RU2012134975A - Гормоны роста с пролонгированной эффективностью in vivo - Google Patents

Гормоны роста с пролонгированной эффективностью in vivo Download PDF

Info

Publication number
RU2012134975A
RU2012134975A RU2012134975/10A RU2012134975A RU2012134975A RU 2012134975 A RU2012134975 A RU 2012134975A RU 2012134975/10 A RU2012134975/10 A RU 2012134975/10A RU 2012134975 A RU2012134975 A RU 2012134975A RU 2012134975 A RU2012134975 A RU 2012134975A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
nhc
alkyl
conjugate according
covalent bond
independently selected
Prior art date
Application number
RU2012134975/10A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2605627C2 (ru
Inventor
Карстен БЕРЕНС
Нильс Лангеланд ЙОХАНСЕН
Хенрик Сун АНДЕРСЕН
Лайф НЁРСКОВ-ЛАУТИТЦЕН
Енс БУКАРДТ
Original Assignee
Ново Нордиск Хелс Кеа Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ново Нордиск Хелс Кеа Аг filed Critical Ново Нордиск Хелс Кеа Аг
Publication of RU2012134975A publication Critical patent/RU2012134975A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2605627C2 publication Critical patent/RU2605627C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/70—Vectors or expression systems specially adapted for E. coli
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/643—Albumins, e.g. HSA, BSA, ovalbumin or a Keyhole Limpet Hemocyanin [KHL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/61—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N2030/022—Column chromatography characterised by the kind of separation mechanism
    • G01N2030/027—Liquid chromatography

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

1. Конъюгат гормона роста, содержащий соединение гормона роста (GH), включающее:a) одиночную мутацию с внесением Cys,b) дополнительный дисульфидный мостик илиc) одиночную мутацию с внесением Cys и дополнительный дисульфидный мостик,при этом альбумин-связывающий радикал присоединен через гидрофильный спейсер к указанному GH, или его фармацевтически приемлемая соль.2. Конъюгат по п.1, при этом конъюгат гормона роста имеет формулу (I):гдеGH представляет собой соединение гормона роста,B представляет собой гидрофильный спейсер,W является химической группой, соединяющей A и B, иA представляет собой альбумин-связывающий радикал; и его фармацевтически приемлемые соли.3. Конъюгат по п.1, при этом гидрофильный спейсер связан с:a) N-концом или Gln40 или Gln141 соединения гормона роста илиb) атомом серы в области одиночной мутации с внесением Cys, присутствующей в соединении гормона роста и выбранной из одной из следующих мутаций: T3C, P5C, S7C, D11C, H18C, Q29C, E30C, E33C, A34C, Y35C, K38C, E39C, Y42C, S43C, D47C, P48C, S55C, S57C, P59C, S62, E65C, Q69C, E88C, Q91C, S95C, A98C, N99C, S100C, L101C, V102C, Y103C, D107C, S108C, D112C, Q122C, G126C, E129C, D130C, G131C, P133C, T135C, G136C, T142C, D147C, N149C, D154C, A155C, L156C, R178C, E186C, G187C и G190C, например, из любой одной мутации из: T3C, P5C, S7C, D11C, H18C, Q29C, E30C, E33C, A34C, Y35C, E88C, Q91C, S95C, A98C, N99C, S100C, L101C, V102C, Y103C, D107C, S108C, D112C, Q122C и G126C в составе hGH (SEQ ID NO:1).4. Конъюгат по п.1, при этом GH содержит дополнительный дисульфидный мостик между по меньшей мере одной из пар аминокислот в положениях, соответствующих R16C/L117C, A17C/E174C, H21C/M170C, D26C/V102C, D26C/Y103C, N47C/T50C, Q49C/G161C, F54C/Y143C, F54C/S144C, F54C/F146C, S55C/Y143C, S57C/Y143C, I58C/Q141C, I58C/Y143C, I58C/S144C, P59C/Q137C, P61C/E66C, P61C/T67C, S71C/S132C, L73C/S132C, L73C/F139C, R77C/I138C, R77C/F139C, L81C/Q141C, L81C/Y143C, Q84C/Y143C, Q84C/S144C, S85C/Y143C, S85C/S144C, P89C/F146C, F92C/F146C, F92C/T148C, R94C/D107C, V102C/A105C, L156C/F146C, L156C/T148C и/или V185C/S188C в hGH (SEQ ID

Claims (15)

1. Конъюгат гормона роста, содержащий соединение гормона роста (GH), включающее:
a) одиночную мутацию с внесением Cys,
b) дополнительный дисульфидный мостик или
c) одиночную мутацию с внесением Cys и дополнительный дисульфидный мостик,
при этом альбумин-связывающий радикал присоединен через гидрофильный спейсер к указанному GH, или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Конъюгат по п.1, при этом конъюгат гормона роста имеет формулу (I):
Figure 00000001
где
GH представляет собой соединение гормона роста,
B представляет собой гидрофильный спейсер,
W является химической группой, соединяющей A и B, и
A представляет собой альбумин-связывающий радикал; и его фармацевтически приемлемые соли.
3. Конъюгат по п.1, при этом гидрофильный спейсер связан с:
a) N-концом или Gln40 или Gln141 соединения гормона роста или
b) атомом серы в области одиночной мутации с внесением Cys, присутствующей в соединении гормона роста и выбранной из одной из следующих мутаций: T3C, P5C, S7C, D11C, H18C, Q29C, E30C, E33C, A34C, Y35C, K38C, E39C, Y42C, S43C, D47C, P48C, S55C, S57C, P59C, S62, E65C, Q69C, E88C, Q91C, S95C, A98C, N99C, S100C, L101C, V102C, Y103C, D107C, S108C, D112C, Q122C, G126C, E129C, D130C, G131C, P133C, T135C, G136C, T142C, D147C, N149C, D154C, A155C, L156C, R178C, E186C, G187C и G190C, например, из любой одной мутации из: T3C, P5C, S7C, D11C, H18C, Q29C, E30C, E33C, A34C, Y35C, E88C, Q91C, S95C, A98C, N99C, S100C, L101C, V102C, Y103C, D107C, S108C, D112C, Q122C и G126C в составе hGH (SEQ ID NO:1).
4. Конъюгат по п.1, при этом GH содержит дополнительный дисульфидный мостик между по меньшей мере одной из пар аминокислот в положениях, соответствующих R16C/L117C, A17C/E174C, H21C/M170C, D26C/V102C, D26C/Y103C, N47C/T50C, Q49C/G161C, F54C/Y143C, F54C/S144C, F54C/F146C, S55C/Y143C, S57C/Y143C, I58C/Q141C, I58C/Y143C, I58C/S144C, P59C/Q137C, P61C/E66C, P61C/T67C, S71C/S132C, L73C/S132C, L73C/F139C, R77C/I138C, R77C/F139C, L81C/Q141C, L81C/Y143C, Q84C/Y143C, Q84C/S144C, S85C/Y143C, S85C/S144C, P89C/F146C, F92C/F146C, F92C/T148C, R94C/D107C, V102C/A105C, L156C/F146C, L156C/T148C и/или V185C/S188C в hGH (SEQ ID NO:1).
5. Конъюгат по п.2, при этом A выбран из:
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
,
Figure 00000010
,
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
где * указывает место присоединения к B через W.
6. Конъюгат по п.2, при этом W имеет формулу:
-W7-Y-,
где
Y является -(CH2)I7-C3-10-циклоалкил-W8- или ковалентной связью,
I7 является 0-6,
W7 выбран из -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C(O)NHCH2-, -CH2NHC(O)-, -C(O)NHS(O)2-, -S(O)2NHC(O)-, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -C(O)CH=CH-, -CH=CHC(O)-, -(CH2)s3-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)- или ковалентной связи; где s3 является 0 или 1,
W8 выбран из -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C(O)NHCH2-, -CH2NHC(O)-, -C(O)NHS(O)2-, -S(O)2NHC(O)-, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -C(O)CH=CH-, -СН=CHC(O)-, -(CH2)s4-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)- или ковалентной связи; где s4 является 0 или 1.
7. Конъюгат по п.2, при этом В имеет формулу:
-X1-X2-X3-X4-
где
X1 является -W1-[(CHR1)I1-W2]m1-{[(CH2)n1E1]m2-[(CHR2)I2-W3]m3}n2-,
X2 является -[(CHR3)I3-W4]m4-{[(CH2)n2E2]m5-[(CHR4)I4-W5]m6}n4-,
X3 является -[(CHR5)I5-W6]m7-,
X4 является F-D1-(CH2)I6-D2-,
I1, I2, I3, I4, I5 и I6 независимо выбраны из 0-16, например из 0-6;
m1, m3, m4, m6 и m7 независимо выбраны из 0-10, например из 0-6,
m2 и m5 независимо выбраны из 0-25, например из 0-10,
n1, n2, n3 и n4 независимо выбраны из 0-16, например из 0-10,
F является арилом, гетероарилом, пирролидин-2,5-дионом или ковалентной связью, при этом алкильная, арильная и гетероарильная группы, возможно, содержат в качестве заместителей галоген, -CN, -OH, -C(O)OH, -C(O)NH2, -S(O)2OH или C1-6-алкил,
R1, R2, R3, R4 и R5 независимо выбраны из водорода, -C(O)OH, -C(O)NH2, -S(O)OH, -S(O)2OH, -NH-C(=NH)-NH2, C1-6-алкила, арила или гетероарила; при этом алкильная, арильная и гетероарильная группы, возможно, содержат в качестве заместителей галоген, -C(O)OH, -C(O)NH2, -S(O)OH, -S(O)2OH, -CN или -OH,
D1, D2, Е1 и Е2 независимо выбраны из -O-, -N(R6)-, -N(C(O)R7)- или ковалентной связи; при этом R6 и R7 независимо представляют собой водород или C1-6-алкил,
W1-W5 независимо выбраны из -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C(O)NHCH2-, -CH2NHC(O)-, -C(O)NHS(O)2-, -S(O)2NHC(O)-, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -C(O)СН=СН-, -СН=CHC(O)-, -(CH2)s2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)- или ковалентной связи; где s2 является 0 или 1,
W6 выбран из -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C(O)NHCH2-, -CH2NHC(O)-, -C(O)NHS(O)2-, -S(O)2NHC(O)-, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -C(O)CH=CH-, -CH=CHC(O)-, -(CH2)s1-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NHC(O)С1-6-алкила, -С(о)NHC1-6-алкила или ковалентной связи; где s1 является 0 или 1 и C1-6-алкильная группа, возможно, содержит в качестве заместителей оксо-группу, пирролидин-2,5-дион, -NHC(O)СН*CH2COOH или -NHC(O)CH2CH*COOH; при этом (*) указывает точку присоединения атома углерода в составе СН к X4.
8. Конъюгат по п.7, при этом D1 и D2 независимо выбраны из -О- или -N(R6)- или ковалентной связи.
9. Конъюгат по п.7, при этом E1 и E2 независимо выбраны из -О- или -N(R6)- или ковалентной связи.
10. Конъюгат по п.2, где W1-W8 независимо выбраны из группы, состоящей из -C(O)NH-, -NHC(O)-, -CH2NHC(O)-, -C(O)NHS(O)2-, -S(O)2NHC(O)-, -NHC(O)C1-6-алкила или -C(O)NHC1-6-алкила или ковалентной связи; при этом алкильная группа, возможно, содержит в качестве заместителей оксо-группу, пирролидин-2,5-дион, -NHC(O)CH*CH2COOH или -NHC(O)CH2CH*COOH; где (*) указывает место присоединения атома углерода в составе СН к X4.
11. Конъюгат по п.7, при этом R1, R2, R3, R4 и R5 независимо выбраны из водорода, -C(O)OH, -C(O)NH2, -S(O)2OH или C1-6-алкила; при этом C1-6-алкильная группа, возможно, содержит в качестве заместителей -C(O)OH, -C(O)NH2 или -S(O)2OH.
12. Конъюгат по п.7, при этом X4 является ковалентной связью и W6 выбран из пирролидин-2,5-диона, -NHC(O)СН*CH2COOH или -NHC(O)CH2CH*COOH, где (*) указывает место присоединения атома углерода в составе СН к GH.
13. Конъюгат по п.2, при этом В выбран из:
Figure 00000019
,
Figure 00000020
,
Figure 00000021
,
Figure 00000022
,
Figure 00000023
,
Figure 00000024
,
Figure 00000025
,
Figure 00000026
,
Figure 00000027
,
Figure 00000028
,
Figure 00000029
,
Figure 00000030
,
Figure 00000031
.
14. Конъюгат по п.1, при этом указанное соединение выбрано из:
Figure 00000032
,
Figure 00000033
,
Figure 00000034
,
Figure 00000035
,
Figure 00000036
,
Figure 00000037
,
Figure 00000038
,
Figure 00000039
,
Figure 00000040
,
Figure 00000041
,
Figure 00000042
,
Figure 00000043
,
Figure 00000044
,
Figure 00000045
,
Figure 00000046
,
Figure 00000047
,
Figure 00000048
,
Figure 00000049
,
Figure 00000050
,
Figure 00000051
,
Figure 00000052
,
Figure 00000053
,
Figure 00000054
,
Figure 00000055
,
Figure 00000056
,
Figure 00000057
,
Figure 00000058
,
Figure 00000059
,
Figure 00000060
,
Figure 00000061
,
Figure 00000062
.
Figure 00000063
Figure 00000064
,
Figure 00000065
,
Figure 00000066
,
Figure 00000067
,
Figure 00000068
,
Figure 00000069
,
Figure 00000070
,
Figure 00000071
,
Figure 00000072
,
Figure 00000073
,
Figure 00000074
,
Figure 00000075
,
Figure 00000076
,
Figure 00000077
,
Figure 00000078
,
Figure 00000079
,
Figure 00000080
,
Figure 00000081
,
Figure 00000082
,
Figure 00000083
,
Figure 00000084
,
Figure 00000085
,
Figure 00000086
,
Figure 00000087
,
Figure 00000088
,
Figure 00000089
,
Figure 00000090
,
Figure 00000091
,
Figure 00000092
,
Figure 00000093
,
Figure 00000094
,
Figure 00000095
,
Figure 00000096
.
15. Соединение формулы (III)
Figure 00000097
где А представляет собой альбумин-связывающий радикал,
B1 представляет собой гидрофильный спейсер,
W является химической группой, связывающей A и B1, и U представляет собой конъюгирующий фрагмент,
где конъюгирующий фрагмент, U,
a) содержит или состоит из арила, гетероарила, замещенного мальимида или пирролидин-2,5-диона, такого как -NHC(O)CH2CH2-пирролидин-2.5-дион;
b) содержит D1-(CH2)I6-D2, где D1 и D2 независимо выбраны из -O-, -N(R6)-, -NC(O)R7- или ковалентной связи; где R6 и R7 независимо представляют собой водород или C1--6-алкил;
c) содержит или состоит из уходящей группы, такой как Cl, Br, I, -OH, -OS(O)2Me, -OS(O)2CF3, -OTs;
d) содержит или состоит из аллиламина (H2C=CH-CH2-NH2), такого как -C(O)NHCH2-CH=CH2 или
e) содержит или состоит из амина, такого как -NH2.
RU2012134975/10A 2010-01-22 2011-01-24 Гормоны роста с пролонгированной эффективностью in vivo RU2605627C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29730510P 2010-01-22 2010-01-22
EP10151405.7 2010-01-22
US61/297,305 2010-01-22
EP10151405 2010-01-22
PCT/EP2011/050923 WO2011089255A1 (en) 2010-01-22 2011-01-24 Growth hormones with prolonged in-vivo efficacy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012134975A true RU2012134975A (ru) 2014-02-27
RU2605627C2 RU2605627C2 (ru) 2016-12-27

Family

ID=42075933

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012134975/10A RU2605627C2 (ru) 2010-01-22 2011-01-24 Гормоны роста с пролонгированной эффективностью in vivo

Country Status (20)

Country Link
US (5) US9695226B2 (ru)
EP (1) EP2525834B1 (ru)
JP (2) JP5875527B2 (ru)
KR (1) KR101813595B1 (ru)
CN (3) CN106139158B (ru)
AU (1) AU2011208625C1 (ru)
BR (1) BR112012018116B1 (ru)
CA (1) CA2787890C (ru)
FI (1) FIC20210013I1 (ru)
FR (1) FR21C1029I2 (ru)
HU (1) HUS2100029I1 (ru)
IL (1) IL220605A (ru)
MX (1) MX345736B (ru)
NO (1) NO2021023I1 (ru)
PL (1) PL2525834T3 (ru)
RS (1) RS59459B1 (ru)
RU (1) RU2605627C2 (ru)
SI (1) SI2525834T1 (ru)
TW (1) TWI508737B (ru)
WO (1) WO2011089255A1 (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8841249B2 (en) * 2009-08-06 2014-09-23 Novo Nordisk A/S Growth hormones with prolonged in-vivo efficacy
US9211342B2 (en) 2010-01-22 2015-12-15 Novo Nordisk Healthcare Ag Stable growth hormone compounds resistant to proteolytic degradation
TWI508737B (zh) 2010-01-22 2015-11-21 諾佛 儂迪克股份有限公司 具有延長的活體內功效的生長激素
US9289507B2 (en) 2012-05-17 2016-03-22 Extend Biosciences, Inc. Carriers for improved drug delivery
EP2908845A1 (en) * 2012-10-17 2015-08-26 Novo Nordisk Health Care AG Fatty acid acylated amino acids for growth hormone delivery
WO2014166836A1 (en) 2013-04-05 2014-10-16 Novo Nordisk A/S Growth hormone compound formulation
WO2015036553A1 (en) 2013-09-16 2015-03-19 Novo Nordisk Health Care Ag Thiol functionalized polymers
JP6603662B2 (ja) * 2013-12-13 2019-11-06 ノヴォ・ノルディスク・ヘルス・ケア・アーゲー タンパク質のチオエーテルコンジュゲーション方法
EP3220961B1 (en) 2014-10-22 2023-07-05 Extend Biosciences, Inc. Therapeutic vitamin d conjugates
WO2016065052A1 (en) 2014-10-22 2016-04-28 Extend Biosciences, Inc. Insulin vitamin d conjugates
US9789197B2 (en) 2014-10-22 2017-10-17 Extend Biosciences, Inc. RNAi vitamin D conjugates
AU2016209968B2 (en) * 2015-01-23 2018-11-29 Novartis Ag Synthetic apelin fatty acid conjugates with improved half-life
PT3348635T (pt) 2015-09-08 2021-03-15 Japan Chem Res Novo mutante de albumina do soro humano
US10286079B2 (en) 2015-09-22 2019-05-14 The Regents Of The University Of California Modified cytotoxins and their therapeutic use
CA2998528A1 (en) 2015-09-22 2017-03-30 The Regents Of The University Of California Modified cytotoxins and their therapeutic use
MA43348A (fr) 2015-10-01 2018-08-08 Novo Nordisk As Conjugués de protéines
WO2017159540A1 (ja) 2016-03-14 2017-09-21 Ｊｃｒファーマ株式会社 血清アルブミン－２０ｋ成長ホルモン融合タンパク質
KR20220083784A (ko) 2019-10-17 2022-06-20 제이씨알 파마 가부시키가이샤 혈청 알부민과 성장 호르몬의 융합 단백질의 제조 방법
WO2021085518A1 (ja) 2019-10-30 2021-05-06 Ｊｃｒファーマ株式会社 血清アルブミンと成長ホルモンの融合蛋白質を含有する水性医薬組成物
CN115845079B (zh) * 2022-11-24 2023-07-18 武汉禾元生物科技股份有限公司 一种重组人血清白蛋白与重组人生长激素的偶联物及其制备方法

Family Cites Families (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8504099D0 (en) 1985-02-18 1985-03-20 Wellcome Found Physiologically active substances
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
GB8610551D0 (en) 1986-04-30 1986-06-04 Hoffmann La Roche Polypeptide & protein derivatives
JPH0665280B2 (ja) 1987-03-04 1994-08-24 味の素株式会社 タンパクゲル化剤及びそれを用いるタンパクのゲル化方法
DE68929273T2 (de) 1988-08-24 2001-07-05 American Cyanamid Co Stabilisierung von Somatotropinen durch Modifikation von Cystein-Resten durch orts-spezifische Mutagenese oder chemische Derivatisierung
US5079230A (en) 1988-09-12 1992-01-07 Pitman-Moore, Inc. Stable bioactive somatotropins
US6780613B1 (en) 1988-10-28 2004-08-24 Genentech, Inc. Growth hormone variants
CA2345497A1 (en) 1988-10-28 1990-04-28 Genentech, Inc. Growth hormone variants and method for forming growth hormone variants
US5534617A (en) 1988-10-28 1996-07-09 Genentech, Inc. Human growth hormone variants having greater affinity for human growth hormone receptor at site 1
JPH04504246A (ja) 1989-03-20 1992-07-30 ザ・ジェネラル・ホスピタル・コーポレーション インシュリン刺激ホルモン
US5101018A (en) 1989-06-12 1992-03-31 International Minerals & Chemical Corp. Method for recovering recombinant proteins
DE3930696A1 (de) 1989-09-14 1991-03-28 Hoechst Ag Gallensaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung als arzneimittel
ATE164852T1 (de) 1990-01-24 1998-04-15 Douglas I Buckley Glp-1-analoga verwendbar in der diabetesbehandlung
US5545618A (en) 1990-01-24 1996-08-13 Buckley; Douglas I. GLP-1 analogs useful for diabetes treatment
ES2113354T3 (es) * 1990-05-04 1998-05-01 American Cyanamid Co Estabilizacion de somatotropinas y otras proteinas por modificacion de residuos de cisteina.
US5951972A (en) 1990-05-04 1999-09-14 American Cyanamid Company Stabilization of somatotropins and other proteins by modification of cysteine residues
JP2849773B2 (ja) 1990-08-27 1999-01-27 天野製薬株式会社 ストレプトミセス属由来のトランスグルタミナーゼの製造法
DK220890D0 (da) 1990-09-14 1990-09-14 Ole Buchardt Fremgangsmaade til fremstilling af c-terminalt amiderede peptider
CA2405246A1 (en) 1990-12-03 1992-06-11 Genentech, Inc. Enrichment method for variant proteins with alterred binding properties
JP3267293B2 (ja) 1990-12-03 2002-03-18 ジェネンテク，インコーポレイテッド 改変された結合性を有する変異タンパク質の豊富化法
IT1251895B (it) 1991-09-27 1995-05-26 Eniricerche Spa Mutanti dell'ormone della crescita umano e loro impiego
EP0555649B1 (en) 1992-01-14 2004-12-08 Ajinomoto Co., Inc. Gene encoding transglutaminase derived from fish
DK0652766T4 (da) 1992-07-31 2008-06-09 Genentech Inc Vandigt præparat indeholdende humant væksthormon
ZA936811B (en) 1992-10-28 1995-03-15 Upjohn Co Somatotropin modifications
US5359030A (en) 1993-05-10 1994-10-25 Protein Delivery, Inc. Conjugation-stabilized polypeptide compositions, therapeutic delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same
EP0693556B1 (en) 1994-01-28 2004-10-06 Ajinomoto Co., Inc. Transglutaminase originating in japanese oyster
DE69535037T2 (de) 1994-08-26 2006-12-07 Novozymes A/S Mikrobielle transglutaminasen, ihre herstellung und ihre verwendung
US6010871A (en) 1994-09-29 2000-01-04 Ajinomoto Co., Inc. Modification of peptide and protein
DE4437604A1 (de) 1994-10-21 1996-04-25 Basf Ag Konjugate aus einem Poly- oder Oligopeptid und einer niedermolekularen lipophilen Verbindung
WO1996022366A1 (en) 1995-01-19 1996-07-25 Novo Nordisk A/S Transglutaminases from oomycetes
JP3669390B2 (ja) 1995-02-09 2005-07-06 味の素株式会社 バチルス属細菌由来のトランスグルタミナーゼ
US5869602A (en) 1995-03-17 1999-02-09 Novo Nordisk A/S Peptide derivatives
AU718439B2 (en) 1995-09-21 2000-04-13 Genentech Inc. Human growth hormone variants
US20020077461A1 (en) 1996-04-24 2002-06-20 Soren Bjorn Pharmaceutical formulation
PL192359B1 (pl) 1996-08-30 2006-10-31 Novo Nordisk As Pochodna GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), środek farmaceutyczny oraz zastosowanie pochodnej GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37)
EP0929576A1 (en) 1996-08-30 1999-07-21 Novo Nordisk A/S Glp-2 derivatives
US6268343B1 (en) 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6458924B2 (en) 1996-08-30 2002-10-01 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6620916B1 (en) 1996-09-26 2003-09-16 Ajinomoto Co., Inc. Modified physiologically active proteins and medicinal compositions containing the same
US5985627A (en) 1997-02-28 1999-11-16 Carlsberg Laboratory Modified carboxypeptidase
JPH1156378A (ja) 1997-06-11 1999-03-02 Nippon Chem Res Kk 変異型ヒト成長ホルモンとその用途
SI0996629T1 (sl) 1997-06-25 2006-12-31 Applied Research Systems Analogi glikoproteinskega hormona povezanega z disulfidi, priprava in uporaba
US7306931B2 (en) 2000-05-16 2007-12-11 Bolder Biotechnology, Inc. Method for refolding proteins containing free cysteine residues
ATE375363T1 (de) * 1997-07-14 2007-10-15 Bolder Biotechnology Inc Derivate des wachstumshormons und verwandte proteine
JPH1192499A (ja) 1997-09-22 1999-04-06 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ヒト成長ホルモン変異体
US6136536A (en) 1997-10-29 2000-10-24 Genetics Institute, Inc. Rapid generation of stable mammalian cell lines producing high levels of recombinant proteins
JP2002504527A (ja) 1998-02-27 2002-02-12 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 部分的に組織化したミセル様凝集物を形成する２５％を越えるヘリックス成分を有するｇｌｐ−２誘導体
EP1056775B1 (en) 1998-02-27 2010-04-28 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action
WO1999043705A1 (en) 1998-02-27 1999-09-02 Novo Nordisk A/S N-terminally truncated glp-1 derivatives
EP1062240B1 (en) 1998-02-27 2010-04-28 Novo Nordisk A/S N-terminally modified glp-1 derivatives
DE69916811T2 (de) 1998-02-27 2005-04-14 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivate mit einem helix-gehalt über 25 %, die partiell strukturierte mizellenartige aggregate bilden
US6656922B2 (en) 1998-05-28 2003-12-02 Mediplex Corporation, Korea Oral delivery of macromolecules
US6358705B1 (en) 1998-07-16 2002-03-19 Novo Nordisk A/S Method of making proteins in transformed yeast cells
WO2000034331A2 (en) 1998-12-07 2000-06-15 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas Analogues of glp-1
WO2000069911A1 (en) 1999-05-17 2000-11-23 Conjuchem, Inc. Long lasting insulinotropic peptides
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
AU5805500A (en) 1999-07-07 2001-01-30 Maxygen Aps A method for preparing modified polypeptides
EP1076066A1 (en) 1999-07-12 2001-02-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptides for lowering blood glucose levels
US6528486B1 (en) 1999-07-12 2003-03-04 Zealand Pharma A/S Peptide agonists of GLP-1 activity
GB2355009A (en) 1999-07-30 2001-04-11 Univ Glasgow Peptides conjugated to bile acids/salts
US20040001827A1 (en) 2002-06-28 2004-01-01 Dennis Mark S. Serum albumin binding peptides for tumor targeting
JP2003519664A (ja) 2000-01-11 2003-06-24 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ Ｇｌｐ−１誘導体の経上皮送達
RU2278123C2 (ru) 2000-02-11 2006-06-20 Максиджен Холдингз Лтд. Молекулы, подобные фактору vii или viia
AU2001259063A1 (en) 2000-04-12 2001-10-30 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
US20020142964A1 (en) 2000-11-02 2002-10-03 Nissen Torben Lauesgaard Single-chain polypeptides
IL155812A0 (en) 2000-12-07 2003-12-23 Lilly Co Eli Glp-1 fusion proteins
AU2002219021A1 (en) * 2001-01-11 2002-07-24 Maxygen Aps Variant growth hormone molecules conjugated with macromolecular compounds
US20060183197A1 (en) * 2001-01-11 2006-08-17 Andersen Kim V Variant growth hormone molecules conjugated with macromolecules compounds
FR2819810B1 (fr) 2001-01-23 2004-05-28 Pf Medicament Peptides non glycosyles derives de la proteine g du vrs et leur utilisation dans un vaccin
US6858580B2 (en) 2001-06-04 2005-02-22 Nobex Corporation Mixtures of drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
ES2331909T3 (es) 2001-06-14 2010-01-20 The Scripps Research Institute Factor viii estabilizado con enlaces disulfuro modificados geneticamente.
DK1412384T3 (da) 2001-06-28 2008-04-28 Novo Nordisk As Stabil formulering af modificeret GLP-1
US7186797B2 (en) 2001-08-10 2007-03-06 Epix Pharmaceuticals, Inc. Polypeptide conjugates with extended circulating half-lives
AR036711A1 (es) 2001-10-05 2004-09-29 Bayer Corp Peptidos que actuan como agonistas del receptor del glp-1 y como antagonistas del receptor del glucagon y sus metodos de uso farmacologico
JP2005518786A (ja) 2001-11-12 2005-06-30 ユニバーシティ カレッジ カーディフ コンサルタンツ リミテッド ヒトにおける成長ホルモン変異とその用途
JP2005525302A (ja) 2001-11-20 2005-08-25 ファルマシア・コーポレーション 化学的に修飾されたヒト成長ホルモンコンジュゲート
JP2003199569A (ja) 2001-12-17 2003-07-15 Food Industry Research & Development Inst ストレプトベルティシリウム・ラダカヌムのトランスグルタミナーゼ遺伝子及び該遺伝子によってコードされるトランスグルタミナーゼ
FR2836382B1 (fr) 2002-02-28 2004-08-13 Biomerieux Sa Nouveaux agents de couplages, leurs conjugues, ainsi que l'utilisation de ces conjugues dans des methodes de diagnostic
WO2004065621A1 (en) 2002-03-01 2004-08-05 Dyax Corp. Kdr and vegf/kdr binding peptides and their use in diagnosis and therapy
EP1496924A4 (en) 2002-04-10 2007-05-30 Lilly Co Eli TREATMENT OF GASTROPARESY
SI1499719T1 (sl) 2002-04-30 2011-03-31 Bayer Healthcare Llc Polipeptidne variante faktorja VII ali VIIa
EP1539960B1 (en) 2002-09-09 2010-04-28 Hanall Pharmaceutical Co., Ltd. Protease-resistant modified interferon alpha polypeptides
WO2004074315A2 (en) 2003-02-19 2004-09-02 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Analogues of glp-1
JP2007524584A (ja) 2003-05-09 2007-08-30 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 肥満の治療に使用するペプチド
WO2005014035A2 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Novo Nordisk Health Care Ag Use of galactose oxidase for selective chemical conjugation of protractor molecules to proteins of therapeutic interest
CN101380476A (zh) * 2003-09-19 2009-03-11 诺沃挪第克公司 治疗肽的清蛋白结合型衍生物
WO2005028516A2 (en) 2003-09-19 2005-03-31 Novo Nordisk A/S Albumin-binding derivatives of therapeutic peptides
RU2401276C2 (ru) 2003-09-19 2010-10-10 Ново Нордиск А/С Производные глюкагон-подобного пептида-1 (glp-1)
TW200526254A (en) * 2003-09-19 2005-08-16 Novo Nordisk As Novel GLP-1 derivatives
WO2005034988A1 (en) 2003-10-10 2005-04-21 Novo Nordisk A/S Long-acting molecules in sustained release formulations
JP2007537142A (ja) 2003-12-18 2007-12-20 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ アルブミン様物質に結合した新規のｇｌｐ−１類似物
AU2004298424A1 (en) 2003-12-18 2005-06-30 Novo Nordisk A/S Novel GLP-1 compounds
EP2368579A1 (en) 2004-01-21 2011-09-28 Novo Nordisk Health Care AG Transglutaminase mediated conjugation of peptides
US20070105770A1 (en) 2004-01-21 2007-05-10 Novo Nordisk A/S Transglutaminase mediated conjugation of peptides
JP2007519422A (ja) 2004-02-02 2007-07-19 アンブレツクス・インコーポレイテツド 修飾されたヒト四螺旋バンドルポリペプチド及びそれらの使用
SI1740213T1 (sl) 2004-04-07 2012-04-30 Ares Trading Sa Tekoäśa formulacija rastnega hormona
US7906137B2 (en) 2004-05-21 2011-03-15 Mediplex Corporation, Korea Delivery agents for enhancing mucosal absorption of therapeutic agents
ES2564167T3 (es) 2004-07-08 2016-03-18 Novo Nordisk A/S Conjugados de polipéptidos de acción prolongada que contienen una fracción tetrazol
US20090176967A1 (en) 2004-08-02 2009-07-09 Novo Nordisk Healthcare A/G Conjugation of FVII
JP2008515856A (ja) 2004-10-07 2008-05-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 遅延性ｇｌｐ−１化合物
US7998930B2 (en) 2004-11-04 2011-08-16 Hanall Biopharma Co., Ltd. Modified growth hormones
AU2005322019B2 (en) 2004-12-22 2010-08-26 Ambrx, Inc. Formulations of human growth hormone comprising a non-naturally encoded amino acid
EP1863537A2 (en) 2005-03-18 2007-12-12 Novo Nordisk A/S Dimeric peptide agonists of the glp-1 receptor
US8603972B2 (en) 2005-03-18 2013-12-10 Novo Nordisk A/S Extended GLP-1 compounds
TWI362392B (en) 2005-03-18 2012-04-21 Novo Nordisk As Acylated glp-1 compounds
WO2006134148A2 (en) 2005-06-15 2006-12-21 Novo Nordisk Health Care Ag Transglutaminase mediated conjugation of growth hormone
EP2360170A3 (en) 2005-06-17 2012-03-28 Novo Nordisk Health Care AG Selective reduction and derivatization of engineered proteins comprinsing at least one non-native cysteine
WO2007020291A1 (en) 2005-08-18 2007-02-22 Novo Nordisk Health Care Ag Improving transglutaminase substrate specificity
KR20080038391A (ko) 2005-08-30 2008-05-06 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트 페그화 성장 호르몬의 액체 제제
CN1939534B (zh) 2005-09-27 2010-12-01 长春金赛药业股份有限公司 含有人生长激素或人粒细胞巨噬细胞刺激因子的用于治疗损伤和溃疡的外用制剂
AU2007215566A1 (en) 2006-01-19 2007-08-23 Ambrx, Inc. Non-natural amino acid polypeptides having modulated immunogenicity
WO2007093594A1 (en) 2006-02-14 2007-08-23 Novo Nordisk Health Care Ag Coupling of polypeptides at the c-terminus
AU2007271150A1 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Novo Nordisk Health Care Ag New protein conjugates and methods for their preparation
ES2745411T3 (es) 2006-07-27 2020-03-02 Wang Nai Fang Compuestos y composiciones de arilsulfanilo para administración de agentes activos
JP2010500886A (ja) 2006-08-18 2010-01-14 ノボ ノルディスク ヘルス ケア アーゲー 改善された特異性を有するトランスグルタミナーゼ変異体
US20080095837A1 (en) 2006-08-31 2008-04-24 Emisphere Technologies, Inc. Human growth hormone formulations
PT2059260E (pt) 2006-08-31 2013-09-03 Novartis Ag Composições farmacêuticas compreendendo hgh para distribuição oral
JP5390404B2 (ja) 2007-02-16 2014-01-15 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 活性薬剤を送達するための環状部分を有する化合物及び組成物
GB0716328D0 (en) 2007-08-21 2007-10-03 Univ Bath Detection and functionalisation of S-nitrosylated polypeptides
US20100261637A1 (en) 2007-09-05 2010-10-14 Novo Nordisk A/S Peptides derivatized with a-b-c-d- and their therapeutical use
CN102112157B (zh) 2008-08-06 2013-05-29 诺沃-诺迪斯克保健股份有限公司 具有延长的体内效能的缀合蛋白
CN102149726A (zh) 2008-09-09 2011-08-10 诺沃—诺迪斯克保健股份有限公司 稳定性提高的生长激素共轭物
JP5591243B2 (ja) * 2008-09-12 2014-09-17 ノボ・ノルデイスク・エー／エス ペプチド又はタンパク質のアシル化の方法
CN102292349B (zh) * 2009-01-22 2016-04-13 诺沃—诺迪斯克保健股份有限公司 稳定的生长激素化合物
CN102333788A (zh) 2009-02-19 2012-01-25 诺沃—诺迪斯克有限公司 因子viii的修饰
US8841249B2 (en) 2009-08-06 2014-09-23 Novo Nordisk A/S Growth hormones with prolonged in-vivo efficacy
TWI508737B (zh) * 2010-01-22 2015-11-21 諾佛 儂迪克股份有限公司 具有延長的活體內功效的生長激素
US9211342B2 (en) 2010-01-22 2015-12-15 Novo Nordisk Healthcare Ag Stable growth hormone compounds resistant to proteolytic degradation
EP2536434B1 (en) 2010-02-16 2016-04-20 Novo Nordisk A/S Purification method
WO2014166836A1 (en) 2013-04-05 2014-10-16 Novo Nordisk A/S Growth hormone compound formulation

Also Published As

Publication number Publication date
TWI508737B (zh) 2015-11-21
MX345736B (es) 2017-02-14
CN103002918A (zh) 2013-03-27
HUS2100029I1 (hu) 2021-09-28
JP2016026204A (ja) 2016-02-12
MX2012008000A (es) 2012-08-03
EP2525834A1 (en) 2012-11-28
CN103002918B (zh) 2016-05-04
CA2787890C (en) 2020-01-14
US20140107324A1 (en) 2014-04-17
CA2787890A1 (en) 2011-07-28
CN102834109B (zh) 2016-01-20
CN106139158A (zh) 2016-11-23
US8779109B2 (en) 2014-07-15
TW201127397A (en) 2011-08-16
SI2525834T1 (sl) 2019-10-30
AU2011208625B2 (en) 2014-05-08
KR20130028053A (ko) 2013-03-18
RU2605627C2 (ru) 2016-12-27
BR112012018116A2 (pt) 2018-05-08
KR101813595B1 (ko) 2017-12-29
US20190203213A1 (en) 2019-07-04
US20170239362A1 (en) 2017-08-24
AU2011208625C1 (en) 2022-08-18
EP2525834B1 (en) 2019-07-17
FIC20210013I1 (fi) 2021-05-21
JP2013518038A (ja) 2013-05-20
US9695226B2 (en) 2017-07-04
US20200102568A1 (en) 2020-04-02
FR21C1029I1 (fr) 2021-08-27
US20120309944A1 (en) 2012-12-06
WO2011089255A1 (en) 2011-07-28
CN106139158B (zh) 2024-06-21
NO2021023I1 (no) 2021-05-26
FR21C1029I2 (fr) 2023-06-16
RS59459B1 (sr) 2019-11-29
PL2525834T3 (pl) 2020-10-19
JP5875527B2 (ja) 2016-03-02
BR112012018116B1 (pt) 2022-06-21
CN102834109A (zh) 2012-12-19
AU2011208625A1 (en) 2012-07-19
IL220605A (en) 2017-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2012134975A (ru) Гормоны роста с пролонгированной эффективностью in vivo
JP2013518038A5 (ru)
JP2011529948A5 (ru)
JP2009533351A5 (ru)
JP2010505802A5 (ru)
JP2008503484A5 (ru)
JP2011137006A5 (ru)
RU2012138259A (ru) Способ получения ривароксабана
JP2019504840A5 (ru)
JP2011207878A5 (ru)
JP2011525533A5 (ru)
JP2011213717A5 (ru)
JPWO2020022272A5 (ru)
JP2011528659A5 (ru)
JP2005511545A5 (ru)
ES2948293T3 (es) Acido (R)-4-(1-(1-(4-(trifluorometil)bencil)pirrolidina-2-carboxamida)ciclopropil)-benzoico como antagonista del receptor EP4
RU2007122406A (ru) Производные тетралина и индана и их применения в качестве антагонистов 5-нт
JP2009535387A5 (ru)
JP2010524927A5 (ja) 化合物２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１ｈ−インドール−５−カルボニトリルの新規な製造方法
WO2010147965A3 (en) Process for production of heterodimers of glutamic acid
RU2011108663A (ru) Способы получения метилового эфира 4-оксооктагидроиндол-1-карбоновой кислоты и ее производные
JP2010534669A5 (ru)
JP2005527479A5 (ru)
GB0812923D0 (en) Preparation of flourine-labelled compounds
JP2018536645A5 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
HE9A Changing address for correspondence with an applicant
HC9A Changing information about inventors
PD4A Correction of name of patent owner