RU2015143160A - Производные 6-[4-(1н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-амина в качестве модуляторов активности киназ - Google Patents

Производные 6-[4-(1н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-амина в качестве модуляторов активности киназ Download PDF

Info

Publication number
RU2015143160A
RU2015143160A RU2015143160A RU2015143160A RU2015143160A RU 2015143160 A RU2015143160 A RU 2015143160A RU 2015143160 A RU2015143160 A RU 2015143160A RU 2015143160 A RU2015143160 A RU 2015143160A RU 2015143160 A RU2015143160 A RU 2015143160A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
fluoro
imidazol
azetidin
ethyl
fluoropiperidin
Prior art date
Application number
RU2015143160A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015143160A3 (ru
RU2674261C2 (ru
Inventor
Жоси ЛАНЬ
Сяолин Чэнь
Юйфан Сяо
Байард Р. ХАК
Андреас Гоутопоулос
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of RU2015143160A publication Critical patent/RU2015143160A/ru
Publication of RU2015143160A3 publication Critical patent/RU2015143160A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2674261C2 publication Critical patent/RU2674261C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Claims (99)

1. Соединение формулы (I)
Figure 00000001
,
в которой
R1 представляет собой Hal, LA, OH, O(LA), NH2 и/или NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO, CO(LA) или моно- или бициклический, алифатический или ароматический гомо- или гетероцикл, имеющий 0, 1, 2, 3 или 4 атома N и/или O и 4, 5 или 6, 7, 8, 9 или 10 атомов скелета, которые могут быть незамещенными или независимо друг от друга моно-, ди- или тризамещенными Hal, LA, OH, O(LA), NH2 и/или NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, CHO и/или CO(LA), или неразветвленный или разветвленный линейный или циклический алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 C-атомов, у которого одна или две CH2-группы могут быть заменены атомом O и/или группой -NH-, NH(LA), -CO-, -NHCO- или -CH=CH-, и/или у которого CH-группа может быть заменена на -N-;
RА представляет собой H; или RA и R1 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; которое является необязательно замещенным;
каждый R2 представляет собой независимо Hal, OH или A;
A представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 C-атомов, в которой 1-4 атома H могут быть заменены независимо друг от друга на Hal;
R3 представляет собой H или неразветвленную или разветвленную линейную или моно- или бициклическую алкильную группу, имеющую 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8 или 9 C-атомов, у которой одна или две CH2-группы могут быть заменены атомом -O- или группой -NH-, и/или у которой одна или две CH-группы могут быть заменены атомом -N-, и/или у которой 1, 2 или 3 атома H могут быть заменены на Hal или OH; или R3 представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов C, которая замещена 3-6-членным гетероциклическим кольцом, которое может быть дополнительно необязательно замещено;
R4 представляет собой C5-10арильное, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из атома азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из атомов азота, кислорода или серы; каждый из которых является моно-, ди- или тризамещенным Hal, LA, OH, O(LA), NH2 и/или NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO или CO(LA);
LA представляет собой неразветвленную или разветвленную, насыщенную или частично ненасыщенную линейную углеводородную цепь, имеющую 1, 2, 3 или 4 атома C, где 1, 2 или 3 атома H могут быть заменены на Hal;
Hal представляет собой F, Cl, Br или I и
n равно 1 или 2.
2. Соединение по п. 1, у которого R1 представляет собой CN, CONH2, Hal, O(LA) или неразветвленный или разветвленный линейный или циклический алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов C, у которого одна или две CH2-группы могут быть заменены атомом O и/или группой -NH-, NH(LA), -CO-, -NHCO- или -CH=CH-, и/или у которого CH-группа может быть заменена на -N-.
3. Соединение по п. 2, у которого R1 выбирают из таблицы 1.
Таблица 1: заместители для R1 в формуле (I):
Figure 00000002
4. Соединение по п. 1, у которого каждый R2 представляет собой независимо Hal, OH, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил с неразветвленной цепью или с разветвленной цепью или гексил с неразветвленной цепью или с разветвленной цепью.
5. Соединение по п. 4, у которого каждый R2 представляет собой независимо F, OH или метил.
6. Соединение по п. 1, у которого R3 представляет собой H.
7. Соединение по п. 1, у которого R3 выбирают из таблицы 2.
Таблица 2: заместители для R3 в формуле (I):
Figure 00000003
8 Соединение по п. 1, у которого R4 представляет собой C5-10арильное или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из атома азота, кислорода или серы, каждое из которых является моно-, ди- или тризамещенным Hal, LA, OH, O(LA), NH2 и/или NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO или CO(LA).
9. Соединение по п. 8, у которого R4 выбирают из таблицы 3.
Таблица 3: заместители для R4 в формуле (I):
Figure 00000004
10. Соединение по п. 1 формулы (II)
Figure 00000005
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по п. 1 формулы (III)
Figure 00000006
или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п. 1 формулы (IV)
Figure 00000007
или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по п. 1 формулы (V):
Figure 00000008
или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из
4-амино-6-{3,4-цис-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрила (рацемического) («1»);
4-амино-6-{3,4-цис-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамида (рацемического) («2»);
4-амино-6-[(3R,4S)-4-[1-[2-(азетидин-1-ил)этил]-4-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]имидазол-2-ил]-3-фтор-1-пиперидил]пиримидин-5-карбоксамида (хирального) («3»);
4-амино-6-[(3S,4R)-4-[1-[2-(азетидин-1-ил)этил]-4-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]имидазол-2-ил]-3-фтор-1-пиперидил]пиримидин-5-карбоксамида (хирального) («4»);
4-амино-6-{3,4-цис-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-метилпиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрила (рацемического) («5»);
4-амино-6-{3,4-цис-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-метилпиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамида (рацемического) («6»);
4-амино-6-{3,4-транс-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрила (рацемического) («7»);
4-амино-6-{3,4-транс-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамида (рацемического) («8»);
4-амино-6-{3,4-цис-4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)имидазол-2-ил]-3-фтор-1-пиперидил]}пиримидин-5-карбонитрила (рацемического) («9»);
6-{3,4-цис-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}-5-хлорпиримидин-4-иламина (рацемического) («10»);
6-{3,4-транс-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}-5-хлорпиримидин-4-иламина (рацемического) («11»);
5-хлор-6-{3,4-цис-4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламина (рацемического) («12»);
6-{3,4-цис-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}-5-этилпиримидин-4-иламина (рацемического) («13»);
4-амино-6-{3,4-цис-4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрила (рацемического) («14»);
4-амино-6-{3,4-цис-4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрила (рацемического) («15»);
6-{3,4-цис-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}-5-этоксипиримидин-4-иламина (рацемического) («16»);
6-{цис-4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}-5-изопропилпиримидин-4-иламина (рацемического) («17»);
4-амино-6-{цис-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрила (рацемического) («18»);
амида 4-амино-6-{цис-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (рацемического) («19»);
амида 4-амино-6-{(3S,4R)-4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (хирального) («20»);
амида 4-амино-6-{(3R,4S)-4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (хирального) («21»);
6-{(3R,4S)-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}-5-этоксипиримидин-4-иламина (хирального) («22»);
6-{(3S,4R)-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}-5-этоксипиримидин-4-иламина (хирального) («23»);
6-{цис-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}-5-изопропилпиримидин-4-иламина (рацемического) («24»);
5-хлор-6-цис-4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламина (рацемического) («25»);
6-{цис-3-фтор-4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-изопропилпиримидин-4-иламина (рацемического) («26»);
амида 4-амино-6-{(3R,4S)-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}-пиримидин-5-карбоновой кислоты (хирального) («27»);
амида 4-амино-6-{(3S,4R)-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}-пиримидин-5-карбоновой кислоты (хирального) («28»);
5-хлор-6-{(3R,4S)-4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламина (хирального) («29»);
5-хлор-6-{(3S,4R)-4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламина (хирального) («30»);
6-{(3S,4R)-4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}-5-изопропилпиримидин-4-иламина (хирального) («31»);
6-{(3R,4S)-4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}-5-изопропилпиримидин-4-иламина (хирального) («32»);
6-{цис-4-[1-(2-аминоэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}-5-изопропилпиримидин-4-иламина (рацемического) («33»);
6-{(3S,4R)-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}-5-изопропилпиримидин-4-иламина (хирального) («34»);
6-{(3R,4S)-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}-5-изопропилпиримидин-4-иламина (хирального) («35»);
6-{(цис-4-[1-(2-аминоэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}-5-хлорпиримидин-4-иламина (рацемического) («36»);
6-{цис-3-фтор-4-[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-изопропиламиноэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-изопропилпиримидин-4-иламина (рацемического) («37»);
6-{цис-3-фтор-4-[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-метиламиноэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-изопропилпиримидин-4-иламина (рацемического) («38»);
6-{цис-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}-5-изопропоксипиримидин-4-иламина (рацемического) («39»);
4-амино-6-{(3R,4S)-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрила (хирального) («40»);
6-{цис-4-[1-азетидин-3-илметил-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}-5-изопропилпиримидин-4-иламина (рацемического) («41»);
цис-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрила (рацемического) («42»);
цис-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(2-трифторметилпиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил]-3-фторпиперидин-1-ил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрила (рацемического) («43»);
4-амино-6-{4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-4-гидроксипиперидин-1-ил}-пиримидин-5-карбонитрила («44»);
1-(6-амино-5-изопропилпиримидин-4-ил)-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-4-ола («45»);
1-(6-амино-5-этилпиримидин-4-ил)-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-4-ола («46»);
1-(6-амино-5-хлорпиримидин-4-ил)-4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-4-ола («47»);
4-амино-6-{4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3,3-дифторпиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрила («48»);
амида 4-амино-6-{4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3,3-дифторпиперидин-1-ил}-пиримидин-5-карбоновой кислоты («49») и
6-{4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]-3,3-дифторпиперидин-1-ил}-5-изопропилпиримидин-4-иламина («50»);
и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-14 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
16. Соединение по любому из пп. 1-14 или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство для применения в качестве лекарственного средства.
17. Соединение по любому из пп. 1-14 или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство для применения при лечении рака.
18. Соединение по любому из пп. 1-14 или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство для получения лекарственного препарата для лечения рака.
19. Способ лечения рака, включающий введение субъекту соединения по любому из пп. 1-14 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства.
20. Способ по п. 19, в котором рак выбирают из группы, состоящей из рака головного мозга, легких, ободочной кишки, эпидермоида, клеток простого сквамозного эпителия, мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, почки, печени, яичников, простаты, колоректальной кишки, матки, ректальной кишки, пищевода, яичка, женских половых органов, щитовидной железы, меланомы, гематологических злокачественностей, таких как острый миелоидный лейкоз, множественная миелома, хронический миелоидный лейкоз, лейкоз миелоидных клеток, глиома и саркома Капоши.
21. Набор, включающий отдельные упаковки
a) эффективного количества соединения по одному или нескольким пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства и
b) эффективного количества дополнительного активного ингредиента лекарственного средства.
RU2015143160A 2013-03-11 2014-03-10 Производные 6-[4-(1н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-амина в качестве модуляторов активности киназ RU2674261C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361776440P 2013-03-11 2013-03-11
US61/776,440 2013-03-11
PCT/US2014/022479 WO2014143612A1 (en) 2013-03-11 2014-03-10 6-[4-(1 h-imidazol-2-yl)piperidin-1 -yl]pyrimidin-4-amine derivatives as modulators of kinase activity

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2015143160A true RU2015143160A (ru) 2017-04-18
RU2015143160A3 RU2015143160A3 (ru) 2018-03-01
RU2674261C2 RU2674261C2 (ru) 2018-12-06

Family

ID=50440836

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015143160A RU2674261C2 (ru) 2013-03-11 2014-03-10 Производные 6-[4-(1н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-амина в качестве модуляторов активности киназ

Country Status (17)

Country Link
US (2) US9458134B2 (ru)
EP (1) EP2970201B1 (ru)
JP (1) JP6483656B2 (ru)
KR (1) KR20150124957A (ru)
CN (1) CN105209454A (ru)
AR (1) AR095202A1 (ru)
AU (1) AU2014228385B2 (ru)
BR (1) BR112015021324A2 (ru)
CA (1) CA2902755C (ru)
ES (1) ES2746756T3 (ru)
HK (1) HK1218756A1 (ru)
IL (1) IL240875B (ru)
MX (1) MX370448B (ru)
RU (1) RU2674261C2 (ru)
SG (2) SG11201505999VA (ru)
WO (1) WO2014143612A1 (ru)
ZA (1) ZA201505749B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2690679C2 (ru) * 2014-02-11 2019-06-05 Мерк Патент Гмбх Новые пиримидинимидазоламины в качестве модуляторов активности киназы

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201505999VA (en) * 2013-03-11 2015-08-28 Merck Patent Gmbh 6-[4-(1 h-imidazol-2-yl)piperidin-1 -yl]pyrimidin-4-amine derivatives as modulators of kinase activity
EP3125935B1 (en) * 2014-04-03 2019-10-23 Merck Patent GmbH Combinations of cancer therapeutics
HUE055846T2 (hu) * 2016-05-20 2021-12-28 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Új 5H-pirrolo[2,3-D]pirimidin-6(7H)-on származék
CN110922354B (zh) * 2019-12-12 2023-05-02 丽水绿氟科技有限公司 一种1-r-3-氟哌啶-4-羧酸的化学拆分制备方法及其产物
US11866421B2 (en) 2021-05-31 2024-01-09 Epigen Biosciences, Inc. Pyrimidine and pyridine amine compounds and usage thereof in disease treatment

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200306819A (en) 2002-01-25 2003-12-01 Vertex Pharma Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors
CA2499732A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-15 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Piperazine derivatives and methods of use
AU2004230841A1 (en) 2003-04-03 2004-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
EP1670771A4 (en) 2003-09-30 2010-09-01 Irm Llc COMPOUNDS AND COMPOSITIONS INHIBITING PROTEIN-KINASES
EP1678168B1 (en) 2003-10-24 2012-07-11 Exelixis, Inc. P70s6 kinase modulators and method of use
JP2007511575A (ja) 2003-11-21 2007-05-10 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト タンパク質キナーゼ阻害剤としての１ｈ−イミダゾキノリン誘導体
RU2006124421A (ru) 2003-12-09 2008-01-20 ПРАВИТЕЛЬСТВО СОЕДИНЕННЫХ ШТАТОВ АМЕРИКИ, ПРЕДСТАВЛЕННОЕ СЕКРЕТАРЕМ ДЕПАРТАМЕНТА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СЛУЖБЫ ДЛЯ ЛЮДЕЙ, УС Национальный Институт здравоохранени , Ведомство по передаче технологий (US) Способ подавления ответной иммунной реакции или лечения пролиферативного нарушения
GB0403606D0 (en) * 2004-02-18 2004-03-24 Novartis Ag Organic compounds
EP1750727A2 (en) 2004-04-23 2007-02-14 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
US7994172B2 (en) 2004-12-28 2011-08-09 Exelixis, Inc. [1H-pyrazolo[3, 4-D]pyrimidin-4-yl]-piperidine or -piperazine compounds as serine-theoronine kinase modulators (P70s6k, Atk1 and Atk2) for the treatment of immunological, inflammatory and proliferative diseases
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
WO2006136821A1 (en) 2005-06-22 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
AR064416A1 (es) * 2006-12-21 2009-04-01 Cancer Rec Tech Ltd Derivados de purina, piridina y pirimidina condensadas con heterociclos, moduladores de pka y/o pkb, composiciones farmaceuticas que los contienen, y usos para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.
UA99284C2 (ru) * 2007-05-11 2012-08-10 Елі Ліллі Енд Компані ИНГИБИТОРЫ р70 S6-КИНАЗЫ
JP2012508240A (ja) * 2008-11-11 2012-04-05 イーライ リリー アンド カンパニー Ｐ７０ｓ６キナーゼ阻害剤およびｅｇｆｒ阻害剤の併用療法
AR074072A1 (es) * 2008-11-11 2010-12-22 Lilly Co Eli Compuesto de imidazol -piperidin -pirrol-pirimidin-6-ona, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para tratar el glioblastoma multiforme
CA2743242A1 (en) * 2008-11-11 2010-05-20 Eli Lilly And Company P70 s6 kinase inhibitor and mtor inhibitor combination therapy
ES2527940T3 (es) 2009-02-11 2015-02-02 Merck Patent Gmbh Nuevas carboxamidas amino-azaheterocíclicas
EP2491032B1 (en) 2009-10-23 2014-04-16 Eli Lilly and Company Akt inhibitors
UA110113C2 (xx) 2010-07-29 2015-11-25 Біциклічні азагетероциклічні карбоксаміди
CN103140484B (zh) 2010-07-29 2015-04-22 默克专利有限公司 环状胺氮杂杂环甲酰胺
LT2643313T (lt) 2010-11-24 2016-10-25 Merck Patent Gmbh Chinazolino karboksamido azetidinai
CN106831732B (zh) * 2011-06-10 2019-12-24 默克专利有限公司 生产具有btk抑制活性的嘧啶和吡啶化合物的组合物和方法
CA2834199C (en) * 2011-07-18 2020-01-07 Merck Patent Gmbh Benzamides as allosteric modulators of the fsh receptor
LT2755965T (lt) 2011-09-12 2017-11-10 Merck Patent Gmbh Naujieji imidazolo aminai kaip kinazės aktyvumo moduliatoriai
MX347241B (es) * 2011-09-12 2017-04-20 Merck Patent Gmbh Derivados de aminopirimidina para usarse como moduladores de la actividad de cinasa.
EP2794571B1 (en) * 2011-12-22 2016-11-02 Merck Patent GmbH Novel heterocyclic carboxamides as modulators of kinase activity
CN104981247A (zh) * 2012-09-06 2015-10-14 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
WO2014078634A1 (en) * 2012-11-16 2014-05-22 Merck Patent Gmbh Novel imidazol-piperidinyl derivatives as modulators of kinase activity
SG11201505999VA (en) * 2013-03-11 2015-08-28 Merck Patent Gmbh 6-[4-(1 h-imidazol-2-yl)piperidin-1 -yl]pyrimidin-4-amine derivatives as modulators of kinase activity
RU2690679C2 (ru) * 2014-02-11 2019-06-05 Мерк Патент Гмбх Новые пиримидинимидазоламины в качестве модуляторов активности киназы
US9771369B2 (en) * 2014-03-04 2017-09-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2690679C2 (ru) * 2014-02-11 2019-06-05 Мерк Патент Гмбх Новые пиримидинимидазоламины в качестве модуляторов активности киназы

Also Published As

Publication number Publication date
BR112015021324A2 (pt) 2017-07-18
WO2014143612A1 (en) 2014-09-18
AU2014228385B2 (en) 2018-08-09
AR095202A1 (es) 2015-09-30
US9458134B2 (en) 2016-10-04
US9867826B2 (en) 2018-01-16
US20160016936A1 (en) 2016-01-21
CA2902755C (en) 2021-02-16
HK1218756A1 (zh) 2017-03-10
CN105209454A (zh) 2015-12-30
ES2746756T3 (es) 2020-03-06
RU2015143160A3 (ru) 2018-03-01
MX2015011660A (es) 2015-12-16
EP2970201A1 (en) 2016-01-20
ZA201505749B (en) 2017-01-25
MX370448B (es) 2019-12-13
KR20150124957A (ko) 2015-11-06
US20160361316A1 (en) 2016-12-15
IL240875B (en) 2020-08-31
SG10201900954SA (en) 2019-02-27
AU2014228385A1 (en) 2015-08-20
EP2970201B1 (en) 2019-06-19
JP6483656B2 (ja) 2019-03-13
IL240875A0 (en) 2015-10-29
CA2902755A1 (en) 2014-09-18
JP2016512509A (ja) 2016-04-28
RU2674261C2 (ru) 2018-12-06
SG11201505999VA (en) 2015-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2015143160A (ru) Производные 6-[4-(1н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-амина в качестве модуляторов активности киназ
JP2014527082A5 (ru)
HRP20220886T1 (hr) Pripravci i postupci za proizvodnju pirimidina i spojeva piridina s btk inhibicijskom aktivnošću
RU2013147823A (ru) (альфа-замещенные аралкиламино-и гетероарилалкиламино)пиримидинил-и 1, 3, 5-триазинилбензимидазолы, их фармацевтические композиции и их применение в лечении пролиферативных заболеваний
RU2472797C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 2-[(2-(ФЕНИЛАМИНО)-1Н-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)АМИНО]БЕНЗАМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ IGF-1R ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА
RU2015118145A (ru) Замещенные бензольные соединения
HRP20192167T1 (hr) Ciklopropilamini kao lsd1 inhibitori
HRP20170311T1 (hr) Novi spojevi pirolopirimidina kao inhibitori protein kinaza
HRP20170352T1 (hr) Spojevi bis(fluroalkil)-1,4-benzodiazepinona kao notch inhibitori
JP2008528467A5 (ru)
HRP20171655T1 (hr) Derivati aminopirimidina za upotrebu kao modulatori aktivnosti kinaze
JP2014531436A5 (ru)
RU2016130986A (ru) Ингибитор киназы и его применение
RU2014153627A (ru) Имидазо[1, 2-]пиридазиновые производные как ингибиторы киназ
JP2015533177A5 (ru)
RU2015143717A (ru) 2-Аминопиримидин-6-оны и аналоги, проявляющие противораковые и антипролиферативные действия
JP2015510886A5 (ru)
RU2012151012A (ru) Циклопропиловые дикарбоксамиды и аналоги, обладающие противораковым и антипролиферативным действием
RU2015118647A (ru) Аминопиримидиновые соединения в качестве ингибиторов содержащих т790м мутантных egfr
RU2012120901A (ru) Способ лечения пролиферативных расстройств и других патологических состояний, опосредованных действием киназ bcr-abl, c-kit, ddr1, ddr2 или pdgf-r
RU2012124811A (ru) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПРОЛИФЕРАТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ И ДРУГИХ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ, ОПОСРЕДОВАННЫХ АКТИВНОСТЬЮ КИНАЗ Bcr-Abl, c-Kit, DDR1, DDR2, ИЛИ PDGF-R
JP2013534245A5 (ru)
RU2013108865A (ru) Производные хинолина и содержащие их ингибиторы melk
RU2014125230A (ru) Пиридонамиды и их аналоги, демонстрирующие противораковую и антипролиферативную активность
RU2014103587A (ru) Производные циклических аминов в качестве антагонистов рецептора ер4

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20210311