ES2745411T3 - Compuestos y composiciones de arilsulfanilo para administración de agentes activos - Google Patents

Compuestos y composiciones de arilsulfanilo para administración de agentes activos Download PDF

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Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:**Fórmula** o sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos y composiciones de arilsulfanilo para administración de agentes activos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos farmacéuticos para la administración de agentes activos, como por ej., agentes biológica o químicamente activos, a una diana. También se divulgan procedimientos para la preparación y la administración de estas composiciones.
Antecedentes de la invención
Los medios convencionales para la administración de agentes activos están, con frecuencia, muy limitados por barreras biológicas, químicas y físicas. Típicamente, estas barreras están impuestas por el medioambiente a través del cual se produce la administración, el medioambiente de la diana para la administración y/o la diana misma. Los agentes biológica y químicamente activos son, en particular, vulnerables a estas barreras.
En la administración a animales de agentes farmacológicos y terapéuticos biológica y químicamente activos las barreras están impuestas por el cuerpo. Ejemplos de barreras físicas son la piel, las bicapas lipídicas y varias membranas de los órganos que son relativamente impermeables a ciertos agentes activos pero deben ser atravesadas antes de alcanzar una diana, como por ej., el sistema circulatorio. Las barreras químicas incluyen, pero sin estar limitadas, las variantes del pH en el tubo digestivo (GI) y la degradación de las enzimas.
Estas barreras son de particular significancia en el diseño de los sistemas de administración por vía oral. La administración por vía oral de muchos agentes biológica y químicamente activos sería la vía de elección para la administración a animales si no fuera por las barreras biológicas, químicas y físicas. Entre los numerosos agentes que no son, típicamente, susceptibles para la administración oral se encuentran los péptidos biológica o químicamente activos, como por ej., calcitonina e insulina, polisacáridos, y en particular mucopolisacáridos que incluyen, pero sin estar limitados, heparina, heparinoides, antibióticos y otras sustancias orgánicas. Estos agentes pueden resultar ineficaces rápidamente o destruirse en el tubo digestivo por la hidrólisis ácida, las enzimas, y similares. Además, el tamaño y la estructura de los fármacos macromoleculares pueden prohibir la absorción.
Los procedimientos anteriores para la administración por vía oral de agentes farmacológicos vulnerables han dependido de la coadministración de adyuvantes (por ej., resorcinoles y tensioactivos no iónicos como por ej., polioxietilen oleíl éter y n-hexadecil polietilen éter) para incrementar, de manera artificial, la permeabilidad de las paredes intestinales, como así también la coadministración de inhibidores enzimáticos (por ej., inhibidores de tripsina pancreática, diisopropil fluorofosfato (DFF) y trasilol) para inhibir la degradación enzimática. Los liposomas se han descrito, además, como sistemas de administración de fármacos para insulina y heparina. No obstante, el uso de amplio espectro de estos sistemas de administración de fármacos está excluido porque: (1) los sistemas requieren cantidades tóxicas de adyuvantes o inhibidores; (2) las cargas de peso molecular bajas adecuadas, es decir, agentes activos, no están disponibles; (3) los sistemas exhiben pobre estabilidad y tiempo de conservación inadecuado; (4) los sistemas son difíciles de producir; (5) los sistemas no protegen al agente activo (carga); (6) los sistemas alteran, de manera adversa, al agente activo; o (7) los sistemas no permiten ni promueven la absorción del agente activo.
Se han utilizado microesferas proteinoides para administrar medicamentos. Ver, por ejemplo, las Patentes Estadounidenses Nos. 5.401.516, 5.443.841 y Re. 35.862. Además, ciertos aminoácidos modificados se han utilizado para administrar medicamentos. Ver, por ejemplo, las Patentes Estadounidenses Nos. 5.629.020, 5.643.957, 5.766.633, 5.776.888 y 5.866.536.
Últimamente, un polímero ha sido conjugado a un aminoácido modificado o a su derivado mediante un grupo de enlace para proporcionar agentes de administración poliméricos. El polímero modificado puede ser cualquier polímero, pero los polímeros preferidos incluyen, pero sin estar limitados, polietilenglicol (PEG) y sus derivados. Ver, por ejemplo, la Publicación de Patente Internacional No. WO 00/40203.
Sin embargo, todavía existe la necesidad de sistemas de administración simples asequibles, los cuales se preparan con facilidad y pueden administrar una amplia gama de agentes activos mediante varias vías.
El documento WO 03/062369 se refiere a la expansión ex-vivo e in-vivo de poblaciones de células troncales con derivados de nicotinamida; el documento WO 99/40883 se refiere a las composiciones para el tratamiento de fibrosis quística; el documento WO 98/04290 está dirigido a las composiciones que comprenden un agente inductor y un agente antiviral para el tratamiento de trastornos sanguíneos, virales y celulares; el documento WO 98/29382 describe los inhibidores de prostaglandina endoperoxidasa 2; el documento Wo 03/059875 se refiere a los derivados del ácido fenil tiocarboxílico para tratar enfermedades; Kuliev et al., Azerbaidzhanskii Khimicheskii Zhurnal 1966, páginas 46 a 48, divulgan los ácidos alquil fenil tioacéticos; Gurumurthy et al, Oxidation Communications, 1998, Vol. 21, No. 2, páginas 222 a 229 divulgan los ácidos fenil mercapto acético sustituidos; Kukalenko et al, Zhurnal Organicheskoi Khimii 1970, Vol. 6, No. 4, páginas 680 a 684 describen la síntesis de los ácidos ariltio butíricos; Xiao et al., Youji Huaxue Bianjibu 2006, Vol. 26, No. 7, páginas 979a 982 describen la síntesis de ariltio éteres del ácido propiónico; Gogia et al., Diario Hindú de Química, Sección B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry 2004, Vol. 43B, No. 5, páginas 1008 a 1011 describe los ácidos aril mercapto propiónico; Chu et al., Huaxue Xuebao 1958, Vol. 24, páginas 87 a 96 describen dialquilamino metiltio cromanonas; Kresze et al., Chemische Berichte 1961, Vol. 94, páginas 2060 a 2072 describen la oxidación de sulfuros de arilo y sulfóxidos; el documento WO 01/02379 está dirigido a los antagonistas NBY selectivos; el documento WO 98/05635 se refiere a los derivados del ácido hidroxiámico y carboxílico; el documento US 6.627.651 se refiere a los compuestos del anillo cíclico el cual tiene acciones antagonistas CCR; Barktus et al., J. Org. Chem.
1957, Vol. 22, No. 10, páginas 1185 a 1186 describen los ácidos dimetil feniltio propiónico; Bindra et al., J. Med. Chem.
1975, Vol. 18, No. 9, páginas 921 a 925 describen un derivado del ácido mercapto butírico; Gortner et al., Botanical Gazette 1969, páginas 87 a 97 describe la estructura química de los reguladores del crecimiento de las plantas; Gogia et al., Cheminform 2004, Vol. 35, No. 36 y Cheminform 2005, Vol. 36, No. 12 describen la síntesis de los ácidos aril mercapto propiónico; Kucharczyk et al., Database Medline, número de acceso de la base de datos 583221, 1979 describen el ácido clorofenil tioacético; Chiu et al., Anal. Chem. 1995, 67, páginas 3829 to 3839 describen los inmunoensayos para bifeniles policlorados; Thenraja et al., Tetrahedron 2002, Vol. 58, No. 21, páginas 4283 a 4290 describen la cinética y el mecanismo de oxigenación de los sulfuros aromáticos; Chu et al., Acta Chimica Sinica 1956, Vol. 22, páginas 371a 378 describen un compuesto de tioarilo; Gnanaraj et al., Tetrahedron 1994, Vol. 50, No. 31, páginas 9447a 9456 describen la reacción de los ácidos aril tioacéticos; Sugii et al., Boletín del Instituto para la Investigación Química 1953, Vol. 31, No. 1, páginas 27 a 33 describen los derivados del ácido aril tioglicólico; Gowing et al., Botanical Gazette 1960, Vol. 121, No. 4, páginas 249 a 257 describen los ácidos fenoxi alquil carboxílicos; Pettit et al., Chemical Communications 1967, páginas 1179 a 1180 describen los ligandos organoazufrados y organoselenios; Gowing et al., Weeds 1960, Vol. 8, páginas 279 a 283 describen los reguladores del crecimiento de las plantas; Meegan et al., Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry 2007, Vol. 22, páginas 655 a 666 describen los moduladores del receptor de estrógenos; Chen et al., Anti-Cancer Drug Design 1998, Vol. 13, páginas 501 a 518 describen la síntesis, la escisión del ADN y la citotoxicidad de los conjugados del ácido mercapto acético; el documento WO 03/057161 se refiere a los compuestos de benzotieno pirazolilo y bencil furano pirazolilo; el documento US 2005/0288329 está dirigido a las metilpropanamidas y su uso como medicamentos; Amino et al, Boletín Químico & Farmacéutico 1988, Vol. 26, No. 11, páginas 4426 a 4434 describen los derivados de fenilalanina para la mejora de la absorción de insulina; Siatra-Papastaicoudi et al., Chimika Chronika 1979, Vol. 8, No. 1, páginas 3 a 8 describen los ésteres de alquilamino etilo del ácido feniltio isobutírico; el documento DE 33 396 44 describe los compuestos de heteroarilo que tienen actividad fungicida; el documento WO 00/07979 describe los compuestos y l composiciones para la administración de agentes activos; el documento US 6,808,854 describe los polihidroxi alcanoatos y su uso en las aplicaciones de impresión; Aberg, Swedish J. agric. Res. 9: 57-63, 1979 describe los ácidos carboxílicos como reguladores del crecimiento de las plantas; Fawcett et al., Ann. appl. Biol. 1957, 45(1), 158-176 describen los ácidos ariloxi- y ariltio- alcano carboxílicos y su actividad como fungicidas; Fawcett et al., Ann. appl. Biol. 1955, 43(3), 342-354 describen la actividad de promoción del crecimiento de los ácido ariloxi- y ariltio- alcano carboxílicos; el documento US 3.024.248 divulga los compuestos de azufre orgánicos y su uso como antihistamínicos; el documento US 6.300.514 divulga los inhibidores de la matriz metaloproteínasa; Levkovskaya et al., Khimiko-farmatsevticheskii Zhurnal, Vol. 20, No. 3, 295-300, 1986 describen los compuestos que inhiben la agregación de trombocitos; Baker et al., J. Med. Chem 1972, Vol. 15, No. 9 describen los inhibidores de timidina quinasa; Tardy et al., Bioorg. Med. Chem 2004, 12, 1697-1712 describen agentes antitumorales que derivan de lamelarina D alcaloide marina.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000005_0001
Ácido 8-(4-hidroxi-fenilsulfanil)- octanoico Compuesto 11
Figure imgf000005_0002
Ácido 4-(2-hidroxi-fenilsulfanil)- butírico Compuesto 12
Figure imgf000005_0003
Ácido 5-(4-metoxi-fenilsulfanil)- pentanoico Compuesto 14
Figure imgf000005_0004
Ácido 6-(4-metoxi-fenilsulfanil)- hexanoico Compuesto 15
Figure imgf000005_0005
Ácido 7-(2-metoxi-fenilsulfanil)- heptanoico ____________ Compuesto 16__________
Figure imgf000005_0006
Ácido 5-(2-metoxi-fenilsulfanil)- pentanoico Compuesto 19
Figure imgf000006_0001
Ácido 10-(3-metoxi-fenilsulfanil)- decanoico
Compuesto 20
Figure imgf000006_0002
Ácido 6-(3-metoxi-fenilsulfanil)- hexanoico
Compuesto 21
Figure imgf000006_0003
Ácido 8-(3-metoxi-fenilsulfanil)- octanoico
Compuesto 22
Figure imgf000006_0004
Ácido 5-(3-cloro-fenilsulfanil)- pentanoico
Compuesto 24
Figure imgf000006_0005
Ácido 5-(2-cloro-fenilsulfanil)- pentanoico
Compuesto 25
Figure imgf000006_0006
Ácido 6-(2-cloro-fenilsulfanil)- hexanoico
Compuesto 26
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
Ácido 4-(3-hidroxi-fenilsulfanil)- butírico Compuesto 36
Figure imgf000008_0002
Ácido 8-(3-hidroxi-fenilsulfanil)- octanoico
Compuesto 37
Figure imgf000008_0003
Ácido 10-(4-hidroxi-fenilsulfanil)- decanoico Compuesto 38
Figure imgf000008_0004
Ácido 10-(3-hidroxi-fenilsulfanil)- decanoico Compuesto 39
Figure imgf000008_0005
Ácido 6-(2,5-dicloro-fenilsulfanil)- hexanoico Compuesto 41
Figure imgf000008_0006
Ácido 6-(3,4-dicloro-fenilsulfanil)- hexanoico Compuesto 43
Figure imgf000009_0001
Ácido (3-hidroxi-fenilsulfanil)- acético
Compuesto 46
Figure imgf000009_0002
Ácido 6-(2-fluoro-fenilsulfanil)- hexanoico
Compuesto 48
Figure imgf000009_0003
Ácido 6-(3-fluoro-fenilsulfanil)- hexanoico
Compuesto 49
Figure imgf000009_0004
Ácido 4-(3,4-dicloro-fenilsulfanil)- butírico
Compuesto 53
Figure imgf000009_0005
Ácido 4-(2-fluoro-fenilsulfanil)- butírico
Compuesto 54
Figure imgf000009_0006
Ácido 6-(4-fluoro-fenilsulfanil)- hexanoico
Compuesto 57
ista farmacéutico.
La invención proporciona, además, una composición farmacéutica que comprende: un agente biológicamente activo que se selecciona de una proteína, un polipéptido, un péptido, una hormona, un polisacárido, un mucopolisacárido, un carbohidrato o un lípido; y al menos uno de los compuestos que se describieron anteriormente, o un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000010_0001
en la que n = 1-9, R1-R5 son independientemente un grupo hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquenilo C2-C4, halógeno o hidroxi, en el cual al menos uno de R1 a R5 es un grupo metilo, metoxi, hidroxi o halógeno, con la condición de que cuando n es 1, R2 y R3 no son ambos cloro, o sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
La invención proporciona, además, una forma unitaria de dosificación que comprende una mezcla de un agente biológicamente activo que se selecciona de una proteína, un polipéptido, un péptido, una hormona, un polisacárido, un mucopolisacárido, un carbohidrato o un lípido; y al menos uno de los compuestos que se describieron anteriormente, o un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000010_0002
en la que n = 1-9, R1-R5 son independientemente un grupo hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquenilo C2-C4, halógeno o hidroxi, en el cual al menos uno de R1 a R5 es un grupo metilo, metoxi, hidroxi o halógeno, con la condición de que cuando n es 1, R2 y R3 no son ambos cloro, o sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, o una mezcla de un agente biológicamente activo que se selecciona de una proteína, un polipéptido, un péptido, una hormona, un polisacárido, un mucopolisacárido, un carbohidrato o un lípido; y al menos uno de los compuestos
Figure imgf000010_0003
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000014_0001
Ácido 10-(3-metoxi-fenilsulfanil)- decanoico Compuesto 20
Figure imgf000014_0002
Ácido 6-(3-metoxi-fenilsulfanil)- hexanoico Compuesto 21
Figure imgf000014_0003
Ácido 8-(3-metoxi-fenilsulfanil)- octanoico Compuesto 22
Figure imgf000014_0004
Ácido (3-cloro-fenMsulfanil)- acético Compuesto 23
Figure imgf000014_0005
Ácido 5-(3-cloro-fenilsulfanil)- pentanoico Compuesto 24
Figure imgf000014_0006
Ácido 5-(2-cloro-fenilsulfanil)- pentanoico Compuesto 25
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000018_0001
Ácido 3-(2-cloro-fenilsulfanil)- propiónico
Compuesto 44
Figure imgf000018_0002
Ácido 3-(3-cloro-fenilsulfanil)- propiónico
Compuesto 45
Figure imgf000018_0003
Ácido (3-hidroxi-fenilsulfanil)- acético
Compuesto 46
Figure imgf000018_0004
Ácido (2-fluoro-fenilsulfanil)- acético
Compuesto 47
Figure imgf000018_0005
Ácido 6-(2-fluoro-fenilsulfanil)- hexanoico
Compuesto 48
Figure imgf000018_0006
Ácido 6-(3-fluoro-fenilsulfanil)- hexanoico
Compuesto 49
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000019_0003
Figure imgf000020_0001
o sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, y un excipiente.
La presente invención proporciona, además, un procedimiento para la preparación de una composición que comprende mezclar, al menos, un agente biológicamente activo que se selecciona de una proteína, un polipéptido, un péptido, una hormona, un polisacárido, un mucopolisacárido, un carbohidrato o un lípido; y al menos uno de los compuestos 1-4, 6, 8, 10-12, 14-16, 19-22, 24-26, 29-33, 35-39, 41, 43, 46, 48, 49, 53, 54, 57; y opcionalmente, un vehículo de dosificación.
Breve descripción de los dibujos
Las figuras 1 y 2 son gráficos de los tiempos de aPTT que se obtienen después de la administración de heparina con los agentes de administración 1, 11, 35 y 59 a ratas macho durante 90 minutos.
La figura 3 es un gráfico de las concentraciones de heparina en plasma que se obtienen después de la administración de heparina con los agentes de administración 2, 6 y 7 a ratas macho durante 90 minutos.
Las figuras 4 y 5 son gráficos de los niveles de rhGH en suero en ratas macho después de la administración de rhGH con el agente de administración 11 a ratas macho durante 90 minutos.
La figura 6 es un gráfico de las concentraciones de LHRH en suero después de la administración de LHRH con los agentes de administración 5, 6, 7 y 58 a ratas macho durante 30 minutos.
La figura 7 es un gráfico de las concentraciones de caspofungin acetato en suero después de la administración de caspofungin acetato con el agente de administración 14 durante aproximadamente 500 minutos.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
El término «alquilo» se refiere a un grupo hidrocarbonado alifático, monovalente, de cadena recta, ramificado o sustituido que no contiene enlaces de carbono-carbono doble o triple. Ejemplos del grupo alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (isopropilo), n-butilo, n-pentilo y 1-dimetiletilo (t-butilo).
El término «alquenilo» se refiere a un grupo hidrocarbonado alifático monovalente, de cadena recta, ramificado o sustituido que contiene, al menos, un enlace de carbono-carbono doble. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), iso-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1 -butenilo y 2-butenilo.
El término «alquinilo» se refiere a un grupo hidrocarbonado monovalente de cadena recta, ramificado o sustituido que tiene, al menos, un enlace de carbono-carbono triple. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo y butinilo. El término «alquileno» se refiere a un grupo hidrocarbonado alifático, divalente, de cadena recta, ramificado o sustituido que no contiene enlaces dobles o triples.
El término «alquenileno» se refiere a un grupo hidrocarbonado alifático, divalente, de cadena recta, ramificado o sustituido que contiene, al menos, un enlace de carbono-carbono doble.
El término «alquinileno» se refiere a un grupo hidrocarbonado alifático, divalente, de cadena recta o ramificado que contiene, al menos, un enlace de carbono-carbono triple.
El término «alquiloxi» se refiere a un grupo alquilo que se une mediante un enlace de oxígeno al resto de la molécula. Ejemplos de grupos alquiloxi incluyen los grupos -OCH3 y-OC2H5.
El término «arilo» se refiere a un grupo aromático monovalente, es decir, un grupo monovalente que tiene uno o más anillos de carbono insaturados. Ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo y bifenilo. El término «arileno» se refiere a un grupo aromático divalente, es decir, un grupo divalente que tiene uno o más anillos de carbono insaturados.
El término «alquil(arileno)» se refiere a un grupo divalente que contiene un grupo aromático con un grupo alquilo antes y/o después del grupo aromático.
El término «ariloxi» se refiere a un grupo arilo que se une mediante un enlace de oxígeno al resto de la molécula, como por ej., -OC6H5.
El término «insulina» incluye las formas recombinantes de insulina (por ej., insulina humana recombinante), los análogos de insulina lispro o Humalog®) como así también las formas de insulina de origen humano o de otro animal.
El término «heparina» incluye heparina sin fraccionar, heparina de peso molecular bajo, heparina de peso molecular muy bajo, de origen recombinante, humano o de otro animal.
El término «LHRH» u «hormona liberadora de hormona luteinizante» se refiere a una hormona que es producida por el hipotálamo que señaliza la glándula pituitaria anterior para comenzar a secretar la hormona luteinizante y la hormona estimuladora del folículo.
El término «rhGH» se refiere a la hormona del crecimiento humano recombinante.
El término «caspofungin» o «caspofungin acetato» se refiere a un lipopéptido semi-sintético, hidrosoluble que deriva del hongo, Glarea lozoyensis, que tiene actividad contra las especies Aspergillus y Candida. Caspofungin acetato (Cancidas®) ha sido aprobado por la FDA y está indicado para el tratamiento de aspergilosis invasiva en pacientes quienes son refractarios o intolerantes a otros agentes antifúngicos.
A menos que se especifique lo contrario, el término «sustituido» como se utiliza en la presente memoria, se refiere a la sustitución con cualquiera o con cualquier combinación de los siguientes sustituyentes: hidroxi, alquilo C1-C4, que incluye grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, normal o iso-butilo, arilo, alcoxi o ariloxi.
El término «múltiple interrumpido» se refiere a entre 2 y 10 interrupciones en una cadena donde cada interrupción puede ser, independientemente, antes, después o entre cualquier otro enlace a lo largo de la cadena y puede ocurrir en cualquier orden de combinación.
El término «aproximadamente» significa, en general, dentro del 10 %, preferiblemente dentro del 5 %, y más preferiblemente dentro del 1 % de un intervalo dado.
El término «baja estatura» se refiere a un sujeto con un tamaño (por ej., una altura) que está significativamente por debajo lo que se considera normal. La hormona del crecimiento, por ej., hormona del crecimiento humano, está indicada para la estatura baja.
Agentes activos
Los agentes activos incluyen agentes biológicamente activos que incluyen plaguicidas, agentes farmacológicos y agentes terapéuticos. Los agentes activos adecuados incluyen aquellos que resultaron menos eficaces, ineficaces o que son destruidos en el tubo digestivo por la hidrólisis ácida, las enzimas, y similares. Además se incluyen como agentes activos aquellos agentes macromoleculares cuyas características fisioquímicas, como por ej., el tamaño, la estructura o la carga, prohíben o impiden la absorción cuando se dosifican por vía oral.
Por ejemplo, los agentes biológicamente activos adecuados para su uso en la presente invención incluyen proteínas, polipéptidos, péptidos, hormonas, polisacáridos y, en particular, mezclas de mucopolisacáridos, carbohidratos, lípidos, cualquiera de sus combinaciones.
Otros ejemplos incluyen lo siguiente, incluido sus fuentes sintéticas, naturales o recombinantes: hormonas del crecimiento, que incluyen hormonas del crecimiento humano (hGH), hormonas del crecimiento humano recombinantes (rhGH), hormonas del crecimiento bovino y hormonas del crecimiento porcino; hormonas liberadoras de la hormona del crecimiento; factor liberador de la hormona del crecimiento, interferones, que incluyen a-interferón (por ej., interferón alfacon-1 (disponible como Infergen® de InterMune, Inc. De Brisbane, CA)), p-interferón y y-interferón; interleuquina-1, interlequina-2, insulina, que incluye porcina, bovina, humana y recombinante humana, que tiene, opcionalmente, contraiones que incluyen zinc, sodio, calcio y amonio; factor del crecimiento insulínico, que incluye IGF-1; heparina, que incluye heparina sin fraccionar, heparinoides, dermatán, condroitinas, heparina de bajo peso molecular, heparina de muy bajo peso molecular y heparina de ultra bajo peso molecular; calcitonina, que incluye salmones, anguila, porcino y humana; eritropoyetina; factor atrial natriurético; anticuerpos monoclonales, somatostatina; adrenocorticotropina, hormona liberadora de gonadotropina; oxitocina; hormona liberadora de la hormona luteinizante; hormona estimuladora del folículo; glucocerebrosidasa; trombopoyetina; filgastim; prostaglandinas; ciclosporina; vaspresina; vancomicina; desferrioxamina (DFO); bisfosfonatos, que incluyen alendronato, tiludronato, etidronato, clodronato, pamidronato, olpadronato e incadronato; hormona paratiroidea (PTH), que incluye sus fragmentos; agentes antimigraños como por ej., sumatriptán, almotriptán, naratriptán, rizatriptán, frovatriptán, eletriptán, BIBN-4096BS y otros antagonistas de las proteínas relacionadas con el gen de calcitonina; péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1); argatroban, glucagón; vitaminas antibacterianas; o derivados modificados con polietilenglicol (PEG) de estos compuestos; o cualquiera de sus combinaciones. Ejemplos no limitantes de antibióticos incluyen antibióticos de acción gram positiva, bactericidas, lipopeptídicos y peptídicos cíclicos, como por ej., daptomicina y sus análogos.
Sistemas de administración
La composición farmacéutica de la presente invención comprende uno o más compuestos del agente de administración de la presente invención, y uno o más agentes activos (por ej., agentes biológicamente activos). En una realización, uno o más de los compuestos del agente de administración, o las sales de estos compuestos, se pueden utilizar como un agente de administración al mezclar los compuestos del agente de administración con el agente activo antes de la administración para formar una composición de administración.
Las composiciones de administración pueden estar en la forma de un líquido. El medio de solución puede ser agua (por ejemplo, para la calcitonina de salmones, hormona paratiroidea y eritropoyetina), 25 % de propilenglicol acuoso (por ejemplo, para heparina) y amortiguador de fosfato (por ejemplo, para rhGH). Otros vehículos de dosificación incluyen polietilenglicol. Las soluciones de dosificación se pueden preparar mezclando una solución del compuesto del agente de administración con una solución del agente activo, justo antes de la administración. De manera alternativa, una solución del compuesto del agente de administración (o agente activo) se puede mezclar con la forma sólida del agente activo (o el compuesto del agente de administración). El compuesto del agente de administración y el agente activo se pueden mezclar, además, en forma de polvos secos. El compuesto del agente de administración y el agente activo se puede mezclar, además, durante el proceso de fabricación. De manera alternativa, el compuesto del agente de administración y el agente activo se pueden administrar de manera secuencial.
Las soluciones de dosificación pueden contener, opcionalmente, aditivos como por ej., sales del amortiguador de fosfato, ácido cítrico, glicoles u otros agentes de dispersión. Los aditivos estabilizantes se pueden incorporar a la solución, preferiblemente a una concentración que oscila entre aproximadamente 0,1 y 20 % (p/v).
Las composiciones para administración pueden estar, de manera alternativa, en la forma de un sólido, como por ej., un comprimido, una cápsula o una partícula, como por ej., un polvo o sobre. Las formas de dosificación sólidas se pueden preparar mezclando la forma sólida del compuesto con la forma sólida del agente activo. De manera alternativa, se puede obtener un sólido a partir de una solución del compuesto y del agente activo mediante procedimientos conocidos en la técnica, como por ej., liofilización, precipitación, cristalización y dispersión sólida.
Las composiciones para administración de la presente invención pueden incluir, además, uno o más inhibidores enzimáticos. Estos inhibidores enzimáticos incluyen, pero sin estar limitados, compuestos como por ej., actinonina o epiactinonina y sus derivados. Otros inhibidores enzimáticos incluyen, pero sin estar limitados, aprotinina (Trasylol) e inhibidores de Bowman-Birk.
La cantidad de agente activo que se utiliza en una composición para administración de la presente invención es una cantidad eficaz para obtener la finalidad del agente activo particular para la indicación específica. La cantidad de agente activo en las composiciones es, típicamente, una cantidad eficaz desde el punto de vista farmacológico, biológico, terapéutico o químico. No obstante, la cantidad puede ser inferior a esa cantidad cuando la composición se utiliza en una forma unitaria de dosificación, dado que la forma unitaria de dosificación puede contener una pluralidad de composiciones del agente activo/compuesto del agente para administración, o puede contener una cantidad eficaz dividida farmacológica, biológica, terapéutica o químicamente. La cantidad eficaz total se puede administrar en unidades acumulativas que contienen, en total, una cantidad eficaz del agente activo.
En general, la cantidad del compuesto del agente para administración en la composición es una cantidad eficaz para facilitar la administración del agente activo. La cantidad total del agente activo y del agente para administración a ser utilizada se puede determinar mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. No obstante, dado que las composiciones de la invención pueden administrar agentes activos de manera más eficiente que las composiciones que contienen el agente activo solo, las cantidades inferiores de agentes biológica y químicamente activos que las que se utilizan en formas unitarias de dosificación anteriores o en sistemas de administración se pueden administrar al sujeto, mientras todavía se obtienen los mismos niveles sanguíneos y/o efectos terapéuticos. En general, la relación de peso del agente de administración y el agente activo oscila desde aproximadamente 1000:1 u 800:1 hasta aproximadamente 10:1 o 1:10, y preferiblemente oscila desde aproximadamente 400:1 o 200:1 hasta aproximadamente 100:1 o 25:1. Se contemplan otros intervalos que están dentro de los intervalos aceptables para la administración de algunos compuestos activos, como por ej., desde aproximadamente 100:1 o 50:1 hasta aproximadamente 5:1 o 2.5:1, o desde aproximadamente 60:1 o 30:1 hasta aproximadamente 1:1 o 0.5:1. Estos intervalos y relaciones pueden ser determinados por un experto en la técnica.
Los compuestos del agente para administración que se divulgan actualmente facilitan la administración de agentes biológica y químicamente activos, en particular, en los sistemas por vía oral, intranasal, sublingual, intraduodenal, subcutánea, bucal, intracolónica, rectal, vaginal, mucosa, pulmonar, transdérmico, intradérmica, parenteral, intravenosa, intramuscular y ocular, como así también atravesando la barrera hematoencefálica.
Las formas unitarias de dosificación pueden incluir, además, cualquiera o una combinación de excipientes, diluyentes, desintegrantes, lubricantes, plastificantes, colorantes, saborizantes, agentes enmascaradores del gusto, azúcares, endulzantes, sales y vehículos de dosificación, que incluyen, pero sin estar limitados, agua, 1,2-propanodiol, etanol, aceite de oliva, o cualquiera de sus combinaciones.
Los compuestos y las composiciones de la presente invención son útiles para administrar los agentes biológica o químicamente activos a cualquier animal, que incluyen, pero sin estar limitados, pájaros como por ej., pollos; mamíferos como por ej., roedores, vacas, cerdos, perros, gatos, primates y, en particular, seres humanos; e insectos.
El sistema es, en particular, ventajoso para administrar agentes química o biológicamente activos que serían destruidos o resultarían menos eficaces por las condiciones que se encuentran antes de que el agente activo alcance su zona meta (es decir, el área en la cual el agente activo de la composición de administración debe ser liberado) y dentro del cuerpo del animal al cual se administran. En particular, los compuestos y las composiciones de la presente invención son útiles para la administración por vía oral de los agentes activos, especialmente los que no se administran, de manera ordinaria, por vía oral, o los que para los cuales se desea una administración mejorada.
Las composiciones que comprenden los compuestos y los agentes activos tienen utilidad en la administración de agentes activos a los sistemas biológicos seleccionados, y en el aumento o el mejoramiento de la biodisponibilidad del agente activo en comparación con la administración del agente activo sin el agente de administración. La administración se puede mejorar mediante la administración de más agente activo durante un periodo de tiempo, o mediante la administración del agente activo en un periodo de tiempo particular (como por ej., efectuar una administración más rápida o retardada), o mediante la administración del agente activo en un tiempo específico, o durante un periodo de tiempo (como por ej., administración sostenida).
Una realización de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de heparina y una cantidad eficaz de, al menos, los agentes de administración que se describen en la presente memoria. Por ejemplo, una realización de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 5 hasta 125 mg/kg (por ej., 25 mg/kg u 80 mg/kg) de heparina y aproximadamente 5 hasta 500 mg/kg (por ej., 50 mg/kg o 200 mg/kg) de cualquiera de los compuestos del agente de administración de la presente invención.
Una realización de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de rhGH y una cantidad eficaz de, al menos, los agentes de administración que se describen en la presente memoria. Por ejemplo, una realización de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 0,25 hasta 10 mg/kg (por ej., 3 mg/kg) de rhGH y aproximadamente 50 hasta 500 mg/kg (por ej., 200 mg/kg) de cualquiera de los compuestos del agente de administración de la presente invención.
Una realización de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de LHRH y una cantidad eficaz de, al menos, los agentes de administración que se describen en la presente memoria. Por ejemplo, una realización de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 0,1 hasta 10 mg/kg (por ej., 1 mg/kg) de LHRH y aproximadamente 50 hasta 500 mg/kg (por ej., 200 mg/kg) de cualquiera de los compuestos del agente de administración de la presente invención.
Una realización de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de caspofungin acetato (por ej., Cancidas®) y una cantidad eficaz de, al menos, los agentes de administración que se describen en la presente memoria. Por ejemplo, una realización de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 5 hasta 125 mg/kg (por ej., 25 mg/kg) de caspofungin acetato y aproximadamente 50 hasta 500 mg/kg (por ej., 200 mg/kg) de cualquiera de los compuestos del agente de administración de la presente invención.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención. Los compuestos 59 a 66 no están de acuerdo con la presente invención.
Ejemplo 1. Preparación del ácido 8-(2-metoxi-fenilsulfanil)- octanoico (Compuesto 1):
A un matraz de 250 ml, equipado con una barra de agitación magnética, se agregó 8-bromo-octanoato de etilo (13,8 ml, 66 mmoles), 2-metoxi bencenotiol (8,0 ml, 66 mmoles), y 80 ml de alcohol etílico. El recipiente de reacción se enfrió con un baño helado externo a la vez que se agregaba hidróxido de potasio (5,2 g, 93 mmoles). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. El precipitado de color blanco se eliminó por filtración con succión y se eliminó el disolvente a presión reducida. A continuación, el concentrado se disolvió en 10 ml de alcohol etílico, se trató con 90 ml de solución de hidróxido sódico 1 N acuoso y se calentó durante 1 hora a reflujo. La solución se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico 1 N acuoso y se enfrió hasta 4 °C. El producto (16,2 g, 87 %) se aisló por filtración en forma de un polvo blancuzco, pf 62-63 °C. Se halló: C: 63,79 %, H: 7,91 %, S: 11,25 %, C15H22O3S requiere C: 63,80 %, H: 7,85 %, S: 11,35 %; 1H RMN (DMSO-d6): 87,21, d, 1H (arilo H); 87,15 td, 1H (arilo H); 86,96, d, 1H (arilo H); 86,92 td, 1H (arilo H); 83,8, s, 3H (OCH3); 82,85, t, 2H (CH2 a a S); 82,2, t, 2H (CH2 a a COOH); 81,6-1,2, multiplete, 10H (resto de CH2's).
Ejemplo 2. Preparación del ácido 8-(2,5-dimetil-fenilsulfanil)- octanoico (Compuesto 2):
A un matraz de 500 ml, equipado con una barra de agitación magnética, se agregó 8-bromo-octanoato de etilo (10,8 ml, 52 mmoles), 2,5-dimetil bencenotiol (7,0 ml, 52 mmoles), y 72 ml de alcohol etílico. El recipiente de reacción se enfrió con un baño helado externo a la vez que se agregaba hidróxido de potasio (4,45 g, 79 mmoles). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se agregó una segunda cantidad de hidróxido de potasio (2,0 g, 36 mmoles) con 130 ml de alcohol etílico. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. A la mezcla de reacción se agregó 50 ml de solución de hidróxido sódico 1 N acuoso y se calentó durante 1 hora a reflujo. La solución se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico 1 N acuoso y se enfrió hasta 4 °C. El producto (13,9 g, 96%) se aisló por filtración en forma de un polvo blancuzco, pf 60-63 °C. Se halló: C: 68,69 %, H: 8,82 %, S: 11,26 %, C16H24O2S requiere C: 68,53 %, H: 8,63 %, S: 11,43 %; 1H RMN (DMSO-d6): 812,0, ancho s, 1H (COOH); 87,07, s, 1H (arilo H); 87,06, d, 1H (arilo H); 86,88, d, 1H (arilo H); 82,90, t, 2H (CH2 a a S); 82,25, s, 3H (arilo-CH3); 82,21, s, 3H (arilo-CH3); 82,19, t, 2H (CH2 a a COOH); 81,6-1,2, multiplete, 10H (resto de CH2's).
Ejemplo 3. Preparación del ácido 6-(2-metoxi-fenilsulfanil)- hexanoico (Compuesto 3):
A un matraz de 500 ml, equipado con una barra de agitación magnética, se agregó 6-bromo-hexanoato de etilo (12,0 ml, 67 mmoles), 2-metoxi bencenotiol (8,2 ml, 67 mmoles), y 52 ml de alcohol etílico. El recipiente de reacción se enfrió con un baño helado externo a la vez que se agregaba hidróxido de potasio (7,72 g, 138 mmoles). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 horas en atmósfera de nitrógeno. Se agregó agua (100 ml) y 50 ml de solución de hidróxido sódico 1 N acuoso y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. Se destiló alcohol etílico a presión atmosférica. La solución resultante se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico 1 N acuoso y se enfrió hasta 4 °C durante 18 horas. El producto (16,3 g, 95 %) se aisló por filtración en forma de un polvo blancuzco, pf 81-82 °C. Se halló: C: 60,70 %, H: 7,08 %, S: 12,46 %, C13H18O3S requiere C: 60,87 %, H: 7,17 %, S: 12,50 %; 1H RMN (DMSO-d6): 812,0, ancho s, 1H (COOH); 87,20, dd, 1H (arilo H); 87,16 dt, 1H (arilo H); 86,96, dd, 1H (arilo H); 86,93 dt, 1H (arilo H); 83,80, s, 3H (OCH3); 82,86, t, 2H (CH2 a a S); 82,20, t, 2H (CH2 a a COOH); 81,6-1,3, multiplete, 6H (resto de CH2's).
Ejemplo 4. Preparación del ácido 10-(2-metoxi-fenilsulfanil)- decanoico (Compuesto 4):
Se preparó, de manera análoga al compuesto 3 con 10-bromo-decanoato de etilo (11,47 g, 41,1 mimóles), 2-metoxi bencenotiol (5,0 ml, 41,1 mmoles), 40 ml de alcohol etílico e hidróxido de potasio (7,00 g, 124,8 mmoles). El producto (12,3 g, 96%) se aisló por filtración en forma de un polvo blancuzco, pf 65-66 °C. Se halló: C: 65,71 %, H: 8,38 %, S: 10,25 %, C17H26O3S requiere C: 65,77 %, H: 8,44 %, S: 10,33 %; 1H RMN (DMSO-d6): 812,0, ancho s, 1H (COOH); 87,20, dd, 1H (arilo H); 87,16 dt, 1H (arilo H); 86,96, dd, 1H (arilo H); 86,93 dt, 1H (arilo H); 83,80, s, 3H (OCH3); 82,85, t, 2H (CH2 a a S); 82,18, t, 2H (CH2 a a COOH); 81,6-1,2, multiplete, 14H (resto de CH2's).
Ejemplo 5. Preparación del ácido 8-(2-hidroxi-fenilsulfanil)- octanoico (Compuesto 5):
A un matraz de base redonda de 150 ml equipado con un condensador de reflujo y una barra de agitación magnética se agregó el ácido 8-(2-metoxi-fenilsulfanil)-octanoico (4,32 g, 15,3 mmoles) y 25 ml de cloruro de metileno. La mezcla se enfrió con un baño helado externo. Se agregó solución de tribromuro de boro (25 ml de una solución 1 M en cloruro de metileno, 25 mmoles) y se eliminó el baño helado externo. Después de 10 minutos la reacción se calentó hasta reflujo durante 10 minutos y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se agregó solución de tribromuro de boro (25 ml de una solución 1 M en cloruro de metileno, 25 mmoles) y la reacción se dejó mezclar a temperatura ambiente durante 15 minutos. La reacción se enfrió con un baño helado externo y a continuación se desactivó con 75 ml de agua. Esta mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 40 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (40 ml) y a continuación con solución de salmuera (40 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y, a continuación, se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se disolvió en hidróxido de sodio 1 N acuoso (25 ml) y se diluyó con 100 ml de agua. La solución se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico 1 N acuoso y se enfrió hasta 4 °C durante 14 días. El sólido de color marrón se recolectó por filtración con succión. El sólido se disolvió en solución de hidróxido sódico 1 N acuoso (25 ml) y se diluyó con 75 ml de agua. La solución se acidificó hasta pH 8 con ácido clorhídrico 1 N acuoso y se enfrió hasta 4 °C. El pH disminuyó lentamente por la adición de 2-3 gotas de ácido clorhídrico 1 N acuoso dos veces al día durante 21 días a 4 °C. Al final del periodo de tiempo, se agregaron 5 ml de ácido clorhídrico 1 N acuoso para asegurar el pH 1 y la solución se dejó asentar durante 18 horas a 4 °C. El producto blancuzco y un trozo sólido de color marrón se recolectaron por filtración con succión y el trozo de color marrón se eliminó con forceps. El producto (2,54 g, 62 %) se aisló en forma de un sólido blancuzco, pf 49-50 °C. Se halló: C: 62,52 %, H: 7,35 %, S: 101,91 %, C14H20O3S requiere C: 62,47 %, H: 7,52 %, S: 11,91 %; 1H RMN (DMSO-d6): 812,0, ancho s, 1H (COOH); 89,70, s, 1H (Ar- OH); 87,16, dd, 1H (arilo H); 87,01, dt, 1H (arilo H); 86,80 dd, 1H (arilo H); 86,77, dt, 1H (arilo H); 82,82, t, 2H (CH2 a a S); 82,18, t, 2H (CH2 a a COOH); 81,6-1,2, multiplete, 10H (resto de CH2's).
Ejemplo 6. Preparación del ácido 6-(2,5-dimetil-fenilsulfanil)- hexanoico (Compuesto 6):
A un matraz de 500 ml, equipado con una barra de agitación magnética, se agregó 6-bromo-hexanoato de etilo (5,25 ml, 30 mmoles), 2,5-dimetil bencenotiol (4,0 ml, 30 mmoles) y 100 ml de alcohol etílico. El recipiente de reacción se enfrió con un baño helado externo a la vez que se agregaba hidróxido de potasio (5,32 g, 95 mmoles). El baño helado externo se eliminó y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 horas en atmósfera de nitrógeno. Se agregó agua (100 ml) y la reacción se dejó mezclar a temperatura ambiente durante 18 horas adicionales. Se eliminó el alcohol etílico a presión reducida. La solución restante se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico 1 N acuoso y se enfrió hasta 4 °C durante 18 horas. El producto (6,39 g, 86 %) se aisló por filtración en forma de un sólido de color blanco pf 61-62 °C. Se halló: C: 66,80 %, H: 8,00 %, S: 12,68 %, C14H20O2S requiere C: 66,63 %, H: 7,99 %, S: 12,71 %; 1H RMN (DMSO-d6): (COOH, no visible debido al agua en la muestra); 87,08, s, 1H (arilo H); 87,06, d, 1H (arilo H); 86,88, d, 1H (arilo H); 82,90, t, 2H (CH2 a a S); 82,26, s, 3H (arilo-CH3); 82,21, s, 3H (arilo-CH3); 82,19, t, 2H (CH2 a a COOH); 8 1,65-1,35, multiplete, 6H (resto de CH2's).
Ejemplo 7. Preparación del ácido 4-(2,5-dimetil-fenilsulfanil)- butírico (Compuesto 7):
Se preparó de manera análoga al compuesto 6 con 4-bromo butirato de etilo 2,88 ml, 15 mmoles), 2,5-dimetil bencenotiol (2,0 ml, 15 mmoles), hidróxido de potasio (2,54 g, 45 mmoles) y 100 ml de alcohol etílico. El producto (2,87 g, 87 %) se aisló en forma de un sólido blancuzco, pf 61-62 °C. Se halló: C: 64,18 %, H: 7,26 %, S: 14,39 %, C12H16O2S requiere C: 64,06 %, H: 7,20 %, S: 14,25 %; 1H RMN (DMSO-d6): 812,14, s, 1H (COOH); 87,13, s, 1H (arilo H); 87,08, d, 1H (arilo H); 87,06, d, 1H (arilo H); 82,94, t, 2H (CH2 a a S); 82,38, t, 2H (CH2 a a COOH); 82,26, s, 3H (arilo-CH3); 82,22, s, 3H (arilo-CH3); 81,78, quintuplete, 2H (otro CH2's).
Ejemplo 8. Preparación del ácido 10-(2-hidroxi-fenilsulfanil)- decanoico (Compuesto 8):
Se preparó de manera análoga al compuesto 3 con 2-hidroxi bencenotiol (1,5 ml, 15 mmoles), 10-bromo decanoato de etilo (4,16 g, 15 mmoles), hidróxido de potasio (2,49 g, 44 mmoles), 10 ml de alcohol etílico, solución de hidróxido sódico 1 N acuoso (4 ml) y agua (15 ml). Posteriormente el producto se purificó por recristalización a partir de hexanos dos veces. El producto (1,81 g, 41%) se aisló en forma de un sólido blancuzco, pf 58-59 °C. Se halló: C: 64,27 %, H: 8,07 %, S: 10,61 %, C16H24O3S requiere C: 64,32 %, H: 8,19 %, S: 10,73 %; 1H RMN (DMSO-d6): 812,00, ancho s, 1H (COOH); 89,70, ancho s, 1H (arilo-OH); 87,16, d, 1H (arilo H); 87,00, t, 1H (arilo H); 86,77, multiplete, 2H (otro arilo H's); 82,82, t, 2H (CH2 a a S); 82,18, t, 2H (CH2 a a COOH); 81,60-1,15, multiplete, 14H (resto de CH2's).
Ejemplo 9. Preparación del ácido 3-(2,5-dimetil-fenilsulfanil)- propiónico (Compuesto 9):
Se preparó de manera análoga al compuesto 6 con 2,5-dimetil bencenotiol (3,0 ml, 22 mmoles), 3-bromo propionato de etilo (4,04 g, 22 mmoles), hidróxido de potasio (3,49 g, 62 mmoles), 100 ml de alcohol etílico y agua (20 ml). El producto (2,57 g, 55 %) se aisló en forma de un sólido de color blanco pf 100-102°C. Se halló: C: 62,83 %, H: 6,76 %, S: 15,29 %, C11H14O2S requiere C: 62,71 %, H: 6,72 %, S: 15,22 %; 1H RMN (DMSO-d6): 812,40, s, 1H (COOH); 87,12, s, 1H (arilo H); 7,08, d, 1H (arilo H); 86,92, d, 1H (arilo H); 83,09, t, 2H (CH2 a a S); 82,53, t, 2H (CH2 a a COOH); 82,27, s, 3H (arilo-CHa); 82,22, s, 3H (arilo-CHs).
Ejemplo 10. Preparación del ácido 8-(4-metoxi-fenilsulfanil)- octanoico (Compuesto 10):
Se preparó de manera análoga al compuesto 6 con 4-metoxi bencenotiol (4,0 ml, 33 mmoles), 8-bromo octanoato de etilo (8,21 g, 33 mmoles), hidróxido de potasio (5,57 g, 99 mmoles), 100 ml de alcohol etílico y agua (65 ml). El producto (8,76 g, 95%) se aisló en forma de un sólido blancuzco, pf 66-68 °C. Se halló: C: 63,29 %, H: 7,72 %, S: 11,27 %; C15H22O3S requiere C: 63,64 %, H: 7,86 %, S: 11,33%; 1H RMN (DMSO-d6): 87,30, d, 2H (arilo H's); 86,90, d, 2H (arilo H's); 83,74, s, 3H (OCH3); 82,83, t, 2H (CH2 a a S); 82,17, t, 2H (CH2 a a COOH); 81,60-1,20, multiplete, 10H (resto de CH2's).
Ejemplo 11. Preparación del ácido 8-(4-hidroxi-fenilsulfanil)- octanoico (Compuesto 11):
A un matraz de 500 ml, equipado con una barra de agitación magnética y un embudo de adición de 60 ml, se agregó 4-hidroxi bencenotiol (5,22 g, 41 mmoles), carbonato de potasio (7,03 g, 51 mmoles) y 100 ml de alcohol etílico. El recipiente de reacción se enfrió con un baño helado externo. El embudo de adición se cargó con 8-bromo octanoato de etilo (10,41 g, 41 mmoles) y 55 ml de alcohol etílico. A continuación esto se agregó gota a gota al recipiente de reacción durante 1 hora. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó 18 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se eliminó el alcohol etílico a presión reducida. El residuo se disolvió en 10 ml de alcohol etílico y 80 ml de solución de hidróxido sódico 1 N acuoso y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico 1 N acuoso y se enfrió hasta 4 °C durante 18 horas. El producto (10,20 g, 92 %) se aisló por filtración en forma de un sólido blancuzco, pf 94-95 °C. Se halló: C: 61,79 %, H: 7,55 %, S: 11,50 %, C14H20O3S requiere C: 62,07 %, H: 7,55 %, S: 121,84 %; 1H RMN (DMSO-d6): 812,00, s, 1H (COOH); 810,55, s, 1H (arilo-OH); 87,20, d, 2H (arilo H's); 86,72, d, 2H arilo H's); 82,77, t, 2H (CH2 a a S); 82,18, t, 2H (CH2 a a COOH); 8 1,55-1,20, multiplete, 10H (resto de CH2's).
Ejemplo 12. Preparación del ácido 4-(2-hidroxi-fenilsulfanil)- butírico (Compuesto 12):
A un matraz redondo de 250 m se agregó 2-hidroxi bencenotiol (1,5 ml, 15 mmoles), 4-bromo butirato de etilo (2,14 ml, 15 mmoles) y 100 ml de alcohol etílico. La mezcla se enfrió con un baño helado externo. Se agregó hidróxido de potasio (0,85 g, 15 mmoles) y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se agregó solución de hidróxido sódico 1 N acuoso (80 ml) y la reacción se dejó mezclar a temperatura ambiente durante 18 horas. Se eliminó el alcohol etílico a presión reducida y el residuo se acidificó con solución de ácido clorhídrico 1 N acuoso hasta pH 7 y se enfrió hasta 4 °C. El pH disminuyó lentamente por la adición de solución de ácido clorhídrico 1 N acuoso (1-3 gotas al día durante 60 días). Durante este periodo, el aceite rojizo que se formó inicialmente se eliminó mediante pipeteo después de la formación inicial de un precipitado de color blanco. El producto (1,98 g, 62 %) se aisló por filtración con succión en forma de un sólido blancuzco, pf 77-78 °C. Se halló: C: 56,54 %, H: 5,84 %, S: 14,98 %, C10H12O3S requiere C: 56,58 %, H: 5,70 %, S: 15,11 %; 1H RMN (DMSO-d6): 812,1, ancho s, 1H (COOH); 89.75, s, 1H (arilo-OH); 87.19, dd, 1H (arilo H); 87.02, dt, 1H (arilo H); 86.78, multiplete, 2H (arilo H's); 82.85, t, 2H (CH2 a a S); 82.34, t, 2H (CH2 a a COOH); 81.72, quintuplete, 2H (otro CH2).
Ejemplo 13. Preparación del ácido (4-metoxi-fenilsulfanil)- acético (Compuesto 13):
A un tubo de mini bloqueo se agregó 4-metoxi bencenotiol (2,50 ml, 20 mmoles), bromo acetato de etilo (2,28 ml, 20 mmoles), hidróxido de potasio (2,33 g, 42 mmoles) y 30 ml de alcohol etílico. La mezcla se agitó en nitrógeno durante 18 horas. Se agregaron 5 ml de agua y 5 ml de solución de hidróxido sódico 1 N acuoso. La mezcla de reacción se calentó (84 °C) durante 3 horas en condiciones atmosféricas para eliminar la mayoría del alcohol etílico. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se acidificó con ácido clorhídrico 1 N acuoso hasta pH 1 y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. El producto (3,22 g, 80 %) se aisló por filtración en forma de un sólido blancuzco. 1h RMN (d6-DMSO): 812,66, ancho s, 1H (COOH); 87,33, multiplete, 2H (arilo H); 86,89, multiplete, 2H (arilo H); 83,71, s, 3H (-OCH3); 83,60, s, 2H (CH2).
Ejemplo 14. Preparación del ácido 5-(4-metoxi-fenilsulfanil)-pentanoico (Compuesto 14):
Se preparó de manera análoga al compuesto 13 con 4-metoxi bencenotiol (2,00 ml, 16 mimóles), 5-bromo pentanoato de etilo (2,57 ml, 16 mmoles), hidróxido de potasio (1,98 g, 35 mmoles) y 30 ml de alcohol etílico. El producto (3,22 g, 80 %) se aisló por filtración en forma de un sólido blancuzco. 1H RMN (d6-DMSO): 811,95, ancho s, 1H (COOH); 87,26, multiplete, 2H (arilo H's); 86,85, multiplete, 2H (arilo H's); 83,69, s, 3H (OCH3); 82,78, t, 2H (CH2 a a S); 82,15, t, 2H (CH2 a a COOH); 81,60-1,40, multiplete, 4H (resto de CH2's).
Ejemplo 15. Preparación del ácido 6-(4-metoxi-fenilsulfanil)- hexanoico (Compuesto 15):
Se preparó de manera análoga al compuesto 13 con 4-metoxi bencenotiol (2,00 ml, 16 mmoles), 6-bromo hexanoato de etilo (2,89 ml, 16 mmoles), hidróxido de potasio (1,98 g, 35 mmoles) y 30 ml de alcohol etílico. El producto (3,34 g, 80 %) se aisló por filtración en forma de un sólido blancuzco. 1H RMN (d6-DMSO): (COOH); 87,40, multiplete, 2H (arilo H); 87,00, multiplete, 2H (arilo H's); 83,83, s, 3H (OCH3); 82,91, t, 2H (CH2 a a S); 82,26, t, 2H (CH2 a a COOH); 81,65­ 1,40, multiplete, 6H (resto de CH2's):
Ejemplo 16. Preparación del ácido 7-(2-metoxi-fenilsulfanil)- heptanoico (Compuesto 16):
Se preparó de manera análoga al compuesto 6 con 2-metoxi bencenotiol (1,4 ml, 11 mmoles), 7-bromo pentanoato de etilo (2,2 ml, 11 mmoles), 30 ml de alcohol etílico, hidróxido de potasio (1,9 g, 34 mmoles) y 25 ml de agua. El producto bruto se purificó, posteriormente, mediante la disolución en 10 ml de solución de hidróxido sódico 1 N acuoso y 100 ml de agua y, a continuación, se acidificó la solución hasta pH 1 con ácido clorhídrico 1 N acuoso. El producto (2,2 g, 73 %) se aisló en forma de un polvo de color blanco por filtración. 1H RMN (d6-DMSO): 812,0, ancho s, 1H (COOH); 87,19, dd, 1H (arilo H); 87,13, dt, 1H (arilo H); 86,9, multiplete, 2H (arilo H); 83,8, s, 3H (OCH3); 82,8, t, 2H (CH2 a a S); 82,2, 2H (CH2 a a COOH); 81,6-1,2, complejante, 8H (resto de CH2's).
Ejemplo 17. Preparación del ácido 4-(4-metoxi-fenilsulfanil)- butírico (Compuesto 17):
Se preparó de manera análoga al compuesto 13 con 4-metoxi bencenotiol (2,00 ml, 16 mmoles), 4-bromo butirato de etilo (2,33 ml, 16 mmoles), hidróxido de potasio (1,96 g, 35 mmoles) y 30 ml de alcohol etílico. El producto bruto se disolvió en solución de hidróxido sódico 1 N acuoso (10 ml) y 10 ml de agua. La capa acuosa turbia se decantó del aceite amarillo-marrón insoluble viscoso y se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico 1 N acuoso. El producto (2,72 g, 74 %) se aisló por filtración en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (d6-DMSO): 811,95, ancho s, 1H 8 12,08, s, 1H (COOH); 87,31, multiplete, 2H (arilo H's); 86,91, multiplete, 2H (arilo H's); 83,74, s, 3H (OCH3); 82,84, t, 2H (CH2 a a S); 82,33, t, 2H (CH2 a a COOH); 81,70, p, 2H (último CH2).
Ejemplo 18. Preparación del ácido 3-(4-metoxi-fenilsulfanil)- propiónico (Compuesto 18):
Se preparó de manera análoga al compuesto 17 con 4-metoxi bencenotiol (2,50 ml, 20 mmoles), 3-bromo propanoato de etilo (2,61 ml, 20 mmoles), hidróxido de potasio (2,39 g, 42 mmoles) y 30 ml de alcohol etílico. El producto (2,30 g, 53%) se aisló por filtración en forma de un sólido blancuzco. 1H RMN (d6-DMSO): 812,29, s, 1H (COOH); 87,33, multiplete, 2H (arilo H's); 86,92, multiplete, 2H (arilo H's); 83,74, s, 3H (OCH3); 82,99, t, 2H (CH2 a a S); 82,44, t, 2H (CH2 a a COOH).
Ejemplo 19. Preparación del ácido 5-(2-metoxi-fenilsulfanil)-pentanoico (Compuesto 19):
Se preparó de manera análoga al compuesto 6 con 2-metoxi bencenotiol (1,5 ml, 12,5 mmoles), 5-bromo valerato de etilo (2,0 ml, 12,5 mmoles), 25 ml de alcohol etílico, hidróxido de potasio (2,0 g, 37 mmoles) y 15 ml de agua. El producto (2,6 g, 87%) se aisló en forma de un polvo de color blanco por filtración. 1H RMN (d6-DMSO): 812,0, ancho s, 1H (COOH); 87,2, dd, 1H (arilo H); 7,14, dt, 1H (arilo H); 86,9, 2H (arilo H); 83,8, s, 3H (OCH3); 82,85, t, 2H (CH2 a a S); 82,2, t, 2H (CH2 a a COOH); 81,7-1,5, complejante, 4H (resto de CH2's).
Ejemplo 20. Preparación del ácido 10-(3-metoxi-fenilsulfanil)- decanoico (Compuesto 20):
Se preparó de manera análoga al compuesto 6 con 3-metoxi bencenotiol (1,2 ml, 9,7 mmoles), 10-bromo decanoato de etilo (2,3 ml, 9,7 mmoles), 45 ml de alcohol etílico, hidróxido de potasio (1,6 g, 29 mmoles) y 15 ml de agua. El producto (2,6 g, 88%) se aisló en forma de un polvo de color blanco por filtración. 1H RMN (d6-DMSO): 812,0, ancho s, 1H (COOH); 87,2, t, 1H (arilo H); 86,8, multiplete, 2H (arilo H); 86,7, dd, 1H (arilo H); 83,7, s, 3H (OCH3); 82,9, t, 2H (CH2 a a S); 82,15, 2H (CH2 a a COOH); 81,6-1,1, complejante, 14H (resto de CH2's).
Ejemplo 21. Preparación del ácido 6-(3-metoxi-fenilsulfanil)- hexanoico (Compuesto 21):
Se preparó de manera análoga al compuesto 6 con 3-metoxi bencenotiol (2,0 ml, 16 mimóles), 6-bromo hexanoato de etilo (2,9 ml, 16 mmoles), 35 ml de alcohol etílico, hidróxido de potasio (2,7 g, 49 mmoles) y 20 ml de agua. El producto (3,7 g, 89 %) se aisló en forma de un polvo de color blanco por filtración. 1H RMN (d6-DMSO): 87,19, ancho t, 1H (arilo H); 86,83, multiplete, 2H (arilo H); 86,71, dd, 1H (arilo H); 83,72, s, 3H (OCH3); 82,92, t, 2H (CH2 a a S); 82,15, t, 2H (CH2 a a COOH); 81,6-1,3, multiplete, 6H (resto de CH2's).
Ejemplo 22. Preparación del ácido 8-(3-metoxi-fenilsulfanil)- hexanoico (Compuesto 22):
Se preparó de manera análoga al compuesto 6 con 3-metoxi bencenotiol (1,5 ml, 12,5 mmoles), 8-bromo octanoato de etilo (2,6 ml, 12 mmoles), 30 ml de alcohol etílico, hidróxido de potasio (2,0 g, 36 mmoles) y 15 ml de agua. Se destiló alcohol etílico a presión atmosférica. El producto bruto se purificó, posteriormente, mediante la disolución en 10 ml de solución de hidróxido sódico 1 N acuoso y 100 ml de agua. La solución se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico 1 N acuoso. El producto (2,9 g, 93 %) se aisló en forma de un sólido de color blanco por filtración. 1H RMN (d6-DMSO): 8 12,0, ancho s, 1H (COOH); 87,2, t, 1H (arilo H); 86,83, multiplete, 2H (arilo H); 86,71, dd, 1H (arilo H); 83,72, s, 3H (OCH3); 82,93, t, 2H (CH2 a a S); 82,16, 2H (CH2 a a COOH); 81,6-1,2, complejante, 10H (resto de CH2's).
Ejemplo 23. Preparación del ácido (3-cloro-fenilsulfanil)- acético (Compuesto 23):
Se preparó de manera análoga al compuesto 13 con 3-cloro bencenotiol (2,00 ml, 17 mmoles), bromo acetato de etilo (1,91 ml, 17 mmoles), hidróxido de potasio (3,04 g, 54 mmoles) y 40 ml de alcohol etílico. La etapa de hidrólisis utilizó 20 ml de agua y 10 ml de solución de hidróxido sódico 1 N acuoso y se calentó hasta 55 °C durante 5 horas. El producto (3,11 g, 89%) se aisló por filtración en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (d6-DMSO): 812,85, ancho s, 1H (COOH); 87,39, t, 1H (arilo H); 87,33, t, 1H (arilo H); 87,28, dt, 1H (arilo H); 87,24, dt, 1H (arilo H); 83,88, s, 2H (CH2).
Ejemplo 24. Preparación del ácido 5-(3-cloro-fenilsulfanil)-pentanoico (Compuesto 24):
Se preparó de manera análoga al compuesto 23 con 3-cloro bencenotiol (2,00 ml, 17 mmoles), 5 bromo pentanoato de etilo (2,72 ml, 17 mmoles), hidróxido de potasio (3,10 g, 55 mmoles) y 30 ml de alcohol etílico. El producto (3,73 g, 88%) se aisló por filtración en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (d6-DMSO): 812,85, ancho s, 1H (COOH); 87,35, t, 1H (arilo H); 87,32, t, 1H (arilo H); 87,26, dt, 1H (arilo H); 87,21, dt, 1H (arilo H); 83,01, t, 2H (CH2 a a S); 82,24, t, 2H (CH2 a a COOH); 81,7-1,5, complejante, 4H (resto de CH2's).
Ejemplo 25. Preparación del ácido 5-(2-cloro-fenilsulfanil)-pentanoico (Compuesto 25):
Se preparó de manera análoga al compuesto 23 con 2-cloro bencenotiol (2,00 ml, 18 mmoles), 5-bromo pentanoato de etilo (2,80 ml, 18 mmoles), hidróxido de potasio (3,10 g, 55 mmoles) y 30 ml de alcohol etílico. El producto (3,86 g, 89%) se aisló por filtración en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (d6-DMSO): 812,03, s, 1H (COOH); 87,44, dd, 1H (arilo H); 87,38, dd, 1H (arilo H); 87,33, dt, 1H (arilo H); 87,18, s, 1H (arilo H); 83,00, t, 2H (CH2 a a S); 82,26, 2H (CH2 a a COOH); 81,7-1,6, complejante, 4H (resto de CH2's).
Ejemplo 26. Preparación del ácido 6-(2-cloro-fenilsulfanil)- hexanoico (Compuesto 26):
Se preparó de manera análoga al compuesto 23 con 2-cloro bencenotiol (2,00 ml, 18 mmoles), 5-bromo pentanoato de etilo (3,14 ml, 18 mmoles), hidróxido de potasio (3,04 g, 54 mmoles) y 30 ml de alcohol etílico. El producto (4,25 g, 93%) se aisló por filtración en forma de un sólido blancuzco. 1H RMN (d6-DMSO): 811,99, s, 1H (COOH); 87,44, d, 1H (arilo H); 87,37 dd, 1H (arilo H); 87,33, dt, 1H (arilo H); 87,17 dt, 1H (arilo H); 82,99, t, 2H (CH2 a a S); 82,20, t, 2H (CH2 a a COOH); 81,7-1,3, complejante, 6H (resto de CH2's).
Ejemplo 27. Preparación del ácido 4-(3-metoxi-fenilsulfanil)- butírico (Compuesto 27):
Se preparó de manera análoga al compuesto 6 con 3-metoxi bencenotiol (1,7 ml, 13 mmoles), 4-bromo butirato de etilo (1,9 ml, 13 mmoles), 25 ml de alcohol etílico e hidróxido de potasio (2,5 g, 44 mmoles). La reacción se dejó agitar en atmósfera de nitrógeno durante 10 días. Se agregó agua (15 ml) y la reacción se dejó agitar durante 5 horas. Se destiló alcohol etílico a presión atmosférica. El residuo se diluyó con agua (10 ml), se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico 1 N acuoso y se enfrió hasta 4 °C durante 18 horas. El producto bruto se aisló por filtración, se purificó, posteriormente, mediante la disolución en 10 ml de solución de hidróxido sódico 1 N acuoso y 100 ml de agua. Posteriormente, la solución se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico 1 N acuoso y el producto bruto se recolectó por filtración. El producto bruto se disolvió en 10 ml de solución de hidróxido sódico 1 N acuoso y 100 ml de agua. A continuación, la solución se acidificó lentamente, paso a paso, hasta pH 7, pH 6, pH 5 y finalmente hasta pH 1, mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N acuoso. En cada etapa la pequeña cantidad de aceite de color amarillo que precipitó se eliminó mediante pipeteo. El producto (1,6 g, 52 %) se aisló en forma de un sólido blancuzco por filtración. 1H RMN (d6-DMSO): 8 12,1, ancho s, 1H (COOH); 87,17, t, 1H (arilo H); 86,83, multiplete, 2H (arilo H); 86,7, dd, 1H (arilo H); 83,7, s, 3H (OCH3); 82,9, t, 2H (CH2 a a S); 2,3, t, 2H (CH2 a a COOH); 81,73, quintuplete, 2H (restante CH2).
Ejemplo 28. Preparación del ácido (2-cloro-fenilsulfanil)- acético (Compuesto 28):
A un mini tubo equipado con una barra de agitación magnética, se agregó 2-cloro bencenotiol (1,0 ml, 8,8 mmoles), bromo acetato de etilo (0,98 ml, 8,8 mmoles) y 35 ml de alcohol etílico. Se agregó hidróxido de potasio (1,5 g, 24 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Se agregó agua (20 ml) y la reacción se agitó durante 3 horas. Se destiló alcohol etílico a presión atmosférica y el residuo se diluyó con 100 ml de agua. La solución se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico 1 N acuoso y se enfrió hasta 4 °C durante 2 horas. El producto (1,2 g, 61 %) se aisló en forma de un polvo de color blanco por filtración. 1H RMN (d6-DMSO): 812,9, ancho s, 1H (COOH); 87,4, d, 1H (arilo H); 87,3, dd, 2H (arilo H); 87,15, multiplete, 1H (arilo H); 83,85, s, 2H (CH2).
Ejemplo 29. Preparación del ácido 4-(3-cloro-fenilsulfanil)- butírico (Compuesto 29):
Se preparó de manera análoga al compuesto 23 con 3-cloro bencenotiol (2,00 ml, 17 mmoles), 4 bromo butirato de etilo (2,47 ml, 17 mmoles), hidróxido de potasio (3,03 g, 54 mmoles) y 30 ml de alcohol etílico. El producto bruto se purificó, posteriormente, mediante la disolución en 20 ml de solución de hidróxido sódico 1 N acuoso y 30 ml de agua. La solución se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico 1 N acuoso. El producto (2,99 g, 75 %) se aisló por filtración en forma de un sólido amarronado. 1H RMN (d6-DMSO): 812,85, ancho s, 1H (COOH); 87,37, t, 1H (arilo H); 87,32, t, 1H (arilo H); 87,27, dt, 1H (arilo H); 87,22, dt, 1H (arilo H); 83,01, t, 2H (CH2 a a S); 82,35, t, 2H (CH2 a a COOH); 8 1,71,77, pentetato, 2H (otro CH2's).
Ejemplo 30. Preparación del ácido 8-(2-cloro-fenilsulfanil)- octanoico (Compuesto 30):
A un mini tubo equipado con una barra de agitación magnética, se agregó 2-cloro bencenotiol (1,0 ml, 8,2 mmoles), 8-bromo octanoato de etilo (1,8 ml, 8,2 mmoles) y 45 ml de alcohol etílico. Se agregó hidróxido de potasio (1,5 g, 26 mmoles) a temperatura ambiente y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno. Se agregó agua (10 ml) y la agitación continuó durante 3 horas. La reacción se calentó hasta 45 °C durante 0,5 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 96 horas adicionales. Se eliminó el disolvente a presión reducida y la solución resultante se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico 1 N acuoso y se enfrió hasta 4 °C durante 45 min. El producto (2,24 g, 88 %) se aisló en forma de un polvo de color blanco por filtración. 1H RMN (d6-DMSO): 8 11,96, ancho s, 1H (COOH); 87,42, dd, 1H (arilo H); 87,33, multiplete, 2H (arilo H); 87,16, dt, 1H (arilo H); 82,97, t, 2H (CH2 a a S); 82,17, t, (CH2 a a COOH); 81,6-1,25, complejante, 10H (resto de CH2's).
Ejemplo 31. Preparación del ácido 4-(2-cloro-fenilsulfanil)- butírico (Compuesto 31):
Se preparó de manera análoga al compuesto 30 con 2-cloro bencenotiol (1 ml, 8,2 mmoles), 4-bromo butirato de etilo (1,3 ml, 8,2 mmoles), 45 ml de alcohol etílico e hidróxido de potasio (1,5 g, 27 mmoles). El producto (0,92 g, 45 %) se aisló por filtración en forma de un polvo de color blanco. 1H RMN (d6-DMSO): 812.1, ancho s, 1H (COOH); 87,38, multiplete, 2H (arilo H); 87.27, dt, 1H (arilo H); 87.12, dt, 1H (arilo H); 82,96, t, 2H (CH2 a a S); 82,33, t, 2H (CH2 a a COOH); 81,75, quintuplete, 2H (restante CH2).
Ejemplo 32. Preparación del ácido 6-(3-cloro-fenilsulfanil)- hexanoico (Compuesto 32):
Se preparó de manera análoga al compuesto 30 con 3-cloro bencenotiol (1,0 ml, 8,6 mmoles), 6-bromo hexanoato de etilo (1,5 ml, 8,6 mmoles), 45 ml de alcohol etílico e hidróxido de potasio (1,5 g, 26 mmoles). El producto (1,9 g, 84 %) se aisló por filtración en forma de un polvo de color blanco. 1H RMN (d6-DMSO): 811,94, ancho s, 1H (COOH); 87,28, t, 1H (arilo H); 87,26, t, 1H (arilo H); 87,2, dt, 1H (arilo H); 87,16, dt, 1H (arilo H); 82,95, t, 2H (CH2 a a S); 82,14, t, 2H (CH2 a a COOH); 81,55-1,3, complejante, 6H (resto de CH2's).
Ejemplo 33. Preparación del ácido 8-(4-cloro-fenilsulfanil)- octanoico (Compuesto 33):
A un matraz de base redonda de 250 ml, equipado con una barra de agitación magnética, se agregó 4-cloro bencenotiol (5,00 g, 35 mmoles), 8-bromo octanoato de etilo (8,68 g, 35 mmoles), hidróxido de potasio (3,87 g, 69 mmoles) y 100 ml de cloruro de metileno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se eliminó por filtración y el sólido resultante se disolvió en 150 ml de agua. La solución se ajustó hasta pH 7 con ácido clorhídrico 1 N acuoso. El precipitado que se formó se recolectó por filtración y se lavó con agua (2 x 50 ml) para dar el producto (0,20 g, 2 %) en forma de un sólido blancuzco, pf 92-93 °C. Se halló: C: 58,55 %, H: 6,61 %, S: 11,41 %, CI: 12,01%, C14H19CIO2S requiere C: 58,63 %, H: 6,68 %, S: 11,18 %, CI: 12,36%; 1H RMN (d6-DMSO):87,35, multiplete, 4H (arilo H's); 82,95, t, 2H (CH2 a a S); 82,15, t, 2H (CH2 a a COOH); 81,7-1,1, multiplete, 10H (resto de CH2's).
Ejemplo 34. Preparación del ácido 4-(4-cloro-fenilsulfanil)- butírico (Compuesto 34):
A un matraz de base redonda de 250 ml, equipado con una barra de agitación magnética, se agregó 4-cloro bencenotiol (5,00 g, 35 mmoles), ácido 4-bromo butírico (5,77 g, 35 mmoles), hidróxido de potasio (1,94 g, 35 mmoles) y 100 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se filtró para eliminar los subproductos sólidos y el disolvente se eliminó a presión reducida. La cristalización a partir de alcohol metílico:agua (3:1) dio el producto (2,10 g, 26 %) en forma de un sólido blancuzco, pf 100-101 °C. Se halló: C: 52,17 %, H: 4,75 %, S: 13,53 %, CI: 15,28%, C10H11CO2S requiere C: 52,05 %, H: 4,81 %, S: 13,89 %, CI: 15,37%; 1H RMN (DMSO-d6): 87,35, multiplete, 4H (arilo H's); 83,00, t, 2H (CH2 a a S); 82,40, t, 2H (CH2 a a COOH); 81,75, multiplete, 2H (otro CH2).
Ejemplo 35. Preparación del ácido 6-(4-hidroxi-fenilsulfanil)- hexanoico (Compuesto 35):
A un matraz de base redonda de 125 ml, equipado con una barra de agitación magnética, se agregó 4-hidroxi bencenotiol (5,00 g, 40 mmoles), ácido 6-bromo hexanoico (7,73 g, 40 mmoles), trietilamina (11,08 ml, 79 mmoles) y 30 ml de tetrahidrofurano. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 96 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (100 ml) y se acidificó con solución de ácido clorhídrico 1 N acuoso hasta pH 2. El precipitado se recolectó por filtración. La recristalización a partir de acetonitrilo / agua dio el producto (3,10 g, 33 %) en forma de un sólido blancuzco, pf 92-94 °C. Se halló: C: 59,88 %, H: 6,62 %, S: 13,23 %, C12H16O3S requiere C: 59,97 %, H: 6,71 %, S: 13,34 %; 1H RMN (DMSO-d6): 87,20, multiplete, 2H (arilo H's); 86,75, multiplete, 2H (arilo H's); 82,80, t, 2H (CH2 a a S); 82,20, t, 2H (CH2 a a COOH); 81,7-1,3, multiplete, 6H (resto de CH2's):
Ejemplo 36. Preparación del ácido 4-(3-hidroxi-fenilsulfanil)- butírico (Compuesto 36):
A un mini tubo, equipado con una barra de agitación magnética, se agregó 3-mercapto fenol (0,96 ml, 9,4 mmoles), 15 ml de alcohol etílico, 5 ml de agua y carbonato de potasio (1,6 g, 12 mmoles). Se agregó 4-bromo butirato de etilo (1,35 ml, 9,4 mmoles) gota a gota y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 20 minutos. Se agregó solución de hidróxido sódico 1 N acuoso (28 ml) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se calentó hasta 45 °C durante 3 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 48 horas. El alcohol etílico se destiló a presión atmosférica, y el residuo se disolvió en solución de hidróxido sódico 1 N acuoso (10 ml) y se diluyó con 100 ml de agua. La solución se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico 1 N acuoso y se enfrió hasta 4 °C durante 1 hora. El producto (1,4 g, 72 %) se aisló en forma de un sólido de color marrón por filtración. 1H RMN (d6-DMSO): 812,0, ancho s, 1H (COOH); 89,5, ancho s, 1H (Ar-OH); 87,1, t, 1H (arilo H); 86,7, multiplete, 2H (arilo H); 86,5, dd, 1H (arilo H); 82,9, t, 2H (CH2 a a S); 82,3, t, 2H (CH2 a a COOH); 81,75, quintuplete, 2H (resto de CH2's).
Ejemplo 37. Preparación del ácido 8-(3-hidroxi-fenilsulfanil)- octanoico (Compuesto 37):
Se preparó de manera análoga al compuesto 36 con 3-mercapto fenol (0,85 ml, 8,3 mmoles), carbonato de potasio (1,4 g, 10,4 mmoles), 8-bromo octanoato de etilo (1,75 ml, 8,3 mmoles), 15 ml de alcohol etílico y 5 ml de agua para la primera etapa de reacción. Se utilizó hidróxido de sodio 1 N acuoso (25 ml, 25 mmoles) para la segunda etapa de reacción. El producto se purificó, posteriormente, mediante la disolución en 10 ml de solución de hidróxido sódico 1 N acuoso y 100 ml de agua. Posteriormente, la solución se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico 1 N acuoso y se enfrió hasta 4 °C durante 18 horas. El producto (1,9 g, 84 %) se aisló en forma de un sólido blancuzco por filtración. 1H RMN (d6-DMSO): 87,3, ancho t, 1H (arilo H); 86,65, multiplete, 2H (arilo H); 86,5, dd, 1H (arilo H); 82,8, t, 2H (CH2 a a S); 82,1, t, 2H (CH2 a a COOH); 81,5-1,2, multiplete, 10H (resto de CH2's).
Ejemplo 38. Preparación del ácido 10-(4-hidroxi-fenilsulfanil)- decanoico (Compuesto 38):
Se preparó de manera análoga al compuesto 36 con 4-hidroxi tiofenol (0,76 ml, 6,8 mmoles), carbonato de potasio (3,7 g, 27 mmoles), 10-bromo decanoato de etilo (16 ml, 6,8 mmoles), 15 ml de alcohol etílico y 5 ml de agua para la primera etapa de reacción. Se utilizó solución de hidróxido de sódico 10 N acuoso (2,0 ml, 20 mmoles) para la segunda etapa de reacción. El producto (1,26 g, 63%) se aisló en forma de un sólido de color marrón por filtración. 1H RMN (se agregó óxido deuterio con NaOD): 87,0, multiplete, 2H (arilo H); 86,4, multiplete, 2H (arilo H); 82,6, ancho t, 2H (CH2 a a S); 8 1,95, ancho t, 2H (CH2 a a COOH); 82,0-1,0, complejante, 14H (resto de CH2's):
Ejemplo 39. Preparación del ácido 10-(3-hidroxi-fenilsulfanil)- decanoico (Compuesto 39):
Se preparó de manera análoga al compuesto 36 con 3-mercapto fenol (0,85 ml, 8,3 mmoles), carbonato de potasio (1,4 g, 10 mmoles), 10-bromo decanoato de etilo (2,0 ml, 8,3 mmoles), 15 ml de alcohol etílico y 5 ml de agua para la primera etapa de reacción. Se utilizó solución de hidróxido sódico 1 N acuoso (25 ml, 25 mmoles) para la segunda etapa de reacción. El producto bruto se purificó, posteriormente, mediante la disolución en 10 ml de solución de hidróxido sódico 1 N acuoso y 100 ml de agua. La solución se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico 1 N acuoso y se enfrió hasta 4 °C durante 3 horas. El producto (2,1 g, 85 %) se aisló en forma de un sólido blancuzco por filtración. 1H RMN (d6-DMSO): 87,0, ancho t, 1H (arilo H); 86,64, multiplete, 2H (arilo H); 86,5, dd, 1H (arilo H); 82,83, t, 2H (CH2 a a S); 82,1, t, 2H (CH2 a a COOH); 81,5-1,1, complejante, 10H (resto de CH2's).
Ejemplo 40. Preparación del ácido (2,5-dicloro-fenilsulfanil)- acético (Compuesto 40):
A un mini tubo, equipado con una barra de agitación magnética, se agregó 2,5-dicloro bencenotiol (1,1 ml, 8,3 mmoles), 20 ml de alcohol etílico, 10 ml de agua e hidróxido de potasio (1,4 g, 25 mmoles). La reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 20 min, a continuación se agregó bromo acetato de etilo (0,92 ml, 8,3 mmoles). La reacción se calentó hasta 45 °C durante 1 hora. Se agregaron alcohol etílico (5 ml) y agua (2 ml) para disolver el precipitado que se formó y la reacción se dejó agitar durante 48 horas. El alcohol etílico se destiló a presión atmosférica, y el residuo se disolvió en solución de hidróxido sódico 1 N acuoso (10 ml) y se diluyó con 100 ml de agua. La solución se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico 1 N acuoso y se enfrió hasta 4 °C durante 3 días. El producto (1,7 g, 88%) se aisló en forma de un polvo de color blanco por filtración. 1H RMN (d6-DMSO): 87,46, d, 1H (arilo H); 87,35, dd, 1H (arilo H); 87,23, dd, 1H (arilo H); 84,0, s, 2H (CH2).
Ejemplo 41. Preparación del ácido 6-(2,5-dicloro-fenilsulfanil)- hexanoico (Compuesto 41):
Se preparó de manera análoga al compuesto 40 con 2,5-dicloro bencenotiol (1,1 ml, 8,3 mmoles), hidróxido de potasio (1,4 g, 25 mmoles), 20 ml de alcohol etílico, 10 ml de agua y 6-bromo hexanoato de etilo (1,5 ml, 8,3 mmoles). El precipitado no se formó durante la etapa de reacción inicial; no se requirieron alcohol etílico y agua. El producto (2,1 g, 88%) se aisló en forma de un polvo de color blanco por filtración. 1H RMN (d6-DMSO): 811,9, ancho s, 1H (COOH); 87,4, d, 1H (arilo H); 87,28, d, 2H (arilo H); 87,14, dd, 1H (arilo H); 82,95, t, 2H (CH2 a a S); 82,1, t, 2H (CH2 a a COOH); 81,6-1,3, complejante, 6H (resto de CH2's).
Ejemplo 42. Preparación del ácido (3,4-dicloro-fenilsulfanil)- acético (Compuesto 42):
Se preparó de manera análoga al compuesto 40 con 3,4-dicloro bencenotiol (1,1 ml, 8,3 mmoles), hidróxido de potasio (1,4 g, 25 mmoles), 20 ml de alcohol etílico, 10 ml de agua y bromo acetato de etilo (0,92 ml, 8,3 mmoles). El precipitado no se formó durante la etapa de reacción inicial; no se requirieron alcohol etílico y agua. El producto (1,6 g, 83%) se aisló en forma de un polvo de color blanco por filtración. 1H RMN (d6-DMSO): 812,9, ancho s, 1H (COOH); 87,55, d, 1H (arilo H); 87,51, d, 1H (arilo H); 87,27, dd, 1H (arilo H); 83,9, s, 2H (CH2).
Ejemplo 43. Preparación del ácido 6-(3,4-dicloro-fenilsulfanil)- hexanoico (Compuesto 43):
Se preparó de manera análoga al compuesto 40 con 3,4-dicloro bencenotiol (1,1 ml, 8,3 mmoles), hidróxido de potasio (1,4 g, 25 mmoles), 20 ml de alcohol etílico, 10 ml de agua y 6-bromo hexanoato de etilo (1,5 ml, 8,3 mmoles). El precipitado no se formó durante la etapa de reacción inicial; no se requirieron alcohol etílico y agua. El producto (0,75 g, 31 %) se aisló en forma de un sólido de color blanco por filtración. 1H RMN (d6-DMSO): 811,9, ancho s 1H (COOH); 87,5, multiplete, 2H (arilo H); 87,2, dd, 1H (arilo H); 82,95, t, 2H (CH2 a a S); 82,15, t, 2H (CH2 a a COOH); 81,6-1,3, 6H (resto de CH2's).
Ejemplo 44. Preparación del ácido 3-(2-cloro-fenilsulfanil)- propiónico (Compuesto 44):
A un matraz de base redonda de 500 ml, equipado con una barra de agitación magnética, se agregó 2-cloro bencenotiol (2,00 g, 18 mmoles), 3-bromo propionato de etilo (2,26 ml, 18 mmoles), hidróxido de potasio (2,08 g, 37 mmoles) y 50 ml de alcohol etílico. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se agregaron 15 ml de agua y la mezcla se agitó durante 42 horas a temperatura ambiente. Se agregaron 3-bromo propionato de etilo (1,70 ml, 13 mmoles) e hidróxido de potasio (2,19 g, 39 mmoles) en tres alícuotas durante las siguientes 18 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en 150 ml de agua y se acidificó con solución de ácido clorhídrico 1 N acuoso hasta pH 1. La filtración dio el producto (3,56 g, 93 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (d6-DMSO): 812,41, s, 1H (COOH); 87,46, dd, 1H (arilo H); 87,40, dd, 1H (arilo H); 87,34, dt, 1H (arilo H); 87,20, dt, 1H (arilo H); 83,18, t, 2H (CH2 a a S); 82,59, t, 2H (CH2 a a COOH);
Ejemplo 45. Preparación del ácido 3-(3-cloro-fenilsulfanil)- propiónico (Compuesto 45):
Se preparó de manera análoga al compuesto 44 con 3-cloro bencenotiol (2,0 ml, 17 mmoles), 3 bromo propionato de etilo (2,21 ml, 17 mmoles), hidróxido de potasio (2,01 g, 36 mmoles) y 50 ml de alcohol etílico. Para alícuotas: se utilizaron 3-bromo propionato de etilo (1,70 ml, 13 mmoles) e hidróxido de potasio (2,22 g, 39 mmoles). La filtración dio el producto (3,24 g, 88%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (d6-DMSO): 812,38, s, 1H (COOH); 87,38, t, 1H (arilo H); 87,34, t, 1H (arilo H); 87,28, dt, 1H (arilo H); 87,24, dt, 1H (arilo H); 83,18, t, 2H (CH2 a a S); 82,55, t, 2H (CH2 a a COOH);
Ejemplo 46. Preparación del ácido (3-hidroxi-fenilsulfanil)- acético (Compuesto 46):
Se preparó de manera análoga al compuesto 36 con 3-mercapto fenol (1,1 ml, 11 mimóles), carbonato de potasio (1,9 g, 14 mmoles) y bromo acetato de etilo (1,2 ml, 11 mmoles). El producto no precipitó a partir de la solución acídica. La solución de ácido acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron para eliminar el agente desecante y el disolvente se eliminó a presión reducida. El ácido acético residual se eliminó mediante destilación azeotrópica con tolueno (4 x 100 ml) para dar el producto (1,4 g, 70 %) en forma de un sólido color marrón. 1H RMN (d6-acetona): 87,1, t, 1H (arilo H); 86,8, multiplete, 2H (arilo H); 86,6, dd, 1H (arilo H); 83,7, s, 2H (CH2).
Ejemplo 47. Preparación del ácido (2-fluoro-fenilsulfanil)- acético (Compuesto 47):
Se preparó de manera análoga al compuesto 40 con 2-fluoro tiofenol (1,2 ml, 11 mmoles), hidróxido de potasio (1,8 g, 32 mmoles), 20 ml de alcohol etílico, 10 ml de agua y bromo acetato de etilo (1,2 ml, 11 mmoles). El producto (1,3 g, 67%) se aisló en forma de un polvo de color blanco por filtración. 1H RMN (d6-DMSO): 813,0, s, 1H (COOH); 87,38, dt, 1H (arilo H); 87,25-7,1, multiplete, 3H (arilo H); 83,8, s, 2H (CH2).
Ejemplo 48. Preparación del ácido 6-(2-fluoro-fenilsulfanil)- hexanoico (Compuesto 48):
Se preparó de manera análoga al compuesto 40 con 2-fluoro tiofenol (0,88 ml, 8,2 mmoles), hidróxido de potasio (1,4 g, 25 mmoles), 20 ml de alcohol etílico, 10 ml de agua y 6-bromo hexanoato de etilo (1,5 ml, 8,2 mmoles). El producto (1,8 g, 88%) se aisló en forma de un polvo de color blanco por filtración. 1H RMN (d6-DMSO): 812,0, s, 1H (COOH); 87,4, dt, 1H (arilo H); 87,25-7,1, multiplete, 3H (arilo H); 82,9, t, 2H (CH2 a a S); 82,1,
Figure imgf000032_0001
(CH2 a a COOH); 81,6-1,3, complejante, 6H (resto de CH2's).
Ejemplo 49. Preparación del ácido 6-(3-fluoro-fenilsulfanil)- hexanoico (Compuesto 49):
Se preparó de manera análoga al compuesto 40 con 3-fluoro tiofenol (0,70 ml, 8,3 mmoles), hidróxido de potasio (1,4 g, 25 mmoles), 20 ml de alcohol etílico, 10 ml de agua y 6-bromo hexanoato de etilo (1,5 ml, 8,3 mmoles). El producto (1,4 g, 70%) se aisló en forma de un sólido de color blanco por filtración. 1H RMN (d6-DMSO): 812,0, s, 1H (COOH); 87,3, dt, 1H (arilo H); 87,1, dt, 2H (arilo H); 86,9, dt, 1H (arilo H); 83,0, t, 2H (CH2 a a S); 82,1, t, 2H (CH2 a a COOH); 81,6­ 1,3, complejante, 6H (resto de CH2's).
Ejemplo 50. Preparación del ácido 4-(2,5-dicloro-fenilsulfanil)- butírico (Compuesto 50):
Se preparó de manera análoga al compuesto 40 con 2,5-dicloro bencenotiol (1,1 ml, 8,3 mmoles), hidróxido de potasio (1,4 g, 25 mmoles), 20 ml de alcohol etílico, 10 ml de agua y 4-bromo butirato de etilo (1,2 ml, 8,3 mmoles). La reacción se dejó agitar durante 8 horas en atmósfera de nitrógeno. Posteriormente, el producto bruto se purificó mediante la disolución en 3 ml de alcohol etílico y 8 ml de hidróxido sódico 1N acuoso y se dejó agitar en atmósfera de nitrógeno durante 48 horas. La solución se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico 1 N acuoso y se enfrió hasta 4 °C durante 4 días. El producto (0,49 g, 22%) se aisló en forma de un sólido de color blanco por filtración. 1 H RMN (d6-DMSO): 812,2, s 1H (COOH); 87,4, multiplete, 2H (arilo H); 87,2, dd, 1H (arilo H); 83,0, t, 2H (CH2 a a S); 82,35, t, 2H (CH2 a a COOH); 81,8 quintuplete, 2H (restante CH2).
Ejemplo 51. Preparación del ácido (3-fluoro-fenilsulfanil)- acético (Compuesto 51):
Se preparó de manera análoga al compuesto 40 con 3-fluoro tiofenol (0,9 ml, 11 mmoles), hidróxido de potasio (1,8 g, 32 mmoles), 20 ml de alcohol etílico, 10 ml de agua y bromo acetato de etilo (1,2 ml, 11 mmoles). El producto (0,74 g, 37%) se aisló en forma de un polvo de color blanco por filtración. 1H RMN (d6-DMSO): 813,0, ancho s, 1H (COOH); 87,3, dt, 1H (arilo H); 87,13, multiplete, 2H (arilo H); 86,96, dt, 1H (arilo H); 83,9, s, 2H (CH2).
Ejemplo 52. Preparación del ácido 4-(3-fluoro-fenilsulfanil)- butírico (Compuesto 52):
Se preparó de manera análoga al compuesto 40 con 3-fluoro tiofenol (0,8 ml, 9,4 mmoles), hidróxido de potasio (1,6 g, 28 mmoles), 20 ml de alcohol etílico, 10 ml de agua y 4-bromo butirato de etilo (1,5 ml, 11 mmoles). Después de agitar en atmósfera de nitrógeno durante 4 días, se agregó una segunda porción de hidróxido de potasio (0,5 g, 9,4 mmoles) y la agitación en una atmósfera de nitrógeno continuó durante 18 horas adicionales. El producto (0,94 g, 47%) se aisló en forma de un sólido de color blanco por filtración. 1H RMN (d6-DMSO): 812,0, s, 1H (COOH); 87,25, dt, 1H (arilo H); 87,1, multiplete, 2H (arilo H); 86,9, dt, 1H (arilo H); 2,9, t, 2H (CH2 a a S); 82,9, t, 2H (CH2 a a COOH); 81,7, quintuplete, 2H (restante CH2).
Ejemplo 53. Preparación del ácido 4-(3,4-dicloro-fenilsulfanil)- butírico (Compuesto 53):
Se preparó de manera análoga al compuesto 50 con 3,4-dicloro bencenotiol (1,1 ml, 8,3 mimóles), hidróxido de potasio (1,4 g, 25 mmoles), 20 ml de alcohol etílico, 10 ml de agua y 4-bromo butirato de etilo (1,2 ml, 8,3 mmoles). El producto bruto se purificó, posteriormente, mediante la disolución en 50 ml de hidróxido de sodio 1 N acuoso, lavando con solución acuosa con éter dietílico (3 x 25 ml), acidificando hasta pH 1 con ácido clorhídrico 6 N acuoso y extrayendo con éter dietílico (3 x 25 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron para eliminar el agente desecante y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en hidróxido de sodio 1 N acuoso (10 ml), se diluyó con agua (100 ml), se acidificó hasta pH 1 mediante el uso de ácido clorhídrico 1 N acuoso y se enfrió hasta 4 °C durante 18 horas. El producto (0,73 g, 33%) se aisló en forma de un polvo de color blanco por filtración. 1H RMN (d6-DMSO): 812,0, ancho s, 1H (COOH); 87,54, d, 1H (arilo H); 87,49, d, 1H (arilo H); 87,25, dd, 1H (arilo H); 83,0, t, 2H (CH2 a a S); 82,3, t, 2H (CH2 a a COOH); 81,73, quintuplete, 2H (restante CH2).
Ejemplo 54. Preparación del ácido 4-(2-fluoro-fenilsulfanil)- butírico (Compuesto 54):
Se preparó de manera análoga al compuesto 53 con 2-fluoro tiofenol (1,0 ml, 9,4 mmoles), hidróxido de potasio (1,6 g, 28 mmoles), 20 ml de alcohol etílico, 10 ml de agua y 4-bromo butirato de etilo (1,5 ml, 11 mmoles). El producto oleoso bruto se purificó, posteriormente, mediante la disolución en 40 ml de éter dietílico, agregando maleimida ligada a sílice (1,1 g, 14 mmoles) y agitando en atmósfera de nitrógeno durante 20 horas. El depurador de maleimida ligada a sílice se eliminó por filtración. La solución se extrajo con solución de hidróxido sódico 1 N acuoso (2 x 50 ml). Las capas acuosas combinadas se lavaron con éter dietílico (2 x 50 ml), se acidificaron hasta pH 1 con ácido clorhídrico 6 N acuoso y se extrajeron con éter dietílico (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron para eliminar el agente desecante y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar el producto (0,93 g, 46 %) en forma de un sólido blancuzco. 1H RMN (d6-DMSO): 812,0, s 1H (COOH); 87,4, dt, 1H (arilo H); 87,26-7,1, multiplete, 3H (arilo H); 82,9, t, 2H (CH2 a a COOH); 82,3, t, 2H (CH2 a a COOH); 1,7 quintuplete, 2H (restante CH2).
Ejemplo 55. Preparación del ácido (4-fluoro-fenilsulfanil)- acético (Compuesto 55):
Se preparó de manera análoga al compuesto 40 con 4-fluoro tiofenol (1,15 ml, 11 mmoles), hidróxido de potasio (1,8 g, 32 mmoles), 20 ml de alcohol etílico, 5 ml de agua y bromo acetato de etilo (1,2 ml, 11 mmoles). El producto (1,4 g, 70%) se aisló en forma de un polvo de color blanco por filtración. 1H RMN (d6-DMSO): 812,7, s, 1H (COOH); 87.4, complejante, 2H (arilo): 87,17, dt, 2H (arilo); 83,75, s, 2H (CH2).
Ejemplo 56. Preparación del ácido 4-(4-fluoro-fenilsulfanil)- butírico (Compuesto 56):
Se preparó de manera análoga al compuesto 40 con 4-fluoro tiofenol (1,0 ml, 9,4 mmoles), hidróxido de potasio (1,6 g, 28 mmoles), 20 ml de alcohol etílico, 5 ml de agua y 4-bromo butirato de etilo (1,5 ml, 11 mmoles). La reacción se dejó agitar en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas, a continuación se agregó hidróxido de potasio (0,6 g, 10 mmoles) y la agitación continuó durante 48 horas adicionales. Se agregó 4-bromo butirato de etilo (0,39 ml, 3 mmoles) y la reacción se calentó hasta 45 °C durante 90 minutos. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se dejó mezclar en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. El alcohol etílico se eliminó a presión atmosférica y el residuo se disolvió en solución de hidróxido sódico 1 N acuoso (10 ml) y se diluyó con agua (100 ml). La solución se acidificó hasta pH 1 mediante el uso de ácido clorhídrico 1 N acuoso y se enfrió hasta 4 °C durante 18 horas. La filtración dio el producto (1,2 g, 61 %) en forma de un polvo blancuzco. 1H RMN (d-DMSO): 812,0, ancho s 1H (COOH); 87,35, complejante, 2H (arilo); 87,13, dt, 2H (arilo); 82,9, t, 2H (CH2 a a S); 82,3, t, 2H (CH2 a a COOH); 81,7 quintuplete, 2H (restante CH2).
Ejemplo 57. Preparación del ácido 6-(4-fluoro-fenilsulfanil)- hexanoico (Compuesto 57):
Se preparó de manera análoga al compuesto 40 con 4-fluoro tiofenol (0,88 ml, 8,2 mmoles), hidróxido de potasio (1,4 g, 24 mmoles), 20 ml de alcohol etílico, 5 ml de agua y 6-bromo hexanoato de etilo (1,5 ml, 8,2 mmoles). La filtración dio el producto (1,8 g, 88 %) en forma de un polvo de color blanco. 1H RMN (d6-DMSO): 812,0, s, 1H (COOH); 87,37, complejante, 2H (arilo); 87,15, dt, 2H (arilo); 82,9, t, 2H (CH2 a a S); 82,17, t, 2H (CH2 a a COOH); 81,6-1,3, complejante, 6H (resto de CH2's).
Ejemplo 58. Preparación del ácido (2,5-dimetil-fenilsulfanil)- acético (Compuesto 58):
A un matraz de base redonda de 250 ml, equipado con una barra de agitación magnética, se agregó 2,5-dimetil bencenotiol (3,5 g, 25,8 mmoles), bromo acetato de etilo (4,32 ml, 25,9 mmoles) y 100 ml de etanol. Se agregó hidróxido de potasio (4,44 g, 79,1 mmoles) y se dejó que la reacción se mezcle en atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Se agregó agua (50 ml) y la reacción se dejó agitar durante otras 18 horas en atmósfera de nitrógeno. El etanol se eliminó a presión reducida. La solución restante se diluyó con agua, se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico 1 N acuoso, y se procesó con sonido para formar el precipitado sólido. La solución se enfrió hasta 4 °C durante 18 horas. Se filtró para recolectar el producto bruto y se volvió a suspender en hidróxido de sodio 1,0N. La solución se acidificó con ácido clorhídrico 1 N hasta pH 4,5 y se procesó con sonido para formar un precipitado. Se continuó con la adición de ácido clorhídrico 1 N hasta pH 1. La solución se enfrió hasta 4 °C durante 2 - 3 horas. El producto (4,44 g, 88 %) se aisló por filtración en forma de un gel, pf 73-74 °C. Se halló: C: 61,18 %, H: 6,34 %, S: 16,26 %, C10H12O2S requiere C: 61,2 %, H: 6,16 %, S: 16,34%; 1H RMN (DMSO-d6): (COOH, no visible debido al agua en la muestra); 87,09, d, 1H (arilo H); 87,06, s, 1H (arilo H); 86,91, dd, 1H (arilo H); 83,75, s, 2H (CH2); 82,24, s, 6H (arilo-CHa's).
Ejemplo 59. Preparación del ácido 4-(2-cloro-fenilsulfanil metil)- benzoico (Compuesto 59):
Se preparó de manera análoga al compuesto 33 pero con 2-cloro-bencenotiol, ácido 4-bromometil-benzoico, hidróxido de potasio y 100 ml de cloruro de metileno. El precipitado que se formó se recolectó por filtración y se lavó con agua (2 x 50 ml) para dar el producto. Se halló: C: 60,14 %, H: 3,97 %, S: 11,42 %, CI: 12,73 % C14H11O2SCI requiere C: 60,32 %, H: 3,98 %, S: 11,50 %, CI: 12,71 %
Ejemplo 60. Preparación del ácido [4-(2-metoxi-fenilsulfanil metil)- fenil]-acético (Compuesto 60):
Se preparó de manera análoga al compuesto 33 pero con 2-metoxi-bencenotiol, ácido (4-bromometil-fenil)-acético, hidróxido de potasio y 100 ml de cloruro de metileno. El precipitado que se formó se recolectó por filtración y se lavó con agua (2 x 50 ml) para dar el producto. Se halló: C: 66,55 %, H: 5,41 %, S: 11,07 %, C16H16O3S requiere C: 66,64 %, H: 5,59 %, S: 11,12 %
Ejemplo 61. Preparación del ácido 4-(2-metoxi-fenilsulfanil metil)- benzoico (Compuesto 61):
Se preparó de manera análoga al compuesto 33, pero con 2-metoxi-bencenotiol, ácido 4-bromometil-benzoico, hidróxido de potasio y 100 ml de cloruro de metileno. El precipitado que se formó se recolectó por filtración y se lavó con agua (2 x 50 ml) para dar el producto. Se halló: C: 65,66 %, H: 5,13 %, S: 11,40 %, C15H14O3S requiere C: 65,67 %, H: 5,14 %, S: 11,69 %
Ejemplo 62. Preparación del ácido (4-fenilsulfanil metil-fenil)- acético (Compuesto 62):
Se preparó de manera análoga al compuesto 33, pero con bencenotiol, ácido (4-bromometil-fenil)-acético, hidróxido de potasio y 100 ml de cloruro de metileno. El precipitado que se formó se recolectó por filtración y se lavó con agua (2 x 50 ml) para dar el producto. Se halló: C: 69,53 %, H: 5,37 %, S: 12,51 %, C15H14O2S requiere C: 69,74 %, H: 5,46 %, S: 12,41 %
Ejemplo 63. Preparación del ácido 4-fenilsulfanil metil-benzoico (Compuesto 63):
Se preparó de manera análoga al compuesto 33, pero con bencenotiol, ácido 4-bromometil-benzoico, hidróxido de potasio y 100 ml de cloruro de metileno. El precipitado que se formó se recolectó por filtración y se lavó con agua (2 x 50 ml) para dar el producto. Se halló: C: 68,06 %, H: 4,91 %, S: 12,67 %, C14H12O2S requiere C: 68,73 %, H: 4,95 %, S: 13,11 %
Ejemplo 64. Preparación del ácido 4-(4-cloro-fenilsulfanil metil)- benzoico (Compuesto 64):
Se preparó de manera análoga al compuesto 33, pero con 4-cloro-bencenotiol, ácido 4-bromometil-benzoico, hidróxido de potasio y 100 ml de cloruro de metileno. El precipitado que se formó se recolectó por filtración y se lavó con agua (2 x 50 ml) para dar el producto. Se halló: C: 59,90 %, H: 3,92 %, S: 11,30 %, CI: 12,70 %, C14H11O2SCI requiere C: 60,32 %, H: 3,98 %, S: 11,50 %, CI: 12,72 %
Ejemplo 65. Preparación del ácido 4-(2-hidroxi-fenilsulfanil metil)- benzoico (Compuesto 65):
Se preparó de manera análoga al compuesto 33, pero con 2-mercapto-fenol, ácido 4-bromometil-benzoico, hidróxido de potasio y 100 ml de cloruro de metileno. El precipitado que se formó se recolectó por filtración y se lavó con agua (2 x 50 ml) para dar el producto. Se halló: C: 64,75 %, H: 4,88 %, S: 11,96 %, C14H12O3S requiere C: 64,60 %, H: 4,65 %, S: 12,32 %
Ejemplo 66. Preparación del ácido 4-(2-hidroxi-fenilsulfanil metil)- benzoico (Compuesto 66):
Se preparó de manera análoga al compuesto 33, pero con 2-mercapto-fenol, ácido (4-bromometil-fenil)-acético, hidróxido de potasio y 100 ml de cloruro de metileno. El precipitado que se formó se recolectó por filtración y se lavó con agua (2 x 50 ml) para dar el producto. Se halló: C: 65,41 %, H: 5,07 %, S: 11,92 %, C15H14O3S requiere C: 65,67 %, H: 5,14 %, S: 11,69 %
Ejemplo 67. Administración oral de insulina a ratas Sprague-Dawley macho
Se preparó solución de reserva de insulina (15 mg/ml) (insulina de zinc humana, Calbiochem-Novabiochem Corp., La Jolla, CA) con agua deionizada. Las composiciones de dosificación oral que contienen 200 mg/kg del compuesto del agente de administración y 0,5 mg/kg de insulina en solución acuosa se prepararon con el compuesto del agente de administración que se muestra en la tabla 1, a continuación. O bien se utilizó la sal sódica del compuesto del agente de administración, o se convirtió el ácido libre a la sal sódica con un equivalente de hidróxido de sodio.
La solución de dosificación se administró a las ratas Sprague-Dawley macho en ayunas mediante alimentación por sonda nasogástrica, con un peso promedio de aproximadamente 225-250 gramos. A continuación, se determinaron los niveles de glucosa en sangre mediante el glucómetro (One Touch Ultra®, LifeScan, Inc.) y se compararon con el vehículo control (1 ml/kg de agua). Las muestras se recolectaron antes de la dosificación (hora 0) y a los 15, 30, 45 y 60 minutos después de la dosificación. El % de valores de reducción de glucosa en la tabla 1 son los valores que se hallaron en el C mínimo, y son un promedio del % de reducción con respecto al número de veces en que se ejecutó el experimento para cada agente de administración.
Tabla 1: Cambio en por ciento en glucosa
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Se administraron 0,5 mg/kg de insulina y 25 - 100 mg/kg del compuesto del agente de administración (la cantidad particular se muestra en la tabla 2 a continuación) a ratas macho Sprague-Dawley con un peso promedio de aproximadamente 225-250 gramos. La finalidad de esta prueba era determinar la respuesta a la dosis del compuesto del agente de administración. La reducción de glucosa se determinó como se establece con relación a los datos en la tabla 1.
Tabla 2: Respuesta a la dosis de los compuestos del agente de administración 2, 5, 6 y 8
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Se realizaron titulaciones de insulina con el agente de administración 29 a fin de calibrar el efecto de las variadas dosificaciones de insulina. Los resultados se muestran a continuación en la tabla 3:
Tabla 3: Titulaciones de la dosis de insulina de los compuestos del agente de administración
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Ejemplo 68. Administración oral e intracolónica de heparina a ratas Sprague-Dawley macho
Se prepararon soluciones de dosificación mediante alimentación por sonda nasogástrica y/o intracolónica (IC) que contienen el compuesto del agente de administración y heparina sódica USP en 25 % de propilenglicol acuoso. O bien se utilizó la sal sódica del compuesto del agente de administración, o se convirtió el ácido libre a la sal sódica con un equivalente de hidróxido de sodio. El compuesto del agente de administración y la heparina (aproximadamente 166-182 IU/mg) se mezclaron mediante agitación en forma de remolino como polvos secos. Esta mezcla seca se disolvió en 25 % v/v de propilenglicol acuoso, se agitó en forma de remolino y se colocó en un baño de ultrasonidos (aproximadamente 37 °C). El pH se ajustó hasta aproximadamente 7 (6,5 - 8,5) con NaOH acuoso (2N). La solución de dosificación se procesó con sonido para producir una solución transparente. El volumen final se ajustó hasta aproximadamente 3,0 ml. La dosis del compuesto del agente de dosificación final y la dosis de heparina se mencionan en la tabla 4.
Las ratas macho Sprague-Dawley que pesan entre aproximadamente 275-350 g se dejaron en ayunas durante 24 horas y se anestesiaron con clorhidrato de cetamina (88 mg/kg) por vía intramuscular inmediatamente antes de la dosificación y nuevamente, según fuera necesario, para mantener la anestesia. A un grupo de dosificación de cinco animales se les administró una de las soluciones de dosificación. Para la dosificación mediante sonda nasogástrica, un catéter de 11 cm Rusch 8 French se adaptó a una jeringa de 1 ml con una punta de pipeta. La jeringa se rellenó con la solución para dosificación extrayendo la solución a través del catéter, el cual luego se limpió y se secó. El catéter se colocó debajo del esófago dejando 1 cm de tubería pasando los incisivos. La solución para dosificación se administró presionando el portaaguja de la jeringa.
Para la dosificación intracolónica (IC), un catéter de 7,5 cm, 8 Rusch French se adaptó a una jeringa de 1 ml con una punta de pipeta. El catéter de dosificación se insertó en el colon a través del ano hasta que el tubo no estuvo más visible. La solución para dosificación se expresó lentamente en el colon presionando el portaaguja de la jeringa.
Las muestras de sangre tratadas con citrato se recolectaron mediante punción cardiaca después de la administración de cetamina (88 mg/kg), típicamente a 0,25, 0,5, 1,0 y 1,5 hora después de la dosificación. La absorción de heparina se verificó mediante un incremento en el tiempo de coagulación que se midió por el tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT), de acuerdo con el procedimiento Henry, J.B., Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, Philadelphia, PA, W.B. Saunders (1979), el cual se incorpora a la presente por referencia. Los estudios anteriores indicaron valores de línea de base de aproximadamente 20 segundos. Los resultados a partir de los animales en cada grupo se promediaron para cada punto de tiempo, y se informó el más alto de estos promedios (es decir, APTT de pico media).
Los resultados de APTT oral e intracolónico y las concentraciones de heparina en plasma para los agentes de administración 1, 2, 6, 7, 11, 35 y 59 se muestran en las figuras 1-3. Los siguientes agentes de administración se administraron como controles positivos:
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Tabla 4 - Administración intracolónica de heparina
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Tabla 5 - Administración por vía oral de heparina
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Ejemplo 69. Administración oral de la hormona del crecimiento humano recombinante (rhGH) a ratas macho Sprague-Dawley
Se prepararon soluciones para dosificación mediante alimentación nasogástrica del compuesto del agente de administración y rhGH en amortiguador de fosfato mediante mezclado. Una solución del compuesto del agente de administración se preparó, o bien con la sal sódica del compuesto del agente de administración, o mediante la conversión del ácido libre a su sal sódica. Una solución del compuesto del agente de administración se preparó en amortiguador de fosfato y se agitó, se agregó un equivalente de hidróxido de sodio (1,0 N) cuando se preparó la sal sódica. Las soluciones para dosificación finales se prepararon mediante la mezcla de la solución del compuesto del agente de administración con una solución de reserva de rhGH (15 mg de rhGH/mlg-licina y 3,39 mg de fosfato sódico dibásico, a continuación se diluyeron con 2 % de glicerol) con la rhGH que se obtuvo de Eli Lilly y se diluyó al volumen deseado (usualmente 3,0 ml). El pH se ajustó, si fuera necesario, hasta entre aproximadamente 7 y 8,8. Los compuestos del agente de administración y las cantidades de dosis de rhGH se mencionan en la tabla 6.
Las ratas macho Sprague-Dawley que pesan aproximadamente 200-250 g se dejaron en ayunas durante 24 horas y se les administró cetamina (44 mg/kg) y clorpromazina (1,5 mg/kg) 15 minutos antes de la dosificación y nuevamente, según fuera necesario, para mantener la anestesia. A un grupo de dosificación de cinco animales se les administró una de las soluciones para dosificación. Un catéter de 11 cm Rusch 8 French se adaptó a una jeringa de 1 ml con una punta de pipeta. La jeringa se rellenó con la solución para dosificación extrayendo la solución a través del catéter el cual luego se limpió y se secó. El catéter se colocó debajo del esófago dejando 1 cm de tubería pasando los incisivos. La solución para dosificación se administró presionando el portaaguja de la jeringa.
Las muestras de sangre se recolectaron en serie de la arteria en los tiempos = 15, 30, 45, 60 y 90 minutos. Las cinco muestras de cada periodo de tiempo se agruparon. Las concentraciones de rhGH en suero se cuantificaron mediante un kit de prueba de inmunoensayo de rhGH. Los estudios anteriores indicaron valores de línea de base de aproximadamente cero. La concentración máxima en Tmáx para cada grupo que se ensayó con rhGH se muestra a continuación.
Tabla 6 - Administración por vía oral de rhGH
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Las concentraciones promedio de hGH en suero durante 90 minutos para el agente de administración 11 se muestran en las figuras 4 y 5. Los siguientes agentes de administración se administraron como controles positivos:
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Ejemplo 70. Administración oral de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) a ratas macho Sprague-Dawley
Se prepararon soluciones para dosificación mediante alimentación nasogástrica del compuesto del agente de administración y LHRH en amortiguador de fosfato mediante mezclado. Una solución del compuesto del agente de administración se preparó, o bien con la sal sódica del compuesto del agente de administración, o mediante la conversión del ácido libre a su sal sódica. Una solución del compuesto del agente de administración se preparó en amortiguador de fosfato y se agitó, se agregó un equivalente de hidróxido de sodio (1,0 N) cuando se preparó la sal sódica. Las soluciones para dosificación finales se prepararon mediante la mezcla de la solución del compuesto del agente de administración con una solución de reserva de LHRH (2,75 ml con una concentración de 20 mg/ml en solución acuosa). El pH se ajustó, si fuera necesario, hasta entre aproximadamente 7 y 8,8. Los compuestos del agente de administración y las cantidades de dosis de LHRH se mencionan en la tabla 7.
Las ratas macho Sprague-Dawley que pesan entre aproximadamente 250-300 g se dejaron en ayunas durante 24 horas. A un grupo de dosificación de cinco animales se les administró una de las soluciones para dosificación. Un catéter de 11 cm Rusch 8 French se adaptó a una jeringa de 1 ml con una punta de pipeta. La jeringa se rellenó con la solución para dosificación extrayendo la solución a través del catéter el cual luego se limpió y se secó. El catéter se colocó debajo del esófago dejando 1 cm de tubería pasando los incisivos. La solución para dosificación se administró presionando el portaaguja de la jeringa.
Las muestras de sangre se recolectaron a través del sangrado retro-orbital de aproximadamente 0,4 ml del volumen de sangre mediante el uso de tubos EDTA en el tiempo = 0 (antes de la dosis), 2, 10, 15 y 30 minutos. Las cinco muestras de cada periodo de tiempo se agruparon. Los estudios anteriores indicaron valores de línea de base de aproximadamente cero. La absorción máxima en Tmáx se informa a continuación en la tabla 7. Los resultados para los agentes de administración 5, 6, 7 y 58 también se muestran en la figura 9. Como controles, el ácido 4-(3-metil fenoxi) butírico (D.A. «B»), la sal mesilato de (4-(8-(2-hidroxi fenoxi)octil) morfolina (D.A. «C»), 4-(4-(2-hidroxi fenoxi)butil) morfolina (D.A. «D») y 4-(6-(2-hidroxi fenoxi)hexil) morfolina (D.A. («E») se administraron de acuerdo con el mismo protocolo y sus resultados también se muestran en la figura 6.
T l 7 - A mini r i n r ví r l LHRH
Figure imgf000041_0002
Ejemplo 71. Administración oral de caspofungin acetato a ratas Sprague-Dawley macho
Se prepararon soluciones para dosificación mediante alimentación nasogástrica del compuesto del agente de administración y caspofungin acetato (Merck & Co., Whitehouse Station, NJ) en amortiguador de fosfato mediante mezclado. Una solución del compuesto del agente de administración se preparó, o bien con la sal sódica del compuesto del agente de administración, o mediante la conversión del ácido libre a su sal sódica. Una solución del compuesto del agente de administración se preparó en amortiguador de fosfato y se agitó, se agregó un equivalente de hidróxido de sodio (1,0 N) cuando se preparó la sal sódica. Las soluciones para dosificación finales se prepararon se prepararon mediante la mezcla de la solución del compuesto del agente de administración con una solución de reserva de caspofungin acetato (2,5 ml con una concentración de 100 mg/ml en solución acuosa). El pH se ajustó, si fuera necesario, hasta entre aproximadamente 7 y 8,8. Los compuestos del agente de administración y las cantidades de dosis de caspofungin acetato se mencionan en la tabla 8.
Las ratas macho Sprague-Dawley que pesan entre aproximadamente 250-300 g se dejaron en ayunas durante 24 horas. A un grupo de dosificación de cinco animales se les administró una de las soluciones para dosificación. Un catéter de 11 cm Rusch 8 French se adaptó a una jeringa de 1 ml con una punta de pipeta. La jeringa se rellenó con la solución para dosificación extrayendo la solución a través del catéter el cual luego se limpió y se secó. El catéter se colocó debajo del esófago dejando 1 cm de tubería pasando los incisivos. La solución para dosificación se administró presionando el portaaguja de la jeringa.
Las muestras de sangre se recolectaron a través del sangrado retro-orbital en el tiempo = 0 (antes de la dosis), 15, 30, 60, 240 y 480 minutos. Las cinco muestras de cada periodo de tiempo se agruparon. Los estudios anteriores indicaron valores de línea de base de aproximadamente cero. Se informa la absorción máxima en Tmáx.
Tabla 8 - Administración por vía oral de caspofungin acetato
Figure imgf000041_0001
Los resultados para el agente de administración 14 también se muestran en la figura 10. Los agentes de administración del ácido N-6-2-hidroxi-5-clorobenzoíl amino hexanoico (D.A. «F»), ácido 6-(2-metilformil fenoxi) hexanoico (D.A. «E»), ácido 4-(3-metil fenoxi) butírico (D.A. «B», ácido 3-(3-fluoro) propiónico (D.A. «H») y ácido 5-fenil pentanoico (D.A. («I») se administraron como controles de acuerdo con el mismo protocolo y sus resultados se muestran en la figura 7.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Ácido 10-(2-hidroxi-fenilsulfanil)- decanoico Compuesto 8
Figure imgf000043_0002
Ácido 8-(4-metoxi-fenilsulfanil)- octanoico Compuesto 10
Figure imgf000043_0003
Ácido 8-(4-hidroxi-fenilsulfanil)- octanoico Compuesto 11
Figure imgf000043_0004
Ácido 4-(2-hidroxi-fenilsulfanil)- butírico Compuesto 12
Figure imgf000043_0005
Ácido 5-(4-metoxi-fenilsulfanil)- pentanoico Compuesto 14
Figure imgf000043_0006
Ácido 6-(4-metoxi-fenilsulfanil)- hexanoico Compuesto 15
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Ácido 6-(2,5-didoro-fenilsulfanil)- hexanoico Compuesto 41
Figure imgf000047_0002
Ácido (3-hidroxi-fenilsulfanil)- acético Compuesto 46
Figure imgf000047_0003
Ácido 6-(2-fluoro-fenilsulfanil)- hexanoico Compuesto 48
Figure imgf000047_0004
Ácido 6-(3-fluoro-fenilsulfanil)- hexanoico Compuesto 49
Figure imgf000047_0005
Ácido 4-(3,4-dicloro-fenilsulfanil)- butírico Compuesto 53
Figure imgf000048_0002
o sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
2. Una composición farmacéutica que comprende:
(A) un agente biológicamente activo seleccionado de una proteína, un polipéptido, un péptido, una hormona, un polisacárido, un mucopolisacárido, un carbohidrato o un lípido; y
(B) al menos un compuesto de la reivindicación 1, o un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000048_0001
en la que
n = 1-9.
R1-R5 son independientemente un grupo hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquenilo C2-C4, halógeno o hidroxi, en la cual al menos uno de R1 a R5 es un grupo metilo, metoxi, hidroxi o halógeno, con la condición de que cuando n es 1, R2 y R3 no sean ambos cloro,
o sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
3. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, que comprende:
al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0002
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000051_0001
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Figure imgf000053_0001
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Figure imgf000056_0001
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Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000057_0003
Figure imgf000058_0001
o sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
4. La composición de la reivindicación 2 o 3, en la que el agente biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste en: BIBN-4096BS, hormonas del crecimiento, hormonas del crecimiento humano, hormonas del crecimiento humano recombinantes (rhGH), hormonas del crecimiento bovino, hormonas del crecimiento porcino, hormonas liberadoras de la hormona del crecimiento, factor liberador de la hormona del crecimiento, glucagón, interferones, a-interferón, p-interferón, y-interferón, interleuquina-1, interlequina-2, insulina, insulina porcina, insulina bovina, insulina humana, insulina recombinante humana, factor del crecimiento insulínico (IGF), IGF-1, heparina, heparina sin fraccionar, heparinoides, dermatán, condroitinas, heparina de bajo peso molecular, heparina de muy bajo peso molecular, heparina de ultra bajo peso molecular, calcitonina, calcitonina de salmones, calcitonina de anguila, calcitonina humana, eritropoyetina (EPO), factor natriurético atrial, anticuerpo monoclonales, somatostatina, adrenocorticotropina, hormona liberadora de gonadotropina, glucocerebrosidasa, trombopoyetina, filgastim, prostaglandinas, ciclosporina, vaspresina, vancomicina, desferrioxamina (DFO), hormona paratiroidea (PTH), fragmentos de PTH, péptido similar al glucagón 1 (GLP-1), y derivados modificados con polietilenglicol (PEG) de estos compuestos; caspofungin acetato, y cualquiera de sus combinaciones.
5. La composición de la reivindicación 4, en la que el agente biológicamente activo se selecciona de insulina, hormona liberadora de la hormona luteinizante, heparina, hormona del crecimiento humano recombinante, glucagón, caspofungin acetato, calcitonina, PTH, eritropoyetina y derivados modificados con polietilenglicol (PEG) de estos compuestos, y cualquiera de sus combinaciones.
6. La composición de la reivindicación 4, en la que el agente biológicamente activo comprende insulina.
7. Una forma unitaria de dosificación que comprende:
(A) una mezcla de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 o 3; y
(B) un excipiente.
8. La forma unitaria de dosificación de la reivindicación 7, en la que el agente biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste en: BIBN-4096BS, hormonas del crecimiento, hormonas del crecimiento humano (hGH), hormonas del crecimiento humano recombinantes (rhGH), hormonas del crecimiento bovino, hormonas del crecimiento porcino, hormonas liberadoras de la hormona del crecimiento, factor liberador de la hormona del crecimiento, interferones, glucagón, a-interferón, p-interferón, y-interferón, interleuquina-1, interlequina-2, insulina, insulina porcina, insulina bovina, insulina humana, insulina recombinante humana, factor del crecimiento insulínico, heparina, heparina sin fraccionar, heparinoides, dermatán, condroitinas, heparina de bajo peso molecular, heparina de muy bajo peso molecular, heparina de ultra bajo peso molecular, calcitonina, calcitonina de salmones, calcitonina de anguila, calcitonina humana, eritropoyetina, factor natriurético atrial, anticuerpo monoclonales, somatostatina, adrenocorticotropina, hormona liberadora de gonadotropina, glucocerebrosidasa, trombopoyetina, filgastim, prostaglandinas, ciclosporina, vaspresina, vancomicina, desferrioxamina, hormona paratiroidea, fragmentos de PTH, péptido similar al glucagón 1 (GLP-1), y derivados modificados con polietilenglicol de estos compuestos; caspofungin acetato, y cualquiera de sus combinaciones.
9. La forma unitaria de dosificación de la reivindicación 8, en la que el agente biológicamente activo comprende insulina, hormona liberadora de la hormona luteinizante, heparina, hormona del crecimiento humano recombinante, glucagón, caspofungin acetato, calcitonina, PTH, eritropoyetina o sus combinaciones.
10. La forma unitaria de dosificación de la reivindicación 7, en la que el agente activo comprende insulina.
11. La forma unitaria de dosificación de la reivindicación 7, en la que el agente activo comprende glucagón.
12. La forma unitaria de dosificación de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en la que la forma unitaria de dosificación es un comprimido, una cápsula, un polvo o un líquido.
13. La forma unitaria de dosificación de la reivindicación 12, en la que el líquido se selecciona del grupo que consiste en agua, 1,2-propano diol, etanol, y cualquiera de sus combinaciones.
14. Un procedimiento para preparar una composición que comprende mezclar:
(A) al menos un agente biológicamente activo seleccionado de una proteína, un polipéptido, un péptido, una hormona, un polisacárido, un mucopolisacárido, un carbohidrato o un lípido;
(B) al menos un compuesto de la reivindicación 1, y
(C) (C) opcionalmente, un vehículo de dosificación.
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