RU2013145869A - КОМБИНАЦИЯ ОЛИГОНУКЛЕОТИДА АНТИ-КЛАСТЕРИНА С ИНГИБИТОРОМ Hsp90 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ - Google Patents

КОМБИНАЦИЯ ОЛИГОНУКЛЕОТИДА АНТИ-КЛАСТЕРИНА С ИНГИБИТОРОМ Hsp90 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Download PDF

Info

Publication number
RU2013145869A
RU2013145869A RU2013145869/15A RU2013145869A RU2013145869A RU 2013145869 A RU2013145869 A RU 2013145869A RU 2013145869/15 A RU2013145869/15 A RU 2013145869/15A RU 2013145869 A RU2013145869 A RU 2013145869A RU 2013145869 A RU2013145869 A RU 2013145869A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
aryl
halogen
group
saturated
Prior art date
Application number
RU2013145869/15A
Other languages
English (en)
Inventor
Мартин Е. ГЛИВ
Амина ЗУБЕЙДИ
Франсуа ЛАМУРЕ
Original Assignee
Дзе Юниверсити Оф Бритиш Коламбиа
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дзе Юниверсити Оф Бритиш Коламбиа filed Critical Дзе Юниверсити Оф Бритиш Коламбиа
Publication of RU2013145869A publication Critical patent/RU2013145869A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1135—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against oncogenes or tumor suppressor genes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/712—Nucleic acids or oligonucleotides having modified sugars, i.e. other than ribose or 2'-deoxyribose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering N.A.
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/321—2'-O-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications
    • C12N2320/31—Combination therapy

Abstract

1. Способ лечения млекопитающего, страдающего от рака предстательной железы, включающий введение млекопитающему i) олигонуклеотида, который уменьшает экспрессию кластерина, и ii) ингибитора белка теплового шока 90 (Hsp90), имеющего структуру:или его фармацевтически приемлемой соли, гдеRпредставляет собой Н, C-Cалкил, C-Сгалогеналкил, С-Сциклоалкил, гетероциклоалкил, C-Cацил, арил или гетероарил, где каждая алкильная, циклоалкильная, гетероциклоалкильная, арильная и гетероарильная группа необязательно замещена от 1 до 4 группами, которые независимо представляют собой C-Cалкил, C-Cалкокси, галоген, гидрокси, амино, моно- или ди-(C-С)алкиламино, нитро, галоген(C-С)алкил, галоген(C-С)алкокси или карбоксамид, гдекогда Rпредставляет собой C-Cалкильную группу, вплоть до пяти атомов углерода в алкильной группе необязательно заменены независимо на R, карбонил, этенил, этинил или группу, выбранную из N, О, S, SOили SO, при условии, что два атома О, два атома S или атом О и S не присоединены непосредственно друг к другу, гдеRпредставляет собой(i) гетероарил,(ii) арил,(iii) насыщенный или ненасыщенный С-Сциклоалкил или(iv) насыщенный или ненасыщенный С-Сгетероциклоалкил,где каждый арил, гетероарил, насыщенный или ненасыщенный циклоалкил или насыщенный или ненасыщенный гетероциклоалкил независимо необязательно замещен, по меньшей мере, одной группой, которая независимо представляет собой гидрокси, галоген, амино, циано, карбокси, карбоксамидо, нитро, оксо, -S-(C-C)алкил, -SO(C-С)алкил, -SO-арил, -SO-(C-C)алкил, -SO-арил, -SONH, -SONH-(C-С)алкил, -SONH-арил, (C-C)алкокси или моно- или ди-(C-С)алкиламино; и Rнеобязательно конденсирован с С-Сарильной группой, C-Cнасыщенной циклической групп

Claims (33)

1. Способ лечения млекопитающего, страдающего от рака предстательной железы, включающий введение млекопитающему i) олигонуклеотида, который уменьшает экспрессию кластерина, и ii) ингибитора белка теплового шока 90 (Hsp90), имеющего структуру:
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемой соли, где
R1 представляет собой Н, C1-C14 алкил, C1-С10 галогеналкил, С3-С7 циклоалкил, гетероциклоалкил, C1-C6 ацил, арил или гетероарил, где каждая алкильная, циклоалкильная, гетероциклоалкильная, арильная и гетероарильная группа необязательно замещена от 1 до 4 группами, которые независимо представляют собой C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, галоген, гидрокси, амино, моно- или ди-(C1-С6)алкиламино, нитро, галоген(C1-С6)алкил, галоген(C1-С6)алкокси или карбоксамид, где
когда R1 представляет собой C1-C14 алкильную группу, вплоть до пяти атомов углерода в алкильной группе необязательно заменены независимо на R4, карбонил, этенил, этинил или группу, выбранную из N, О, S, SO2 или SO, при условии, что два атома О, два атома S или атом О и S не присоединены непосредственно друг к другу, где
R4 представляет собой
(i) гетероарил,
(ii) арил,
(iii) насыщенный или ненасыщенный С3-С10 циклоалкил или
(iv) насыщенный или ненасыщенный С2-С10 гетероциклоалкил,
где каждый арил, гетероарил, насыщенный или ненасыщенный циклоалкил или насыщенный или ненасыщенный гетероциклоалкил независимо необязательно замещен, по меньшей мере, одной группой, которая независимо представляет собой гидрокси, галоген, амино, циано, карбокси, карбоксамидо, нитро, оксо, -S-(C1-C6)алкил, -SO2(C1-С6)алкил, -SO2-арил, -SO-(C1-C6)алкил, -SO-арил, -SO2NH2, -SO2NH-(C1-С6)алкил, -SO2NH-арил, (C1-C6)алкокси или моно- или ди-(C1-С10)алкиламино; и R4 необязательно конденсирован с С6-С10 арильной группой, C5-C8 насыщенной циклической группой или С4-С10 гетероциклоалкильной группой; и
R1 необязательно замещен в любом доступном положении C1-C10 алкилом, C1-С10 галогеналкилом, С2-С10 алкенилом, С2-С10 алкинилом, гидрокси, карбокси, карбоксамидо, оксо, галогеном, амино, циано, нитро, -SH, -S-(C1-C6)алкилом, -SO2-(C1-C6)алкилом, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6)алкилом, -SO2NH-арилом, -SO2-арилом, -SO-(C1-С6)алкилом, -SO2-арилом, C1-C6 алкокси, C2-C10 алкенилокси, С2-С10 алкинилокси, моно- или ди-(C1-С10)алкиламино, -C1-С10 алкил-Z, -OC1-С10 алкил-Z или R5, где
Z представляет собой ORo или -N(R6)2, где
каждый R6 независимо представляет собой -Н или C1-C6 алкил, или N(R6)2 представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепанил, 1,3- или 1,4-диазепанил или морфолинил, каждый из которых необязательно замещен гидрокси, амино, аминоалкилом, C1-C6 алкилом, моно- или ди-(C1-С6)алкиламино, C1-С6 алкокси или галогеном, и
Ro представляет собой -Н, -C1-С10 алкил, -С2-С10 алкенил, -С2-С10 алкинил, арил, гетероарил или -C1-С6ацил; и
R5 представляет собой
(1) гетероарил,
(2) арил,
(3) насыщенный или ненасыщенный C5-C10 циклоалкил или
(4) насыщенный или ненасыщенный С5-С10 гетероциклоалкил,
и
группы R5 необязательно замещены, по меньшей мере, одной группой, которая независимо представляет собой гидрокси, оксо, галоген, амино, циано, нитро, -SH, -S-(C1-С6)алкил, -SO2-(C1-C6)алкил, SO2-арил, -SO-(C1-С6)алкил, -SO-арил, -SO2NH2, -SO2NH-(C1-С6)алкил, -SO2NH-арил, (C1-C6) алкокси или моно- или ди-(C1-С10)алкиламино;
R2 представляет собой Н, Cl, галоген, CF3, CHF2, СН3, C1-С10 алкил или галоген (C1-С6) алкил; и
Х представляет собой N или CR3, где
R3 представляет собой Н, галоген или СН3,
или его пролекарства, каждого в таком количестве, что комбинация одного с другим является эффективной для лечения млекопитающего.
2. Способ лечения млекопитающего, страдающего от рака предстательной железы, включающий введение млекопитающему i) олигонуклеотида, который уменьшает экспрессию кластерина, и ii) ингибитора Hsp90, где ингибитор является иным, чем Hsp90i-1, каждого в таком количестве, что комбинация одного с другим является эффективной для лечения млекопитающего.
3. Способ лечения млекопитающего, страдающего от рака предстательной железы, включающий введение млекопитающему i) олигонуклеотида, который уменьшает экспрессию кластерина, и ii) ингибитора Hsp90, который связывается с Hsp90α и Hsp90β с Ka менее чем 50 нмоль/л, или его пролекарства, каждого в таком количестве, что комбинация одного с другим является эффективной для лечения млекопитающего.
4. Способ по любому из пп.1-3, где рак представляет собой андроген-независимый рак предстательной железы.
5. Способ по любому из пп.1-3, где количество олигонуклеотида и количество ингибитора Hsp90, когда их берут вместе, является более эффективным для лечения субъекта, чем когда каждый агент вводится отдельно.
6. Способ по любому из пп.1-3, где количество олигонуклеотида в комбинации с количеством ингибитора Hsp90 является меньшим, чем клинически эффективное количество, вводимое отдельно.
7. Способ по любому из пп.1-3, где количество ингибитора Hsp90 в комбинации с количеством ингибитора олигонуклеотида является меньшим, чем клинически эффективное количество, вводимое отдельно.
8. Способ по любому из пп.1-3, где количество олигонуклеотида и количество ингибитора Hsp90, когда их берут вместе, является эффективным для снижения клинических симптомов рака предстательной железы у субъекта.
9. Способ по любому из пп.1-3, где млекопитающим является человек.
10. Способ по любому из пп.1-3, где олигонуклеотид представляет собой антисмысловой олигонуклеотид.
11. Способ по п.10, где антисмысловой олигонуклеотид соединяет либо участок инициации трансляции, либо концевой участок кластерин-кодирующий мРНК.
12. Способ по п.10, где антисмысловой олигонуклеотид содержит нуклеотиды в последовательности, представленной в SEQ ID №: до 11.
13. Способ по п.11, где антисмысловой олигонуклеотид содержит нуклеотиды в последовательности, представленной в SEQ ID №: 3.
14. Способ по п.13, где антисмысловой олигонуклеотид модифицирован для повышения in vivo стабильности относительно немодифицированного олигонуклеотида той же самой последовательности.
15. Способ по п.14, где олигонуклеотид представляет собой кустирсен.
16. Способ по п.15, где количество кустирсена составляет менее 640 мг.
17. Способ по п.16, где количество кустирсена составляет менее 480 мг.
18. Способ по п.15, где количество кустирсена вводят внутривенно один раз в семь дней.
19. Способ по любому из пп.1-3, где количество ингибитора Hsp90 составляет менее 50 мг/кг.
20. Способ по любому из пп.1-3, где количество ингибитора Hsp90 составляет 25 мг/кг или меньше.
21. Способ по любому из пп.1-3, где ингибитор Hsp90 представляет собой Hsp90i-2.
22. Способ по любому из пп.1-3, где млекопитающему вводят пролекарство ингибитора Hsp90, и пролекарство представляет собой Hsp90i-2-PRO.
23. Способ по любому из пп.1-3, где млекопитающему вводят пролекарство ингибитора Hsp90, и пролекарство представляет собой Hsp90i-2-PR02.
24. Способ по любому из пп.1-3, где комбинация олигонуклеотида и ингибитора Hsp90 является эффективной для ингибирования пролиферации раковых клеток предстательной железы.
25. Фармацевтическая композиция, содержащая такое количество олигонуклеотида, которое уменьшает экспрессию кластерина, и ингибитор Hsp90, имеющий структуру:
Figure 00000002
или его фармацевтически приемлемую соль, где
R1 представляет собой Н, C1-C14 алкил, C1-С10 галогеналкил, С3-С7 циклоалкил, гетероциклоалкил, C1-C6 ацил, арил или гетероарил, где каждая алкильная, циклоалкильная, гетероциклоалкильная, арильная и гетероарильная группа необязательно замещена от 1 до 4 группами, которые независимо представляют собой C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, галоген, гидрокси, амино, моно- или ди-(C1-C6)алкиламино, нитро, галоген(C1-С6)алкил, галоген(C1-C6)алкокси или карбоксамид, где
когда R1 представляет собой C1-C14 алкильную группу, вплоть до пяти атомов углерода в алкильной группе необязательно заменены независимо на R4, карбонил, этенил, этинил или группу, выбранную из N, О, S, SO2 или SO, при условии, что два атома О, два атома S или атом О и S не присоединены непосредственно друг к другу, где
R4 представляет собой
(i) гетероарил,
(ii) арил,
(iii) насыщенный или ненасыщенный С3-С10 циклоалкил или
(iv) насыщенный или ненасыщенный С2-С10 гетероциклоалкил,
где каждый арил, гетероарил, насыщенный или ненасыщенный циклоалкил или насыщенный или ненасыщенный гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещен, по меньшей мере, одной группой, которая независимо представляет собой гидрокси, галоген, амино, циано, карбокси, карбоксамидо, нитро, оксо, -S-(C1-С6)алкил, -SO2(C1-C6)алкил, -SO2-арил, -SO-(С1-С6)алкил, -SO-арил, -SO2NH2, -SO2NH-(C1-С6) алкил, -SO2NH-арил, (C1-C6) алкокси или моно- или ди-(C1-С10)алкиламино; и R4 необязательно конденсирован с С6-С10 арильной группой, С5-С8 насыщенной циклической группой или С4-С10 гетероциклоалкильной группой; и
R1 необязательно замещен в любом доступном положении C1-С10 алкилом, C1-С10 галогеналкилом, С2-С10 алкенилом, С2-С10 алкинилом, гидрокси, карбокси, карбоксамидо, оксо, галогеном, амино, циано, нитро, -SH, -S-(C1-C6)алкилом, -SO2-(C1-С6)алкилом, -SO2NH2, -SO2NH(C1-С6)алкилом, -SO2NH-арилом, -SO2-арилом, -SO-(C1-C6)алкилом, -SO2-арилом, C1-C6 алкокси, С2-С10 алкенилокси, С2-С10 алкинилокси, моно- или ди-(C1-С10)алкиламино, -C1-С10 алкил-Z, -OC1-С10 алкил-Z или R5, где
Z представляет собой ORo или -N(R6)2, где
каждый R6 независимо представляет собой -Н или C1-C6 алкил, или N(R6)2 представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепанил, 1,3- или 1,4-диазепанил или морфолинил, каждый из которых необязательно замещен гидрокси, амино, аминоалкилом, C1-C6 алкилом, моно- или ди-(С1-C6)алкиламино, C1-C6 алкокси или галогеном, и
Ro представляет собой -Н, -C1-С1 алкил, -С2-С10 алкенил, -С2-С10 алкинил, арил, гетероарил или -C1-С6ацил; и
R5 представляет собой
(1) гетероарил,
(2) арил,
(3) насыщенный или ненасыщенный C5-C10 циклоалкил или
(4) насыщенный или ненасыщенный С5-С10 гетероциклоалкил,
и
группы R5 необязательно замещены, по меньшей мере, одной группой, которая независимо представляет собой гидрокси, оксо, галоген, амино, циано, нитро, -SH, -S-(C1-C6)алкил, -SO2-(C1-C6)алкил, SO2-арил, -SO-(C1-C6)алкил, -SO-арил, -SO2NH2, -SO2NH-(C1-С6)алкил, -SO2NH-арил, (C1-C6) алкокси или моно- или ди-(C1-С10)алкиламино;
R2 представляет собой Н, Cl, галоген, CF3, CHF2, СН3, C1-С10 алкил или галоген (C1-С6) алкил; и
Х представляет собой N или CR3, где
R3 представляет собой Н, галоген или СН3,
или его пролекарство, для применения при лечении млекопитающего, страдающего от рака предстательной железы.
26. Фармацевтическая композиция, содержащая такое количество олигонуклеотида, которое уменьшает экспрессию кластерина, и ингибитор Hsp90, где ингибитор является иным, чем Hsp90i-1, для применения при лечении млекопитающего, страдающего от рака предстательной железы.
27. Фармацевтическая композиция, содержащая такое количество олигонуклеотида, которое уменьшает экспрессию кластерина, и ингибитор Hsp90, который связывается с Hsp90α и Hsp90β с Ka менее чем 50 нмоль/л, или его пролекарство, для применения при лечении млекопитающего, страдающего от рака предстательной железы.
28. Олигонуклеотид, который уменьшает экспрессию кластерина, для применения в комбинации с ингибитором Hsp90, имеющим структуру:
Figure 00000003
или его фармацевтически приемлемой солью, где
R1 представляет собой Н, C1-C14 алкил, C1-С10 галогеналкил, С3-С7 циклоалкил, гетероциклоалкил, C1-C6 ацил, арил или гетероарил, где каждая алкильная, циклоалкильная, гетероциклоалкильная, арильная и гетероарильная группа необязательно замещена от 1 до 4 группами, которые независимо представляют собой C1-С6 алкил, C1-C6 алкокси, галоген, гидрокси, амино, моно- или ди-(C1-C6)алкиламино, нитро, галоген(C1-С6)алкил, галоген(C1-С6)алкокси или карбоксамид, где
когда R1 представляет собой C1-C14 алкильную группу, вплоть до пяти атомов углерода в алкильной группе необязательно заменены независимо на R4, карбонил, этенил, этинил или группу, выбранную из N, О, S, SO2 или SO, при условии, что два атома О, два атома S или атом О и S не присоединены непосредственно друг к другу, где
R4 представляет собой
(i) гетероарил,
(ii) арил,
(iii) насыщенный или ненасыщенный С3-С10 циклоалкил или
(iv) насыщенный или ненасыщенный С2-С10 гетероциклоалкил,
где каждый арил, гетероарил, насыщенный или ненасыщенный циклоалкил или насыщенный или ненасыщенный гетероциклоалкил независимо необязательно замещен, по меньшей мере, одной группой, которая независимо представляет собой гидрокси, галоген, амино, циано, карбокси, карбоксамидо, нитро, оксо, -S-(C1-С6)алкил, -SO2(C1-C6)алкил, -SO2-арил, -SO-(С1-С6)алкил, -SO-арил, -SO2NH2, -SO2NH-(C1-С6)алкил, -SO2NH-арил, (C1-С6) алкокси или моно- или ди-(C1-С10)алкиламино; и R4 необязательно конденсирован с С6-С10 арильной группой, С5-С8 насыщенной циклической группой или С4-С10 гетероциклоалкильной группой; и
R1 необязательно замещен в любом доступном положении C1-С10 алкилом, C1-С10 галогеналкилом, С2-С10 алкенилом, С2-С10 алкинилом, гидрокси, карбокси, карбоксамидо, оксо, галогеном, амино, циано, нитро, -SH, -S-(C1-С6)алкилом, -SO2-(C1-C6)алкилом, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6)алкилом, -SO2NH-арилом, -SO2-арилом, -SO-(C1-С6)алкилом, -SO2-арилом, C1-C6 алкокси, С2-С10 алкенилокси, С2-С10 алкинилокси, моно- или ди-(C1-С10)алкиламино, -C1-С10 алкил-Z, -OC1-С10 алкил-Z или R5, где
Z представляет собой ORo или -N(R6)2, где
каждый R6 независимо представляет собой -Н или C1-C6 алкил, или N(R6)2 представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепанил, 1,3- или 1,4-диазепанил или морфолинил, каждый из которых необязательно замещен гидрокси, амино, аминоалкилом, C1-С6 алкилом, моно- или ди-(C1-С6)алкиламино, C1-C6 алкокси или галогеном, и
Ro представляет собой -Н, -C1-С10 алкил, -С2-С10 алкенил, -С2-С10 алкинил, арил, гетероарил или -C1-С6ацил; и
R5 представляет собой
(1) гетероарил,
(2) арил,
(3) насыщенный или ненасыщенный C5-C10 циклоалкил или
(4) насыщенный или ненасыщенный C5-C10 гетероциклоалкил,
и
группы R5 необязательно замещены, по меньшей мере, одной группой, которая независимо представляет собой гидрокси, оксо, галоген, амино, циано, нитро, -SH, -S-(C1-С6)алкил, -SO2-(C1-C6)алкил, -SO2-арил, -SO-(C1-C6)алкил, -SO-арил, -SO2NH2, -SO2NH-(C1-С6)алкил, -SO2NH-арил, (C1-C6) алкокси или моно- или ди-(C1-С10)алкиламино;
R2 представляет собой Н, Cl, галоген, CF3, CHF2, СН3, C1-С10 алкил или галоген(C1-С6)алкил; и
Х представляет собой N или CR3, где
R3 представляет собой Н, галоген или СН3,
или его пролекарство, при лечении млекопитающего, страдающего от рака предстательной железы.
29. Олигонуклеотид, который уменьшает экспрессию кластерина, для применения в комбинации с ингибитором Hsp90, где ингибитор является иным, чем Hsp90i-1, при лечении млекопитающего, страдающего от рака предстательной железы.
30. Олигонуклеотид, который уменьшает экспрессию кластерина, для применения в комбинации с ингибитором Hsp90, который связывается с Hsp90α и Hsp90β с Ka менее чем 50 нмоль/л, или его пролекарством, при лечении млекопитающего, страдающего от рака предстательной железы.
31. Композиция для лечения млекопитающего, страдающего от рака предстательной железы, содержащая i) олигонуклеотид, который уменьшает экспрессию кластерина, и ii) ингибитор Hsp90, имеющий структуру:
Figure 00000004
или его фармацевтически приемлемую соль, где
R1 представляет собой Н, C1-C14 алкил, C1-С10 галогеналкил, С3-С7 циклоалкил, гетероциклоалкил, C1-C6 ацил, арил или гетероарил, где каждая алкильная, циклоалкильная, гетероциклоалкильная, арильная и гетероарильная группа необязательно замещена от 1 до 4 группами, которые независимо представляют собой C1-C6 алкил, C1-С6 алкокси, галоген, гидрокси, амино, моно- или ди-(C1-C6)алкиламино, нитро, галоген(C1-С6)алкил, галоген(C1-C6)алкокси или карбоксамид, где
когда R1 представляет собой C1-C14 алкильную группу, вплоть до пяти атомов углерода в алкильной группе необязательно заменены независимо на R4, карбонил, этенил, этинил или группу, выбранную из N, О, S, SO2 или SO, при условии, что два атома О, два атома S или атом О и S не присоединены непосредственно друг к другу, где
R4 представляет собой
(i) гетероарил,
(ii) арил,
(iii) насыщенный или ненасыщенный С3-С10 циклоалкил или
(iv) насыщенный или ненасыщенный С2-С10 гетероциклоалкил,
где
каждый арил, гетероарил, насыщенный или ненасыщенный циклоалкил или насыщенный или ненасыщенный гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещен, по меньшей мере, одной группой, которая независимо представляет собой гидрокси, галоген, амино, циано, карбокси, карбоксамидо, нитро, оксо, -S-(C1-С6)алкил, -SO2(C1-С6)алкил, -SO2-арил, -SO-(C1-С6)алкил, -SO-арил, -SO2NH2, -SO2NH-(C1-C6)алкил, -SO2NH-арил, (C1-C6) алкокси или моно- или ди-(C1-С10)алкиламино; и R4 необязательно конденсирован с С6-С10 арильной группой, C5-C8 насыщенной циклической группой или С4-С10 гетероциклоалкильной группой; и
R1 необязательно замещен в любом доступном положении C1-С10 алкилом, C1-С10 галогеналкилом, С2-С10 алкенилом, С2-С10 алкинилом, гидрокси, карбокси, карбоксамидо, оксо, галогеном, амино, циано, нитро, -SH, -S-(C1-С6)алкилом, -SO2-(С1-С6)алкилом, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6)алкилом, -SO2NH-арилом, -SO2-арилом, -SO-(C1-C6)алкилом, -SO2-арилом, C1-С6 алкокси, С2-С10 алкенилокси, С2-С10 алкинилокси, моно- или ди-(C1-С10)алкиламино, -C1-С10 алкил-Z, -OC1-С10 алкил-Z или R5, где
Z представляет собой ORo или -N(R6)2, где
каждый R6 независимо представляет собой -Н или C1-C6 алкил, или N(R6)2 представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепанил, 1,3- или 1,4-диазепанил или морфолинил, каждый из которых необязательно замещен гидрокси, амино, аминоалкилом, C1-C6 алкилом, моно- или ди-(C1-С6)алкиламино, C1-C6 алкокси или галогеном, и
Ro представляет собой -Н, -C1-С10 алкил, -С2-С10 алкенил, -С2-С10 алкинил, арил, гетероарил или -C1-С6ацил; и
R5 представляет собой
(1) гетероарил,
(2) арил,
(3) насыщенный или ненасыщенный C5-C10 циклоалкил или
(4) насыщенный или ненасыщенный C5-C10 гетероциклоалкил,
и
группы R5 необязательно замещены, по меньшей мере, одной группой, которая независимо представляет собой гидрокси, оксо, галоген, амино, циано, нитро, -SH, -S-(C1-C6)алкил, -SO2-(C1-C6)алкил, -SO2-арил, -SO-(C1-С6)алкил, -SO-арил, -SO2NH2, -SO2NH-(C1-С6)алкил, -SO2NH-арил, (C1-С6) алкокси или моно- или ди-(C1-С10) алкиламино;
R2 представляет собой Н, Cl, галоген, CF3, CHF2, СН3, C1-С10 алкил или галоген (C1-С6) алкил; и
Х представляет собой N или CR3, где
R3 представляет собой Н, галоген или СН3,
или его пролекарство, каждого в таком количестве, что комбинация одного с другим является эффективной для лечения млекопитающего.
32. Композиция для лечения млекопитающего, страдающего от рака предстательной железы, содержащая i) олигонуклеотид, который уменьшает экспрессию кластерина, и ii) ингибитор Hsp90, где ингибитор является иным, чем Hsp90i-1, каждого в таком количестве, что комбинация одного с другим является эффективной для лечения млекопитающего.
33. Композиция для лечения млекопитающего, страдающего от рака предстательной железы, содержащая i) олигонуклеотид, который уменьшает экспрессию кластерина, и ii) ингибитор Hsp90, который связывается с Hsp90α и Hsp90β с Ka менее чем 50 нмоль/л, или его пролекарство, каждого в таком количестве, что комбинация одного с другим является эффективной для лечения млекопитающего.
RU2013145869/15A 2011-03-15 2012-03-12 КОМБИНАЦИЯ ОЛИГОНУКЛЕОТИДА АНТИ-КЛАСТЕРИНА С ИНГИБИТОРОМ Hsp90 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ RU2013145869A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161453102P 2011-03-15 2011-03-15
US61/453,102 2011-03-15
PCT/IB2012/000696 WO2012123823A1 (en) 2011-03-15 2012-03-12 Combination of anti-clusterin oligonucleotide with hsp90 inhibitor for the treatment of prostate cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2013145869A true RU2013145869A (ru) 2015-04-20

Family

ID=46830101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013145869/15A RU2013145869A (ru) 2011-03-15 2012-03-12 КОМБИНАЦИЯ ОЛИГОНУКЛЕОТИДА АНТИ-КЛАСТЕРИНА С ИНГИБИТОРОМ Hsp90 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Country Status (13)

Country Link
US (2) US9457045B2 (ru)
EP (1) EP2685990A4 (ru)
JP (1) JP2014509608A (ru)
KR (1) KR20140038388A (ru)
AU (1) AU2012228010B2 (ru)
BR (1) BR112013023452A2 (ru)
CA (1) CA2830195A1 (ru)
IL (1) IL227719A0 (ru)
MX (1) MX2013010524A (ru)
RU (1) RU2013145869A (ru)
SG (1) SG192957A1 (ru)
WO (1) WO2012123823A1 (ru)
ZA (1) ZA201307560B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL144975A0 (en) 1999-02-26 2002-06-30 Univ British Columbia A composition containing an antisense oligonucleotide
US7569551B2 (en) 2000-02-25 2009-08-04 The University Of British Columbia Chemo- and radiation-sensitization of cancer by antisense TRPM-2 oligodeoxynucleotides
RU2013145869A (ru) 2011-03-15 2015-04-20 Дзе Юниверсити Оф Бритиш Коламбиа КОМБИНАЦИЯ ОЛИГОНУКЛЕОТИДА АНТИ-КЛАСТЕРИНА С ИНГИБИТОРОМ Hsp90 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
EP2879675B1 (en) 2012-08-06 2019-11-13 Duke University Compounds and methods for targeting hsp90
WO2016040809A1 (en) * 2014-09-11 2016-03-17 Esanex, Inc. Indazolyl- and indolyl-benzamide derivatives
WO2017184956A1 (en) * 2016-04-22 2017-10-26 Duke University Compounds and methods for targeting hsp90
WO2023023189A2 (en) * 2021-08-17 2023-02-23 University Of Virginia Patent Foundation Clusterin overexpression in alzheimer's disease

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6383808B1 (en) 2000-09-11 2002-05-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense inhibition of clusterin expression
US6900187B2 (en) * 1999-02-26 2005-05-31 The University Of British Columbia TRPM-2 antisense therapy using an oligonucleotide having 2′-O-(2-methoxy)ethyl modifications
IL144975A0 (en) 1999-02-26 2002-06-30 Univ British Columbia A composition containing an antisense oligonucleotide
US7569551B2 (en) 2000-02-25 2009-08-04 The University Of British Columbia Chemo- and radiation-sensitization of cancer by antisense TRPM-2 oligodeoxynucleotides
KR101052289B1 (ko) 2002-08-21 2011-07-27 더 유니버시티 오브 브리티쉬 콜롬비아 클러스테린 양의 감소에 의한 흑색종의 치료
WO2005094899A1 (en) * 2004-04-02 2005-10-13 The University Of British Columbia Clusterin antisense therapy for treatment of cancer
DK1814595T3 (da) 2004-11-23 2014-03-31 Univ British Columbia Behandling af cancer med en kombination af et middel, som forstyrrer EGF-signalvejen og et oligonucleotid, som reducerer clusterinniveauerne
PT1856057E (pt) 2005-02-25 2015-02-04 Serenex Inc Derivados de tetraidroindolona e tetraidroindazolona, sua composição e usos relacionados
WO2006124904A2 (en) 2005-05-16 2006-11-23 Geron Corporation Cancer treatment by combined inhibition of telomerase and hsp90 activities
EP2499486A4 (en) * 2009-11-13 2013-11-27 Infinity Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS, KITS, AND METHODS FOR IDENTIFICATION, EVALUATION, PREVENTION, AND THERAPY OF CANCER
KR20140048106A (ko) 2011-03-14 2014-04-23 더 유니버시티 오브 브리티쉬 콜롬비아 전립선암의 치료를 위한 안드로겐 수용체 길항제와 항클러스테린 올리고뉴클레오타이드의 병용
RU2013145869A (ru) 2011-03-15 2015-04-20 Дзе Юниверсити Оф Бритиш Коламбиа КОМБИНАЦИЯ ОЛИГОНУКЛЕОТИДА АНТИ-КЛАСТЕРИНА С ИНГИБИТОРОМ Hsp90 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
PE20140647A1 (es) 2011-05-19 2014-06-05 Teva Pharma Metodo para tratamiento de cancer de pulmon de celulas no pequenas
UY34812A (es) 2012-05-18 2013-12-31 Teva Pharma Método para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas

Also Published As

Publication number Publication date
AU2012228010B2 (en) 2016-08-25
US9457045B2 (en) 2016-10-04
NZ616474A (en) 2015-06-26
EP2685990A4 (en) 2014-09-17
JP2014509608A (ja) 2014-04-21
EP2685990A1 (en) 2014-01-22
IL227719A0 (en) 2013-09-30
US20140080895A1 (en) 2014-03-20
MX2013010524A (es) 2013-12-06
ZA201307560B (en) 2015-06-24
SG192957A1 (en) 2013-09-30
CA2830195A1 (en) 2012-09-20
AU2012228010A1 (en) 2013-10-31
KR20140038388A (ko) 2014-03-28
WO2012123823A1 (en) 2012-09-20
BR112013023452A2 (pt) 2016-12-06
US20170145418A1 (en) 2017-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2013145869A (ru) КОМБИНАЦИЯ ОЛИГОНУКЛЕОТИДА АНТИ-КЛАСТЕРИНА С ИНГИБИТОРОМ Hsp90 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
BR112015022483A2 (pt) 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inibidores de idh mutante
JP2017081979A (ja) 癌の処置
BR112015023412A2 (pt) 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inibidores de idh mutante
JP6453441B2 (ja) 骨髄異形成症候群を治療するためのタンパク質ホスファターゼ２ａ阻害剤
ATE551060T1 (de) Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von neovaskulären erkrankungen
CA2751563A1 (en) Methods of inhibiting fibrogenesis and treating fibrotic disease
CN116271053A (zh) 治疗和诊断黑素瘤
JP6949859B2 (ja) Ｄｂａｉｔ分子の全身投与によるガンの処置
JP2008535902A5 (ru)
RU2015151200A (ru) Композиции и способы модулирования экспрессии аполипопротеина (а)
EA201201031A1 (ru) Ингибиторы вируса гепатита с
EA201391263A1 (ru) Комбинированные терапии гематологических опухолей
JP6661645B2 (ja) トランスフェリン受容体（ｔｆｒ）に対するｒｎａアプタマー
BR112014007310A2 (pt) 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inibidores de idh mutante
BR112013028095A2 (pt) inibidores de csf-1r para o tratamento de tumores cerebrais
US9861679B2 (en) Method of treating cancer
BRPI0610635A2 (pt) uso de anticorpos cd25 em imunoterapia
RU2013136895A (ru) Новое бициклическое соединение или его соль
JP2018035196A (ja) 骨髄増殖性疾患および骨髄増殖性腫瘍を処置するためのテロメラーゼ阻害剤の使用
RU2013145551A (ru) Комбинация олигонуклеотида анти-кластерина с антагонистом рецептора андрогена для лечения рака предстательной железы
CN109641002B (zh) 血液癌症的组合治疗
JP2013511526A5 (ru)
JP2011518168A5 (ru)
US20220002730A1 (en) Oligonucleotide inhibitors of nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated b cells and the uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20161220