RU2004130284A

RU2004130284A - Антипаразитарные производные артемизинина (эндопероксиды)

Info

Publication number: RU2004130284A
Application number: RU2004130284/04A
Authority: RU
Inventors: Ричард К. ХЭЙНС (CN); Ричард К. ХЭЙНС
Original assignee: Байер Бизнес Сервисес ГмбХ (DE); Байер Бизнес Сервисес ГмбХ
Priority date: 2002-03-08
Filing date: 2003-02-24
Publication date: 2005-05-10
Also published as: HRP20040927A2; ZA200407102B; IL163870A0; CA2478600A1; EP1485389B1; JP2005526073A; AU2003215584A1; WO2003076446A1; AR038842A1; YU79304A; TW200400964A; EP1485389A1; ATE334987T1; MXPA04008638A; DE60307239D1; PL372341A1; BR0308291A; WO2003076446A8; CN1649874A; KR20040104493A

Claims

1. Производные артемизинина общей формулы I

или их соли, или их сольваты, или сольваты их солей,

в которых R¹ означает атом водорода или необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил или аралкил;

Х означает атом углерода, атом серы, сульфоксидную группу S=О или группу PR³, P-О-R³ или P-N(R⁴)-R³, где R³ и R⁴ каждый независимо друг от друга означает атом водорода или необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил или аралкил;

Z означает атом кислорода, атом серы или группу NR⁵, где R⁵ означает атом водорода или необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил или аралкил; и

R² означает атом водорода или необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил или аралкил, или группу N(R⁶)₂, NHNH₂, NR⁶NHR⁶ или NR⁶N(R⁶)₂, или группу OR⁶ или SR⁶, где каждый R⁶ независимо означает атом водорода или необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил или аралкил, или 10α-дигидроартемизинил, или R² означает группу OR⁷ или NR⁶R⁷, где R⁶ имеет указанные выше значения, а R⁷ означает связь, присоединенную как заместитель к R⁵ вместе с промежуточной группой -X=Z- с образованием необязательно замещенной гетероциклической группы, где Z означает группу NR⁵, или R⁷ означает связь, присоединенную как заместитель к R¹ вместе с промежуточной группой -N-X(=Z)- с образованием необязательно замещенной гетероциклической группы.

2. Производные артемизинина по п.1, в которых R¹ означает атом водорода, метил, этил или более длинную алкильную цепь, или разветвленный алкил, содержащий до 9 атомов углерода, предпочтительно атом водорода, метил или этил.

3. Производные артемизинина по п.1, в которых Х означает атом углерода, атом серы, или группу PR³, P-O-R³ или P-N(R⁴)-R³, где R³ и R⁴ каждый независимо друг от друга означает С_6-18-арил или 5-10-членный С-связанный гетероарил, или 5-10-членный гетероциклил-С_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей атомы галогена, гидрокси, С_1-4-алкил, C_2-4-алкенил, C_1-4-галоалкил, C_1-4-алкокси, C_1-4-галоалкокси, амино, С_1-4-алкиламино, ди(С_1-4-алкил)амино и карбокси.

4. Производные артемизинина по п.1, в которых Z означает атом кислорода или группу NR⁵, где R⁵ означает атом водорода, метил, этил или более длинную алкильную цепь, или разветвленный алкил, содержащий до 9 атомов углерода, или С_6-18-арил или 5-10-членный С-связанный гетероарил, или 5-10-членный гетероциклил-С_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей атомы галогена, гидрокси, C_1-4-алкил, С_2-4-алкенил, C_1-4-галоалкил, C_1-4-алкокси, C_1-4-галоалкокси, амино, C_1-4-алкиламино, ди(С_1-4-алкил)амино и карбокси.

5. Производные артемизинина по п.1, в которых R² означает атом водорода или необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил или аралкил, или группу OR⁶, SR⁶, NH₂, NHR⁶ или N(R⁶)₂, где каждый R⁶независимо означает метил, этил или более длинную алкильную цепь, или разветвленный алкил, содержащий до 9 атомов углерода, или означает С_6-18-арил или 5-10-членный С-связанный гетероарил, или 5-10-членный гетероциклил-С_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей атомы галогена, гидрокси, С_1-4-алкил, С_2-4-алкенил, С_1-4-галоалкил, С_1-4-алкокси, C_1-4-галоалкокси, амино, C_1-4-алкиламино, ди(С_1-4-алкил)амино и карбокси.

6. Производные артемизинина по п.1, в которых R¹ означает атом водорода или необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил или аралкил, предпочтительно атом водорода или алкил, более предпочтительно атом водорода или метил, или этил; Х означает атом углерода, фосфора или серы, предпочтительно атом углерода или серы; Z означает атом кислорода или группу NR⁵, где R⁵ означает атом водорода или необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил или аралкил, предпочтительно атом кислорода; и R² означает группу OR⁶, SR⁶, NH₂, NHR⁶ или N(R⁶)₂, где каждый R⁶ независимо означает атом водорода или необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил или аралкил, или 10α-дигидроартемизинил, предпочтительно атом водорода или необязательно замещенный алкил или арил, более предпочтительно R² означает группу NH₂ или NHR⁶, где R⁶ означает алкил, или группу N(R⁶)₂, где R⁶ означает одинаковые или различные алкильные группы.

7. Производные артемизинина по п.1, в которых R¹ означает атом водорода, Х означает сульфоксидную группу S=O, Z означает атом кислорода, и R² означает группу NH₂; или в которых R¹ означает атом водорода, Х означает атом углерода, Z означает группу NH, и R² означает группу NHR⁶, где R⁶ означает атом водорода или необязательно замещенный алкил, циклоалкил, арил или аралкил; или в которых R¹ означает атом водорода, Х означает атом углерода, Z означает атом кислорода, и R² означает группу NHR⁶, где R⁶ означает атом водорода или необязательно замещенный алкил, циклоалкил, арил или аралкил.

8. Производные артемизинина по любому из пп.1-7 для использования в лечении и/или профилактике болезни.

9. Способ получения производных артемизинина общей формулы I по любому из пп.1-7, включающий взаимодействие соединения общей формулы II

в котором Y означает группу, содержащую атом кислорода, присоединенный к атому углерода артемизининового ядра и также к атому водорода или триметилсилильной группе, с подходящим галогенирующим агентом с образованием соединения общей формулы II, в котором Y означает атом галогена; и, при необходимости, взаимодействие полученного таким образом соединения общей формулы II с амином общей формулы R¹NHX(=Z)R², где R¹, R², Х и Z имеют указанные в любом из предыдущих пунктов значения, с образованием соединения общей формулы I.

10. Применение производного артемизинина по любому из пп.1-7 для лечения и/или профилактики болезни, вызванной заражением паразитом.

11. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики болезни, вызванной заражением паразитом, включающая носитель и, в качестве активного ингредиента, соединение по любому из пп.1-7.

12. Способ лечения болезни, вызванной заражением паразитом, включающий введение нуждающемуся в таком лечении "хозяину" терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-7.