오로-1-[4-{[(2R)-2-플루오로프로필]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}아세트아미드,
    (2Z)-N-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-{4,4,7-트리플루오로-1-[4-{[(2S)-2-플루오로프로필]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}아세트아미드,
    (2Z)-2-{1-[4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}-N-(2-하이드록시에틸)아세트아미드,
    (2Z)-2-{4,4-디플루오로-1-[4-{[(2S)-2-플루오로프로필]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}-N-(2-하이드록시에틸)아세트아미드,
    (2Z)-2-{4,4-디플루오로-1-[4-{[(2R)-2-플루오로프로필]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}-N-(2-하이드록시에틸)아세트아미드,
    (2Z)-2-{1-[4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-4,4,7-트리플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}-N-(2-하이드록시에틸)아세트아미드,
    (2Z)-N-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-2-{4,4,7-트리플루오로-1-[4-프로폭시-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}아세트아미드,
    (2Z)-2-{4,4-디플루오로-1-[4-{[(2S)-2-플루오로프로필]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}-N-[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]아세트아미드,
    (2Z)-2-{4,4-디플루오로-1-[4-{[(2R)-2-플루오로프로필]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}-N-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]아세트아미드,
    3-[((2Z)-2-{4,4,7-트리플루오로-1-[4-{[(2S)-2-플루오로프로필]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}아세틸)아미노]프로판아미드,
    (2Z)-N-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-2-{4,4,7-트리플루오로-1-[4-{[(2S)-2-플루오로프로필]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}아세트아미드,
    3-[((2Z)-2-{1-[4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-4,4,7-트리플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}아세틸)아미노]프로판아미드,
    (2Z)-2-{4,4-디플루오로-1-[4-프로폭시-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}-N-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]아세트아미드 또는
    (2Z)-2-{4,4-디플루오로-1-[4-프로폭시-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-1-벤즈아제핀-5-일리덴}-N-[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]아세트아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제1항에 따르는 화합물을 유효 성분으로 하는, 야간 빈뇨 치료제 또는 중추성 요붕증 치료제인 의약 조성물.
  11. 삭제
  12. 삭제
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