RU2017135467A - Комбинированное лечение агонистом толл-подобного рецептора (tlr7) и ингибитором сборки капсида вируса гепатита в - Google Patents

Комбинированное лечение агонистом толл-подобного рецептора (tlr7) и ингибитором сборки капсида вируса гепатита в Download PDF

Info

Publication number
RU2017135467A
RU2017135467A RU2017135467A RU2017135467A RU2017135467A RU 2017135467 A RU2017135467 A RU 2017135467A RU 2017135467 A RU2017135467 A RU 2017135467A RU 2017135467 A RU2017135467 A RU 2017135467A RU 2017135467 A RU2017135467 A RU 2017135467A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
amino
thiazolo
thiazol
oxo
Prior art date
Application number
RU2017135467A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2718917C2 (ru
RU2017135467A3 (ru
Inventor
Луе ДАЙ
Лу Гао
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2017135467A publication Critical patent/RU2017135467A/ru
Publication of RU2017135467A3 publication Critical patent/RU2017135467A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2718917C2 publication Critical patent/RU2718917C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Claims (164)

1. Фармацевтическая композиция, включающая агонист толл-подобного рецептора (TLR7) и ингибитор сборки капсида вируса гепатита В (HBV) в фармацевтически приемлемом носителе, где агонист TLR7 представляет собой соединение формулы (I):
Figure 00000001
где:
R1 представляет собой гидрокси, С1-6алкил, гало-С1-6алкил, C1-6алкилкарбонил-O-, C1-6алкил-S-, азидо, циано, С2-6алкенил, С1-6алкилсульфонил-NH-, (C1-6алкил)2N, C1-6алкилкарбонил-NH- или гетероциклический амино;
R2 представляет собой водород, C1-6алкил, C1-6алкоксиС1-6алкил, C3-7циклоалкил, С2-6алкинил, С2-6алкенил, бензил и тиофенил;
R3 представляет собой водород или С1-6алкилкарбонил;
или где агонист TLR7 представляет собой соединение формулы (II):
Figure 00000002
где:
R4 и R5 независимо выбраны из водорода, С2-6алкенила и С1-6алкила;
R6 и R7 независимо выбраны из водорода, С1-6алкила, С3-7циклоалкила, С3-7циклоалкилС2-6алкинила, С2-6алкенила, С2-6алкинила и 2-тиофенила;
R8 представляет собой водород или С1-6алкилкарбонил;
и где ингибитор сборки капсида HBV представляет собой соединение формулы (III):
Figure 00000003
где:
R9 представляет собой С1-6алкил;
R10 представляет собой фенил, который один, или два, или три раза замещен галогеном или С1-6алкилом;
R11 представляет собой водород или С1-6алкил;
R12 представляет собой моноциклический, бициклический конденсированный или бициклический с внутренним мостиком гетероциклил;
или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где агонист TLR7 представляет собой:
[(1S)-1[(2S,4R,5R)-5(5-амино-2-оксо-тиазоло[4,5-d]пиридин-3-ил]-4-гидрокси-тетрагидрофуран-2-ил]пропил]ацетат;
5-амино-3-(3'-дезокси-β-D-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-2-он;
5-амино-3-(2'-O-ацетил-3'-дезокси-β-D-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-2-он;
5-амино-3-(3'-дезокси-β-D-рибофуранозил)-3Н,6Н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-2,7-дион;
[2R,3R,5S)-5[(1S)-1-ацетоксипропил]-2(5-амино-2,7-диоксо-6H-тиазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)тетрагидрофуран-3-ил]ацетат; или
[(S)-[(2S,5R)-5-(5-амино-2-оксо-тиазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)-1,3-оксатиолан-2-ил]-циклопропил-метил]ацетат;
и где ингибитор сборки капсида HBV представляет собой:
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановую кислоту;
3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-этоксикарбонил-4-(3-фтор-2-метил-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановую кислоту;
2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-6,6-дифтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]уксусную кислоту,
2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-6,6-дифтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]уксусную кислоту
или (S)-4-[(R)-6-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-3,6-дигидро-пиримидин-4-илметил]-морфолин-3-карбоновую кислоту;
или их фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, где композиция состоит из:
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-амино-2-оксо-тиазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)-4-гидрокси-тетрагидрофуран-2-ил]пропил]ацетата и 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановой кислоты;
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-амино-2-оксо-тиазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)-4-гидрокси-тетрагидрофуран-2-ил]пропил]ацетата и 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-этоксикарбонил-4-(3-фтор-2-метил-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановой кислоты;
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-амино-2-оксо-тиазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)-4-гидрокси-тетрагидрофуран-2-ил]пропил]ацетата и 2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-6,6-дифтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]уксусной кислоты;
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-амино-2-оксо-тиазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)-4-гидрокси-тетрагидрофуран-2-ил]пропил]ацетата и 2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-6,6-дифтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]уксусной кислоты;
[(S)-[(2S,5R)-5-(5-амино-2-оксо-тиазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)-1,3-оксатиолан-2-ил]-циклопропил-метил]ацетата и 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановой кислоты;
[(S)-[(2S,5R)-5-(5-амино-2-оксо-тиазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)-1,3-оксатиолан-2-ил]-циклопропил-метил]ацетата и 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-этоксикарбонил-4-(3-фтор-2-метил-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановой кислоты;
[(S)-[(2S,5R)-5-(5-амино-2-оксо-тиазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)-1,3-оксатиолан-2-ил]-циклопропил-метил]ацетата и 2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-6,6-дифтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]уксусной кислоты;
[(S)-[(2S,5R)-5-(5-амино-2-оксо-тиазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)-1,3-оксатиолан-2-ил]-циклопропил-метил]ацетата и 2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-6,6-дифтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]уксусной кислоты;
{(1S)-1-{(2S,4R,5R)-5(5-амино-2-оксо-тиазоло-[4,5-d]пиримин-3-ил)-4-гидрокси-тетрагидрофуран-2-ил]пропил]ацетата и (S)-4-[(R)-6-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-3,6-дигидро-пиримидин-4-илметил]-морфолин-3-карбоновой кислоты;
[(S)-[(2S,5R)-5-(5-амино-2-оксо-тиазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)-1,3-оксатиолан-2-ил]-циклопропил-метил]ацетата и (S)-4-[(R)-6-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-3,6-дигидро-пиримидин-4-илметил]-морфолин-3-карбоновой кислоты;
5-амино-3-(3'-дезокси-β-D-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-2-она и (S)-4[(R)-6-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-3,6-дигидро-пиримидин-4-илметил]-морфолин-3-карбоновой кислоты;
5-амино-3-(2'-O-ацетил-3'-дезокси-β-D-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-2-она и (S)-4-[(R)-6-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-3,6-дигидро-пиримидин-4-илметил]-морфолин-3-карбоновой кислоты;
5-амино-3-(3'-дезокси-β-D-рибофуранозил)-3Н,6Н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-2,7-диона и (S)-4-[(R)-6-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-3,6-дигидро-пиримидин-4-илметил]-морфолин-3-карбоновой кислоты;
5-амино-3-(3'-дезокси-β-D-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-2-она и 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановой кислоты;
5-амино-3-(3'-дезокси-β-D-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-2-она и 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-этоксикарбонил-4-(3-фтор-2-метил-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановой кислоты;
5-амино-3-(3'-дезокси-β-D-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-2-она и 2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-6,6-дифтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]уксусной кислоты;
5-амино-3-(3'-дезокси-β-D-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-2-она и 2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-6,6-дифтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]уксусной кислоты;
5-амино-3-(2'-O-ацетил-3'-дезокси-β-D-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-2-она и 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановой кислоты;
5-амино-3-(2'-O-ацетил-3'-дезокси-β-D-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-2-она и 3-[(8aS)-7-[[(4R)-5-этоксикарбонил-4-(3-фтор-2-метил-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановой кислоты;
5-амино-3-(2'-O-ацетил-3'-дезокси-β-D-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-2-она и 2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-6,6-дифтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]уксусной кислоты;
5-амино-3-(2'-O-ацетил-3'-дезокси-β-D-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-2-она и 2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-6,6-дифтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]уксусной кислоты;
5-амино-3-(3'-дезокси-β-D-рибофуранозил)-3Н,6Н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-2,7-диона и 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановой кислоты;
5-амино-3-(3'-дезокси-β-D-рибофуранозил)-3Н,6Н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-2,7-диона и 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-этоксикарбонил-4-(3-фтор-2-метил-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановой кислоты;
5-амино-3-(3'-дезокси-β-D-рибофуранозил)-3Н,6Н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-2,7-диона и 2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-6,6-дифтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]уксусной кислоты;
5-амино-3-(3'-дезокси-β-D-рибофуранозил)-3Н,6Н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-2,7-диона и 2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-6,6-дифтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]уксусной кислоты;
[(2R,3R,5S)-5-[(1S)-1-ацетоксипропил]-2-(5-амино-2,7-диоксо-6Н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)тетрагидрофуран-3-ил]ацетата и 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановой кислоты;
[(2R,3R,5S)-5-[(1S)-1-ацетоксипропил]-2-(5-амино-2,7-диоксо-6Н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)тетрагидрофуран-3-ил]ацетата и 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-этоксикарбонил-4-(3-фтор-2-метил-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановой кислоты;
[(2R,3R,5S)-5-[(1S)-1-ацетоксипропил]-2-(5-амино-2,7-диоксо-6Н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)тетрагидрофуран-3-ил]ацетата и 2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-6,6-дифтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]уксусной кислоты;
[(2R,3R,5S)-5-[(1S)-1-ацетоксипропил]-2-(5-амино-2,7-диоксо-6Н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)тетрагидрофуран-3-ил]ацетата и 2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-6,6-дифтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]уксусной кислоты или
[(2R,3R,5S)-5-[(1S)-1-ацетоксипропил]-2-(5-амино-2,7-диоксо-6H-тиазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)тетрагидрофуран-3-ил]ацетата и (S)-4-[(R)-6-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-3,6-дигидро-пиримидин-4-илметил]-морфолин-3-карбоновой кислоты
в фармацевтически приемлемом носителе.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 3, где композиция состоит из:
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-амино-2-оксо-тиазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)-4-гидрокси-тетрагидрофуран-2-ил]пропил]ацетата и 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановой кислоты;
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-амино-2-оксо-тиазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)-4-гидрокси-тетрагидрофуран-2-ил]пропил]ацетата и 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-этоксикарбонил-4-(3-фтор-2-метил-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановой кислоты;
[(S)-[(2S,5R)-5-(5-амино-2-оксо-тиазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)-1,3-оксатиолан-2-ил]-циклопропил-метил]ацетата и 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-этоксикарбонил-4-(3-фтор-2-метил-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановой кислоты;
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-амино-2-оксо-тиазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)-4-гидрокси-тетрагидрофуран-2-ил]пропил]ацетата и 2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-6,6-дифтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]уксусной кислоты;
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-амино-2-оксо-тиазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)-4-гидрокси-тетрагидрофуран-2-ил]пропил]ацетата и (S)-4-[(R)-6-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-3,6-дигидро-пиримидин-4-илметил]-морфолин-3-карбоновой кислоты;
5-амино-3-(2'-O-ацетил-3'-дезокси-β-D-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-2-она и 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-этоксикарбонил-4-(3-фтор-2-метил-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановой кислоты или
5-амино-3-(2'-O-ацетил-3'-дезокси-β-D-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-2-она и (S)-4-[(R)-6-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-3,6-дигидро-пиримидин-4-илметил]-морфолин-3-карбоновой кислоты
в фармацевтически приемлемом носителе.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, где композиция дополнительно включает один или более других противовирусных агентов.
6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, где указанные другие противовирусные агенты выбраны из ламивудина, адефовира, тенофовира, телбивудина и энтекавира.
7. Способ изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики вирусной инфекции гепатита В, отличающийся тем, что в лекарственном средстве применяют агонист TLR7 формулы (I) или формулы (II), или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер, и ингибитор сборки капсида HBV формулы (III), или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
8. Способ по п. 7, где агонист TLR7 и ингибитор сборки капсида HBV совместно вводят в одном и том же препарате или разных препаратах.
9. Способ по п. 7 или 8, где агонист TLR7 и ингибитор сборки капсида HBV предназначены для введения субъекту одним и тем же способом или разными способами.
10. Способ по любому из пп. 7-9, где агонист TLR7 и ингибитор сборки капсида HBV предназначены для введения субъекту путем парентерального или перорального введения.
11. Способ по любому из пп. 7-10, где введение является одновременным или последовательным.
12. Способ по любому из пп. 7-11, где агонист TLR7 представляет собой:
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-амино-2-оксо-тиазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)-4-гидрокси-тетрагидрофуран-2-ил]пропил]ацетат;
[(S)-[(2S,5R)-5-(5-амино-2-оксо-тиазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)-1,3-оксатиолан-2-ил]-циклопропил-метил]ацетат;
5-амино-3-(3'-дезокси-β-D-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-2-он;
5-амино-3-(2'-O-ацетил-3'-дезокси-β-D-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-2-он;
5-амино-3-(3'-дезокси-β-D-рибофуранозил)-3Н,6Н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-2,7-дион или
[(2R,3R,5S)-5-[(1S)-1-ацетоксипропил]-2-(5-амино-2,7-диоксо-6H-тиозоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)тетрагидрофуран-3-ил]ацетат;
или их фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
13. Способ по любому из пп. 7-12, где ингибитор сборки капсида HBV представляет собой:
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановую кислоту;
3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-этоксикарбонил-4-(3-фтор-2-метил-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановую кислоту;
2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-6,6-дифтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]уксусную кислоту;
2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-6,6-дифтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]уксусную кислоту
или (S)-4-[(R)-6-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-3,6-дигидро-пиримидин-4-илметил]-морфолин-3-карбоновую кислоту;
или их фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
14. Способ по любому из пп. 7-13, где лекарство дополнительно включает один или более других противовирусных агентов.
15. Способ по любому из пп. 7-14, где указанные другие противовирусные агенты выбраны из ламивудина, адефовира, тенофовира, телбивудина и энтекавира.
16. Способ по любому из пп. 7-15, где агонист TLR7 и ингибитор сборки капсида HBV, применяемые в лекарственном средстве, представляют собой:
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-амино-2-оксо-тиазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)-4-гидрокси-тетрагидрофуран-2-ил]пропил]ацетат и 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановую кислоту;
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-амино-2-оксо-тиазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)-4-гидрокси-тетрагидрофуран-2-ил]пропил]ацетат и 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-этоксикарбонил-4-(3-фтор-2-метил-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановую кислоту;
[(S)-[(2S,5R)-5-(5-амино-2-оксо-тиазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)-1,3-оксатиолан-2-ил]-циклопропил-метил]ацетат и 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-этоксикарбонил-4-(3-фтор-2-метил-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановую кислоту;
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-амино-2-оксо-тиазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)-4-гидрокси-тетрагидрофуран-2-ил]пропил]ацетат и 2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-6,6-дифтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]уксусную кислоту;
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-амино-2-оксо-тиазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)-4-гидрокси-тетрагидрофуран-2-ил]пропил]ацетат и (S)-4-[(R)-6-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-3,6-дигидро-пиримидин-4-илметил]-морфолин-3-карбоновую кислоту;
5-амино-3-(2'-O-ацетил-3'-дезокси-β-D-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-2-он и 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-этоксикарбонил-4-(3-фтор-2-метил-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановую кислоту или
5-амино-3-(2'-O-ацетил-3'-дезокси-β-D-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-2-он и (S)-4-[(R)-6-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-3,6-дигидро-пиримидин-4-илметил]-морфолин-3-карбоновую кислоту;
в фармацевтически приемлемом носителе.
17. Набор, включающий контейнер, содержащий агонист TLR7 и ингибитор сборки капсида HBV, где
агонист TLR7 представляет собой:
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-амино-2-оксо-тиазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)-4-гидрокси-тетрагидрофуран-2-ил]пропил]ацетат;
[(S)-[(2S,5R)-5-(5-амино-2-оксо-тиазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)-1,3-оксатиолан-2-ил]-циклопропил-метил]ацетат;
5-амино-3-(3'-дезокси-β-D-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-2-он;
5-амино-3-(2'-O-ацетил-3'-дезокси-β-D-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-2-он;
5-амино-3-(3'-дезокси-β-D-рибофуранозил)-3Н,6Н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-2,7-дион или
[(2R,3R,5S)-5-[(1S)-1-ацетоксипропил]-2-(5-амино-2,7-диоксо-6Н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)тетрагидрофуран-3-ил]ацетат;
или их фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер;
и
где ингибитор сборки капсида HBV представляет собой:
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановую кислоту;
3-[(8aS)-7-[[(4R)-5-этоксикарбонил-4-(3-фтор-2-метил-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановую кислоту;
2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-6,6-дифтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]уксусную кислоту;
2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-6,6-дифтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]уксусную кислоту
или (S)-4-[(R)-6-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-3,6-дигидро-пиримидин-4-илметил]-морфолин-3-карбоновую кислоту;
или их фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
18. Набор по п. 17, где агонист TLR7 и ингибитор сборки капсида HBV, используемые в контейнере, представляют собой:
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-амино-2-оксо-тиазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)-4-гидрокси-тетрагидрофуран-2-ил]пропил]ацетат и 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановую кислоту;
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-амино-2-оксо-тиазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)-4-гидрокси-тетрагидрофуран-2-ил]пропил]ацетат и 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-этоксикарбонил-4-(3-фтор-2-метил-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановую кислоту;
[(S)-[(2S,5R)-5-(5-амино-2-оксо-тиазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)-1,3-оксатиолан-2-ил]-циклопропил-метил]ацетат и 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-этоксикарбонил-4-(3-фтор-2-метил-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановую кислоту;
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-амино-2-оксо-тиазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)-4-гидрокси-тетрагидрофуран-2-ил]пропил]ацетат и 2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-6,6-дифтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]уксусную кислоту;
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-амино-2-оксо-тиазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)-4-гидрокси-тетрагидрофуран-2-ил]пропил]ацетат и (S)-4-[(R)-6-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-3,6-дигидро-пиримидин-4-илметил]-морфолин-3-карбоновую кислоту;
5-амино-3-(2'-O-ацетил-3'-дезокси-β-D-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-2-он и 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-этоксикарбонил-4-(3-фтор-2-метил-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановую кислоту или
5-амино-3-(2'-O-ацетил-3'-дезокси-β-D-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-2-он и (S)-4-[(R)-6-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-3,6-дигидро-пиримидин-4-илметил]-морфолин-3-карбоновую кислоту;
в фармацевтически приемлемом носителе
19. Набор по п. 17, дополнительно включающий стерильный разбавитель.
20. Набор по п. 17 или 19, дополнительно включающий листок-вкладыш, содержащий напечатанные инструкции по применению комбинированного лечения с агонистом TLR7 и ингибитором сборки капсида HBV в качестве способа лечения или профилактики вирусной инфекции гепатита В.
21. Способ лечения или профилактики вирусной инфекции гепатита В, согласно которому субъекту вводят эффективное первое количество агониста TLR7 или его фармацевтически приемлемой соли, энантиомера или диастереомера; и второе количество ингибитора сборки капсида HBV или его фармацевтически приемлемой соли, энантиомера или диастереомера; или наоборот,
где агонист TLR7 представляет собой:
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-амино-оксо-тиазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)-4-гидрокси-тетрагидрофуран-2-ил]пропил]ацетат;
[(S)-[(2S,5R)-5-(5-амино-2-оксо-тиазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)-1,3-оксатиолан-2-ил]-циклопропил-метил]ацетат;
5-амино-3-(3'-дезокси-β-D-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-2-он;
5-амино-3-(2'-O-ацетил-3'-дезокси-β-D-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-2-он;
5-амино-3-(3'-дезокси-β-D-рибофуранозил)-3Н,6Н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-2,7-дион или
[(2R,3R,5S)-5-[(1S)-1-ацетоксипропил]-2-(5-амино-2,7-диоксо-6Н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)тетрагидрофуран-3-ил]ацетат;
или их фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер;
и где
ингибитор сборки капсида HBV представляет собой:
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановую кислоту;
3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-этоксикарбонил-4-(3-фтор-2-метил-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановую кислоту;
2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-6,6-дифтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]уксусную кислоту;
2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-6,6-дифтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]уксусную кислоту
или (S)-4-[(R)-6-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-3,6-дигидро-пиримидин-4-илметил]-морфолин-3-карбоновую кислоту;
или их фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
22. Способ по п. 21, где агонист TLR7 и ингибитор сборки капсида HBV, используемые в способе, представляют собой:
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-амино-2-оксо-тиазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)-4-гидрокси-тетрагидрофуран-2-ил]пропил]ацетат и 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-этоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановую кислоту;
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-амино-2-оксо-тиазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)-4-гидрокси-тетрагидрофуран-2-ил]пропил]ацетат и 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-этоксикарбонил-4-(3-фтор-2-метил-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановую кислоту;
[(S)-[(2S,5R)-5-(5-амино-2-оксо-тиазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)-1,3-оксатиолан-2-ил]-циклопропил-метил]ацетат и 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-этоксикарбонил-4-(3-фтор-2-метил-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановую кислоту;
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-амино-2-оксо-тиазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)-4-гидрокси-тетрагидрофуран-2-ил]пропил]ацетат и 2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-6,6-дифтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]уксусную кислоту;
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-амино-2-оксо-тиазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)-4-гидрокси-тетрагидрофуран-2-ил]пропил]ацетат и (S)-4-[(R)-6-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-3,6-дигидро-пиримидин-4-илметил]-морфолин-3-карбоновую кислоту;
5-амино-3-(2'-O-ацетил-3'-дезокси-β-D-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-2-он и 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-этоксикарбонил-4-(3-фтор-2-метил-фенил)-2-тиазол-2-ил-1,4-дигидропиримидин-6-ил]метил]-3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-а]пиразин-2-ил]-2,2-диметил-пропановую кислоту или
5-амино-3-(2'-O-ацетил-3'-дезокси-β-D-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-2-он и (S)-4-[(R)-6-(2-хлор-4-фтор-фенил)-5-метоксикарбонил-2-тиазол-2-ил-3,6-дигидро-пиримидин-4-илметил]-морфолин-3-карбоновую кислоту;
в фармацевтически приемлемом носителе.
23. Применение фармацевтической композиции по любому из пп. 1-6 в качестве противовирусного лекарственного средства, в частности в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики вирусной инфекции гепатита В.
24. Применение агониста TLR7 и ингибитора сборки капсида HBV для изготовления фармацевтической композиции по любому из пп. 1-6 в качестве противовирусного лекарственного средства, в частности лекарственного средства для лечения или профилактики вирусной инфекции гепатита В.
RU2017135467A 2015-03-16 2016-03-15 Комбинированное лечение агонистом толл-подобного рецептора (tlr7) и ингибитором сборки капсида вируса гепатита в RU2718917C2 (ru)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2015074269 2015-03-16
CNPCT/CN2015/074269 2015-03-16
CNPCT/CN2015/074854 2015-03-23
CN2015074854 2015-03-23
CNPCT/CN2015/084480 2015-07-20
CN2015084480 2015-07-20
CNPCT/CN2016/074012 2016-02-18
CN2016074012 2016-02-18
PCT/EP2016/055484 WO2016146598A1 (en) 2015-03-16 2016-03-15 Combined treatment with a tlr7 agonist and an hbv capsid assembly inhibitor

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017135467A true RU2017135467A (ru) 2019-04-17
RU2017135467A3 RU2017135467A3 (ru) 2019-09-10
RU2718917C2 RU2718917C2 (ru) 2020-04-15

Family

ID=55587263

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017135467A RU2718917C2 (ru) 2015-03-16 2016-03-15 Комбинированное лечение агонистом толл-подобного рецептора (tlr7) и ингибитором сборки капсида вируса гепатита в

Country Status (27)

Country Link
US (1) US11771699B2 (ru)
EP (3) EP3270915B1 (ru)
JP (3) JP6667547B2 (ru)
KR (4) KR102139708B1 (ru)
CN (1) CN107427514B (ru)
AU (3) AU2016232353B2 (ru)
CA (1) CA2979490C (ru)
CL (1) CL2017002230A1 (ru)
CR (1) CR20170424A (ru)
DK (1) DK3270915T3 (ru)
ES (1) ES2798598T3 (ru)
HK (1) HK1245082A1 (ru)
HR (1) HRP20200943T1 (ru)
HU (1) HUE050736T2 (ru)
IL (3) IL253493B (ru)
MA (2) MA55581A (ru)
MX (2) MX370769B (ru)
MY (1) MY190603A (ru)
PE (2) PE20211647A1 (ru)
PL (1) PL3270915T3 (ru)
PT (1) PT3270915T (ru)
RS (1) RS60350B1 (ru)
RU (1) RU2718917C2 (ru)
SG (2) SG10201912847QA (ru)
SI (1) SI3270915T1 (ru)
UA (1) UA123670C2 (ru)
WO (1) WO2016146598A1 (ru)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112016020566B1 (pt) * 2014-03-07 2022-11-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Novas heteroaril-diidro-pirimidinas fundidas na posição 6 para o tratamento e profilaxia da infecção pelo vírus da hepatite b
DK3230298T3 (da) 2014-12-08 2021-03-22 Hoffmann La Roche 3-substituerede 5-amino-6H-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7-dion forbindelser til behandling og forebyggelse af virusinfektion
CA2979490C (en) 2015-03-16 2023-07-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Combined treatment with a tlr7 agonist and an hbv capsid assembly inhibitor
EP3294746B1 (en) * 2015-05-12 2021-10-06 F. Hoffmann-La Roche AG Substituted aminothiazolopyrimidinedione derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infection
BR102017010009A2 (pt) 2016-05-27 2017-12-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection
WO2017211791A1 (en) * 2016-06-07 2017-12-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy of an hbsag inhibitor and a tlr7 agonist
JP7101663B2 (ja) 2016-09-13 2022-07-15 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｔｌｒ７アゴニストとｈｂｖキャプシドアセンブリ阻害剤の併用療法
US11230559B2 (en) * 2017-01-06 2022-01-25 Hoffmann-La Roche Inc. Solid forms of [(1 S)-1 -[(2S,4R,5R)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[4,5-D]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-Yl]proptl] acetate
EP3568400A1 (en) * 2017-01-06 2019-11-20 H. Hoffnabb-La Roche Ag PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3-SUBSTITUTED 5-AMINO-6H-THIAZOLO[4,5-d]PYRIMIDINE-2-7-DIONE COMPOUNDS
JOP20180008A1 (ar) 2017-02-02 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات لعلاج إصابة بعدوى فيروس الالتهاب الكبدي b
US11142527B2 (en) 2017-06-26 2021-10-12 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Dihydropyrimidine compounds and uses thereof in medicine
EP3645516A4 (en) 2017-06-27 2021-07-07 Janssen Pharmaceutica NV HETEROARYLDIHYDROPYRIMIDE DERIVATIVES AND METHODS OF TREATMENT OF HEPATITIS B INFECTIONS
JP7202373B2 (ja) * 2017-10-18 2023-01-11 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド ジヒドロピリミジン化合物、及び医薬におけるその使用
AR113826A1 (es) 2017-11-02 2020-06-17 Aicuris Gmbh & Co Kg Indol-2-carboxamidas sustituidas con amino-tiazol activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
CA3081399A1 (en) 2017-11-02 2019-05-09 Aicuris Gmbh & Co. Kg Novel, highly active pyrazolo-piperidine substituted indole-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
US11053235B2 (en) 2018-08-09 2021-07-06 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Substituted 1,4-dihydropyrimidines for the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases
AR116946A1 (es) 2018-11-02 2021-06-30 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[4,3-c]piridinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
WO2020089460A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 Aicuris Gmbh & Co. Kg Novel urea 6,7-dihydro-4h-thiazolo[5,4-c]pyridines active against the hepatitis b virus (hbv)
AR116948A1 (es) 2018-11-02 2021-06-30 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
UY38436A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a] pirazinindol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
AR117188A1 (es) 2018-11-02 2021-07-21 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
UY38434A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazin indol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (hbv)
CN112996566B (zh) * 2018-12-14 2023-11-03 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的苯并二氢吡喃-4-酮衍生物
TW202035412A (zh) * 2018-12-20 2020-10-01 比利時商健生藥品公司 雜芳基二氫嘧啶衍生物和治療ｂ型肝炎感染之方法
WO2020125729A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryldihydropyrimidine derivatives and methods of treating hepatitis b infections
WO2020193459A1 (en) * 2019-03-25 2020-10-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a compound of hbv core protein allosteric modifier
US20220227789A1 (en) 2019-04-30 2022-07-21 Aicuris Gmbh & Co. Kg Novel indolizine-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
EP3962912A1 (en) 2019-04-30 2022-03-09 AiCuris GmbH & Co. KG Novel phenyl and pyridyl ureas active against the hepatitis b virus (hbv)
SG11202111236UA (en) 2019-04-30 2021-11-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Novel indole-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
SG11202111493WA (en) 2019-04-30 2021-11-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Novel oxalyl piperazines active against the hepatitis b virus (hbv)
CA3140702A1 (en) * 2019-06-18 2020-12-24 Helen Horton Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and dihydropyrimidine derivatives as capsid assembly modulators
TW202122392A (zh) * 2019-07-31 2021-06-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 二氫嘧啶衍生物及其於治療ｈｂｖ感染或ｈｂｖ誘發的疾病之用途
IL293293A (en) * 2019-11-26 2022-07-01 Primmune Therapeutics Inc tlr7 agonists
JP2023509870A (ja) * 2019-12-24 2023-03-10 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｈｂｖの処置のためのｈｂｖを標的とする治療用オリゴヌクレオチドとｔｌｒ７アゴニストとの医薬組合せ
IL294161A (en) * 2019-12-24 2022-08-01 Hoffmann La Roche A method for treating virus infection using a tlr7 agonist
AU2021247289A1 (en) 2020-04-02 2022-11-03 Oregon Health And Science University Novel 2-pyrimidone analogs as potent antiviral agents against alphaviruses
WO2022029209A1 (en) 2020-08-05 2022-02-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Oligonucleotide treatment of hepatitis b patients
CN114621219A (zh) * 2020-12-09 2022-06-14 上海维申医药有限公司 一种二氢嘧啶类化合物、其制备方法及应用

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5476659A (en) 1982-11-09 1995-12-19 The Scripps Research Institute Cancerous B cell treatment using substituted nucleoside derivatives
US5166141A (en) 1983-11-01 1992-11-24 Scripps Clinic And Research Foundation Immunostimulating 7-deaza-7-oxa- and 7-deaza-7-oxo-analogs of 8-substituted-guanine-9-(1'-beta-D-aldoglycosidyl) derivatives and methods of treating test animals
US5041426A (en) 1987-12-21 1991-08-20 Brigham Young University Immune system enhancing 3-β-d-ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyridimine nucleosides and nucleotides
SK48199A3 (en) 1996-10-16 2000-01-18 Icn Pharmaceuticals Purine l-nucleosides, analogs and uses thereof
EP1072607A3 (en) 1996-10-16 2001-09-12 ICN Pharmaceuticals, Inc. Purine L-nucleosides, analogs and uses therof
DE10012549A1 (de) 2000-03-15 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE10012824A1 (de) 2000-03-16 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE10013126A1 (de) 2000-03-17 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
WO2005016235A2 (en) 2003-04-14 2005-02-24 The Regents Of The University Of California Combined use of impdh inhibitors with toll-like receptor agonists
JP2007503268A (ja) 2003-08-25 2007-02-22 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答修飾化合物の送達
AP2006003542A0 (en) 2003-09-05 2006-04-30 Anadys Pharmaceuticals Inc Administration of TLR7 ligands and prodrugs for treatment of infection by hepatitis C virus.
BRPI0414933A (pt) * 2003-10-01 2006-11-07 Altana Pharma Ag derivativos de imidazopiridina como inibidores de óxido nìtrico sintase induzìvel
WO2005085462A1 (en) 2004-02-27 2005-09-15 Dsm Ip Assets B.V. Enzymatic preparation of an enantiomerically enriched beta-2-amino acids
EP1776105A2 (en) 2004-07-18 2007-04-25 Coley Pharmaceutical Group, Ltd Methods and compositions for inducing innate immune responses
WO2006033995A2 (en) 2004-09-16 2006-03-30 Valeant Research And Development Thiazolidin-4-ones having anti-hepatitis b activity
JP2006088985A (ja) * 2004-09-27 2006-04-06 Toyoda Gosei Co Ltd 頭部保護エアバッグ装置
WO2006054129A1 (en) 2004-11-19 2006-05-26 Institut Gustave Roussy Improved treatment of cancer by double-stranded rna
JP5303149B2 (ja) * 2004-12-17 2013-10-02 アナディス ファーマシューティカルズ インク ３，５−二置換及び３，５，７−三置換−３Ｈ−オキサゾロ及び３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン化合物及びそのプロドラッグ
CN101212968B (zh) * 2004-12-17 2011-11-16 安那迪斯药品股份有限公司 3,5-二取代的和3,5,7-三取代的-3H-噁唑并以及3H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮化合物及其前药
EP1926725A4 (en) 2005-09-22 2010-10-06 Scripps Research Inst PROTEIN KINASEINHIBITORS ON ALKOXYINDOLINONE BASE
WO2007056527A2 (en) 2005-11-09 2007-05-18 Cheng Si Yuan (China-International) Hepatitis Research Foundation Diagnostic and therapeutic methods and agents
CL2007001427A1 (es) 2006-05-22 2008-05-16 Novartis Ag Sal de maleato de 5-amino-3-(2',3'-di-o-acetil-beta-d-ribofuranosil)-3h-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de una infeccion po
US20080026986A1 (en) 2006-06-05 2008-01-31 Rong-Fu Wang Reversal of the suppressive function of specific t cells via toll-like receptor 8 signaling
KR101461604B1 (ko) * 2006-06-22 2014-11-18 애나디스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 5-아미노-3-(3''-데옥시-β-Ｄ-리보퓨라노실)-티아졸로［4,5-ｄ］파이리미딘-2,7-다이온의 프로드럭
JP5225991B2 (ja) 2006-07-18 2013-07-03 アナディス ファーマシューティカルズ インク チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンのカーボネート及びカルバメートプロドラッグ
BRPI0717741A2 (pt) 2006-10-17 2014-04-08 Anadys Pharmaceuticals Inc Compostos e respectivos método de preparação, método de redução de composto de sulfonil substituído, composição farmacêutica método de tratamento ou prevenção de doença
GB0701366D0 (en) 2007-01-24 2007-03-07 Glaxo Group Ltd Novel pharmaceutical compositions
WO2009026292A1 (en) * 2007-08-20 2009-02-26 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Dosing methods for treating disease
WO2009067547A1 (en) 2007-11-19 2009-05-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Polo-like kinase inhibitors
PL2098526T3 (pl) 2008-02-22 2014-06-30 Neurotune Ag Bicykliczne związki zawierające azot aktywne w stanach przewlekłego bólu
DE102008027648A1 (de) 2008-06-10 2009-12-17 Schaeffler Kg Spannvorrichtung
JP5816087B2 (ja) 2008-08-29 2015-11-18 エンメエッセディ・イタリア・エッセ・エッレ・エッレ Ｓｍｏアンタゴニストとしての飽和二環式複素環誘導体
WO2010069147A1 (zh) 2008-12-17 2010-06-24 张中能 二氢嘧啶类化合物、其组合物及其应用
CN102372706A (zh) 2010-08-09 2012-03-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP2654779B1 (en) 2010-12-23 2018-02-28 Ludwig Institute for Cancer Research, Ltd. Liposomal formulation of nonglycosidic ceramides and uses thereof
US20140336159A1 (en) 2011-10-07 2014-11-13 Pulmatrix, Inc. Methods for treating and diagnosing respiratory tract infections
CA2857344C (en) * 2011-12-21 2019-02-12 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
TWI668217B (zh) * 2012-08-24 2019-08-11 廣東東陽光藥業有限公司 二氫嘧啶類化合物及其在藥物中的應用
CN104603125A (zh) * 2012-09-10 2015-05-06 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的6-氨基酸杂芳基二氢嘧啶
US8993771B2 (en) * 2013-03-12 2015-03-31 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis B antiviral agents
EA201592126A1 (ru) * 2013-05-17 2016-05-31 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг 6-мостиковые гетероарилдигидропиримидины для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
CN104650069B (zh) 2013-11-19 2019-04-19 广东东阳光药业有限公司 4-甲基二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
NZ724210A (en) * 2014-02-21 2017-10-27 Vibrant Holdings Llc Selective photo activation of amino acids for single step peptide coupling
BR112016020566B1 (pt) * 2014-03-07 2022-11-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Novas heteroaril-diidro-pirimidinas fundidas na posição 6 para o tratamento e profilaxia da infecção pelo vírus da hepatite b
EP3139954A4 (en) 2014-05-09 2018-02-28 Indiana University Research and Technology Corporation Methods and compositions for treating hepatitis b virus infections
DK3230298T3 (da) * 2014-12-08 2021-03-22 Hoffmann La Roche 3-substituerede 5-amino-6H-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7-dion forbindelser til behandling og forebyggelse af virusinfektion
CA2979490C (en) 2015-03-16 2023-07-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Combined treatment with a tlr7 agonist and an hbv capsid assembly inhibitor
BR112018009009A8 (pt) * 2015-11-03 2019-02-26 Hoffmann La Roche terapia combinada de um inibidor de formação de capsídeo hbv e um interferon
JP7101663B2 (ja) * 2016-09-13 2022-07-15 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｔｌｒ７アゴニストとｈｂｖキャプシドアセンブリ阻害剤の併用療法

Also Published As

Publication number Publication date
EP3845227A1 (en) 2021-07-07
CA2979490C (en) 2023-07-18
AU2019202966B2 (en) 2021-04-15
CR20170424A (es) 2018-01-26
JP6667547B2 (ja) 2020-03-18
JP7195360B2 (ja) 2022-12-23
AU2016232353A1 (en) 2017-08-03
RU2718917C2 (ru) 2020-04-15
JP2021100967A (ja) 2021-07-08
MA55581A (fr) 2022-02-16
KR20220020412A (ko) 2022-02-18
HUE050736T2 (hu) 2021-01-28
IL276865B (en) 2021-05-31
EP3270915B1 (en) 2020-04-15
KR20200091505A (ko) 2020-07-30
UA123670C2 (uk) 2021-05-12
WO2016146598A1 (en) 2016-09-22
PE20211647A1 (es) 2021-08-24
US20180000824A1 (en) 2018-01-04
EP3695837A1 (en) 2020-08-19
ES2798598T3 (es) 2020-12-11
KR102359212B1 (ko) 2022-02-08
MX2017011488A (es) 2018-01-23
MX370769B (es) 2019-12-20
PT3270915T (pt) 2020-06-17
IL276865A (en) 2020-10-29
JP6859468B2 (ja) 2021-04-14
CN107427514A (zh) 2017-12-01
CL2017002230A1 (es) 2018-04-13
IL253493B (en) 2020-11-30
IL282706A (en) 2021-06-30
KR102139708B1 (ko) 2020-07-31
HRP20200943T1 (hr) 2020-09-18
AU2021202122A1 (en) 2021-05-06
RU2017135467A3 (ru) 2019-09-10
DK3270915T3 (da) 2020-06-15
US11771699B2 (en) 2023-10-03
EP3270915A1 (en) 2018-01-24
SG10201912847QA (en) 2020-02-27
AU2016232353B2 (en) 2019-05-16
CN107427514B (zh) 2021-07-13
IL253493A0 (en) 2017-09-28
MX2022011756A (es) 2022-10-07
AU2019202966A1 (en) 2019-05-16
MA52701A (fr) 2021-03-31
JP2020100637A (ja) 2020-07-02
JP2018508552A (ja) 2018-03-29
BR112017019758A2 (pt) 2018-05-29
KR20190085185A (ko) 2019-07-17
PL3270915T3 (pl) 2020-08-24
SI3270915T1 (sl) 2020-07-31
KR20170113658A (ko) 2017-10-12
SG11201706835WA (en) 2017-09-28
MY190603A (en) 2022-04-27
RS60350B1 (sr) 2020-07-31
CA2979490A1 (en) 2016-09-22
HK1245082A1 (zh) 2018-08-24
PE20171648A1 (es) 2017-11-13
NZ733805A (en) 2021-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2017135467A (ru) Комбинированное лечение агонистом толл-подобного рецептора (tlr7) и ингибитором сборки капсида вируса гепатита в
JP6668468B2 (ja) Ｈｂｖキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンの併用療法
JP2018531272A6 (ja) Ｈｂｖキャプシドアセンブリ阻害剤とインターフェロンの併用療法
RU2470642C2 (ru) Аналоги птерина для лечения состояния, чувствительного к вн4
RU2012104993A (ru) Тритерпеновые производные лупеольного типа как противовирусные препараты
JP2011511837A5 (ru)
RU2016138735A (ru) Соединения дигидропиримидина и их применение в фармацевтических препаратах
JP2019511542A5 (ru)
US8691777B2 (en) Combination therapy
JP2012502956A (ja) Ｈｃｖの大環状阻害剤とヌクレオシドの相乗性組み合わせ剤
JP2018526391A5 (ru)
RU2005136370A (ru) Трициклические индоловые производные и их применение в лечении болезни альцгеймера
RU2018102449A (ru) Производные пиразоло[1,5-a]триазин-4-амина, применимые в терапии
RU2010140613A (ru) Амиды диазабициклоалканов, селективные в отношении подтипа никотиновых ацетилхолиновых рецепторов
RU2013148779A (ru) Лечение инфекции вируса гепатита в по отдельности или в комбинации с вирусом гепатита дельта и родственных заболеваний печени
WO2017007712A1 (en) Use of trem-1 inhibitors for treatment, elimination and eradication of hiv-1 infection
JP2018529671A5 (ru)
RU2010126598A (ru) Применение человеческого антитела, способного нейтрализовать вирус гепатита в, для профилактики или лечения инфекции вирусом гепатита в
JP2010509205A5 (ru)
RU2019108259A (ru) Комбинированная терапия для лечения гепатоцеллюлярной карциномы
JP2016537367A5 (ru)
MX2021011614A (es) Formas solidas de un compuesto del modificador alosterico de la proteina del nucleo del vhb.
RU2014143213A (ru) Соединения ингибитора тирозинкиназы и их применение
RU2021105513A (ru) Ингибиторы rmt5
CA3155068A1 (en) Drug combination containing tlr7 agonist