JP2012508240A - P70s6キナーゼ阻害剤およびegfr阻害剤の併用療法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、多形神経膠芽腫、結腸の腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、シスプラチン耐性の小細胞肺癌、卵嚢癌、白血病、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、腎細胞癌、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、ホジキンリンパ腫、リンパ脈管筋腫症、非ホジキンリンパ腫または肉腫の治療において使用するための化合物4−[4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、またはその薬理学的に許容できる塩、およびEGFR阻害剤を含む併用療法を提供する。
Description
本発明はP70 S6キナーゼ阻害剤およびEGFR阻害剤の併用療法に関する。
ホスホチジルイノシトール−3−キナーゼ(PI3K)/AKT/ラパマイシンの哺乳類における標的(mTOR)経路は、細胞増殖および生存の制御において非常に重要な、いくつかの情報伝達のポイントを包含する。P70 S6キナーゼは、PI3K/AKT/mTOR情報伝達経路の下流のエフェクターであるセリン−スレオニンタンパク質キナーゼである。P70 S6キナーゼは、細胞中のリボソームタンパク質S6をリン酸化し、リボソーム生合成、細胞増殖および***促進的刺激に応答する細胞周期の進行を制御する。P70 S6キナーゼは、通常、多くの固形腫瘍において活性化される。p70 S6キナーゼの阻害剤は、このような腫瘍の治療において有用であり、特許文献1および特許文献2に開示されている。
上皮成長因子受容体(EGFR)は、構造的に関連した受容体型チロシンキナーゼのファミリーに属する膜貫通型糖タンパク質である。EGFRは、PI3K/AKT/mTOR経路に、細胞表面レベルで流れる。EGFRは、複数のシグナル伝達経路において重要であると考えられ、腫瘍形成および腫瘍増殖の両方において非常に重要な役割を果たすと思われる。EGFRおよびそのリガンドは、いくつかの腫瘍のタイプにおいて、過剰発現するか、または自己分泌増殖ループを伴う。特許文献3は、EGFR阻害活性を有し、癌の治療において有用な、一連の4−(置換フェニルアミノ)キナゾリン誘導体を開示している。
癌の治療において、改善された治療に対するニーズが存在する。さらに、現存する治療よりも、より大きな有効性を有する治療に対するニーズがある。本発明の好ましい併用治療は、いずれかの治療薬単独による治療よりも、より大きな有効性を示す。本発明のより好ましい併用治療は、治療薬のそれぞれの最適以下の投与量が投与された場合に、より大きな有効性を示す。
本発明は、治療において同時に、別々に、または連続的に使用するための、化合物4−[4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、またはその薬理学的に許容できる塩、およびEGFR阻害剤を複合製剤として含む生成物を提供する。
本発明は、多形神経膠芽腫、結腸の腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、シスプラチン耐性の小細胞肺癌、卵嚢癌、白血病、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、腎細胞癌、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、ホジキンリンパ腫、リンパ脈管筋腫症、非ホジキンリンパ腫または肉腫の治療において同時に、別々に、または連続的に使用するための、化合物4−[4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、またはその薬理学的に許容できる塩、およびEGFR阻害剤を複合製剤として含む生成物をさらに提供する。
本発明は、多形神経膠芽腫、結腸の腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、シスプラチン耐性の小細胞肺癌、卵嚢癌、白血病、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、腎細胞癌、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、ホジキンリンパ腫、リンパ脈管筋腫症、非ホジキンリンパ腫または肉腫の治療において、EGFR阻害剤と併用して同時に、別々に、または連続的に使用するための、化合物4−[4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、またはその薬理学的に許容できる塩をさらに提供する。
本発明は、多形神経膠芽腫、結腸の腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、シスプラチン耐性の小細胞肺癌、卵嚢癌、白血病、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、腎細胞癌、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、ホジキンリンパ腫、リンパ脈管筋腫症、非ホジキンリンパ腫および肉腫からなる群から選択される癌の治療方法であって、治療を必要とする患者に、化合物4−[4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、またはその薬理学的に許容できる塩、およびEGFR阻害剤を、併用における有効量で投与する工程を含む治療方法をさらに提供する。
化合物4−[4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン:
は、p70 S6キナーゼ阻害剤である。
化合物4−[4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンは塩基であり、従って、いくつかの有機酸および無機酸のいずれかと反応し、薬理学的に許容できる塩を形成する。本願明細書で使用される用語「薬理学的に許容できる塩」は、生命体に対して実質的に無毒である化合物4−[4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの塩を指す。このような塩としては、Journal of Pharmaceutical Science、66、2−19(1977)に記載される薬理学的に許容できる塩が挙げられ、これらは当業者に公知である。トシラート(p−トルエンスルホネートとしても知られる)および塩酸塩が好ましい。トシラート塩が特に好ましい。
「EGFR阻害剤」は、EGFRの阻害剤である全ての化合物、ペプチドまたは抗体を意味する。好ましいEGFR阻害剤としては、エルロチニブ、セツキシマブ(Erbitux(登録商標);欧州特許第0359282号明細書中に開示されている)、パニツムマブ(Vectibix(登録商標);欧州特許第0359282号明細書中に開示されている)およびゲフィニチブ(Iressa(登録商標);欧州特許第0566226号明細書中に開示されている)が挙げられる。特に好ましいEGFR阻害剤は、エルロチニブ、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス−(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミン、および、特にエルロチニブ塩酸塩(Tarceva(登録商標))である。EGFR阻害剤エルロチニブおよびその調製のための方法は、欧州特許第0817775号明細書中に開示されている。
用語「併用療法」は、化合物4−[4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、またはその薬理学的に許容できる塩、およびEGFR阻害剤(「治療薬」)を併用して投与する工程を含む治療を指す。当該治療薬は、同時に、別々に、または連続的に投与されてもよい。
用語「治療する」または「治療」は、症状、障害、状態もしくは疾病の進行または重症度を、緩慢化、妨害、抑止、制御、停止、減少、または逆転することを含む。
用語「併用における有効量」は、併用して投与された場合に、本願明細書に記載された障害の治療において有効な、化合物4−[4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、またはその薬理学的に許容できる塩の量、およびEGFR阻害剤の量を意味する。併用して有効である各治療薬の量は、当該治療薬がそのまま投与される場合に有効である量と等しくてもよく、または当該治療薬の量は、当該治療薬がそのまま投与される場合に有効である量よりも少なくてもよい(すなわち、これは最適な用量以下でもよい)。
本願明細書に記載された併用療法は、癌等の増殖性障害の治療、および哺乳類における血管新生の阻害において使用されてもよい。本発明の全ての実施態様では、治療される癌が、多形神経膠芽腫、結腸の腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、シスプラチン耐性の小細胞肺癌、卵嚢癌、白血病、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、腎細胞癌、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、ホジキンリンパ腫、リンパ脈管筋腫症、非ホジキンリンパ腫および肉腫から選択されることが好ましい。治療される癌が、非小細胞肺癌であることが特に好ましい。治療される哺乳類はヒトが好ましい。
本発明の別の実施態様では、EGFR阻害剤は、化合物4−[4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、またはその薬理学的に許容できる塩と併用して、癌、特に上記の癌の治療において、同時に、別々に、または連続的に使用できる。
化合物4−[4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、またはその薬理学的に許容できる塩は、癌、特に上記の癌の治療のための併用療法において使用するための薬物の製造において使用でき、当該薬物は、EGFR阻害剤と併用して投与されるためのものである。
本発明のさらに別の実施態様では、EGFR阻害剤は、癌、特に上記の癌の治療のための併用療法における使用のための薬物の製造において使用でき、当該薬物は、化合物4−[4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、またはその薬理学的に許容できる塩と併用して投与されるためのものである。
さらに別の実施態様では、化合物4−[4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、またはその薬理学的に許容できる塩、およびEGFR阻害剤を、薬理学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤と併用して含む医薬製剤が提供される。
化合物4−[4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、またはその薬理学的に許容できる塩、およびEGFR阻害剤は、様々な経路によって投与できる。これらは、同一の経路によって、または異なる経路によって投与されてもよい。好ましくは、化合物4−[4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、もしくはその薬理学的に許容できる塩、またはEGFR阻害剤は、経口投与される。より好ましくは、両方とも経口投与される。
本発明の併用療法において使用される治療薬のそれぞれについての最適な投与計画は、例えば、投与経路、治療される疾病および使用されるEGFR阻害剤に応じて変化し得る。例えば、化合物4−[4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、またはその薬理学的に許容できる塩の用量は、1日あたり100mg〜2000mgの範囲であってもよい。好ましい用量は、1日あたり600mg〜1600mgの範囲である。好ましい実施態様では、当該化合物は、1日2回投与され、各用量は、300mg〜800mgの範囲である。EGFR阻害剤エルロチニブ塩酸塩の用量は、1日あたり10mg〜450mgの範囲であってもよい。エルロチニブ塩酸塩の好ましい用量は、1日あたり150mgまたは100mgである。
併用療法は、単一の一定期間、例えば、6ヶ月間投与されてもよい。当該併用療法は、周期的な計画に従って投与されてもよく、この場合は治療期間および非治療期間が交互にある。あるいは、当該併用療法は、連続的に投与されてもよい。当該併用療法は(疾病の進行または容認できない毒性まで)、連続的に投与されることが好ましい。
1つの実施態様では、化合物4−[4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、またはその薬理学的に許容できる塩、およびEGFR阻害剤は、別々に投与される。別々に投与される場合、化合物4−[4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、またはその薬理学的に許容できる塩、およびEGFR阻害剤は、異なる投与計画に従って投与されてもよく、異なる投与経路によって投与されてもよい。
別の実施態様では、化合物4−[4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、またはその薬理学的に許容できる塩、およびEGFR阻害剤は、連続的に投与される。この実施態様では、いずれの治療薬が最初に投与されてもよい。好ましくは、EGFR阻害剤が最初に投与され、次いで、化合物4−[4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、またはその薬理学的に許容できる塩が投与される。1つの治療薬の投与と、他方の投与との間の時間は、8時間未満が好ましい。より好ましくは、4時間未満、さらにより好ましくは、1時間未満である。
さらに別の実施態様では、化合物4−[4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、またはその薬理学的に許容できる塩、およびEGFR阻害剤は、同時に投与される。この実施態様では、当該薬剤は、同じ処方中で、または、異なる投与経路を介して同時に投与されてもよい。
治療薬4−[4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジントシラートは、好ましくは経口投与される。4−[4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジントシラートは、治療の経過にわたって1日あたり2回の服用で投与されること、および、各用量は300mg〜800mgの範囲であることがさらに好ましい。
1つの実施態様では、併用療法において使用される治療薬は、4−[4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジントシラートおよびエルロチニブ塩酸塩である。4−[4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジントシラートが、上記の好ましい投薬スケジュールに従って経口投与されることが好ましい。この実施態様では、エルロチニブ塩酸塩もまた経口投与されることが好ましい。エルロチニブは1日あたり1回の服用で投与されること、および各用量は100mgまたは150mgであることがさらに好ましい。この実施態様では、併用療法が連続的に投与されることが好ましい。
化合物4−[4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、およびその薬理学的に許容できる塩は、下記の方法に従って調製してもよい。
(中間体4−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製)
トルエン(205.71mL)中のアロプリノール(20g;146.94mmol)の溶液に、塩化ホスホリル(68.27mL;734.68mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(56.38mL;323.26mmol)を加え、当該混合物を80℃で2時間加熱した。溶媒を真空中で半分になるまで除去し、当該混合物を、水中の2M 二塩基性リン酸カリウム(734.68mL;1.47mol)に、4℃で注いだ。当該混合物を一晩、室温(RT)で撹拌した。沈殿物を、セライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、引き続いて、これをEtOAcで洗浄した。濾液を分離し、水層をより多くのEtOAcで洗浄し、有機層を合わせ、これをMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、標記の化合物(16g;70.45%の収率)を黄色固体として得た。MS(APCI):m/z=155.1[M+H]。
トルエン(205.71mL)中のアロプリノール(20g;146.94mmol)の溶液に、塩化ホスホリル(68.27mL;734.68mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(56.38mL;323.26mmol)を加え、当該混合物を80℃で2時間加熱した。溶媒を真空中で半分になるまで除去し、当該混合物を、水中の2M 二塩基性リン酸カリウム(734.68mL;1.47mol)に、4℃で注いだ。当該混合物を一晩、室温(RT)で撹拌した。沈殿物を、セライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、引き続いて、これをEtOAcで洗浄した。濾液を分離し、水層をより多くのEtOAcで洗浄し、有機層を合わせ、これをMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、標記の化合物(16g;70.45%の収率)を黄色固体として得た。MS(APCI):m/z=155.1[M+H]。
(4−{4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩の調製)
メテナミン(1.10当量;231.55mmol;32.46g)を、酢酸エチル(450mL;4.60mol)中の、臭化4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェナシル(60.00g;1.00当量;210.50mmol)の溶液に加えた。当該混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、固形物を、メチル tert−ブチルエーテル(MTBE)中で粉末にした。濾過し、減圧下で乾燥した。エタノール(450mL;7.73mol)、次いで塩化水素(150mL;8.30当量;1.75mol)を加え、当該混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、固形物を真空中で、50℃で1週間乾燥させ、2−アミノ−1−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−エタノン塩酸塩(54.23g;100%の収率)を白色固体として得た。
メテナミン(1.10当量;231.55mmol;32.46g)を、酢酸エチル(450mL;4.60mol)中の、臭化4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェナシル(60.00g;1.00当量;210.50mmol)の溶液に加えた。当該混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、固形物を、メチル tert−ブチルエーテル(MTBE)中で粉末にした。濾過し、減圧下で乾燥した。エタノール(450mL;7.73mol)、次いで塩化水素(150mL;8.30当量;1.75mol)を加え、当該混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、固形物を真空中で、50℃で1週間乾燥させ、2−アミノ−1−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−エタノン塩酸塩(54.23g;100%の収率)を白色固体として得た。
N−メチルモルホリン(3当量;631.52mmol;69.66mL)を、テトラヒドロフラン(THF)(400mL)中のピペリジン−1,4−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル(1.20当量;252.61mmol;57.92g)の溶液に加えた。当該混合物を、−10℃まで、ドライアイス−アセトン浴で冷却した。イソブチルクロロホルメート(1.1当量;231.56mmol;30.26mL)を、温度を−5℃未満に維持しながら滴下した。30分後、−5°〜10℃で、THF(300mL)中に懸濁された2−アミノ−1−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−エタノン塩酸塩(54.23g;1.00当量;210.51mmol)を加え、当該混合物を浴中で、−5℃で20分間撹拌した。1時間、室温で撹拌した。水およびEtOAcを加え、次いで、有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗製物をMTBE中で懸濁し、2時間撹拌した。固形物を濾過し、真空中で乾燥させ、1−[2−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−2−オキソ−エチルカルバモイル]−ピペリジン−4−カルボン酸 tert−ブチルエステル(64.44g;70.79%の収率)を得た。
酢酸アンモニウム(15当量;1.02mol;78.61g)を、1−ブタノール(150mL;1.64mol)中の1−[2−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−2−オキソ−エチルカルバモイル]−ピペリジン−4−カルボン酸 tert−ブチルエステル(29.4g;1.00当量;67.99mmol)の溶液に加え、次いで、トリエチルアミン(1当量;67.99mmol;9.48mL)を加えた。当該混合物を、160℃で、封管中で3時間撹拌した。EtOAcおよび水を加え、次いで、有機層を、より多くの水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、真空中で濃縮した。粗製物をMTBE中で粉末にし、濾過し、減圧下で乾燥し、4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(18.23g;44.10mmol、64.86%の収率)を白色固体として得た。
40mLのジメチルスルホキシド(DMSO)中の4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(16.03g;1.00当量;38.77mmol)を、200mLのDMSO中の水酸化カリウム(1.5当量;58.16mmol;3.26g)の溶液に加えた。5分後、室温でヨウ化メチル(1.1当量;42.65mmol;2.66mL)を一度に加えた。室温で2時間撹拌し、次いで、当該混合物を氷水に注いだ。固形物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。固形物を熱したヘプタン中で粉末にし、濾過し、減圧下で乾燥し、4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(8.7g;52.49%の収率)を白色固体として得た。
塩化水素(4.00当量;81.41mmol;20.35mL)を、ジクロロメタン(101.77mL)中の4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(8.7g;1.00当量;20.35mmol)の溶液に、室温で加えた。当該溶液を、室温で、1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をイソプロピルアルコール(101.77mL)中で溶解した。4−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(1.65当量;33.58mmol;5.19g)およびトリエチルアミン(10当量;203.54mmol;28.37mL)を加えた。当該混合物を還流で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物を水中で一晩粉末にした。固形物を濾過し、熱したアセトニトリル中で粉末にし、濾過し、真空中で乾燥させた。4−{4−[5−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(8.42g;18.86mmol;92.66%の収率)を、淡い黄色固体として得た。
塩化水素(1.1当量;18.52mmol;4.63mL)を、ジクロロメタン(50mL)中の4−{4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(7.5g;1.00当量;16.84mmol)の懸濁液に加え、当該混合物を1時間、室温で撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗製物をMTBE中で1時間粉末にした。固形物を濾過し、真空中で一晩乾燥させ、4−{4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩(7.99g;16.58mmol;98.47%の収率)を白色固体として得た。1H−NMR(300MHz、DMSO):δ14.01−13.99(m、1H)、8.57−8.54(m、2H)、8.26−8.19(m、3H)、7.72−7.63(m、1H)、5.23−5.20(m、2H)、3.89(s、3H)、3.41(m、2H)、2.15−2.07(m、3H)、1.10(s、2H)。
(4−{4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン p−トルエンスルホネートの調製)
臭化4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェナシル(93%の純度、HPLCによる、1000g;3.51mol)およびTHF(5L)の溶液を<5℃まで、氷浴中で冷却した。水(800mL)中のアジ化ナトリウム(239g;3.68mol、1.05当量)の溶液を、1時間かけて、<5℃で滴下した。<5℃で、1時間撹拌後、分離し、水層を捨てた。冷たいままで、有機層をゆっくりと3時間かけて、トリフェニルホスフィン(920.2g、3.51mol、1.0当量)、p−トルエンスルホン酸一水和物(1335g、7.02mol、2.0当量)、およびTHF(5L)の溶液に加えた。この添加の間中、温度を<15℃に維持し、添加の間に、固形物が沈殿した。
臭化4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェナシル(93%の純度、HPLCによる、1000g;3.51mol)およびTHF(5L)の溶液を<5℃まで、氷浴中で冷却した。水(800mL)中のアジ化ナトリウム(239g;3.68mol、1.05当量)の溶液を、1時間かけて、<5℃で滴下した。<5℃で、1時間撹拌後、分離し、水層を捨てた。冷たいままで、有機層をゆっくりと3時間かけて、トリフェニルホスフィン(920.2g、3.51mol、1.0当量)、p−トルエンスルホン酸一水和物(1335g、7.02mol、2.0当量)、およびTHF(5L)の溶液に加えた。この添加の間中、温度を<15℃に維持し、添加の間に、固形物が沈殿した。
当該反応混合物を、<20℃で、2時間撹拌し、次いで固形物を濾過し、THF(3×2L)で洗浄し、50℃で、真空下で乾燥させ、1167.4g(85%、出発物質の純度に対して補正すると92%)の2−アミノ−1−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−エタノン p−トルエンスルホネートを白色の結晶性の固形物として得た。
2−アミノ−1−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−エタノン p−トルエンスルホネート(1133g;2.88mol)、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸(795g;3.47mol;1.20当量)、THF(3450mL)、および酢酸エチル(7500mL)を混合し、薄い、白色のスラリーを形成した。当該スラリーを、<5℃まで、氷浴中で冷却し、2−プロパンホスホン酸無水物(T3P)(50% EtOAc中の溶液)(2385g;3.75mol、1.3当量)を加えた。次いで、N−メチルモルホリン(795mL;7.21mol;2.5当量)を、1時間かけて、温度を<10℃に維持しながら加えた。得られたスラリーを常温まで温め、2時間撹拌した。
反応物を水の添加によってクエンチした。有機層を分離し、次いで、NaHCO3水溶液、NaCl水溶液で洗浄した。有機層を、50℃まで、ロータリーエバポレーター上で温め、n−ヘプタンを加えた。溶媒を、真空下で、最終的なスラリー量がおよそ5Lとなるまで蒸留した。当該スラリーを室温まで冷却し、固形物を濾過し、n−ヘプタン(2×1L)で洗浄し、次いで、真空オーブン中で、50℃で、一晩乾燥させ、1−[2−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−2−オキソ−エチルカルバモイル]−ピペリジン−4−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1124.8g、90%)を白色固体として得た。
1−[2−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−2−オキソ−エチルカルバモイル]−ピペリジン−4−カルボン酸 tert−ブチルエステル(100g、231mmol)、酢酸アンモニウム(178.3g;2.31mol;10当量)、およびメタノール(1000mL)を混合した。この変換のために使用された反応器は、コイル状の1/16”(約1.588mm)I.D.ステンレス鋼チューブ(オーブン中のチューブの総内部容積は541molである)である。オーブン中で反応器を140℃まで加熱した。このチューブ中の背圧を、250psig(約1718kPa)に、レギュレーターによって制御し、当該溶液を、その通常の沸点を超えて過熱させた。上記の調製された溶液を、加熱されたチューブを通じて、圧力下で、6.01mL/分で、連続的にポンプで送り込んだ(当該加熱されたチューブ中での総滞留時間は90分間である)。溶液がオーブンから出るにつれて、tube−in−tube式の熱交換器中で当該溶液を20℃まで冷却した。一旦、全溶液が当該反応器を通り抜けたら(総処理時間は8時間である)、得られたオレンジ色の溶液を、真空下で、30℃で、600mLの総体積まで濃縮した。アセトニトリル(200mL)を加え、当該溶液を50℃まで加熱した。種晶を入れて、水(700mL)を2時間かけて滴下し、生成物を結晶化させた。得られたスラリーを20℃まで冷却し、固形物を濾過し、次いで、水中の20% MeOH(2×200mL)で洗浄した。得られた固形物を、真空下で、50℃で乾燥させた。当該固形物をアセトニトリル(200mL)中で、50℃で再度スラリーにした。当該スラリーを常温まで冷却し、固形物を濾過し、アセトニトリル(100mL)で洗浄し、4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(54.43g;132mmol;57%)を、オフホワイトの固体として得た。
4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(80.02g;183.69mmol)を、DMSO(1060mL)中に溶解させた。KOH(18.47g;279.82mmol;1.5当量)を一度に加えた。ヨウ化メチル(27.74g;193.48mmol;1.05当量)を、30分間かけて、25℃で加えた。当該溶液を、25℃で1時間撹拌した。4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの種晶(0.17g)および水(80mL)の混合物を5分間かけて当該溶液に加えた。得られた薄いスラリーを、25℃で30分間撹拌した。さらなる水(240.73mL)を、30分間かけて25℃で加えた。固形物を濾過し、水中の20% DMSO(2×120mL)、次いで水(120mL)で洗浄した。固形物を、真空下で、60℃で乾燥させた。得られた乾燥固形物を、エタノール(480mL)中で、50℃で溶解させた。水(240mL)を5分間かけて加えた。次いで、4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル種(0.038g)およびより多くの水(240mL)を30分間かけて加えた。得られたスラリーを25℃まで2時間かけて冷却した。固形物を濾過し、ケーキを水中の20% EtOHで洗浄した。当該固形物を真空下で、60℃で乾燥させ、4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(72.36g、92%)を、白色固体として得た。
無水HCl溶液を、塩化アセチル(193.14mL;2.71mol;4.00当量)をメタノール(1160mL)に、45分間かけて<5℃でゆっくり添加することによって調製した。得られた溶液を、メタノール(2320mL)中の4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(290g;678.46mmol)の溶液を含む分離フラスコに、90分間かけて20℃で加えた。当該反応混合物を、20℃で一晩撹拌した。当該反応混合物を、真空下で、30℃で濃縮した。DMSO(1080mL;15.20mol;1.08L;1.19kg)を加え、蒸留を、20mmHgの圧力で、内部温度が50℃に達するまで続けた。DMSOを総体積が2030mLとなるまで加えた。次いで、トリエチルアミン(473mL;3.39mol;5当量)を、滴下ロートを介して、30分間かけて加えた。固形物4−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(110.29g;713.58mmol;1.05当量)を、等分して、等間隔で、30分間かけて入れた。得られたスラリーを20℃で一晩撹拌した。当該スラリーを80℃まで加熱した。水(229mL)を加え、透明な溶液を得た。反応物に種晶を入れ、より多くの水(1273mL)を4時間かけてゆっくりと加え、生成物を完全に結晶化させた。当該スラリーを50℃まで冷却し、固形物を濾過した。ケーキを、DMSO中の30% 水(2×290mL)、次いで水(290mL)で洗浄した。固形物を真空下で、60℃で乾燥させ、4−{4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(301g、99%)を、オフホワイトの固体として得た。
4−{4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(20g、44.9mmol)を、20:1 H2O:アセトン混合物(360mL)中で溶解させた。20:1 H2O:アセトン混合物(40mL)中のp−トルエンスルホン酸一水和物(10.25g;53.9mmol;1.2当量)の溶液を、反応物に、20分間かけて20℃で加えた。当該反応混合物を55℃まで加熱し、1時間維持し、次いで、25℃まで、1時間かけて冷却した。固形物を濾過し、ケーキを水(40mL)で洗浄した。真空下で、50℃で乾燥させ、4−{4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン p−トルエンスルホネート(23.9g;86%)を、白色固体として得た。
(結晶性4−{4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン p−トルエンスルホネートの調製)
オーバーヘッド撹拌機を有する1Lの丸底フラスコに、60.12gの4−{4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(最終的な塩形成工程を経ることなく、上記の調製のいずれかに従って調製した)、次いで、250mLの5% MeOH水溶液を入れた。得られたスラリーを撹拌し、p−トルエンスルホン酸一水和物(26.88g)を加え、次いで、残りの50mLの5% MeOH水溶液を用いてリンスした。得られたスラリーを撹拌し、結晶を5℃まで冷却した。5℃で1時間後、撹拌を止め、スラリーをブフナー漏斗上で濾過した。フラスコを、75mLの冷やした5% MeOH水溶液でリンスし、このリンス液を、濾過ケーキを洗浄するために使用した。固形物を秤量皿に移し、50℃で、真空中で、一日中、ゆっくりと空気を流しながら乾燥させた。最終的な重量は71.44gだった。
オーバーヘッド撹拌機を有する1Lの丸底フラスコに、60.12gの4−{4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(最終的な塩形成工程を経ることなく、上記の調製のいずれかに従って調製した)、次いで、250mLの5% MeOH水溶液を入れた。得られたスラリーを撹拌し、p−トルエンスルホン酸一水和物(26.88g)を加え、次いで、残りの50mLの5% MeOH水溶液を用いてリンスした。得られたスラリーを撹拌し、結晶を5℃まで冷却した。5℃で1時間後、撹拌を止め、スラリーをブフナー漏斗上で濾過した。フラスコを、75mLの冷やした5% MeOH水溶液でリンスし、このリンス液を、濾過ケーキを洗浄するために使用した。固形物を秤量皿に移し、50℃で、真空中で、一日中、ゆっくりと空気を流しながら乾燥させた。最終的な重量は71.44gだった。
粉末X線回折による分析を、CuKa線源(λ=1.54056Å)を備えるD4 Endeaver回折計(40kVおよび50mAで操作した)によって行った。試料を、4°〜40°(2θ)でスキャンした(ステップサイズ(2θ)は0.009であり、スキャンレートはステップあたり≧1.5秒である)。
(In Vivoでの有効性の特定)
0.2mLのマトリゲル中のA549ヒト非小細胞肺癌細胞(5×106)を、メスのC.B−17(Fox Chase SCID)モデル #CB17SC−M マウスの側腹部に、皮下移植した。移植からおよそ1週間後、腫瘍サイズがおよそ100mgになったときに、マウスを10群にランダム化し、2.5mg/kgの4−[4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(p70 S6キナーゼ阻害剤;H2O中の35%PEG300/10%HPBCD/10%PS80中に処方した;阻害剤の濃度は0.31mg/mLである)、または20mg/kgのエルロチニブ塩酸塩(NaCMC Tween 80中に処方した;エルロチニブ塩酸塩の濃度は2.5mg/mLである)、または併用して(2.5mg/kgのp70 S6キナーゼ阻害剤および20mg/kgのエルロチニブ塩酸塩)1日1回経口投与した。媒体群は、2つの媒体(NaCMC Tween 80、およびH2O中の35%PEG300/10%HPBCD/10%PS8)を併用して与えた(各0.1mL)。治療を38日間続けた。腫瘍体積を標準的な技術を使用して、1週間に2度測定して記録した。腫瘍サイズおよび体重を記録し、隔週で分析した。腫瘍体積を、式:v=l×w2×0.536(式中、l=測定された直径のうち大きいもの、およびw=垂直径のうち小さいもの)を使用することによって評価した。当該分析においては、SAS ソフトウェア バージョン 8.2(SAS Institutes社、ノースカロライナ州、キャリー)を、空間的検出共分散構造(spatial power covariance structure)を有する反復測定ANOVA モデルを使用して、対数の腫瘍体積(log tumor volume)のデータを分析するために使用した。測定した各時点について、治療群を媒体対照群と比較した。腫瘍体積は、各群についての反復測定ANOVAから特定された各治療群についての平均値±標準誤差として与えられる(SAS for Mixed Models、第2版、Littellら、2006、SAS Institutes社、ノースカロライナ州、キャリー)。
0.2mLのマトリゲル中のA549ヒト非小細胞肺癌細胞(5×106)を、メスのC.B−17(Fox Chase SCID)モデル #CB17SC−M マウスの側腹部に、皮下移植した。移植からおよそ1週間後、腫瘍サイズがおよそ100mgになったときに、マウスを10群にランダム化し、2.5mg/kgの4−[4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(p70 S6キナーゼ阻害剤;H2O中の35%PEG300/10%HPBCD/10%PS80中に処方した;阻害剤の濃度は0.31mg/mLである)、または20mg/kgのエルロチニブ塩酸塩(NaCMC Tween 80中に処方した;エルロチニブ塩酸塩の濃度は2.5mg/mLである)、または併用して(2.5mg/kgのp70 S6キナーゼ阻害剤および20mg/kgのエルロチニブ塩酸塩)1日1回経口投与した。媒体群は、2つの媒体(NaCMC Tween 80、およびH2O中の35%PEG300/10%HPBCD/10%PS8)を併用して与えた(各0.1mL)。治療を38日間続けた。腫瘍体積を標準的な技術を使用して、1週間に2度測定して記録した。腫瘍サイズおよび体重を記録し、隔週で分析した。腫瘍体積を、式:v=l×w2×0.536(式中、l=測定された直径のうち大きいもの、およびw=垂直径のうち小さいもの)を使用することによって評価した。当該分析においては、SAS ソフトウェア バージョン 8.2(SAS Institutes社、ノースカロライナ州、キャリー)を、空間的検出共分散構造(spatial power covariance structure)を有する反復測定ANOVA モデルを使用して、対数の腫瘍体積(log tumor volume)のデータを分析するために使用した。測定した各時点について、治療群を媒体対照群と比較した。腫瘍体積は、各群についての反復測定ANOVAから特定された各治療群についての平均値±標準誤差として与えられる(SAS for Mixed Models、第2版、Littellら、2006、SAS Institutes社、ノースカロライナ州、キャリー)。
(化合物の交互作用の統計解析)
各動物についての、時間データに対する腫瘍体積を、台形公式を使用して、曲線下面積(AUC)を算出するために使用した。これらのAUCは、群にわたって分散を同等化するために対数変換を使用して、二元配置ANOVAによって分析した。2つの因子は、4−[4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの用量、および、エルロチニブ塩酸塩の用量である。因子間の交互作用効果を、相加性からの逸脱について検定するために使用した(An Introduction to Statistical Methods and Data Analysis、R. Lyman Ott、1993、Duxbury Press、カリフォルニア州、ベルモント)。
各動物についての、時間データに対する腫瘍体積を、台形公式を使用して、曲線下面積(AUC)を算出するために使用した。これらのAUCは、群にわたって分散を同等化するために対数変換を使用して、二元配置ANOVAによって分析した。2つの因子は、4−[4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの用量、および、エルロチニブ塩酸塩の用量である。因子間の交互作用効果を、相加性からの逸脱について検定するために使用した(An Introduction to Statistical Methods and Data Analysis、R. Lyman Ott、1993、Duxbury Press、カリフォルニア州、ベルモント)。
この研究の結果を下記の表中に示す。n(マウスの数)は、全てのデータについて9である。ただし、データが8である、媒体群における17日目以降からのデータ、およびエルロチニブ塩酸塩群における38日目以降からのデータは除く。上枠に、有意性とあるカラム中のデータは、媒体群に対する相違が統計的に有意であるかどうかを示す:NS=有意でない(p>0.05);*=0.01<p≦0.05;**=0.001<p≦0.01;***=p≦0.001。
併用についての対数の腫瘍体積のAUC(3.58)は、媒体(3.91)とは統計的に異なる(p<0.0008)。一方、p70 S6キナーゼ阻害剤のみ(3.85)およびエルロチニブ塩酸塩のみ(3.76)による治療群についての対数の腫瘍体積のAUC値は、媒体とは有意に異ならない。p70 S6キナーゼ阻害剤のみ、およびエルロチニブ塩酸塩のみによる治療群はまた、対数の腫瘍体積のAUC値の対比較において、併用群とは有意に異なる。
EGFR阻害剤エルロチニブ塩酸塩と併用した場合、4−[4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンは、A549非小細胞肺癌の増殖の阻害能を示す。この研究において、4−[4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンは、2.5mg/kg QD×35で投与し、エルロチニブ塩酸塩は20mg/kg QD×35で投与した。これらの用量は、各薬剤について、最適以下の用量であり、その併用は、p70 S6キナーゼ阻害剤のみ、およびエルロチニブ塩酸塩のみの群と比較して、増強された有効性を示した。当該併用治療は、明白な毒性は全くもたらさなかった。
これらの結果は、上流および下流のPI3K経路の調節が、より大きな有効性をもたらすことを示す。
Claims (16)
- 治療において同時に、別々に、または連続的に使用するための、化合物4−[4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、またはその薬理学的に許容できる塩、およびEGFR阻害剤を複合製剤として含む生成物。
- 多形神経膠芽腫、結腸の腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、シスプラチン耐性の小細胞肺癌、卵嚢癌、白血病、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、腎細胞癌、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、ホジキンリンパ腫、リンパ脈管筋腫症、非ホジキンリンパ腫または肉腫の治療において同時に、別々に、または連続的に使用するための、化合物4−[4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、またはその薬理学的に許容できる塩、およびEGFR阻害剤を複合製剤として含む生成物。
- 前記複合製剤は非小細胞肺癌の治療において同時に、別々に、または連続的に使用するためのものである請求項2記載の生成物。
- 前記EGFR阻害剤はエルロチニブ塩酸塩である請求項1〜3いずれか1項記載の生成物。
- 前記化合物4−[4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、またはその薬理学的に許容できる塩は、4−[4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジントシラートである請求項1〜4いずれか1項記載の生成物。
- 前記化合物4−[4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、またはその薬理学的に許容できる塩、および前記EGFR阻害剤は経口投与されるためのものである請求項1〜5いずれか1項記載の生成物。
- 多形神経膠芽腫、結腸の腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、シスプラチン耐性の小細胞肺癌、卵嚢癌、白血病、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、腎細胞癌、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、ホジキンリンパ腫、リンパ脈管筋腫症、非ホジキンリンパ腫または肉腫の治療において、EGFR阻害剤と併用して同時に、別々に、または連続的に使用するための化合物4−[4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、またはその薬理学的に許容できる塩。
- 前記使用は非小細胞肺癌の治療におけるものである、EGFR阻害剤と併用して同時に、別々に、または連続的に使用するための請求項7記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
- 前記EGFR阻害剤はエルロチニブ塩酸塩である、EGFR阻害剤と併用して同時に、別々に、または連続的に使用するための請求項7または請求項8に記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
- 前記化合物は4−[4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジントシラートである請求項7〜9いずれか1項記載の化合物。
- 前記化合物および前記EGFR阻害剤は経口投与されるためのものである、EGFR阻害剤と併用して同時に、別々に、または連続的に使用するための請求項7〜10いずれか1項記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
- 多形神経膠芽腫、結腸の腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、シスプラチン耐性の小細胞肺癌、卵嚢癌、白血病、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、腎細胞癌、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、ホジキンリンパ腫、リンパ脈管筋腫症、非ホジキンリンパ腫および肉腫からなる群から選択される癌の治療方法であって、
治療を必要とする患者に、化合物4−[4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、またはその薬理学的に許容できる塩およびEGFR阻害剤を、併用における有効量で投与する工程を含む治療方法。 - 前記癌は非小細胞肺癌である請求項12記載の方法。
- 前記EGFR阻害剤はエルロチニブ塩酸塩である請求項12または請求項13に記載の方法。
- 前記化合物4−[4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、またはその薬理学的に許容できる塩は、4−[4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジントシラートである請求項12〜14いずれか1項記載の方法。
- 前記化合物4−[4−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、またはその薬理学的に許容できる塩、および前記EGFR阻害剤は経口投与される請求項12〜15いずれか1項記載の方法。
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